專利名稱：：包含右布洛芬作為有效成分的糖漿劑組合物及其制備方法包含右布洛芬作為有效成分的糖漿劑組合物及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及具有增強穩(wěn)定性的無甘油的右布洛芬糖漿劑組合物，其包含平均粒度在10至300pm范圍內(nèi)的右布洛芬((5)-布洛芬)作為有效成分，所述組合物具有500至3,000cps的粘度和3.0至6.0范圍內(nèi)的pH值，并且涉及其制備方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬是一種代表性的丙酸-基非甾類消炎藥物，其通過抑制前列腺素生物合成中的環(huán)加氧酶活性而作為有功效的消炎劑和鎮(zhèn)痛藥起作用，并且因而，它廣泛用于治療諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、腱炎、痛風和強直性脊柱炎的疾病，也用于在外科手術(shù)后撫慰疼痛和炎癥。布洛芬以由等量的兩種光學異構(gòu)體OS)-和(i)-組成的外消旋物形式存在，但是藥物活性的同分異構(gòu)體是CS)-布洛芬(右布洛芬)。因此，僅包含藥物活性的(Q-布洛芬的藥物以較小劑量顯示預期的藥物效果，并且沒有由藥物無活性的(w)-布洛芬所引起的可能的副作用。至今，已經(jīng)制備了包含右布洛芬的多種糖漿劑。例如，韓國專利公布2004-51826公開了通過利用增塑劑加溶右布洛芬而制備右布洛芬糖漿劑的方法，所述增塑劑由濃縮的甘油和聚氧乙烯40-硬化的蓖麻油組成，并且通過增加增香劑屏蔽所述藥物的刺激味道。然而，已經(jīng)有持續(xù)需要以開發(fā)用于對兒童給藥的改善的右布洛芬糖漿劑，其具有更好的味道和良好的儲存穩(wěn)定性，沒有相分離或沉淀形成。發(fā)明概述因此，本發(fā)明的目的是提供具有改善的安全性、穩(wěn)定性、藥效一致性、質(zhì)地和味道的右布洛芬糖漿劑組合物，及其制備方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供無甘油的右布洛芬的糖漿劑組合物，其包含平均粒度為10至300(am范圍內(nèi)的右布洛芬(GS)-布洛芬)作為有效成分，所述組合物具有500至3,000cps范圍內(nèi)的粘度和3.0至6.0范圍內(nèi)的pH值。發(fā)明詳述本發(fā)明提供糖漿劑組合物，所述糖漿劑組合物包含特定形式的右布洛芬作為有效成分，并任選包含賦形劑諸如粘度控制劑、甜味劑、懸纟孚齊U、乳化劑、pH值控制劑、防腐劑、著色劑、增香劑和溶劑。n)有效成分本發(fā)明組合物的有效成分，右布洛芬，基于所述糖漿劑組合物的總體積，以0.01至10.0重量/體積％，優(yōu)選0.7至5.0重量/體積％范圍內(nèi)的量采用，以平均粒度在10至300^im范圍內(nèi)的顆粒形式采用以防止右布各芬的沉淀并且使顆粒在口中的砂質(zhì)質(zhì)感最小化。(2)粘度控制劑本發(fā)明中，粘度控制劑可以用于將所述組合物的粘度控制在500至3，000cps的范圍內(nèi)，并且它選自由瓊脂、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥亞乙基纖維素(hydroxyethylenecellulose)、D-山梨糖醇溶液及其混合物組成的組。粘度控制劑防止右布洛芬糖漿劑組合物的層離，并且對于兒童口服提供合適的流動性。基于所述糖漿劑組合物的總體積，所述試劑可以以0.01至40.0重量/體積％范圍內(nèi)的量采用，優(yōu)選O.l至30.0重量/體積％。(3)甜味劑在本發(fā)明中，可以將甜味劑用作任選成分并且它選自由糖、高果糖、蛇菊苷、glycirhizinate二鉀及其混合物組成的組，適于對兒童給藥?；谒鎏菨{劑組合物的總體積，所述甜味劑可以以0.1至80.0重量/體禾只％范圍內(nèi)的量采用，優(yōu)選O.l至70.0重量/體積％。(4)懸浮劑在本發(fā)明中，懸浮劑可以用于將以上提到的右布洛芬顆粒均勻懸浮在糖漿劑組合物中，并且它選自由高嶺土(caoline)、黃原酸膠、瓊脂及其混合物組成的組。基于所述糖漿劑組合物的總體積，所述懸浮劑可以以0.01至10.0重量/體積％范圍內(nèi)的量采用，優(yōu)選0.2至5.0重量/體積％。(5)乳化劑在本發(fā)明中，乳化劑可以用于乳化所述活性成分的懸浮液，并且它可以是聚山梨酯化合物或其混合物的任何一種?；谒鎏菨{劑組合物的總體積，所述乳化劑可以以0.01至5.0重量/體積％范圍內(nèi)的量采用，優(yōu)選0.05至3.0重量/體積％。(6bH值控制劑在本發(fā)明中，通過將組合物的pH值控制在3至6范圍內(nèi)，pH值控制劑可以用于除去右布洛芬糖漿劑組合物的苦的和澀的味道，并且它可以選自由檸檬酸、檸檬酸鈉及其混合物組成的組?；谒鎏菨{劑組合物的總體積，所述pH值控制劑可以以0.01至5.0重量/體積％范圍內(nèi)的量采用，優(yōu)選0.1至1.0重量/體積％。另外，本發(fā)明的糖漿劑組合物還可以包含藥物上可接受的添加劑，諸如選自由對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉組成的組的防腐劑；著色劑；增香劑；或溶劑。本發(fā)明的包含右布洛芬作為有效成分的藥物組合物可以通過包含下列步驟的方法制備(a)將粘度控制劑和一部分預定量的甜味劑分散在蒸餾水中，將得到的混合物在80至90°C攪拌1至6小時而獲得均勻溶液，向其中加入防腐劑，并攪拌得到的溶液；(b)在將所述溶液保持在75至85°C時，將其余部分的預定量的甜味劑清澈地(clearly)溶解在(a)中獲得的溶液中，向其中加入粘度控制劑和pH值控制劑，并將得到的溶液完全溶解；(c)通過加入冷卻水將(b)中獲得的溶液冷卻至25至29°C;(d)將右布洛芬分散體加入含有著色劑和乳化劑的水乳濁液，并將得到的混合物攪拌0.5至6小時而獲得懸浮液，所述右布洛芬分散體是通過將所述有效成分和懸浮劑分散而獲得的；并且(e)將(c)中獲得的溶液分散在(d)獲得的懸浮液中，加入增香劑，并將得到的混合物混合均勻。制備方法使用的每個成分及其量如上所述。本發(fā)明的包含右布洛芬作為有效成分的糖漿劑組合物可以以表1中列出的典型量經(jīng)口施用，以單一劑量或分成3至4個劑量。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>本發(fā)明的組合物，其使用對應(yīng)于os)-同分異構(gòu)體的右布洛芬，而不是由(/0-和(5>同分異構(gòu)體組成的布洛芬，可以以減少的劑量施用，沒有副作用，并且具有改善的安全性、穩(wěn)定性、藥物效果的一致性、質(zhì)地和味道。因此，它可以廣泛用于治療諸如類風濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、腱炎、痛風和強直性脊柱炎的疾病，以及用于撫慰外科手術(shù)后的疼痛和炎癥。意欲將下列實施例進一步說明本發(fā)明而不限制它的范圍。制備實施例用于糖漿劑組合物的一般制備程序1)將蒸餾水傾入制備槽中，并且將一部分預定量的糖(對應(yīng)于最終組合物中的糖含量為27.5重量/體積％)和瓊脂分散在其中，并且將所述分散體85至90°C攪拌約3小時而獲得清澈溶液；2)由對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和苯甲酸鈉組成的防腐劑混合物加入到l)中獲得的溶液，并且通過攪拌溶解；3)將其余部分的預定量的糖加入到保持在75至85°C的2)中獲得的溶液，并且攪拌直到所述混合物變清澈；4)將預定量的高果糖(Doosan玉米產(chǎn)品，韓國)、0-山梨糖醇溶液(70%，Roqquette)、檸檬酸和檸檬酸鈉加入到保持在70°C的3)中獲得的溶液；5)將焦油(Bolak)禾n聚山梨酯80(UniqumaLAB)加入到蒸餾水，并通過混合乳化；6)將右布洛芬和高嶺土的分散體混合物在5)中獲得的溶液中懸浮約3小時；7)將4)中獲得的溶液通過向其加入少量(約1.0重量/體積％)的冷卻水而冷卻至25至29。C，將其加入到6)中獲得的懸浮液，接著向其加入酸橙(lime)香精(HanmiPerfumeryChemicalCo.,Ltd);禾口8)將蒸餾水加入到7)中獲得的混合物以調(diào)節(jié)最終的總體積并混合均勻。實施例1和比較例1至3根據(jù)制備實施例(實施例l)的程序制備具有表2中所歹U出成分的右布洛芬糖漿劑組合物。該組合物不含有降低穩(wěn)定性的甘油。另外，通過重復實施例1的程序制備具有表2中所列出成分的三個比較的右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于，分別在制備實施例的步馬聚4)連同高果糖和D-山梨糖醇溶液加入5.0、10.0和20.0g甘油作為粘度控制劑(比較例1至3)。表2:右布洛芬糖漿劑組合物(100ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>測試例1:右布洛芬糖漿劑組合物的穩(wěn)定性和它的甘油含量為了比較實施例1和比較例1至3中制備的右布洛芬糖漿劑組合物的穩(wěn)定性，根據(jù)KFDA(KoreaFoodandDrugAdministration)通告號2000-7將組合物儲存在加速老化條件下(40。C和相對濕度75%)，在下列條件之下分析右布洛芬降解產(chǎn)物隨時間變化的量-柱-填充有十八垸基硅烷化硅膠的不銹鋼柱(150mmx4.6mm,5pim,InertsilODS-2,GLScienceInc,日本)，流動相-乙腈水磷酸=600:400:0.5(體積比)，注射體積-10|il，流速國1.2ml/min，禾口檢測-UV分光光度計(波長214nm，L-7400，Hitachi,日本)KFDA規(guī)章指出，作為右布洛芬分解質(zhì)生產(chǎn)的2-(4-異丁基苯基)-丙酸甲酯的量應(yīng)該是0.3重量％和更少，它在以上LC條件下的相對峰保留時間是2.65min，并且未知分解質(zhì)的總量應(yīng)該是0.3重量°/。和更少。結(jié)果表示在表3中。表3:未知分解質(zhì)的產(chǎn)生率(％)(相對峰保留時間0.64min)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>如表3中所看到，不含甘油的實施例1的右布洛芬糖漿劑組合物不產(chǎn)生任何未知分解質(zhì)，而含有多種量的甘油的比較例1至3的組合物以依賴于時間和甘油含量的方式產(chǎn)生未知分解質(zhì)。因此，本發(fā)明的右布洛芬糖漿劑組合物比那些含有甘油的常規(guī)右布洛芬組合物更穩(wěn)定和安全。實施例2至5和比較例4和5通過重復實施例1的程序制備另外的右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于分別利用平均粒度為10、50、100和300|am的右布洛芬顆粒(實施例2至5)。另外，通過重復實施例1的程序制備兩個比較的右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于分別利用平均粒度為400和500(im的右布洛芬顆粒(比較例4和5)。測試例2:右布洛芬糖漿劑組合物的平均右布洛芬粒度對于穩(wěn)定性的影響將實施例2至5和比較例4和5中制備的右布洛芬糖漿劑組合物各自離心(2,000rpm，20mins)，并且觀察任何沉淀物的存在。結(jié)果顯示在表4中。另外，將實施例2至5和比較例4和5中制備的右布洛芬糖漿劑組合物各自經(jīng)口施用至一組隨機選擇的IO名男子和IO名女子，并且詢問所述組的每個成員，受試者是否感受到口腔中的粗糙度(roughness)。根據(jù)下列標準，結(jié)果顯示在表4中-:在口腔中沒有感覺到可能由任何顆粒所引起的粗糙度，+:在口腔中感覺到由顆粒所引起輕微粗糙度，但是它是可允許的，++:在口腔中感覺到一些粗糙度，和+++:在口腔中感覺嚴重的粗糙度。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>如表4中所看到，具有平均粒度超過400的右布洛芬糖漿劑組合物產(chǎn)生大量的沉淀物，其引起用右布洛芬組合物施用的受者患者口腔中的同質(zhì)性和粗糙感覺的問題。比較例6至8通過重復實施例1的程序制備三種右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于分別利用0.15、0.45和0.60g瓊脂作為粘度控制劑。測試例3:右布洛芬糖漿劑組合物的粘度對于穩(wěn)定性和流動性的影響各自用粘度計(Brookfield粘度計，美國/LV型號，2號錠子，12rpm)測量實施例1和比較例6至8中制備的右布洛芬糖漿劑組合物的粘度。同樣，通過將所述組合物離心(2，000rpm，20mins,MF550,HanilScienceIndustrial)以及測量上清液的量而檢驗各自組合物層離的敏感性。通過測量放在45。的斜面上位于距離斜面底部10cm處的1ml樣品組合物到達底部所花的時間比較相對流動性。結(jié)果顯示在表5中。表5:右布洛芬糖漿劑組合物的粘度對穩(wěn)定性和流動性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>如表5中可以看到，組合物的過低粘度引起層離，同時不必要高的粘度引起將所述糖漿劑組合物施用給兒童的困難。實施例6通過重復實施例1的程序制備右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于加入0.03重量/體積％的檸檬酸而將pH值調(diào)節(jié)至3.0。實施例7至9和比較例9至11通過重復實施例1的程序制備三種右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于加入0.1N的NaOH分別將pH值調(diào)節(jié)至4.0、5.0和6.0(實施例7至9)。另外，通過重復實施例1的程序制備三種比較的右布洛芬糖漿劑組合物，不同之處在于加入0.1N的NaOH分別將pH值調(diào)節(jié)至7.0、8.0和9.0(比較例9至11)。測試例4:右布洛芬糖漿劑組合物的pH值對味道的影響將實施例6至9和比較例9至11中制備的右布洛芬糖漿劑組合物各自施用至一組10名男子和10名婦女(20至30歲)，在下列標準之下評價味道。結(jié)果顯示在表6中。A:甜的和適宜的，B:甜的但是在味道之后是澀的，C:少許苦味或在味道之后是澀的，和D:非?？嗟幕驈娏覞?。表6:右布洛芬糖漿劑組合物的pH值對味道的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>測試例5:右布洛芬糖漿劑組合物的成分對穩(wěn)定性和流動性的影響測量并比較了實施例10至21中制備的每一右布洛芬糖漿劑組合物的粘度、層離敏感性和流動性。結(jié)果顯示在表10中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>如表10中所看到，可以根據(jù)本發(fā)明制備優(yōu)異的糖漿劑組合物，其顯示良好流動性和對層離穩(wěn)定性以及適合的粘度。雖然已經(jīng)關(guān)于以上特定的實施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，可以進行多種修改和改變，并且也屬于如以下權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1.無甘油右布洛芬糖漿劑組合物，其包含平均粒度在10至300μm范圍內(nèi)的右布洛芬((S)-布洛芬)作為有效成分，所述組合物具有500至3,000cps范圍內(nèi)的粘度和3.0至6.0范圍內(nèi)的pH值。2.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物還包含粘度控制劑、甜味劑、懸浮劑、乳化劑、pH值控制劑和防腐劑。3.權(quán)利要求2的組合物，其中基于所述組合物的總體積，所述有效成分、粘度控制劑、甜味劑、懸浮劑、乳化劑和pH值控制劑的量分別是O.l至10重量/體積％、0.01至40.0重量/體積％、0.1至80.0重量/體積％、0.01至10.0重量/體積％、0.01至5.0重量/體積％和0.01至5.0重量/體積。4.權(quán)利要求2的組合物，其中所述粘度控制劑選自由D-山梨糖醇溶液、瓊脂、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥亞乙基纖維素及其混合物組成的組。5.權(quán)利要求2的組合物，其中所述甜味劑選自由糖、高果糖、蛇菊苷、glycirhyzinate二鉀及其混合物組成的組。6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述懸浮劑選自由高嶺土、黃原酸膠、瓊脂及其混合物組成的組。7.權(quán)利要求2的組合物，其中所述乳化劑選自由聚山梨酯化合物組成的組。8.權(quán)利要求2的組合物，其中所述pH值控制劑選自由檸檬酸、檸檬酸鈉及其混合物組成的組。9.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物還包含選自由對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉及其混合物組成的組的防腐劑；增香劑；著色劑；或溶劑。10.權(quán)利要求1的組合物的制備方法，所述方法包含下列步驟(a)將粘度控制劑和一部分預定量的甜味劑分散在蒸餾水中，將得到的混合物在80至90°C攪拌1至6小時而獲得均勻溶液，向其中加入防腐劑，并攪拌得到的溶液；(b)在將所述溶液保持在75至85°C時，將其余部分的預定量的甜味劑清澈地溶解在(a)中獲得的溶液中，向其中加入粘度控制劑和pH值控制劑，并將得到的溶液完全溶解；(c)通過加入冷卻水將(b)中獲得的溶液冷卻至25至29°C;(d)將右布洛芬分散體加入含有著色劑和乳化劑的水乳濁液，并將得到的混合物攪拌0.5至6小時而獲得懸浮液，所述右布洛芬分散體是通過將右布洛芬分散在懸浮劑中獲得的；和(e)將(c)中獲得的溶液分散在(d)獲得的懸浮液中，加入增香劑，并將得到的混合物混合均勻。全文摘要一種右布洛芬糖漿劑組合物，其包含平均粒度為10至300μm范圍內(nèi)的右布洛芬((S)-布洛芬)作為有效成分，所述組合物不含甘油并且具有500至3,000cps范圍內(nèi)的粘度和3.0至6.0范圍內(nèi)的pH值，顯示改善的安全性、功效一致性、和味道。文檔編號A61K9/08GK101098680SQ200680001752公開日2008年1月2日申請日期2006年1月3日優(yōu)先權(quán)日2005年1月3日發(fā)明者李鴻基,禹鐘守,陣周男申請人:韓美藥品株式會社