專利名稱：外用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種能提高生理活性成分的透皮吸收性的外用組合物。

背景技術(shù)：
適用于皮膚或粘膜的外用組合物，有貼劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、固體制劑等各種各樣的劑型。外用組合物，可以相應(yīng)于其劑型的形態(tài)適用于皮膚患部，但是由于存在阻止來自外界的異物的入侵的角質(zhì)層，使外用組合物中的生理活性成分的透皮吸收降低。因此，對于外用組合物而言，使所含的生理活性成分有效的浸透到皮膚就很重要。
以往，為了促進透皮吸收，進行了各種研究，例如，作為提高透皮吸收性的外用制劑，報道了含有卵磷脂和親水性非離子型表面活性劑的脂質(zhì)體制劑(專利文獻1)、含有磷脂質(zhì)和特定的多元醇的外用組合物(專利文獻2)等。
另一方面，磷脂質(zhì)存在于大豆、蛋黃等天然動植物中，其幾乎都是可以用于食品的安全性較高的成分，也可以混合于藥品或化妝品原料進行使用的。對于該磷脂質(zhì)，已知具有表面活性效果以及保濕性，并且還知道如果混入外用組合物促進生理活性成分的透皮吸收。但是，基于磷脂質(zhì)的作用的生理活性成分的透皮吸收性，未能得到滿足，需要進一步提高透皮吸收促進作用。另外，目前卻不知通過組合磷脂質(zhì)和醇醚，能夠達到生理活性成分的透皮吸收的效果。
另外，對于混合于外用組合物中的生理活性成分中的維生素A、維生素C、黃嘌呤衍生物、泛醌和透明質(zhì)酸，據(jù)報道有各種有用的生理活性。然而，對于可提高這些生理活性成分的透皮吸收性，起到所期望的有用效果所適合的外用組合物的配方卻不清楚。
特別是對于透明質(zhì)酸，已知其分子量為幾千～500萬非常之大，即使透皮適用，但也僅停留在表皮難以浸透到皮膚內(nèi)部。為此，對于以往的含有透明質(zhì)酸的外用組合物，具有不能充分獲得基于透明質(zhì)酸的有用生理作用的缺點。
專利文獻1日本特開昭62-95134號公報
專利文獻2日本特開平10-194994號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生理活性成分的透皮吸收性優(yōu)良的外用組合物。本發(fā)明的目的還在于提供一種外用組合物，其維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌、透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸衍生物的透皮吸收性優(yōu)良。
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過使用含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的外用組合物，可以解決上述課題。具體而言，發(fā)現(xiàn)以特定比例含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的外用組合物，可以提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。并且，通過向作為生理活性成分含有(iv)維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌和/或透明質(zhì)酸的外用組合物中，混合(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚，顯著提高這些特定生理活性成分的透皮吸收效率?；谶@些認識，通過進一步的反復(fù)改良完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供如下揭示的外用組合物 項1-1.一種外用組合物，其特征在于，含有(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚。
項1-2.如項1-1所述的外用組合物，還含有(iii)生理活性成分。
項1-3.如項1-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為選自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一種。
項1-4.如項1-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化磷脂質(zhì)。
項1-5.如項1-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為非氫化磷脂質(zhì)。
項1-6.如項1-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為卵磷脂。
項1-7.如項1-6所述的外用組合物，其中，卵磷脂的碘值為10～50。
項1-8.如項1-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙?；驓湓樱渲?，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。) 項1-9.如項1-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為選自乙二醇單醚、乙二醇二醚、二乙二醇單醚、二乙二醇二醚、三乙二醇單醚、三乙二醇二醚、四乙二醇單醚、四乙二醇二醚、丙二醇單醚、丙二醇二醚、二丙二醇單醚、二丙二醇二醚、三丙二醇單醚、三丙二醇二醚、丁二醇單醚以及丁二醇二醚中的至少一種。
項1-10.如項1-1所述的外用組合物，相對于外用組合物的總量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂質(zhì)。
項1-11.如項1-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化卵磷脂和/或非氫化卵磷脂。
項1-12.如項1-2所述的外用組合物，其中，(iii)生理活性成分為選自維生素類、美白劑、抗皺劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、抗真菌劑、類固醇劑、育毛劑、瘦身劑、局部麻醉劑、止癢劑、抗菌劑、抗病毒劑、角質(zhì)軟化劑、保濕劑、收斂劑、抗氧化劑以及毛發(fā)抑制劑中的至少一種。
項1-13.如項1-1所述的外用組合物，為液晶型外用組合物。
項1-14.如項1-1所述的外用組合物，為微乳型外用組合物。
項1-15.如項1-1所述的外用組合物，為脂質(zhì)體型外用組合物。
項1-16.如項1-1所述的外用組合物，為藥品組合物。
項1-17.如項1-1所述的外用組合物，為化妝品原料。
另外，本發(fā)明還提供如下揭示的外用組合物 項2-1.一種外用組合物，其特征在于，相對于外用組合物的總量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚。
項2-2.如項2-1所述的外用組合物，還含有(iii)生理活性成分。
項2-3.如項2-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為選自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一種。
項2-4.如項2-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化磷脂質(zhì)。
項2-5.如項2-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為非氫化磷脂質(zhì)。
項2-6.如項2-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為卵磷脂。
項2-7.如項2-6所述的外用組合物，其中，卵磷脂的碘值為10～50。
項2-8.如項2-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙酰基或氫原子，其中，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。) 項2-9.如項2-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為選自乙二醇單醚、乙二醇二醚、二乙二醇單醚、二乙二醇二醚、三乙二醇單醚、三乙二醇二醚、四乙二醇單醚、四乙二醇二醚、丙二醇單醚、丙二醇二醚、二丙二醇單醚、二丙二醇二醚、三丙二醇單醚、三丙二醇二醚、丁二醇單醚以及丁二醇二醚中的至少一種。
項2-10.如項2-1所述的外用組合物，相對于(i)磷脂質(zhì)1重量份，以0.01～70重量份的比例含有(ii)單或低二醇醚。
項2-11.如項2-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化磷脂質(zhì)和/或非氫化磷脂。
項2-12.如項2-2所述的外用組合物，其中，(iii)生理活性成分為選自維生素類、美白劑、抗皺劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、抗真菌劑、類固醇劑、育毛劑、瘦身劑、局部麻醉劑、止癢劑、抗菌劑、抗病毒劑、角質(zhì)軟化劑、保濕劑、收斂劑、抗氧化劑以及毛發(fā)抑制劑中的至少一種。
項2-13.如項2-1所述的外用組合物，為液晶型外用組合物。
項2-14.如項2-1所述的外用組合物，為微乳型外用組合物。
項2-15.如項2-1所述的外用組合物，為脂質(zhì)體型外用組合物。
項2-16.如項2-1所述的外用組合物，為藥品組合物。
項2-17.如項2-1所述的外用組合物，為化妝品原料。
另外，本發(fā)明還提供如下揭示的外用組合物 項3-1.一種外用組合物，含有 (i)磷脂質(zhì)、 (ii)單或低二醇醚，以及 (iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分。
項3-2.如項3-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為選自甘油磷脂和鞘磷酯中的至少一種。
項3-3.如項3-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化磷脂質(zhì)。
項3-4.如項3-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為非氫化磷脂質(zhì)。
項3-5.如項3-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為卵磷脂。
項3-6.如項3-5所述的外用組合物，其中，卵磷脂的碘值為10～50。
項3-7.如項3-1所述的外用組合物，相對于外用組合物的總量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂質(zhì)。
項3-8.如項3-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為下述通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) (式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙?；驓湓樱渲?，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。) 項3-9.如項3-1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為選自乙二醇單醚、乙二醇二醚、二乙二醇單醚、二乙二醇二醚、三乙二醇單醚、三乙二醇二醚、四乙二醇單醚、四乙二醇二醚、丙二醇單醚、丙二醇二醚、二丙二醇單醚、二丙二醇二醚、三丙二醇單醚、三丙二醇二醚、丁二醇單醚以及丁二醇二醚中的至少一種。
項3-10.如項3-1所述的外用組合物，相對于外用組合物的總量，以0.01～80重量％的比例含有(ii)單或低二醇醚。
項3-11.如項3-1所述的外用組合物，其中，(i)磷脂質(zhì)為氫化磷脂質(zhì)和/或非氫化磷脂。
項3-12.如項3-1所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自透明質(zhì)酸、乙酰透明質(zhì)酸和它們的鹽中的至少一種。
項3-13.如項3-1所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自視黃醇、視黃醇醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、維生素A脂肪酸酯、d-δ-維A生育醇酯、α-維A生育醇酯以及β-維A生育醇酯中的至少一種。
項3-14.如項3-1所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯以及四異棕櫚酸抗壞血酸酯中的至少一種。
項3-15.如項3-1所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為咖啡堿、氨茶堿、茶堿、膽茶堿、甘油菜堿、二異丁氨基苯甲酰氧丙基茶堿、可可堿、二羥丙茶堿、丙羥茶堿以及己酮可可堿中的至少一種黃嘌呤衍生物。
項3-16.如項3-1所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自輔酶Q6、Q7、Q8、Q9以及Q10中的至少一種泛醌。
項3-17.如項3-1所述的外用組合物，為液晶型外用組合物。
項3-18.如項3-1所述的外用組合物，為微乳型外用組合物。
項3-19.如項3-1所述的外用組合物，為脂質(zhì)體型外用組合物。
項3-20.如項3-1所述的外用組合物，為藥品組合物。
項3-21.如項3-1所述的外用組合物，為化妝品原料。
另外，本發(fā)明提供如下揭示的改善生理活性成分的透皮吸收性的方法 項4.一種(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，相對于外用組合物的總量，以0.01～8重量％的比例含有(i)磷脂質(zhì)以及以0.01～6.5重量％的比例含有(ii)單或低二醇醚。
項5.一種(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，相對于外用組合物的總量，以0.01～8重量％的比例含有(i)磷脂質(zhì)以及以0.01～6.5重量％的比例含有(ii)單或低二醇醚。
項6.一種前述(iv)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的外用組合物中，含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚。
另外，本發(fā)明還提供如下揭示的方式的應(yīng)用 項7.含有(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在促進(iii)生理活性成分的透皮吸收中的應(yīng)用。
項8.含有(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。
項9.相對于外用組合物的總量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在促進(iii)生理活性成分的透皮吸收中的應(yīng)用。
項10.相對于外用組合物的總量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。
項11.含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在促進(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的透皮吸收中的應(yīng)用。
項12.含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。

具體實施例方式 A.外用組合物 本發(fā)明的外用組合物，含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚。下面，對于在本發(fā)明中使用的磷脂質(zhì)和單或低二醇醚進行詳述。
1.磷脂質(zhì) 磷脂質(zhì)只要是容許向外用組合物中混合的即可，沒有特別限制。具體而言，可列舉甘油磷脂、鞘磷酯等。
甘油磷脂，是具有甘油酸骨架的脂質(zhì)，有作為親油基團的長鏈脂肪酸與甘油進行酯結(jié)合后的、長鏈醇與甘油進行醚結(jié)合后的、或者長鏈脂肪酸與甘油進行乙烯基醚結(jié)合后的。具體而言，可列舉磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、多磷酸肌醇磷脂、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油(心磷脂)、磷脂酸、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰絲氨酸、溶血磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸等。
鞘磷脂為在鞘氨醇或植物鞘氨醇的C-2位的氨基上，長鏈脂肪酸酰胺結(jié)合，并且在C-1位的羥基磷酸或膦酸進行磷酸酯結(jié)合的磷脂質(zhì)。作為鞘磷脂，具體而言，可列舉神經(jīng)鞘磷脂等的神經(jīng)酰胺-1-磷酸衍生物；神經(jīng)酰胺氨基乙基膦酸等神經(jīng)酰胺-1-膦酸衍生物。
這些磷脂質(zhì)中，優(yōu)選為鞘磷脂，特別優(yōu)選可列舉磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油。
另外，用于本發(fā)明的磷脂質(zhì)，可以是從動植物提取、提純的天然來源的，也可以是化學(xué)合成的，還可以實施氫化處理或羥基化處理等加工的。另外，還可使用市售品。作為天然來源的磷脂質(zhì)，已知作為來自大豆或蛋黃等的提純物的卵磷脂。在本發(fā)明中，作為磷脂質(zhì)，特別優(yōu)選使用卵磷脂。
卵磷脂可以是非氫化卵磷脂、氫化卵磷脂、羥基化卵磷脂等。優(yōu)選為非氫化卵磷脂或氫化卵磷脂，特別優(yōu)選非氫化卵磷脂。氫化卵磷脂中優(yōu)選部分氫化，氫化程度越低就越優(yōu)選。另外，卵磷脂的碘值一般為10～50，優(yōu)選為20～45，特別優(yōu)選為30～45。
2.單或低二醇醚 單或低二醇醚為單或低亞烷基醇的羥基的單個或兩個被醚化的化合物。如果是低二醇醚的情況，可以是由兩種以上的亞烷基二醇構(gòu)成低亞烷基二醇的部分。本發(fā)明中使用的單或低二醇醚在外用組合物中可以混合的限度，沒有特別限制，作為其適合的一例，可示例用下面通式(1)表示的化合物。
R1-O(A-O)n-R2 (1) 在通式(1)中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙酰基或氫原子，其中，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基。作為碳數(shù)1～6的烷基，為由碳原子數(shù)1～6構(gòu)成的直鏈狀或支鏈狀的烷基，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、3-甲基戊基等。
作為碳數(shù)2～6的烯基，具體而言，可列舉乙烯基、烯丙基、己二烯基等。
作為芳基，具體而言，有苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
另外，在通式(1)中，A表示碳數(shù)2～4的亞烷基。作為碳數(shù)2～4的亞烷基，具體而言，可列舉亞乙基、三亞甲基、四亞甲基等。
另外，在通式(1)中，n為1～4的整數(shù)，表示醇的聚合度。
作為本發(fā)明中所使用的單或低二醇醚，可列舉乙二醇單醚、乙二醇二醚、二乙二醇單醚、二乙二醇二醚、三乙二醇單醚、三乙二醇二醚、四乙二醇單醚、四乙二醇二醚、丙二醇單醚、丙二醇二醚、二丙二醇單醚、二丙二醇二醚、三丙二醇單醚、三丙二醇二醚、丁二醇單醚、丁二醇二醚等。
作為單或低二醇醚的具體例子，可列舉，乙二醇單乙烯基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單正丙基醚、乙二醇單異丙基醚、乙二醇單正丁基醚、乙二醇單異丁基醚、乙二醇單叔丁基醚、乙二醇單-2-甲基戊基醚、乙二醇單正己基醚、乙二醇單-2，4-己二烯基醚、乙二醇單-2，6，8-三甲基-4-壬基醚、乙二醇單苯基醚以及乙二醇單甲苯醚、乙二醇單甲基醚乙酸酯、乙二醇單乙基醚乙酸酯、乙二醇單正丁基醚乙酸酯等乙二醇單醚；乙二醇二甲基醚以及乙二醇二乙基醚等乙二醇二醚；二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚(以下標(biāo)記為“乙氧基二甘醇”)、二乙二醇單正丙基醚、二乙二醇單正丁基醚、二乙二醇單異丁基醚、二乙二醇單正己基醚、二乙二醇單甲基苯基醚、二乙二醇單乙基苯基醚乙酸酯、二乙二醇單正丁基醚乙酸酯等二乙二醇單醚；二乙二醇二甲基醚和二乙二醇二乙烯基醚等二乙二醇二醚；三乙二醇單甲基醚、三乙二醇單乙基醚、三乙二醇單正丁基醚以及三乙二醇單乙烯基乙基醚等三乙二醇單醚；三乙二醇二甲基醚、三乙二醇二乙烯基醚等三乙二醇二醚；四乙二醇單苯基醚等四乙二醇單醚；四乙二醇二乙基醚等四乙二醇二醚；低二醇單甲基醚等低二醇單醚；丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單正丙基醚、丙二醇單異丙基醚、丙二醇單正丁基醚、丙二醇單異丁基醚、丙二醇單烯丙基醚、丙二醇單苯基醚以及丙二醇單甲基醚乙酸酯等丙二醇單醚；丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、丙二醇二正丙基醚、丙二醇二異丙基醚、丙二醇二正丁基醚、丙二醇二異丁基醚、丙二醇二烯丙基醚以及丙二醇二苯基醚等丙二醇二醚；二丙二醇單乙基醚、二丙二醇單正丁基醚、二丙二醇單異丁基醚以及二丙二醇烯丙基醚等二丙二醇單醚；二丙二醇二乙基醚、二丙二醇二正丁基醚、二丙二醇二異丙基醚以及二丙二醇烯丙基醚等二丙二醇二醚；三丙二醇單甲基醚、三丙二醇單乙基醚、三丙二醇單正丁基醚、三丙二醇單異丁基醚以及三丙二醇單烯丙基醚等三丙二醇單醚；三丙二醇二甲基醚、三丙二醇二乙基醚、三丙二醇二正丁基醚、三丙二醇二異丁基醚以及三丙二醇二烯丙基醚等三丙二醇二醚；低丙二醇單丁基醚等低丙二醇單醚；丁二醇單甲基醚、丁二醇單乙基醚和丁二醇單正丁基醚等丁二醇單醚；丁二醇二甲基醚、丁二醇二乙基醚和丁二醇二正丁基醚等丁二醇二醚等。
在本發(fā)明中，作為優(yōu)選的單或低二醇醚，可列舉在通式(1)中A為碳數(shù)2或3的亞烷基的化合物。作為這樣的化合物，具體而言，可列舉乙二醇單醚、乙二醇二醚、二乙二醇單醚、二乙二醇二醚、三乙二醇單醚、四乙二醇單醚、四乙二醇二醚、低二醇單醚、丙二醇單醚、丙二醇二醚、二丙二醇單醚、二丙二醇二醚以及三丙二醇單醚等。
在通式(1)中，作為A為碳數(shù)2或3的亞烷基的化合物，更具體來講，可列舉乙二醇單乙烯醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單正丙基醚、乙二醇單異丙基醚、乙二醇單正丁基醚、乙二醇單異丁基醚、乙二醇單叔丁基醚、乙二醇單-2-甲基戊基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單正丙基醚、二乙二醇單正丁基醚、二乙二醇單異丁基醚、二乙二醇單正己基醚、二乙二醇單甲基苯基醚、二乙二醇二甲基醚、二乙二醇二乙烯基醚、二乙二醇乙基乙烯基醚、三乙二醇單甲基醚、三乙二醇單乙基醚、三乙二醇單正丁基醚、三乙二醇單乙烯基乙基醚、四乙二醇單苯基醚、四乙二醇二乙基醚、低二醇單甲基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單正丙基醚、丙二醇單異丙基醚、丙二醇單正丁基醚、丙二醇苯基醚、丙二醇單甲基醚、丙二醇二甲基醚、丙二醇二乙基醚、丙二醇二正丙基醚、丙二醇二異丙基醚、丙二醇二正丁基醚、丙二醇二異丁基醚、丙二醇二烯丙基醚、丙二醇二苯基醚、二丙二醇單乙基醚、二丙二醇單正丁基醚、二丙二醇二乙基醚以及二丙二醇二正丁基醚、二丙二醇二異丙基醚、二丙二醇單烯丙基醚、三丙二醇單甲基醚、三丙二醇單乙基醚以及三丙二醇單正丁基醚。
本發(fā)明中，作為進一步優(yōu)選的單或低二醇醚，可列舉在通式(1)中R1、R2的任何一方為碳數(shù)1～6的烷基，另外一方為氫原子；A為碳數(shù)2或3的亞烷基；n為1或2的化合物。作為這樣的化合物，具體而言，作為醇醚進一步優(yōu)選乙二醇單醚、二乙二醇單醚、丙二醇單醚、二丙二醇單醚。
本發(fā)明中，作為特別優(yōu)選的單或低二醇醚，可列舉在通式(1)中R1、R2的任何一方為碳數(shù)1～3的烷基，另外一方為氫原子；A為碳數(shù)2或3的亞烷基；n為1或2的化合物。作為這樣的化合物，具體而言，可列舉乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇單丙基醚、二乙二醇單甲基醚、二乙二醇單乙基醚、二乙二醇單正丙基醚、丙二醇單乙基醚、丙二醇單正丙基醚、二丙二醇單乙基醚、二丙二醇單正丙基醚。其中，最優(yōu)選二乙二醇單乙基醚。
3.組合(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚以及(iii)生理活性成分的實施方式 本發(fā)明在含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚以及(iii)生理活性成分的外用組合物中，(1)將上述(ii)單或低二醇醚的混合比例設(shè)定為22重量％以上，(2)將上述(i)磷脂質(zhì)設(shè)定為0.01～8重量％以及(ii)單或低二醇醚設(shè)定為0.01～6.5重量％，或者(3)選擇(iv)特定的生理活性成分進行混合，由此，可以提高外用組合物中的生理活性成分的透皮吸收性。以下，分別詳述3個實施方式。
(1)實施方式1 第一，本發(fā)明提供一種外用組合物，其通過含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚，并且將該(ii)單或低二醇醚的混合比例設(shè)定在特定范圍，可以進一步提高所含的(iii)生理活性成分的透皮吸收性。
即，本發(fā)明為一種外用組合物(以下標(biāo)記為外用組合物1)，其特征在于，含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚。
作為本發(fā)明的外用組合物1中(i)磷脂質(zhì)的混合比例，沒有特別限制，相對于該外用組合物1的總量，一般為0.01～15重量％，優(yōu)選為0.05～10重量％，特別優(yōu)選為0.1～8重量％。
另外，在本發(fā)明的外用組合物1中的(ii)單或低二醇醚的混合比例，相對于該外用組合物1的總量為22重量％以上。(ii)單或低二醇醚的混合比例，優(yōu)選為25～80重量％，更優(yōu)選為30～70重量％。通過將(ii)單或低二醇醚的混合比例設(shè)定在這樣的范圍內(nèi)，可以使生理活性成分更加有效的透皮吸收。
在本發(fā)明的外用組合物1中，相對于(i)磷脂質(zhì)的(ii)單或低二醇醚的混合比例，在滿足上述(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的各自的混合比例的范圍進行適當(dāng)設(shè)定。具體而言，可列舉相對于(i)磷脂質(zhì)1重量份，(ii)單或低二醇醚一般為1～300重量份，優(yōu)選為2～100重量份，特別優(yōu)選為3～50重量份的比例。
本發(fā)明的外用組合物1，除了上述(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚，還含有(iii)生理活性成分?；旌嫌诒景l(fā)明的外用組合物1的(iii)生理活性成分，如果可以混合于外用組合物，能適用于透皮，發(fā)揮出所期望的生理活性，則沒有特別限制?？闪信e，維生素類、美白劑、抗皺劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、抗真菌劑、類固醇劑、育毛劑、瘦身劑、局部麻醉劑、止癢劑、抗菌劑、抗病毒劑、角質(zhì)軟化劑、保濕劑、收斂劑、抗氧化劑以及毛發(fā)抑制劑等。其中，優(yōu)選維生素類(特別是維生素A類以及水溶性維生素C類)、美白劑、抗皺劑、消炎鎮(zhèn)痛劑、抗真菌劑、類固醇劑、育毛劑以及瘦身劑，更優(yōu)選維生素A類、水溶性維生素C類、抗皺劑和瘦身劑。這些生理活性成分可以組合1種或2種以上使用。
混合在本發(fā)明的外用組合物1中的(iii)生理活性成分的混合比例，可以根據(jù)生理活性成分的種類、該外用組合物1的形態(tài)等而適當(dāng)設(shè)定，通常相對于外用組合物1的總量，(iii)生理活性成分的總量為0.001～50重量％，優(yōu)選0.005～40重量％，更加優(yōu)選0.01～30重量％的比例。
更具體的(iii)生理活性成分的種類及其混合比例的具體例如下所示，但不限定于此。
作為上述的維生素類，可列舉視黃醇、視黃醇醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、維生素A脂肪酸酯、d-δ-維A生育醇酯、α-維A生育醇酯、β-維A生育醇酯等維生素A類；β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、γ-胡蘿卜素、δ-胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質(zhì)、隱黃質(zhì)、法呢醌等維生素原A；琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣等的維生素E類；核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素-5’-磷酸酯鈉、核黃素四煙酸酯等維生素B2類；煙酸甲酯、煙酸、煙酸酰胺等煙酸類；抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、抗壞血酸葡萄糖苷等維生素C類；甲基橘皮苷、維生素D2、維生素D3等維生素D類；葉綠醌、海膽酮等維生素K類；γ-谷維素、維生素B1、維生素B1鹽酸鹽、硫胺鹽酸鹽、鯨蠟硫胺鹽酸鹽、硫氰酸硫胺鹽、月桂硫胺鹽、硫胺硝酸鹽、硫胺單磷酸鹽、硫胺賴氨酸鹽、硫胺三磷酸鹽、硫胺單磷酸酯磷酸鹽、硫胺單磷酸酯、硫胺二磷酸酯、硫胺二磷酸酯鹽酸鹽、硫胺三磷酸酯、硫胺三磷酸酯單磷酸鹽等維生素B1類；鹽酸吡哆醇、醋酸吡哆醇、鹽酸吡哆醛、5’-磷酸吡哆醛、鹽酸吡哆胺等維生素B6類；氰鈷胺、羥鈷胺素、腺苷鈷胺等維生素B12類；葉酸、蝶酰谷氨酸等葉酸類；泛酸、泛酸鈣、泛醇(panthenol)、D-パンテサイン、D-泛硫乙胺、輔酶A、泛醇乙醚等泛酸類；生物素、ビオチシン等生物素類；肉毒堿、阿魏酸、α-硫辛酸、乳清酸等維生素樣作用因子等。
本發(fā)明中所使用的維生素類的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該維生素類的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為上述美白劑，可列舉來自胎盤、熊果苷、半胱氨酸、鞣花酸、曲酸、植酸、丁基雷瑣酚、氫醌、菖蒲、杏仁、蘆薈、銀杏、烏龍茶、犬薔薇、黃芩、黃連、小連翹、野芝麻、海藻、葛根、母菊、洋甘草、梔子、苦參、小麥、米、米胚芽、谷維素、米糠、紫蘇、芍藥、川芎、桑白皮、大豆、茶、千果、當(dāng)歸、萬壽菊、金縷梅、紅花、牡丹皮、苡仁、當(dāng)歸、樸樹、柿樹(diospyros kaki)、丁香等植物的成分，提取物以及精油等。這些中，優(yōu)選熊果苷、半胱氨酸、千果提取物。
本發(fā)明所使用的美白劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該美白劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為上述抗皺劑，可列舉輔酶Q6～10等的泛醌、激動素、乙醇酸、六勝肽、乙酰化葡糖胺、膠原蛋白、透明質(zhì)酸、蘆薈提取物、海藻提取物、娑羅果提取物、迷迭香提取物、鬼燈檠提取物等。優(yōu)選輔酶Q10和激動素。
本發(fā)明所使用的抗皺劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該抗皺劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為前述消炎鎮(zhèn)痛劑，可列舉吲哚美辛、聯(lián)苯乙酸、水楊酸甲酯、水楊酸乙醇、尿囊素及其衍生物、布洛芬、布洛芬吡甲酯、丁苯羥酸、氟滅酸丁酯、芐達酸、吡羅昔康、酮洛芬等。優(yōu)選為吲哚美辛、聯(lián)苯乙酸、水楊酸甲酯。
本發(fā)明所使用的消炎鎮(zhèn)痛劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該消炎鎮(zhèn)痛劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為上述抗真菌劑，鹽酸特比萘芬、硝酸硫康唑、克霉唑、硝酸異康唑、硝酸氯康唑、硝酸咪康唑、硝酸益康唑、奧昔康唑、聯(lián)苯芐唑、噻康唑、酮康唑，、托萘酯、托西拉酯、利拉萘酯、環(huán)吡酮胺、依沙酰胺、西卡寧、十一碳烯酸、十一碳烯酸鋅、吡咯尼群、鹽酸布替萘芬、鹽酸阿莫羅芬、鹽酸奈康唑等。優(yōu)選鹽酸特比萘芬、硝酸硫康唑。
本發(fā)明所使用的抗真菌劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該抗真菌劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為前述類固醇劑，地塞米松醋酸戊酸酯、地塞米松、丙酸地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、潑尼松龍醋酸戊酸酯、丁酸氫化可的松、醋酸氫化可的松、氫化可的松、丁酸丙酸氫化可的松、醋酸可的松、醋酸潑尼松龍、潑尼松龍、倍他米松、倍他米松戊酸酯、倍他米松二丙酸酯、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他松、醋酸雙氟拉松、戊酸雙氟拉松、丙酸倍氯米松、氟米松新戊酸酯、丙酮氟羥潑泥松龍、醋酸氟輕松、氟輕松、安西縮松、氯氟舒松、二氟潑尼酯等。優(yōu)選丁酸氫化可的松、潑尼松龍醋酸戊酸酯、丁酸氯倍他松。
本發(fā)明所使用的類固醇劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該類固醇劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為上述育毛劑，有原花色素、甘草酸二鉀、氯化鐿、千金藤素、薄荷醇、檜木醇、L-羥基脯氨酸、乙酰羥基脯氨酸、褐藻糖膠、辣椒酊劑、千金藤素、當(dāng)藥占噸酮、シンホングギニジン、黃酮類固醇、免疫噻苯咪唑、米諾地爾、FGF-10、延命草提取物、獐牙菜提取物、三石昆布提取物、絞股藍提取物、小連翹提取物、龍膽提取物、鼠尾草提取物、薄荷油提取物、蛇麻子提取物、薏苡仁提取物、柿葉提取物、地黃提取物、人參提取物、菩提樹提取物、牡丹皮提取物等。優(yōu)選原花色素、獐牙菜提取物、三石昆布提取物。
本發(fā)明所使用的育毛劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該育毛劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
作為上述的瘦身劑，可列舉咖啡堿、氨茶堿、茶堿、膽茶堿、甘油菜堿、二異丁氨基苯甲酰氧丙基茶堿、可可堿、二羥丙茶堿、丙羥茶堿、己酮可可堿等黃嘌呤類；辣椒素等。優(yōu)選咖啡堿、辣椒素。
本發(fā)明所使用的瘦身劑的混合比例，沒有特別限制，可考慮使用感覺或生理活性效果進行適當(dāng)設(shè)定。例如，該瘦身劑的混合比例相對于外用組合物1的總量，一般為0.1～30重量％，優(yōu)選為0.5～25重量％，特別優(yōu)選為1～20重量％。
上述局部麻醉劑、止癢劑、抗菌劑、抗病毒劑、角質(zhì)軟化劑、保濕劑、收斂劑、抗氧化劑以及毛發(fā)抑制劑可列舉如下。
局部麻醉劑利多卡因、鹽酸利多卡因、二丁卡因、鹽酸二丁卡因、氨基苯甲酸乙酯、桉葉油、丁香酚、樟腦、薄荷油等。
止癢劑克羅米通、氯苯那敏、馬來酸氯苯那敏、苯海拉明、鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、水楊酸、4-羥基-3-甲氧基壬酸銨、美喹他嗪、樟腦、麝香草酚、丁香酚、聚氧乙烯月桂醚、紫草提取物、紫蘇提取物等。
抗菌劑異丙甲基苯酚、葡萄糖酸氯己定、鹽酸氯己定、苯扎氯銨、芐索氯銨、十六烷基三甲基溴化銨、地喹氯銨、三氯生、三氯對稱二苯脲等。
抗病毒劑阿昔洛維、噴昔洛韋等。
角質(zhì)軟化劑乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇聚乙二醇、苯甲醇、苯乙醇、丙稀碳酸酯、己基十二烷醇、尿囊素、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、三乙醇胺、二異丙基己二酸酯、月桂酸乙酯、羊毛脂、脂肪酸二羥基胺、尿素、硫磺、間苯二酚、肌醇六磷酸、乳酸、乳酸鹽、氫氧化鈉、氫氧化鈣等。
保濕劑透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物(例如乙酰透明質(zhì)酸)、透明質(zhì)酸鹽、聚乙二醇、二甘油基海藻糖、肝磷脂類、軟骨素硫酸鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖等高分子化合物；氨基醋酸、天門冬酰胺酸、精氨酸、乳酸鈉、尿素、吡咯烷酮羧酸鈉等天然保濕因子；洋甘菊提取物、蘆薈提取物、庫拉索蘆薈提取物、金縷梅提取物、迷迭香提取物、百里香提取物、茶提取物、紫蘇提取物等植物萃取提取物。
收斂劑檸檬酸、酒石酸、乳酸、氯化鋁、硫酸鋁、尿囊素氯羥鋁、尿囊素二羥鋁、苯酚磺酸鋁、對苯酚磺酸鋅、硫酸鋅、乳酸鋅、氯羥基鋁等。
抗氧化劑二丁基羥基甲苯、羥基茴香二丁酯、乙二胺四乙酸二鈉·二水化合物(以下也稱依地酸鈉)、山梨酸、亞硫酸鈉等。
毛發(fā)抑制劑異黃酮、射干萃取液、蕺菜萃取液、德鳶尾萃取液、木瓜蛋白酶等。
局部麻醉劑、止癢劑、抗菌劑、抗病毒劑、角質(zhì)軟化劑、保濕劑、收斂劑、抗氧化劑及毛發(fā)抑制劑在外用組合物1中的混合比例是，以不妨礙本發(fā)明效果為界限，雖不特別限制，但優(yōu)選是藥學(xué)的或者香妝學(xué)允許的上限比例為界，可以適當(dāng)設(shè)定。具體講，相對外用組合物1總量，各生理活性成分的混合比例通常是0.001～20重量％，優(yōu)選0.001～10重量％，更優(yōu)選0.001～5重量％。
(2)實施方式2 第二，本發(fā)明通過分別以特定比例含有(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚，提供所含生理活性成分的透皮吸收性增加的外用組合物。
即，本發(fā)明的外用組合物(以下標(biāo)記為外用組合物2)，其特征是，相對外用組合物總量，含有(i)磷脂質(zhì)0.01～8重量％、及(ii)單或低二醇醚0.01～6.5重量％。
本發(fā)明的外用組合物2中(i)磷脂質(zhì)的混合比例是該外用組合物2總量的0.01～8重量％。(i)磷脂質(zhì)的混合比例，優(yōu)選0.1～7.5重量％、更優(yōu)選1～7重量％。
而且，本發(fā)明的外用組合物2中的(ii)單或低二醇醚的混合比例是該外用組合物2總量的0.01～6.5重量％。(ii)單或低二醇醚的混合比例，優(yōu)選0.1～6重量％，更優(yōu)選1～5重量％。
如上所述，分別設(shè)定(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚的混合比例，使其達到上述范圍，可以進一步提高生理活性成分的透皮吸收性。
在本發(fā)明的外用組合物2中，相對(i)磷脂質(zhì)的(ii)單或低二醇醚的混合比例，在滿足上述的(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚的各自混合比例的范圍內(nèi)適當(dāng)進行設(shè)定。具體來說，相對(i)磷脂質(zhì)1重量份，(ii)單或低二醇醚通常為0.01～70重量份，優(yōu)選0.05～50重量份、更優(yōu)選0.1～20重量份。
在本發(fā)明的外用組合物2中，除了上述的(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚之外，還含有(iii)生理活性成分。加入本發(fā)明的外用組合物2中的(iii)生理活性成分的種類及其混合比例，與上述外用組合物1的情況相同。
(3)實施方式3 第三，本發(fā)明提供外用組合物，該組合物提高了透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌和/或這些的鹽的透皮吸收性。這些特定生理活性成分的透皮吸收性的提高，可以通過將上述(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚混合到外用組合物而達到。
即，本發(fā)明的外用組合物(以下標(biāo)記為外用組合物3)，含有(i)磷脂質(zhì)、(ii)單或低二醇醚、以及(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌和/或這些的鹽中的至少一種生理活性成分。
本發(fā)明的外用組合物3中的(i)磷脂質(zhì)的混合比例沒有特別的限制，相對于該外用組合物3的總量，通常為0.01～15重量％，優(yōu)選0.05～10重量％，特別優(yōu)選0.1～8重量％。
而且，在本發(fā)明的外用組合物3中，(ii)單或低二醇醚的混合比例，也沒有特別的限制，可以考慮對皮膚的使用感以及生理活性成分的透皮吸收性等而適當(dāng)設(shè)定。作為一例，相對于該外用組合物3總量為0.01～80重量％，優(yōu)選1～75重量％，特別優(yōu)選5～70重量％。
在本發(fā)明的外用組合物3中，相對(i)磷脂質(zhì)的(ii)單或低二醇醚的混合比例，在滿足上述的(i)磷脂質(zhì)及(ii)單或低二醇醚的各自混合比例的范圍內(nèi)適當(dāng)進行設(shè)定。具體來說，相對(i)磷脂質(zhì)1重量份，(ii)單或低二醇醚通常為0.01～300重量份，優(yōu)選0.05～100重量份、更優(yōu)選0.1～20重量份。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分，含有選自(iv-1)透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物和/或其鹽，(iv-2)維生素A和/或維生素A衍生物，(iv-3)維生素C、其鹽和/或特定的維生素C衍生物，(iv-4)黃嘌呤衍生物，以及(iv-5)泛醌中的一種或者兩種以上。
本發(fā)明的外用組合物3中的(iv)生理活性成分的混合比例，根據(jù)生理活性成分的種類、該外用組合物3的形態(tài)等而適當(dāng)進行設(shè)定，通常相對外用組合物3的總量，(iv)生理活性成分的總量為0.0001～50重量％，優(yōu)選0.0005～40重量％，更加優(yōu)選0.001～30重量％的比例。
本發(fā)明中使用的(iv-1)透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物和/或其鹽(以下，有時簡單標(biāo)記為“(iv-1)成分”)的來源，沒有特別的限制，例如，可以是來自雞冠，也可以是來自微生物。
作為透明質(zhì)酸衍生物的一例，可以例舉透明質(zhì)酸的羥基上的氫原子被?；脫Q的酯衍生物。該酯衍生物，例如，在每個透明質(zhì)酸的構(gòu)成單元(2糖)，具有2～4個?；?。作為該?；唧w來說，可以例舉烷酰基、芳羰基。作為烷?；?，優(yōu)選碳數(shù)1～12的物質(zhì)，具體來說，可以例舉乙?；⒈；?、丁酰基等。另外，作為芳羰基，優(yōu)選碳數(shù)為7～1 5的物質(zhì)，具體來說，可以例舉苯甲?；?、萘羧基等。另外，該烷?；头剪驶?，也可以由碳數(shù)為1～6的烷基、碳數(shù)為1～6的烷氧基、鹵原子、氨基、羥基等置換。在該烷?；头剪驶恢脫Q時，其置換基的數(shù)量沒有特別的限制，通常為1～3個。
進而，作為透明質(zhì)酸的衍生物的其他例，可以例舉透明質(zhì)酸的羥基被烷氧基、芳氧基和/或鏈烯氧基置換的醚衍生物。該醚衍生物，例如，在每個透明質(zhì)酸的構(gòu)成單元(2糖)，具有1～3個烷氧基、芳氧基和/或鏈烯氧基。作為該烷氧基，優(yōu)選碳數(shù)為1～6的物質(zhì)，具體來說，可以例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基等。另外，作為該芳氧基，具體來說，可以例舉苯基、萘基等。進而，作為該鏈烯氧基，優(yōu)選碳數(shù)為2～6的物質(zhì)，可以例舉乙烯氧基、丙稀氧基等。另外，該烷氧基、芳氧基和/或鏈烯氧基，也可以由碳數(shù)為1～6的烷基、碳數(shù)為1～6的烷氧基、鹵原子、氨基、羥基等置換。在烷氧基、芳氧基和/或鏈烯氧基被置換時，其置換基的數(shù)量沒有特別的限制，通常為1～3個。
這些透明質(zhì)酸的衍生物，可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。作為透明質(zhì)酸衍生物的合適的例子，可以例舉透明質(zhì)酸的羥基上的氫原子被乙?；脫Q的乙酰透明質(zhì)酸。透明質(zhì)酸，在每個透明質(zhì)酸的構(gòu)成單元(2糖)中具有乙?；脫Q基的個數(shù)優(yōu)選為2～4個。
作為透明質(zhì)酸及其衍生物的鹽，可以廣泛使用在其藥學(xué)生理學(xué)上所允許的鹽。作為這樣的鹽，可以例舉鈉或鉀等的堿金屬鹽；鎂或鈣等的堿土金屬鹽；氨鹽，單乙醇胺等的烷醇胺鹽等。
另外，透明質(zhì)酸和/或其鹽的平均分子量，沒有特別的限制，通常為1千～500萬，優(yōu)選2千～400萬，更加優(yōu)選3千～250萬。透明質(zhì)酸的分子量如此大，所以眾所周知將其混合到以往的外用組合物而經(jīng)皮使用時，難以透皮吸收而會停滯在表皮上。因此，在以往的外用組合物中，即使將透明質(zhì)酸經(jīng)皮使用，也未能獲得所期望的生理活性。相對于此，根據(jù)本發(fā)明的外用組合物3，可以改善這樣的透明質(zhì)酸的缺點，經(jīng)皮使用的透明質(zhì)酸可以充分發(fā)揮原有的生理活性。
作為上述(iv-1)成分，優(yōu)選透明質(zhì)酸的堿金屬鹽，更加優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分混合(iv-1)成分時，其混合比例可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范圍內(nèi)適當(dāng)設(shè)定。作為更加合適的(iv-1)成分的混合比例的例子，可以例舉，相對于外用組合物3的總量為0.0001～10重量％，優(yōu)選0.0005～8重量％，更加優(yōu)選0.001～5重量％。
另外，作為在本發(fā)明中使用的(iv-2)維生素A和/或維生素A衍生物(以下，有時簡單標(biāo)記為“(iv-2)成分”)，具體來說，可以例舉視黃醇、視黃醛、乙酸視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、維生素A脂肪酸酯、d-δ-維A生育醇酯、α-維A生育醇酯以及β-維A生育醇酯等。在此，維生素A脂肪酸酯是維生素A和碳數(shù)為12～18的脂肪酸通過酯結(jié)合的化合物，具體來說，可以例舉十四烷酸視黃醇酯、硬脂酸視黃醇酯、十六烷酸視黃醇酯等。這些(iv-2)成分，可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。進而，作為(iv-2)成分，也可以使用維生素A油。作為(iv-2)成分，優(yōu)選d-δ-維A生育醇酯。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分混合(iv-2)成分時，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范圍內(nèi)，根據(jù)該外用組合物3的形態(tài)、對皮膚的使用感、所期望的生理作用等而適當(dāng)進行設(shè)定，作為更加適合的(iv-2)成分的混合比例，可以例舉，相對外用組合物3的總量為0.01～5重量％，優(yōu)選0.1～3重量％，更加優(yōu)選0.2～1重量％。
在本發(fā)明中使用的(iv-3)維生素C、其鹽和/或特定的維生素C衍生物(以下，有時簡單標(biāo)記為“(iv-3)成分”)，具體來說，可以例舉抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯。作為抗壞血酸的鹽，例如可以例舉抗壞血酸的堿金屬鹽，更具體來說，抗壞血酸鈉。這些(iv-3)成分，可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。進而，作為(iv-3)成分，優(yōu)選抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、四異棕櫚酸抗壞血酸酯。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分混合(iv-3)成分時，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范圍內(nèi)，根據(jù)該外用組合物3的形態(tài)、對皮膚的使用感、所期望的生理作用等而適當(dāng)進行設(shè)定。作為更加適合的(iv-3)成分的混合比例，可以例舉，相對外用組合物3的總量為0.01～50重量％，優(yōu)選0.05～40重量％，更加優(yōu)選0.1～30重量％。
在本發(fā)明中使用的(iv-4)黃嘌呤衍生物(以下，有時簡單標(biāo)記為“(iv-4)成分”)，具體來說，可以例舉咖啡堿、氨茶堿、茶堿、膽茶堿、甘油菜堿、二異丁氨基苯甲酰氧丙基茶堿、可可堿、二羥丙茶堿、丙羥茶堿以及己酮可可堿。這些(iv-4)成分，可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。進而，作為(iv-3)成分，優(yōu)選咖啡堿、氨茶堿、茶堿、二羥丙茶堿、丙羥茶堿以及可可堿。特別優(yōu)選咖啡堿。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分混合(iv-4)成分時，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范圍內(nèi)，根據(jù)該外用組合物3的形態(tài)、對皮膚的使用感、所期望的生理作用等而適當(dāng)進行設(shè)定。作為更加適合的(iv-4)成分的混合比例，可以例舉，相對外用組合物3的總量為0.01～50重量％，優(yōu)選0.1～3重量％，更加優(yōu)選0.2～1重量％。
在本發(fā)明中使用的(iv-5)泛醌(以下，有時簡單標(biāo)記為“(iv-5)成分”)是2，3-二甲氧基-5-甲基-6-聚戊二烯基-1，4-苯醌的總稱，也稱作輔酶Q。泛醌，側(cè)鏈的異戊二烯單元優(yōu)選1～20，優(yōu)選5～15，更加優(yōu)選6～10(輔酶Q6～Q10)，特別優(yōu)選10(輔酶Q10)。這些(iv-5)成分，可以單獨使用一種，也可以組合使用兩種以上。
在本發(fā)明的外用組合物3中，作為(iv)生理活性成分混合(iv-5)成分時，其混合比例，可以在上述的(iv)生理活性成分的混合比例的范圍內(nèi)，根據(jù)該外用組合物3的形態(tài)、對皮膚的使用感、所期望的生理作用等而適當(dāng)進行設(shè)定。作為更加適合的(iv-5)成分的混合比例，可以例舉，相對外用組合物3的總量為0.001～5重量％，優(yōu)選0.05～3重量％，更加優(yōu)選0.1～1重量％。
本發(fā)明的外用組合物3，對于上述(iv-1)～(iv-5)成分以外的其他成分，也可以促進透皮吸收，因此，根據(jù)需要進一步混合其他生理活性成分，可以附加有用的生理活性。
作為上述(iv-1)～(iv-5)成分以外可以混合的生理活性成分，只要對于皮膚可以產(chǎn)生有益效果，則對其種類沒有特別的限制。具體來說，作為在本發(fā)明的外用組合物3中可以混合的其他生理活性成分，可以例舉作為在上述外用組合物1中混合的(iii)生理活性成分例舉的成分之中，除了上述(iv-1)～(iv-5)成分之外的物質(zhì)。另外，這些其他生理活性成分的混合比例，與上述外用組合物1的情況相同。
在本說明書中，在以下“4.其他混合成分”、“5.外用組合物的劑型”以及“6.用途”部分的說明中，所說的外用組合物，其含義中包括上述外用組合物1～3的全部。
4.其他混合成分 本發(fā)明的外用組合物，根據(jù)需要，可以進一步含有水。將水混合到本發(fā)明的外用組合物時，其混合比例沒有特別的限制，相對于外用組合物的總量，通常水為0.001～75重量％，優(yōu)選0.01～70重量％，更加優(yōu)選0.1～65重量％的比例。
進而，本發(fā)明的外用組合物，也可以含有多元醇。通過含有多元醇，可以進一步促進生理活性成分的透皮吸收，達到有益效果。作為多元醇，只要是在外用組合物中通常使用的物質(zhì)，則沒有特別的限制，可以例舉甘油、乙二醇、丙二醇、丙撐二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、異丁二醇、1，2-戊二醇、1，2-己二醇、辛二醇以及這些的縮聚物。作為上述縮聚物，可以例舉二甘油、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、二丙二醇、三丙二醇等。在本發(fā)明的外用組合物中混合多元醇時，其混合比例沒有特別的限制，相對于外用組合物的總量，通常多元醇為1～40重量％，優(yōu)選5～35重量，更加優(yōu)選10～30重量％的比例。
本發(fā)明的外用組合物，在上述混合成分之外，在不影響保存穩(wěn)定性和粘度等品質(zhì)，且不影響本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，根據(jù)需要，可以撇和在醫(yī)藥品、類似醫(yī)藥品或者化妝品領(lǐng)域中通常使用的各種基劑、載體、其他添加劑等成分。作為這樣的成分，可以例舉基劑、表面活性劑、增粘劑、保存劑、pH調(diào)整劑、穩(wěn)定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料等。這些成分，可以單獨使用一種，也可以任意組合使用兩種以上。以下，對于這些成分，舉出具體例子，但不限定于這些。
基劑石蠟、凝膠碳氫化合物、地蠟、純地蠟、凡士林、硬脂、微晶蠟等碳氫化合物；十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、硬脂酸、二十二烷酸、異硬脂酸、油酸、亞油酸等脂肪酸；三2-乙基己酸甘油酯等三脂肪酸甘油酯；高聚合甲基聚硅氧烷、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧乙烯)硅氧烷/甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧乙烯)硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基(聚氧丙烯)硅氧烷共聚物、聚氧乙烯/甲基聚硅氧烷共聚物、聚(氧乙烯/氧丙烯)/甲基聚硅氧烷共聚物、二甲基硅氧烷/甲基硬脂氧基硅氧烷共聚物、丙烯酸烷基酯共聚物甲基聚硅氧烷酯、交聯(lián)型甲基聚硅氧烷、交聯(lián)型甲基苯基聚硅氧烷、交聯(lián)型聚醚改性硅、交聯(lián)型烷基聚醚改性硅、交聯(lián)型烷基改性硅等聚合型硅；乙二醇單乙酸酯、乙二醇二乙酸酯、三乙二醇二乙酸酯、己二醇二乙酸酯、以及2-甲基-2-丙稀-1，1-二醇二乙酸酯等二醇乙酸酯；三乙二醇二戊酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊烷二醇單異丁酸酯、2，2，4-三甲基-1，3-戊烷二醇二異丁酸酯等二醇酯；丙烯酸乙二醇酯、乙二醇二丙烯酸二酯、丙二醇單丙烯酸酯、2，2-二甲基丙二醇二丙烯酸酯以及1，3-丁二醇二丙烯酸酯等二醇丙烯酸酯；乙二醇二硝酸酯、二乙二醇二硝酸酯、丙撐二醇二硝酸酯以及丙二醇二硝酸酯等二醇二硝酸酯；2，2’-[1，4-苯二氧基]二乙醇；二噁烷；丁二醇己二酸聚酯等。
表面活性劑山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、五-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐酯、四-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐酯等山梨糖醇酐脂肪酸酯類；單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油蘋果酸酯等甘油脂肪酸酯類；單異硬脂酸多甘油酯、二異硬脂酸多甘油酯等多甘油脂肪酸酯類、單硬脂酸丙二醇酯等丙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯固化蓖麻油40、聚氧乙烯固化蓖麻油60、聚氧乙烯固化蓖麻油80等固化蓖麻油衍生物；單月桂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯20)、單硬脂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯60)、單月桂酸聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐(聚山梨酸酯80)等聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、聚氧乙烯單蓖麻油脂肪酸甘油酯、烷基甘油醚、烷基葡萄糖苷、聚氧乙烯十六烷基醚、硬脂酸胺、油胺等。
增粘劑瓜爾豆膠、刺槐豆膠、角叉菜膠、黃原酸膠、右旋糖酐、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙烯纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻朊酸鈉、藻朊酸丙二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、羧基乙烯基聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇、膨潤土、糊精脂肪酸酯、果膠等。
保存劑苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸異丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸苯酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇等。
pH調(diào)整劑鹽酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、硼酸等無機酸；乳酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、琥珀酸鈉、草酸、葡糖酸、富馬酸、丙酸、丙炔酸、乙酸、天冬酰胺酸、ε-氨基己酸、谷氨酸、氨基乙基磺酸等有機酸；葡糖酸內(nèi)酯；乙酸胺；碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂等無機堿；單乙醇胺、三乙醇胺、二乙丙醇胺、三乙丙醇胺、賴氨酸等有機堿等。
這些成分的混合成分，只要不影響本發(fā)明的效果，則沒有特別的限制。具體來說，上述這些各成分的混合比例，相對于外用組合物的總量，通常為0.001～20重量％，優(yōu)選0.001～10重量％，更加優(yōu)選0.001～5重量％。
5.外用組合物的劑型 本發(fā)明的外用組合物，可以是液狀、半固體狀、固狀中的任一種形態(tài)。因此，本發(fā)明的外用組合物，可以根據(jù)其用途制備成各種劑型。本發(fā)明的外用組合物可以采用的劑型，可以例舉軟膏劑、霜劑、液劑、凝膠狀劑、固劑、貼劑等。在此，液劑中包括油狀、洗劑狀、乳液狀、氣膠狀、液晶狀、微乳狀以及脂質(zhì)體狀。另外，霜劑以及凝膠狀劑中包括液晶狀、微乳狀、脂質(zhì)體狀。貼劑中包括微乳狀、脂質(zhì)體狀。進而，固劑中包括杠桿狀。在這些劑型中，優(yōu)選液劑、凝膠狀劑。尤其，作為本發(fā)明的實施方式，特別優(yōu)選凝膠狀劑。以下說明“液晶”、“微乳”以及“脂質(zhì)體”的含義、具體形態(tài)等。
液晶，一般是指具備在構(gòu)成分子中具有長的取向性的高度結(jié)晶性，同時具有固體和液體之間的流動性以及粘稠性的液體，通常顯示出光學(xué)各向異性。液晶形成有六方晶層和片層，由于該結(jié)構(gòu)，在白色光中出現(xiàn)帶有顏色的條紋圖案，或因偏光二產(chǎn)生折射、反射，因此，通過顯微鏡下的雙折射或者目視可以容易辨別液晶的形成。液晶與生物體二重膜以及細胞間脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似，因此容易滲入皮膚，而且具有可以促進有用成分的透皮吸收的優(yōu)點。由于上述理由，作為本發(fā)明的外用組合物優(yōu)選的形態(tài)，例舉分散有液晶的液晶型外用組合物。液晶型外用組合物的制造方法是公知的。例如，該液晶型外用組合物，通過在單或低二醇醚中添加混合磷脂質(zhì)、水溶性化合物、少量水，接著適當(dāng)添加混合油分以及油溶性化合物等而制備。另外，該液晶型外用組合物，雖然可以混合少量水，但是也可以不額外添加水而制備成實質(zhì)上不含水的制劑。
另外，微乳，由于分散著的膠粒子小，因此與通常的乳液相比，更容易從角質(zhì)層被皮膚吸收。由于上述理由，作為本發(fā)明的外用組合物優(yōu)選的形態(tài)，例舉具有微乳的微乳型外用組合物。在此，微乳的平均粒徑，為了確保光學(xué)透明性，優(yōu)選微0.5微米以下。微乳型外用組合物的制造方法是公知的。例如，該微乳型外用組合物，通過在單或低二醇醚中添加混合磷脂質(zhì)等，接著適當(dāng)添加混合油分以及油溶性化合物等，之后進一步適當(dāng)探家水溶性化合物以及水，并使用高壓乳化均質(zhì)機進行乳化而制備。
另外，脂質(zhì)體是由集合成球狀的脂質(zhì)二重層構(gòu)成的小胞體。脂質(zhì)體與生物體二重膜的結(jié)構(gòu)類似，因此容易滲入皮膚，而且具有可以促進有用成分的透皮吸收的優(yōu)點。由于上述理由，作為本發(fā)明的外用組合物優(yōu)選的形態(tài)，例舉含有脂質(zhì)體的脂質(zhì)體型外用組合物。在此，該脂質(zhì)體可以是單層，也可以是多層。脂質(zhì)體型外用組合物的制造方法是公知的。例如，該脂質(zhì)體型外用組合物，通過在單或低二醇醚中適當(dāng)添加混合磷脂質(zhì)、水溶性化合物、水等，進而適當(dāng)添加混合油分以及油溶性化合物等而制備。
6.用途 本發(fā)明的外用組合物，可以屬于醫(yī)藥品(包括類似醫(yī)藥品)、化妝原料中的任意范疇，可以根據(jù)所含生理活性成分的種類用于各種用途。
本發(fā)明的外用組合物對皮膚的使用量和用法，可以根據(jù)所使用的生理活性成分的種類和混合比例、該外用組合物的形態(tài)等適當(dāng)進行設(shè)定。
本發(fā)明的外用組合物，根據(jù)外用組合物的形態(tài)等，可以根據(jù)常規(guī)方法混合各成分而制備。
B.透皮吸收性的改善方法 本發(fā)明如上述“A.外用組合物的第3項的(1)實施方式1”部分所述，通過在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，混合(i)磷脂質(zhì)，進一步混合22重量％以上的(ii)單或低二醇醚，可以進一步提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。即，本發(fā)明提供(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，含有(i)磷脂質(zhì)0.01～8重量％，并且相對于外用組合物的總量，含有(ii)單或低二醇醚0.01～6.5重量％。
另外，本發(fā)明如上述“A.外用組合物的第3項的(2)實施方式2”部分所述，通過在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，混合(i)磷脂質(zhì)0.01～8重量％，以及(ii)單或低二醇醚0.01～6.5重量％，可以提高(iii)生理活性成分的透皮吸收性。即，本發(fā)明提供(iii)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iii)生理活性成分的外用組合物中，含有(i)磷脂質(zhì)0.01～8重量％，并且相對于外用組合物的總量，含有(ii)單或低二醇醚0.01～6.5重量％。
進而，本發(fā)明如上述“A.外用組合物的第3項的(3)實施方式3”部分所述，通過在含有(iv)特定生理活性成分的外用組合物中，混合(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，可以提高(iv)特定生理活性成分的透皮吸收性。即，本發(fā)明提供(iv)生理活性成分的透皮吸收性的改善方法，其特征在于，在含有(iv)選自透明質(zhì)酸、維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的外用組合物中，含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚。
實施例 下面，通過實施例詳細說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限定于這些實施例。需要說明的是，在以下的實施例中的混合量，在沒有特別記載單位時全部是指重量％。
試驗例1-1 根據(jù)表1所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的抗壞血酸水溶液。進而，在得到的混合液中，進一步添加規(guī)定量的必要成分，制備了實施例1-1～1-2以及比較例1-1～1-3的外用組合物(比較例1-3以外是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，在縱型的Franz擴散池的容器側(cè)加入磷酸緩沖液(pH7.4)10ml，將無毛鼠(系統(tǒng)HR-1、7周齡、雄性)的去除脂肪的全層皮膚固定在擴散池之間，之后在供體側(cè)添加上述外用組合物1ml。添加30小時后，通過HPLC對于容器側(cè)的磷酸緩沖液中的抗壞血酸濃度進行了定量。
結(jié)果如表1所示。在表1中，透過量(μg/cm2)表示在外用組合物添加30小時之后，透過無毛鼠的全層皮膚每1cm2的抗壞血酸的量(μg)。
表1 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 SLP-PC70；辻製油社制造 在實施例1-1的外用組合物中，相對于比較例1-1以及1-2的外用組合物，顯示出了2.8倍以上的抗壞血酸的透過量。另外，實施例1-1的外用組合物，相對于比較例1-3的外用組合物，顯示出了6.4倍以上的抗壞血酸的透過量。進而，混合了沒有氫化的大豆磷脂質(zhì)的實施例1-2的外用組合物，其抗壞血酸的透過量，相對于比較例1-1以及1-2的外用組合物為1 6倍以上，相對于比較例1-3的外用組合物為36倍以上。
試驗例1-2 根據(jù)表2所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的抗壞血酸以及油胺的水溶液，制備了實施例1-3～1-5的外用組合物。
實施例1-3～1-5的外用組合物，全部顯示出了優(yōu)良的抗壞血酸的透皮吸收性。
表2 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 試驗例1-3 根據(jù)表3所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、各生理活性成分以及低二醇醚進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合凈水。進而，在得到的混合液中，加入預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制備了實施例1-6～1-14的外用組合物。
實施例1-6～1-14的外用組合物，全部顯示出了優(yōu)良的所混合的生理活性成分的透皮吸收性。尤其，在混合30重量％以上的乙氧基二甘醇時，確認了生理活性成分的透皮吸收性得到了進一步提高。
表3 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 試驗例1-4 根據(jù)表4所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、各生理活性成分、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，加入預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制備了實施例1-15～1-18的外用組合物。
實施例1-15～1-18的外用組合物，全部顯示出了優(yōu)良的生理活性成分的透皮吸收性。
表4 ※レシノ一ル S-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 試驗例1-5 根據(jù)表5所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、表面活性劑、d-δ-維A生育醇酯的三(癸?；?癸酸)甘油酯溶液以及低二醇醚進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水，制備了實施例1-19以及比較例1-4的外用組合物(任一個都是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，在縱型的Franz擴散池(半徑0.75cm)的容器側(cè)加入磷酸緩沖液(pH7.4)10ml，將無毛鼠(系統(tǒng)HR-1、7周齡、雄性)的去除脂肪的全層皮膚固定在擴散池之間，之后在供體側(cè)添加上述外用組合物1ml。外用組合物添加24小時之后，從擴散池中取下了全層皮膚。用凈水以及乙酸乙酯洗凈得到的全層皮膚的表面，之后使全層皮膚組織均漿，用乙酸乙酯萃取了全層皮膚中含有的d-δ-維A生育醇酯。進行除蛋白、中和、凝膠過濾、離心分離等處理之后，通過HPLC對于萃取d-δ-維A生育醇酯的量進行了定量。
結(jié)果如表5所示。在表5中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用組合物添加24小時之后，蓄留在無毛鼠的全層皮膚每1cm2的d-δ-維A生育醇酯的量(μg)。
表5 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 與混合表面活性劑的比較例1-4的外用組合物相比，混合磷脂質(zhì)的實施例1-19的外用組合物，d-δ-維A生育醇酯的蓄留量顯著上升至4.9倍。需要說明的是，由于d-δ-維A生育醇酯難溶于磷酸緩沖液，所以在苯試驗中，將透過角層蓄留在皮內(nèi)的量作為透皮吸收量的指標(biāo)。
試驗例1-6 根據(jù)表6所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的咖啡堿水溶液，制備了實施例1-20～1-23以及比較例1-5～1-6的外用組合物(任一個都是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，在縱型的Franz擴散池的容器側(cè)加入磷酸緩沖液(pH7.4)10ml，將無毛鼠(系統(tǒng)HR-1、7周齡、雄性)的去除脂肪的全層皮膚固定在擴散池之間，之后在供體側(cè)添加上述外用組合物1ml。添加30小時后，通過HPLC對于容器側(cè)的磷酸緩沖液中的咖啡堿濃度進行了定量。
結(jié)果如表6所示。在表6中，透過量(μg/cm2)表示在外用組合物添加30小時之后，透過無毛鼠的全層皮膚每1cm2的咖啡堿的量(μg)。
表6 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC92；辻製油社制造 ※3SLP-ホワイト；辻製油社制造 與混合1，3-丁二醇的比較例1-5的外用組合物相比，混合乙氧基二甘醇的實施例1-21的外用組合物，其透過量顯示出了高值3.8倍。另外，從比較例1-6的外用組合物的結(jié)果可以看出，只利用氫化大豆磷脂質(zhì)的透皮吸收效果并不高。
進而，從實施例1-22以及1-23的外用組合物的結(jié)果可以看出，通過作為脂質(zhì)使用未氫化的大豆磷脂質(zhì)，可以將透過量進一步提高至實施例1-21的外用組合物的4倍以上，顯示特別優(yōu)良的透皮吸收效果。
試驗例1-7 根據(jù)表7所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、輔酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚或甘油進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，混合所需量的其他成分，制備了實施例1-24～1-26以及比較例1-7的外用組合物(任一個都是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，在縱型的Franz擴散池(半徑0.75cm)的容器側(cè)加入三-2-乙基己酸甘油酯10ml，將無毛鼠(系統(tǒng)HR-1、7周齡、雄性)的去除脂肪的全層皮膚固定在擴散池之間，之后在供體側(cè)添加上述外用組合物2g。外用組合物添加2小時后，從擴散池中取下全層皮膚。用凈水以及乙酸乙酯洗凈得到的全層皮膚的表面，之后使全層皮膚組織均漿，用乙酸乙酯萃取了全層皮膚中含有的輔酶Q10。通過HPLC對于得到的萃取液中的輔酶Q10的量進行了定量。
結(jié)果如表7所示。在表7中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用組合物添加2小時之后，蓄留在無毛鼠的全層皮膚每1cm2的輔酶Q10的量(μg)。
表7 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC70；辻製油社制造 ※3レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 與混合甘油的比較例1-7的外用組合物相比，混合乙氧基二甘醇的實施例1-24～1-26的外用組合物，其輔酶Q10的蓄留量顯示出了顯著高的值3.6～8.4倍。另外，可以確認氫化度低的卵磷脂，進一步提高了輔酶Q10的透皮吸收性。
試驗例1-8 根據(jù)表8所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液以及低二醇醚進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，加入預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制備了實施例1-27～1-36的外用組合物。
實施例1-27～1-36的外用組合物，全部顯示出了優(yōu)良的d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性。其中，在乙氧基二甘醇的混合比例為25～80％，特別是30～70％的外用組合物中，確認了d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性得到了進一步提高。
表8 ※SLP-PC70；辻製油社制造 試驗例1-9 根據(jù)表9所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、輔酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，加入預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后加入三乙醇胺，制備了實施例1-37～1-46的外用組合物。
實施例1-37～1-46的外用組合物，全部顯示出了優(yōu)良的所混合的輔酶Q10的透皮吸收性。其中，在乙氧基二甘醇的混合比例為25～80％，特別是30～70％的外用組合物中，確認了輔酶Q10的透皮吸收性得到了進一步提高。
表9 ※SLP-PC70；辻製油社制造 試驗例2-1 根據(jù)表10所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸?；?癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水，制備了實施例2-1以及比較例2-1的外用組合物(任一個都是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，利用與上述試驗例1-5相同的方法，評價了d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性。其結(jié)果如表10所示。
表10 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 與比較例2-1的外用組合物相比，實施例2-1的外用組合物，其d-δ-維A生育醇酯的蓄留量顯示出了高值3倍。由于d-δ-維A生育醇酯難溶于磷酸緩沖液，所以在本試驗中將透過角層而蓄留在皮內(nèi)的量作為透皮吸收量的指標(biāo)。
試驗例2-2 根據(jù)表11所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸酰基/癸酸)甘油酯溶液、四異棕櫚酸抗壞血酸酯、輔酶Q10、低二醇醚以及多元醇進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。在得到的混合物中，進一步添加預(yù)先用水使其膨脹的(丙稀酰二甲基?；撬徜@/VP)共聚物，制備了實施例2-2～2-5的外用組合物。
實施例2-2～2-5的外用組合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部優(yōu)良。
表11 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 試驗例2-3 根據(jù)表12以及表13所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、生理活性成分、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合物中，進一步添加預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制備了實施例2-6～2-18的外用組合物。
其結(jié)果，磷脂質(zhì)在0.01～8重量％的范圍，且乙氧基二甘醇在0.01～6.5重量％的范圍的實施例2-6～2-18的外用組合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部優(yōu)良。
表12 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 表13 ※レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 試驗例2-4 根據(jù)表14所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的咖啡堿水溶液，制備了實施例2-19以及比較例2-2～2-3的外用組合物(脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，通過與試驗例1-6相同的方法評價了咖啡堿的透皮吸收性。其結(jié)果如表14所示。
表14 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 與使用1，3-丁二醇的比較例2-2的外用組合物相比，混合了乙氧基二甘醇的實施例2-19的外用組合物，其透過量提高為1.5倍以上。另外，從比較例2-3的外用組合物的結(jié)果可以看出，只利用氫化大豆磷脂質(zhì)的透皮吸收效果并不高。
試驗例2-5 根據(jù)表15以及表16所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸?；?癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，進一步添加預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制備了實施例2-20～2-33的外用組合物。
實施例2-20～2-33的外用組合物，所混合的d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性全部優(yōu)良。其中，磷脂質(zhì)的混合比例為0.1～7.5重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例為0.1～6重量％的d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性優(yōu)良。尤其，磷脂質(zhì)的混合比例為1～7重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例為1～5重量％的d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性優(yōu)良。
表15 ※SLP-PC70；辻製油社制造 表16 ※SLP-PC70；辻製油社制造 試驗例2-6 根據(jù)表17以及表18所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、輔酶Q10、三2-乙基己酸甘油酯以及低二醇醚進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，進一步添加預(yù)先用水使其膨脹的羧基乙烯基聚合物，之后添加三乙醇胺，制備了實施例2-34～2-47的外用組合物。
實施例2-34～2-47的外用組合物，所混合的輔酶Q10的透皮吸收性全部優(yōu)良。其中，磷脂質(zhì)的混合比例為0.1～7.5重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例為0.1～6重量％的輔酶Q10的透皮吸收性優(yōu)良。尤其，磷脂質(zhì)的混合比例為1～7重量％，且乙氧基二甘醇的混合比例為1～5重量％的輔酶Q10的透皮吸收性優(yōu)良。
表17 ※SLP-PC70；辻製油社制造 表18 ※SLP-PC70；辻製油社制造 試驗例3-1 根據(jù)表19所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)以及低二醇醚進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合物中，進一步添加預(yù)先用水使其膨脹的(丙稀酰二甲基?；撬徜@/VP)共聚物以及透明質(zhì)酸鈉，制備了實施例3-1、比較例3-1、對照例3的外用組合物(實施例3-1以及比較例3-1為脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，在縱型的Franz擴散池(半徑0.75cm)的容器側(cè)加入磷酸緩沖液(pH7.4)10ml，將無毛鼠(系統(tǒng)HR-1、7周齡、雄性)的去除脂肪的全層皮膚固定在擴散池之間，之后在供體側(cè)添加上述外用組合物1ml。添加24小時后，從擴散池取下全層皮膚。用水以及丙酮洗凈得到的全層皮膚的表面，之后使全層皮膚組織均漿，用凈水萃取了全層皮膚中含有的透明質(zhì)酸。使用透明質(zhì)酸測試盒(生化學(xué)工業(yè))對于萃取的透明質(zhì)酸的量進行了定量。從對照例3的測定值算出了透過全層皮膚的透明質(zhì)酸的量(透過量μg/cm2)。其結(jié)果如表19所示。
表19 從該結(jié)果也可以看出，透明質(zhì)酸未必不浸透到皮膚內(nèi)部，在實施例3-1的外用劑中，使透明質(zhì)酸浸透到皮膚內(nèi)部變成了可能。
試驗例3-2 根據(jù)表20所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的抗壞血酸水溶液。進而，在得到的混合物中，進一步添加規(guī)定量的所需成分，制備了實施例3-2～3-4、比較例3-2～3-4的外用組合物(比較例3-4以外是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，通過與試驗例1-1相同的方法評價了抗壞血酸的透皮吸收性。其結(jié)果如表20所示。
表20 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 SLP-PC70；辻製油社制造 實施例3-2的外用組合物的透過量，相對于比較例3-2～3-4的外用組合物，顯示出了高值2.8倍以上，進而，相對于比較例3-4的外用組合物顯著提高為6.4倍以上。進而，從實施例3-3的外用組合物的結(jié)果也可以看出，通過沒有氫化的大豆磷脂質(zhì)，抗壞血酸的透皮吸收型進一步得到了提高。
試驗例3-3 根據(jù)表21所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸?；?癸酸)甘油酯溶液、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水，制備了實施例3-4以及比較例3-5的外用組合物(脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，利用與上述試驗例1-5相同的方法，評價了d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性。其結(jié)果如表21所示。
表21 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 與混合了二丙二醇的比較例3-5的外用組合物相比，混合了乙氧基二甘醇的實施例3-4的外用組合物，其蓄留量為3倍，透皮吸收型得到了顯著提高。
試驗例3-4 根據(jù)表22所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、d-δ-維A生育醇酯的三(癸?；?癸酸)甘油酯溶液、二醇醚以及多元醇進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水，制備了實施例3-5以及比較例3-6的外用組合物(脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，利用與上述試驗例1-5相同的方法，評價了d-δ-維A生育醇酯的透皮吸收性。其結(jié)果如表22所示。在表22中，蓄留量(μg/cm2)表示在外用組合物添加24小時之后，蓄留在無毛鼠的全層皮膚每1cm2的d-δ-維A生育醇酯的量(μg)。
表22 ※SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 與比較例3-6的外用組合物相比，混合了磷脂質(zhì)的實施例3-5的外用組合物，其蓄留量顯著提高為4.9倍。
試驗例3-5 根據(jù)表23所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、低二醇醚以及多元醇進行加溫溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的咖啡堿水溶液，制備了實施例3-6～3-10以及比較例3-7～3-8的外用組合物(任一個都是脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，利用與上述試驗例1-6相同的方法，評價了咖啡堿的透皮吸收性。其結(jié)果如表23所示。
表23 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2SLP-PC92；辻製油社制造 ※3SLP-ホワイト；辻製油社制造 與混合了1，3-丁二醇的比較例3-7的外用組合物相比，混合了乙氧基二甘醇的實施例3-7的外用組合物，其透過量顯著提高為3.8倍。另外，從比較例3-8的外用組合物的結(jié)果可以看出，只利用氫化大豆磷脂質(zhì)的透皮吸收效果并不高。
進而，從實施例3-8以及3-9的外用組合物的結(jié)果可以看出，使用未氫化的大豆磷脂質(zhì)，可以顯著增加透過量。
試驗例3-6 制備了表24～27所示的配方的外用組合物(實施例3-11～3-32)。實施例3-11～3-32的外用組合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部優(yōu)良。
表24 *SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 表25 ※1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 表26 ※1ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值1 0以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 表27 ※1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3 ベイシスLS-60H(碘值1 0以下)；日清オイリオ社制造 試驗例3-7 根據(jù)表28所示的配方，制備外用組合物。具體來說，將規(guī)定量的磷脂質(zhì)、輔酶Q10、低二醇醚、三2-乙基己酸甘油酯以及多元醇進行溶解，在得到的溶解液中混合另外加溫的凈水。進而，在得到的混合液中，混合規(guī)定量的其他成分，制備了實施例3-33～3-35以及比較例3-9的外用組合物(脂質(zhì)體型)。對于各個外用組合物，利用與上述試驗例1-7相同的方法，評價了輔酶Q10的透皮吸收性。其結(jié)果如表28所示。
表28 ※1SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※2レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※3SLP-PC70；辻製油社制造 與混合了甘油的比較例3-9的外用組合物相比，混合了乙氧基二甘醇的實施例3-33～3-35的外用組合物，其輔酶Q10的皮膚內(nèi)的蓄留量顯著提高為3.6～8.4倍。另外，可以確認氫化度低的卵磷脂，進一步提高了輔酶Q10的透皮吸收性。另外，異戊二烯單元為6～9的泛醌(輔酶Q6～Q9)與異戊二烯單元為10的輔酶Q10物性非常類似，可以預(yù)測在透皮吸收中具有大致相同的舉動。
試驗例3-8 制備了表29以及30所示的配方的外用組合物(實施例3-36～3-49)。實施例3-36～3-49的外用組合物，所混合的生理活性成分的透皮吸收性全部優(yōu)良。
表29 *1 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 *2 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 表30 ※1 レシノ一ルS-10E(碘值10以下)；日光ケミカルズ社制造 ※2 SLP-PC92H(碘值45以下)；辻製油社制造 ※3 ベイシスLS-60H(碘值10以下)；日清オイリオ社制造 工業(yè)實用性 根據(jù)本發(fā)明的外用組合物，通過含有(i)磷脂質(zhì)、以及22重量％以上的(ii)單或低二醇醚，可以提高生理活性成分的透皮吸收。
另外，根據(jù)本發(fā)明的外用組合物，通過含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚，也可以有效提高生理活性成分的透皮吸收。
進而，根據(jù)本發(fā)明的外用組合物，通過含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚，可以提高(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的透皮吸收性。尤其，本發(fā)明的外用組合物，具有對于難以吸收到皮膚內(nèi)部的透明質(zhì)酸，也可以賦予優(yōu)良的透皮吸收性的優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.一種外用組合物，其特征在于，含有(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚。
2.如權(quán)利要求1所述的外用組合物，還含有(iii)生理活性成分。
3.如權(quán)利要求1所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙酰基或氫原子，其中，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求1所述的外用組合物，相對于外用組合物的總量，以0.01～15重量％的比例含有(i)磷脂質(zhì)。
5.一種外用組合物，其特征在于，相對于外用組合物的總量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚。
6.如權(quán)利要求5所述的外用組合物，還含有(iii)生理活性成分。
7.如權(quán)利要求5所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為用下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙酰基或氫原子，其中，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。
8.一種外用組合物，含有
(i)磷脂質(zhì)、
(ii)單或低二醇醚，以及
(iv)選自透明質(zhì)酸、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分。
9.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(ii)單或低二醇醚為用下述通式(1)表示的化合物，
R1-O(A-O)n-R2(1)
式中，R1和R2相同或不同，為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基、芳基、乙酰基或氫原子，其中，R1和R2的至少一方為碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)2～6的烯基或芳基；A表示碳數(shù)2～4的亞烷基；n表示1～4的整數(shù)。
10.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為透明質(zhì)酸和/或其鹽。
11.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自視黃醇、視黃醇醋酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、視黃醛、視黃酸、視黃酸甲酯、視黃酸乙酯、視黃酸視黃醇酯、維生素A脂肪酸酯、d-δ-維A生育醇酯、α-維A生育醇酯以及β-維A生育醇酯中的至少一種。
12.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯以及四異棕櫚酸抗壞血酸酯中的至少一種。
13.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自咖啡堿、氨茶堿、茶堿、膽茶堿、甘油菜堿、二異丁氨基苯甲酰氧丙基茶堿、可可堿、二羥丙茶堿、丙羥茶堿以及己酮可可堿中的至少一種黃嘌呤衍生物。
14.如權(quán)利要求8所述的外用組合物，其中，(iv)生理活性成分為選自輔酶Q6、Q7、Q8、Q9以及Q10中的至少一種泛醌。
15.含有(i)磷脂質(zhì)以及(ii)單或低二醇醚，相對于外用組合物的總量，以22重量％以上的比例含有(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。
16.相對于外用組合物的總量，含有0.01～8重量％的(i)磷脂質(zhì)以及0.01～6.5重量％的(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iii)生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。
17.含有(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚的外用組合物，在制造改善(iv)選自透明質(zhì)酸、維生素A、維生素A衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸的鹽、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、抗壞血酸硬脂酸酯、L-抗壞血酸二棕櫚酸酯和/或四異棕櫚酸抗壞血酸酯、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分的透皮吸收的制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的一個目的在于提供一種外用組合物，其可以提高維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌和/或透明質(zhì)酸的透皮吸收性。組合(iv)選自透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、維生素A、維生素A衍生物、維生素C、特定的維生素C衍生物、黃嘌呤衍生物、泛醌以及它們的鹽中的至少一種生理活性成分，以及(i)磷脂質(zhì)和(ii)單或低二醇醚進行混合而制備外用組合物。
文檔編號A61K8/33GK101102797SQ20068000193
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者原田綾子, 本間陽一, 阿部正通 申請人:日本樂敦制藥株式會社