專利名稱：1-硫代-d-葡萄糖醇衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制與葡萄糖在腎臟的再吸收相關(guān)的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(SGLT2)的活性的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物。

背景技術(shù)：
一般認(rèn)為，慢性高血糖在降低胰島素分泌的同時(shí)降低胰島素敏感性，這進(jìn)一步引起血糖的升高，使糖尿病惡化。高血糖被認(rèn)為是糖尿病并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素。所以，認(rèn)為保持正常的血糖值能夠改善胰島素敏感性，抑制糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病。迄今為止，作為糖尿病治療藥，使用雙胍類藥物、磺酰脲類藥物、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗性改善藥等。但是，已有報(bào)道指出雙胍類藥物有乳酸酸中毒的副作用、磺酰脲類藥物有低血糖的副作用、糖苷酶抑制劑有腹瀉和嚴(yán)重的肝功能障礙等副作用。所以，期待開發(fā)與目前的作用機(jī)制不同的新型糖尿病治療藥。
從天然物質(zhì)中分離得到的葡萄糖衍生物根皮苷可阻礙過剩的葡萄糖在腎臟的再吸收，促進(jìn)葡萄糖的排泄，具有降血糖的作用(非專利文獻(xiàn)1、2)。之后，明確了通過存在于腎近端小管S1段的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(SGLT2)進(jìn)行葡萄糖的再吸收(非專利文獻(xiàn)3)。已知如果給與糖尿病大鼠特異性SGLT抑制劑根皮苷，則促進(jìn)糖向尿中排泄，發(fā)揮降低血糖的作用，所以，認(rèn)為SGLT2特異性抑制劑為新型糖尿病治療藥物的目標(biāo)分子。
基于該背景，研究了多個(gè)根皮苷相關(guān)化合物，公開了O-芳基葡萄糖苷(專利文獻(xiàn)1～11)。但是，口服給與O-芳基葡萄糖苷時(shí)，葡萄糖苷鍵被存在于小腸的β-糖苷酶水解，未變化體的吸收效率差，所以正在開發(fā)前藥。
另外，報(bào)道了將O-芳基葡萄糖苷變成化學(xué)穩(wěn)定的C-芳基葡萄糖苷的化合物(專利文獻(xiàn)12)。還報(bào)道了與上述相同地使葡萄糖部分與芳基或雜芳基直接鍵合的化合物(專利文獻(xiàn)13～15)。但是，上述文獻(xiàn)(專利文獻(xiàn)12～15)中公開的化合物C-芳基葡萄糖苷通常為無定形物質(zhì)，所以在制劑化方面存在問題(專利文獻(xiàn)12)。為此有必要使化合物與苯丙氨酸或脯氨酸等適當(dāng)?shù)陌被嵋煌Y(jié)晶化(美國專利US6774112號(hào))。因此，需要結(jié)晶性優(yōu)良、容易精制、保存、制劑化、且作為藥物容易處理的化合物。
另外，報(bào)道了使5-硫代葡萄糖和芳基或雜芳基以β-糖苷鍵鍵合得到芳基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(O-芳基5-硫代-β-葡萄糖苷)、或雜芳基5-硫代-β-D-吡喃葡萄糖苷(O-雜芳基5-硫代-β-葡萄糖苷)衍生物的制備方法(專利文獻(xiàn)16～17)。還報(bào)道了上述化合物的SGLT抑制作用(專利文獻(xiàn)18～19)。但是，從上述報(bào)道(專利文獻(xiàn)16)可知，因糖的種類不同，葡萄糖基化的反應(yīng)特性也完全不同，能由葡萄糖進(jìn)行葡萄糖基化的反應(yīng)條件不能適用于硫代葡萄糖。
所以，目前還沒有使5-硫代葡萄糖和芳基或雜環(huán)直接鍵合得到的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物的制備方法，也沒有關(guān)于1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物的報(bào)道。在專利文獻(xiàn)1～15中公開的幾個(gè)化合物已經(jīng)在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將來有可能成為新的糖尿病治療藥物上市，但由于在人的臨床試驗(yàn)中，任一種理由都可能使開發(fā)難以進(jìn)行，所以仍然需要即使作用機(jī)制相同、但具有目前不存在的新型骨架的化合物群。
非專利文獻(xiàn)1Rossetti，L.，et al.J.Clin.Invest.，第8卷，1037項(xiàng)，1987年
非專利文獻(xiàn)2Rossetti，L.，et al.J.Clin.Invest.，第79卷，1510項(xiàng)，1987年
非專利文獻(xiàn)3Kanai，Y.，et al.J.Clin.Invest.，第93卷，397項(xiàng)，1994年
專利文獻(xiàn)1歐洲專利申請公開第0850948號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)2歐洲專利申請公開第0598359號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)3國際公開第WO01/068660號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)4國際公開第WO01/016147號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)5國際公開第WO01/074834號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)6國際公開第WO01/074835號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)7國際公開第WO02/053573號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)8國際公開第WO02/068439號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)9國際公開第WO02/068440號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)10國際公開第WO02/036602號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)11國際公開第WO02/088157號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)12國際公開第WO01/027128號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)13美國專利申請公開第2001/0041674號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)14國際公開第WO04/013118號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)15國際公開第WO04/080990號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)16國際公開第WO04/014930號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)17國際公開第WO04/089966號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)18國際公開第WO04/014931號(hào)說明書
專利文獻(xiàn)19國際公開第WO04/089967號(hào)說明書

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供目前不存在的新型1-硫代-D-葡萄糖醇化合物，該化合物可抑制與葡萄糖在腎臟的再吸收相關(guān)的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT2)的活性，促進(jìn)尿糖排泄，具有降血糖的作用。本發(fā)明的目的還在于提供優(yōu)良的SGLT2活性選擇性抑制劑。另外，本發(fā)明的目的還在于提供結(jié)晶性優(yōu)良、容易精制、保存、制劑化、且作為藥物容易處理的化合物。進(jìn)而，本發(fā)明的目的還在于提供1-硫代-D-葡萄糖醇化合物的制備方法及其中間體。
本發(fā)明人為了解決上述課題，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了使芳基或雜環(huán)與5-硫代-葡萄糖直接鍵合的制備方法，利用該方法得到的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物具有優(yōu)良的SGLT2抑制作用，從而完成了本發(fā)明。另外，本發(fā)明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物結(jié)晶性優(yōu)良，所以不需要與氨基酸等共結(jié)晶，容易精制、保存、制劑化，適合作為藥物品處理。
下面說明本發(fā)明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物(以下稱為“本發(fā)明化合物”)的方案。
本發(fā)明的方案之一是 下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整數(shù)。)， Ar1表示亞芳基、雜亞芳基或雜環(huán)亞烷基， Ar2表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基， R5、R6、R7、R8、R9以及R10相同或不同，表示 (i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， 或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， (xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， (xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基， (xiv)C2-6鏈烯基，或 (xv)C2-6炔基。] 本發(fā)明的其他方案是 下述式IA表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整數(shù))， Ar1表示亞芳基、雜亞芳基或雜環(huán)亞烷基， Ar2表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基， R5’、R6’、R7’、R8’、R9’以及R10’相同或不同，表示 (i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， (xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， (xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。]。
本發(fā)明的第1具體方案是式I或式IA中Ar1為亞芳基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的上述方案之一是式I或式IA中Ar1為亞苯基或亞萘基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是A為-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-O-或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n表示0～3的整數(shù)。)的上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是A為-CH2-的上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是Ar2為苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基的上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的第1具體方案特別涉及 下述式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物(以下稱為“第1具體方案(1)”)。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， RA、RB、RC以及RD中的至少一個(gè)表示氫原子，其他相同或不同，表示 (i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-QA{式中，m表示0～4的整數(shù)，QA表示-NH2、-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，或 (x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基， RE、RF以及RG相同或不同，表示 (i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra17表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， (xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， (xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基， (xiv)C2-6鏈烯基，或 (xv)C2-6炔基。]。
本發(fā)明的其他方案是式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物(以下稱為“第1具體方案(1)-1”)，其中， RA和RC表示氫原子， RB表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基， -O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， RD表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORf2{式中，Rf2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， RE和RF相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3{式中，Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。}， RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-(CH2)m-Q{式中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。}， (vi)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}， (vii)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}， (viii)-NHRg{式中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， (ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18(式中，Ra18表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基， (x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， (xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， (xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的其他方案是第1具體方案(1)-1中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物(以下稱為“第1具體方案(1)-2”)，其中， RB表示氫原子、C1-6烷基，-ORf1{式中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)或鹵原子， RD表示氫原子、羥基、-ORf1{式中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}。
本發(fā)明的其他方案是第1具體方案(1)-1或第1具體方案(1)-2中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中， RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf{式中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(式中，Ra14表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}， (xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基， (xxi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20(式中，Ra20表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基， (xxii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， (xxiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的其他方案是第1具體方案(1)-1或第1具體方案(1)-2中所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中， RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基， (v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf2{式中，Rf2表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}，或 (xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的第1具體方案還特別涉及 下述式III表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物(以下稱為“第1具體方案(2)”)。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， RH以及RI相同或不同，表示 氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}， Ar3為噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基， R8a以及R9a相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基)， R10a表示氫原子、可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基。]。
本發(fā)明的第2具體方案涉及式I或式IA中Ar1為雜亞芳基的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的第2具體方案還涉及A為-(CH2)n-(式中，n表示0～3的整數(shù))的上述1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明第2具體方案特別涉及 下述式IV表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。

[式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)， Ar4為亞噻吩基、亞苯并[b]噻吩基或亞吡啶基， R20a以及R21a相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基)， RJ以及RK相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基)， RL表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7 (式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)， (xviii)-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)。}， (xix)-ORf2{式中，Rf2表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}，或 (xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。
本發(fā)明的其他方案涉及式IV所示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，RL是氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3(Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基)。
以下是本發(fā)明化合物的藥物方案。
本發(fā)明方案之一是一種藥物，其中含有上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2的活性抑制劑，其中含有上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2的活性抑制劑，其中含有上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
本發(fā)明的其他方案是一種藥物，所述藥物含有上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物、和選自胰島素增敏劑、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1種藥物的藥物，所述胰島素增敏劑選自PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑以及PPARα/γ/δ激動(dòng)劑。
本發(fā)明的其他方案是一種藥物，所述藥物含有上述任一種1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物、和選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類(fibrates)化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種。
以下是本發(fā)明化合物的制備方法的方案。
本發(fā)明方案之一是下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物的制備方法，
所述制備方法包括以下工序按照下述方案，向式VIII所示的硫內(nèi)酯(thiolactone)中加入多于1當(dāng)量的式IX所示的格氏試劑(Grignardreagent)得到化合物V的工序；還原化合物V的工序；根據(jù)需要將得到的化合物脫保護(hù)的工序，
式中，R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1表示C1-6烷基。)，X為鹵原子，Ar1、Ar2、R5、R6、R7、R8、R9以及R10與上述式I中的定義相同。
本發(fā)明的其他方案是上述制備方法，其中，式IX所示的格氏試劑的添加工序是相對(duì)于式VIII所示的硫內(nèi)酯添加約0.8～約1.2當(dāng)量R30MgX(R30表示C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，X表示鹵原子)后，添加式IX所示的格氏試劑，得到化合物V的工序。
本發(fā)明的其他方案是下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物的制備方法，
所述制備方法包括以下工序按照下述方案，向式X所示的化合物中加入式XI所示的試劑得到化合物XII的工序(1)；但在Y是羥基的情況下，進(jìn)一步還原化合物XII，β型立體選擇性地得到Y(jié)是氫的化合物的工序(2)；以及根據(jù)需要將(1)或(2)得到的化合物脫保護(hù)的工序。

式中，Y表示氫原子或羥基(Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型)， R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1表示C1-6烷基。)，Ar2、R8、R9以及R10與上述式I中的定義相同，RA、RB、RC以及RD與上述式II中的定義相同。
Aa表示-CH(W)(CH2)n’-、-CONH(CH2)n-或-CH＝CH-(式中，W是氫原子或羥基，n是0～3的整數(shù)，n’表示0～2的整數(shù)。)， Ea是-CHO-、-CO2H或-CH2X， Da表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-、-CH2PO(ORa23)、-(CH2)nNH2或-SnBu4(式中，X是鹵原子，Ra23表示C1-6烷基，n是0～3的整數(shù)，n’表示0～2的整數(shù)。)。
但是，Ea是-CHO時(shí)，與Da是-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-或-CH2PO(ORa23)的試劑XI反應(yīng)，得到Aa是-CH(W)(CH2)n’-或-CH＝CH-的化合物XII， Ea是-CO2H時(shí)，與Da是-(CH2)nNH2的試劑XI縮合，得到Aa是-CONH(CH2)n-的化合物XII， Ea是-CH2X時(shí)，與Da是-SnBu4的試劑XI縮合，得到Aa是-CH2的化合物XII。
以下是本發(fā)明化合物的制備方法的中間體的方案。
本發(fā)明方案之一是下述式XIII表示的化合物或其鹽或它們的水合物，
[式中，Y表示氫原子或羥基(Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型)， R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基(式中，Ra1和Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基。)。但是，Y是氫原子時(shí)，R21、R22、R23以及R24不同時(shí)為氫原子。其他符號(hào)與上述式I中的定義相同。]。需要說明的是，在式XIII中，Y是氫原子、R21～R24是-SiRa13或-CH2CH＝CH2以外的取代基的化合物與上述本發(fā)明化合物重復(fù)，這是因?yàn)樵摶衔锊粌H作為中間體發(fā)揮作用，也可以作為最終產(chǎn)物，發(fā)揮作為活性化合物或其前藥的功能。
本發(fā)明其他方案是下述式XIV表示的化合物或其鹽或它們的水合物。

[式中，Y表示氫原子或羥基(Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型)， E表示-CHO、-CO2H或-CO2Ra24(式中，Ra24表示C1-6烷基。)、-CH2Ma(式中，Ma表示羥基或鹵原子。)、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或1，3-二噁烷-2-基， R21、R22、R23以及R24與式XIII中的定義相同， RA、RB、RC以及RD與式II中的定義相同。] 本發(fā)明其他方案是下述式XV表示的化合物或其鹽。

[式中，Ar5是噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基或苯基， G1表示鹵原子， G2表示氫原子或羥基，G2′表示氫原子或與G2一起表示氧代， G3a表示氫原子、鹵原子、羥基、可以被選自鹵原子和羥基的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25、-ORh1(式中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。)、可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基、或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基， G3b以及G3c相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3(式中，Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)， G4表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或鹵原子，Rh2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。]。

具體實(shí)施例方式 下面詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于列舉的內(nèi)容。
本發(fā)明中使用的術(shù)語的定義以及示例是用于列舉本說明書和權(quán)利要求書，而非對(duì)其進(jìn)行限定。
所謂“芳基”，可以舉出碳原子數(shù)為6-15的單環(huán)或稠環(huán)芳香族烴基，例如，可以舉出苯基、萘基(包括1-萘基、2-萘基)、并環(huán)戊二烯基(pentalenyl)、茚基、茚滿基、薁基、庚搭烯基、芴基。優(yōu)選苯基、萘基、茚基、茚滿基(2，3-二氫化茚基)或薁基，較優(yōu)選萘基、苯基。
所謂“雜芳基”，是含有選自O(shè)、S和N中的1個(gè)以上雜原子的單環(huán)或稠環(huán)芳香族雜環(huán)基。芳香族雜環(huán)基是稠環(huán)的情況下，還包括具有部分被氫化的單環(huán)的稠環(huán)。作為上述雜芳基，例如可以舉出吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、咪唑基、(1，2，3-)以及(1，2，4-)三唑基、四唑基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、(1，2)-以及(1，3)-苯并噁硫醇(benzoxathiol)基、苯并吡喃基(chromenyl)、2-氧代苯并吡喃基、苯并噻二唑基、喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基。
所謂“雜環(huán)烷基”，表示含有選自O(shè)、S以及N中的1個(gè)以上雜原子的原子數(shù)為3～12的雜環(huán)烷基，例如，表示環(huán)內(nèi)具有1個(gè)以上氮原子、還可以具有1個(gè)以上氧原子、硫原子的環(huán)狀氨基。作為上述雜環(huán)烷基，例如可以舉出嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、1-吡咯烷基、氮雜?；?azepinyl)、硫代嗎啉基、氧雜環(huán)戊基(oxolanyl)、氧雜環(huán)己基(oxanyl)、二氧雜環(huán)戊基、二氧雜環(huán)己基。
所謂“亞芳基”，表示2價(jià)芳環(huán)基，一側(cè)與5-硫代糖殘基鍵合，另一側(cè)與-A-鍵合。作為亞芳基，例如可以舉出亞苯基、亞萘基(包括1-亞萘基、2-亞萘基)、亞并環(huán)戊二烯基、亞茚基、亞茚滿基、亞薁基、亞庚搭烯基、亞芴基。優(yōu)選亞苯基、亞萘基、亞茚基、亞茚滿基或亞薁基，較優(yōu)選亞萘基、亞苯基。
所謂“雜亞芳基”，表示2價(jià)芳香族雜環(huán)基，一側(cè)與5-硫代糖殘基鍵合，另一側(cè)與-A-鍵合。作為上述雜亞芳基，例如可以舉出亞吡唑基、亞噻唑基、亞異噻唑基、亞噻二唑基、亞咪唑基、亞呋喃基、亞噻吩基、亞噁唑基、亞異噁唑基、亞吡咯基、亞咪唑基、(1，2，3-)以及(1，2，4-)亞三唑基、亞四唑基、亞吡喃基、亞吡啶基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞噠嗪基、亞喹啉基、亞異喹啉基、亞苯并呋喃基、亞異苯并呋喃基、亞吲哚基、亞異吲哚基、亞吲唑基、亞苯并咪唑基、亞苯并三唑基、亞苯并噁唑基、亞苯并噻唑基、亞苯并[b]噻吩基、亞苯并吡喃基、亞2-氧代苯并吡喃基、亞苯并噻二唑基、亞喹嗪基、亞2，3-二氮雜萘基、亞1，5-二氮雜萘基、亞喹喔啉基、亞喹唑啉基、亞噌啉基、亞咔唑基。
所謂“雜亞環(huán)烷基”，表示2價(jià)的雜環(huán)烷基，一側(cè)與5-硫代糖殘基鍵合，另一側(cè)與-A-鍵合。作為上述雜亞環(huán)烷基，例如可以舉出亞嗎啉基、亞哌啶基、亞哌嗪基、亞吡咯烷基、亞氮雜?；?azepinylene)、亞硫代嗎啉基、亞氧雜環(huán)戊基、亞氧雜環(huán)己基、亞二氧雜環(huán)戊基、亞二氧雜環(huán)己基。
另外，本發(fā)明化合物中根據(jù)Ar1種類的不同，存在3個(gè)取代基R5、R6、R7不能都與該基團(tuán)鍵合的情況。
所謂“C1-6烷基”，表示碳原子數(shù)為1-6的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如可以舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、叔戊基、3-甲基丁基、新戊基、正己基。
所謂“C2-6鏈烯基”，表示直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為2-6的具有雙鍵的脂肪族烴基，例如可以舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
所謂“C2-6炔基”，表示直鏈狀或支鏈狀的碳原子數(shù)為2-6的具有三鍵的脂肪族烴基，例如可以舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
所謂“鹵原子”，可以舉出氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所謂“C7-10芳烷基”，表示碳原子數(shù)為7-10的芳基烷基，例如可以舉出芐基、苯乙基。
R1～R4、R11～R14以及R21～R24定義中的“可以被取代的C7-12芳烷基”是指取代或無取代的碳原子數(shù)為7-12的芳烷基，C7-12芳烷基的取代基是選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基。優(yōu)選的取代基為氯原子、-NO2或-OMe。作為被取代的C7-12芳烷基，例如可以舉出4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-氯芐基、4-硝基芐基。
所謂“可以被取代的C1-8烷基”，表示取代或無取代的碳原子數(shù)為1-8的烷基。C1-8烷基的取代基是選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基。鹵原子的優(yōu)選取代數(shù)為1～6個(gè)，較優(yōu)選為1～4個(gè)，優(yōu)選的鹵原子為氯原子和氟原子，較優(yōu)選氟原子。羥基的優(yōu)選取代數(shù)為1～6個(gè)，較優(yōu)選為1～3個(gè)。作為被取代的C1-8烷基，例如可以舉出三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基、1，3-二氟丙烷-2-基、羥甲基、羥乙基(1-羥基乙基等)、羥丙基、羥丁基。優(yōu)選三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、1，3-二氟丙烷-2-基、羥甲基以及羥乙基，較優(yōu)選三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基、羥甲基以及羥乙基。
所謂“C3-7環(huán)烷基”，表示碳原子數(shù)為3-7的環(huán)狀烷基，例如可以舉出環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，較優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基。
所謂“可以被鹵原子取代的C1-6烷基”，表示取代或無取代的碳原子數(shù)為1-6的烷基。鹵原子的取代數(shù)為1以上。鹵原子的優(yōu)選取代數(shù)為1～6個(gè)，較優(yōu)選為1～4個(gè)，優(yōu)選的鹵原子為氯原子和氟原子，較優(yōu)選氟原子。作為被取代的C1-6烷基，例如可以舉出三氟甲基、二氟甲基、1，1，1-三氟乙基。
所謂“可以被取代的C3-7環(huán)烷基”是指取代或無取代的碳原子數(shù)為3～7的環(huán)烷基。環(huán)烷基中的取代基為選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(或-ORa18)(Ra13和Ra18是C1-6烷基)中的1個(gè)以上取代基。
所謂“可以被取代的芳基”是指取代或無取代的芳基。芳基中的取代基為選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14(或-ORa19)(Ra14和Ra19是C1-6烷基)中的1個(gè)以上取代基。優(yōu)選的取代基為鹵原子、羥基、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基。作為被取代的芳基，例如可以舉出4-氯苯基、4-氟苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基。
所謂“可以被取代的C7-10芳烷基”是指取代或無取代的碳原子數(shù)為7-10的芳烷基。芳烷基中的取代基為選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(或-ORa17或-ORa20)(Ra15、Ra17和Ra20是C1-6烷基)中的1個(gè)以上取代基。優(yōu)選的取代基為鹵原子、羥基、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基。作為被取代的C7-10芳烷基，例如可以舉出4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、4-氯芐基、4-氯苯乙基。
所謂“可以被取代的雜芳基”是指取代或無取代的雜芳基。雜芳基中的取代基為選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(Ra21是C1-6烷基)中的1個(gè)以上取代基。優(yōu)選的取代基為鹵原子、C1-4烷基、甲氧基以及乙氧基，較優(yōu)選甲基、乙基。作為被取代的雜芳基，例如可以舉出4-甲基噻唑-2-基、2-甲基吡啶-5-基、1-甲基吡唑-4-基、1-乙基吡唑-4-基、1-甲基吡咯基、2-甲基咪唑基、4-甲氧基吲哚基。
所謂“可以被取代的雜環(huán)烷基”是指取代或無取代的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基中的取代基為選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(或-ORa22)(Ra16和Ra22是C1-6烷基)中的1個(gè)以上取代基。優(yōu)選的取代基為鹵原子以及C1-4烷基，較優(yōu)選甲基、乙基。作為被取代的雜環(huán)烷基，例如可以舉出4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基。
所謂“制藥學(xué)上允許的鹽”，是指與堿金屬類、堿土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽、與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，例如可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、鋁鹽、三乙基銨鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、己二酸鹽、與半胱氨酸形成的鹽、與N-乙?；腚装彼嵝纬傻柠}、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、煙酸鹽、乙二酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一烷酸鹽、與丙烯酸聚合物形成的鹽、與羧基乙烯基聚合物形成的鹽。
所謂“鹽”是指與堿金屬類、堿土金屬類、銨、烷基銨等形成的鹽、與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，還包括制藥學(xué)上允許的鹽以外的鹽。
本發(fā)明的化合物以及中間體的一部分具有手性中心，所以存在各種非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。本發(fā)明化合物和中間體的一部分還存在酮-烯醇互變異構(gòu)體。另外，本發(fā)明化合物和中間體的一部分還存在幾何異構(gòu)體(E構(gòu)型、Z構(gòu)型)。所以，本發(fā)明化合物以及中間體包括上述全部異構(gòu)體及其混合物。
本發(fā)明化合物如下面的試驗(yàn)例所示，能夠抑制與葡萄糖在腎臟的再吸收相關(guān)的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT2)的活性，可以提供對(duì)糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療效果優(yōu)良的藥物。
如以下具體說明所示，本發(fā)明化合物的結(jié)晶性優(yōu)良、容易精制、保存、制劑化，在作為藥物易于處理的方面也十分優(yōu)異。本發(fā)明化合物中結(jié)晶性特別優(yōu)良的化合物為式I、IA、II、III以及IV中R1～R4為氫的化合物。
現(xiàn)有的葡萄糖醇化合物多為無定形物質(zhì)，制劑化時(shí)，需要使化合物與苯丙氨酸或脯氨酸等適當(dāng)?shù)陌被峁步Y(jié)晶(美國專利US6774112號(hào))。但是，將葡萄糖醇變成1-硫代-葡萄糖醇的本發(fā)明的化合物由于結(jié)晶性良好，所以不需要與氨基酸等共結(jié)晶。
例如，美國專利US6515117號(hào)中記載的葡萄糖醇化合物Xa為玻璃狀，結(jié)晶性差。但是，作為1-硫代-葡萄糖醇的本發(fā)明化合物Xb，能夠變?yōu)槿埸c(diǎn)為79.0～83.0℃的無色粉末的結(jié)晶。

本發(fā)明的優(yōu)選方案如下所示。
在式I和IA中，A優(yōu)選為-(CH2)n-(式中，n是0～3的整數(shù)，優(yōu)選n＝1或2。)、-CONH(CH2)n-(式中，n是0～3的整數(shù)，優(yōu)選n＝0。)或-(CH2)nCH＝CH-(式中，n是0～3的整數(shù)，優(yōu)選n＝0或1。)、-O-。
A較優(yōu)選-CH2-。
在式I和IA中，A-Ar2的優(yōu)選鍵合位置是相對(duì)于硫代糖的間位。
本發(fā)明的式II所示化合物的優(yōu)選方案如下所示。
在式(II)中，RA以及RC優(yōu)選為氫原子。
RB優(yōu)選為氫原子，鹵原子，羥基，C1-8烷基，或 -O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，優(yōu)選m’＝1。Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基。)。}，或 -ORf1{式中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。} 其中，RB優(yōu)選為氫原子、C1-6烷基、鹵原子、C1-6烷氧基、-O-CH2-Q’[式中，Q’表示-CO2H或-CO2Ra8(Ra8與上述定義相同)，特別優(yōu)選甲基、氯原子、甲氧基。
RD優(yōu)選為氫原子，鹵原子，羥基，C1-8烷基，-ORf2{式中，Rf2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15(式中，Ra15表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基。}。
其中，RD優(yōu)選為氫原子、羥基、C1-6烷氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基。
RE和RF相同或不同，優(yōu)選為氫原子、鹵原子、C1-8烷基、-ORc3(Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)。
其中，RE和RF優(yōu)選為氫原子或氟原子。
RG優(yōu)選為氫原子、鹵原子、羥基、可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基。
其中優(yōu)選鹵原子、羥基、可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基。特別優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、羥甲基。
RG的其它優(yōu)選基團(tuán)為-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHRa6或-NRa7Ra7(式中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基。)。
其中優(yōu)選為-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-SRe1以及-NRa7Ra7(Rc1、Ra3、Re1、Ra7與上述的定義相同。)，特別優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲硫基、-CO2Me。
RG的其它優(yōu)選基團(tuán)為-O-(CH2)m’-Q’{式中，m’表示1～4的整數(shù)，優(yōu)選m’＝1或2。Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12(式中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11、Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。)。}。
其中優(yōu)選-O-CH2CO2Me、-O-CH2CO2H、-O-CH2CONMe2、-O-CH2CH2OH、-O-CH2CH2NMe2。
RG的其它優(yōu)選基團(tuán)為-ORf2{式中，Rf2表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13(式中，Ra13表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16(式中，Ra16表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。}，或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22(式中，Ra22表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基。
其中優(yōu)選-O-C3-7環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，特別優(yōu)選四氫吡喃氧基、環(huán)戊氧基、嗎啉基。
本發(fā)明式III所示化合物的優(yōu)選方案如下所示。
在式(III)中，Ar3優(yōu)選噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基。
上述Ar3基團(tuán)上的取代基R8a、R9a以及R10a相同或不同，優(yōu)選氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基、C1-6烷氧基。
Ar3為噻吩基時(shí)，R8a、R9a以及R10a中的至少一個(gè)是可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，除此以外，優(yōu)選氫原子、鹵原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基。
本發(fā)明式IV所示化合物的優(yōu)選方案如下所述。
在式(IV)中，Ar4優(yōu)選亞噻吩基、亞苯并[b]噻吩基或亞吡啶基。上述基團(tuán)上的取代基R20a、R21a、RJ以及RK優(yōu)選為氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基、C1-6烷氧基。另外，RL優(yōu)選式(II)中作為RG的優(yōu)選基團(tuán)列舉的基團(tuán)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物具體如下所示。
(1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-4-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基-苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-6-羥基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4，6-二甲氧基-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-4-氟苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-4-羥基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(2，5-二氟-4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(3-氟-4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(3-氯-4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(3，4-二甲氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-叔丁基芐基)-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(2-氟-4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并噻吩-2-基)甲基]-4，6-二甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-甲硫基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-羥基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-異丙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-6-羥基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-苯并呋喃-2-基)甲基]-4-氯苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-4，6-二羥基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙基芐基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-異丙基芐基)-6-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-甲基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 (1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-異丙基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇 本發(fā)明式XV所示中間體的特征在于具有取代基-ORh2，通過具有該取代基，與不具有該取代基的化合物相比，具有合成該中間體時(shí)的收率和選擇性良好的優(yōu)點(diǎn)。
具體而言，在式XV所示中間體的制備方法(例如，下述方案8)中，F(xiàn)ridel-Crafts反應(yīng)的收率高。另外，當(dāng)目標(biāo)物是例如Ar5為相對(duì)于連接鍵對(duì)位取代的苯基的式XV所示化合物時(shí)，只能生成對(duì)位取代體，幾乎不生成作為副產(chǎn)物的位置異構(gòu)體(鄰位取代體)。
在本發(fā)明式XV所示的中間體中，G2′與G2一起表示氧代的化合物(對(duì)應(yīng)于方案8的化合物IIo)以及G2′和G2為氫原子的化合物(對(duì)應(yīng)于方案8的化合物IIA)多為結(jié)晶性良好的化合物，能夠容易地重結(jié)晶為無色粉末。
本發(fā)明式XV所示中間體的優(yōu)選方案如下所述。
Ar5為苯基時(shí)，G3a優(yōu)選為羥基、可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25或-ORh1(式中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。)，其中較優(yōu)選可以被鹵原子取代的C1-8烷基、-SMe、-SOMe、-SO2Me、可以被鹵原子取代的C1-6烷氧基或芐氧基。另外，G3a的取代位置優(yōu)選在連接鍵的對(duì)位。其它符號(hào)與式XV中的定義相同，G3b和G3c相同或不同，較優(yōu)選為氫原子或氟原子。
Ar5為苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或吡啶基時(shí)，G3a、G3b和G3c相同或不同，優(yōu)選為氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或C1-6烷氧基。
Ar5為噻吩基時(shí)，G3a是可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19(式中，Ra19表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的芳基、或 可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21(式中，Ra21表示C1-6烷基。)中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，G3b和G3c相同或不同，優(yōu)選為氫原子、鹵原子、C1-8烷基或C1-6烷氧基。
Ar5優(yōu)選為苯基。
下面詳細(xì)說明本發(fā)明化合物的各種制備方法，但并不限定于列舉的方法。目前，已經(jīng)報(bào)道可以如下合成D-葡萄糖醇衍生物經(jīng)由對(duì)葡糖酸內(nèi)酯衍生物加成1當(dāng)量芳基鋰或芳基格氏試劑得到的C-芳基吡喃葡萄糖苷合成D-葡萄糖醇衍生物(專利文獻(xiàn)12)。但是，本發(fā)明的1-硫代-葡萄糖醇不能利用與上述相同條件的方法制備。本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過滿足如下所述條件的方法，可制備1-硫代-葡萄糖醇。
(本發(fā)明化合物的制備方法1) 根據(jù)方案1～3所示的方法，由式II A所示化合物(苷元)與式VIII所示化合物(硫內(nèi)酯)得到式V所示化合物，然后如方案4所示，還原式V所示化合物，再根據(jù)需要進(jìn)行脫保護(hù)，由此可制備式I所示化合物。式IIA所示化合物(苷元)的合成方法如方案5～8所示，式VIII所示化合物(硫內(nèi)酯)的合成方法如方案9所示。
方案1苷元與5-硫代糖的碳-碳鍵形成反應(yīng)1。

(式中，X表示鹵原子、特別是溴、碘或氯。Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 如方案1所示，在由芳基鹵、雜芳基鹵或雜環(huán)烷基鹵(化合物IIA)和鎂制備的格氏試劑中加入硫內(nèi)酯(化合物VIII)，得到化合物V。此處，為了得到約1當(dāng)量的目標(biāo)化合物V，格氏試劑相對(duì)于硫內(nèi)酯的添加量至少約2當(dāng)量以上，較優(yōu)選為約2當(dāng)量～約2.2當(dāng)量。此時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～25℃。作為配制格氏試劑時(shí)的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃、二甘醇二甲醚等，作為添加物，可以使用催化劑量的碘或1，2-二溴乙烷。此時(shí)的反應(yīng)溫度為25℃～150℃，優(yōu)選為40℃～100℃。
使化合物IIA與選自正丁基鋰、叔丁基鋰以及2，4，6-三甲苯基(mesityl)鋰(2，4，6-三甲基苯基鋰)等中的鋰試劑在-78℃～-20℃下反應(yīng)合成的芳基鋰、雜芳基鋰或雜環(huán)烷基鋰，不與化合物VIII反應(yīng)。但是，在上述芳基鋰、雜芳基鋰或雜環(huán)烷基鋰中加入溴化鎂(MgBr2)制成格氏試劑，能與化合物VIII反應(yīng)。作為此反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～25℃。
方案2苷元與5-硫代糖的碳-碳鍵形成反應(yīng)2
(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 如方案2所示，也可以在通過與上述相同的方法制備的芳基鋰、雜芳基鋰或雜環(huán)烷基鋰中加入金屬鹵化物、例如碘化銅(I)或氯化銫，通過金屬轉(zhuǎn)移作用生成絡(luò)合物(化合物II’)，使其與化合物VIII反應(yīng)合成化合物V。配制上述鋰試劑時(shí)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃～-20℃，作為該反應(yīng)使用的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃等。然后在碘化銅或氯化銫與乙醚的懸濁液中滴入配制的鋰試劑，配制絡(luò)合物II’。反應(yīng)溫度為-78℃～0℃，優(yōu)選為-25℃～0℃。然后，在與方案1相同的條件下加入硫內(nèi)酯VIII，或向硫內(nèi)酯VIII中加入絡(luò)合物II’，能夠得到化合物V。
方案3苷元與5-硫代糖的碳-碳鍵形成反應(yīng)3。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，R30表示C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述的定義相同。) 在方案3所示的方法中，可以相對(duì)于硫內(nèi)酯VIII減少反應(yīng)必需的化合物IIA的當(dāng)量。硫內(nèi)酯VIII與1當(dāng)量的格氏試劑不反應(yīng)，利用這一事實(shí)，首先，相對(duì)于硫內(nèi)酯VIII加入約0.8～約1.2當(dāng)量、優(yōu)選約0.9～約1.0當(dāng)量的R30MgX。作為此時(shí)的C1-8烷基鹵化鎂，可以使用異丙基氯化鎂、異丙基溴化鎂、叔丁基氯化鎂。另外，作為C3-7環(huán)烷基鹵化鎂，例如可以舉出環(huán)己基氯化鎂。作為使用的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃等。反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～25℃。然后，加入利用化合物IIA制備的格氏試劑IX，與最初加入的R30MgX不反應(yīng)，而選擇性地與IX反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物V?？梢愿鶕?jù)目標(biāo)化合物V的需要量調(diào)節(jié)格氏試劑IX的量，為了得到約1當(dāng)量的目標(biāo)化合物，約1當(dāng)量格氏試劑IX即可充分反應(yīng)。此時(shí)優(yōu)選的溶劑為乙醚、四氫呋喃，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-20℃～25℃。
利用該方法可以減少高價(jià)的化合物IIA的當(dāng)量，能夠高效地合成1-硫代-葡萄糖醇。
方案4還原反應(yīng)以及脫保護(hù)反應(yīng)。

(式中的符號(hào)與上述定義相同。) 如方案4所示，還原化合物V，能β構(gòu)型立體選擇性地合成本發(fā)明化合物XIII。作為適合該反應(yīng)的還原劑，可以使用Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl，作為路易斯酸，可以舉出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等。作為溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、1，4-二噁烷、四氫呋喃或其混合溶劑。在還原反應(yīng)中，以幾％～15％的比例生成副產(chǎn)物α體，但可以通過組合試劑和反應(yīng)溶劑來降低副產(chǎn)物的比例。作為還原劑，優(yōu)選Et3SiH、i-Pr3SiH，較優(yōu)選Et3SiH。作為路易斯酸，優(yōu)選BF3·Et2O、CF3COOH，較優(yōu)選BF3·Et2O。反應(yīng)溫度為-60℃～25℃，優(yōu)選-40℃～0℃。其中，溶劑的選擇是重要的，優(yōu)選乙腈、乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等與乙腈的混合溶劑。
采用與取代基種類相適應(yīng)的方法，從本發(fā)明化合物XIII的-OR21～-OR24中除去R21～R24，變成羥基，能夠得到本發(fā)明化合物Ia。
例如，R21、R22、R23、R24是芐基或4-甲氧基芐基時(shí)，可以通過使用鈀活性炭、氫氧化鈀、或鉑-鈀活性炭等催化劑，在氫氣環(huán)境中催化氫化而除去。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸等。或者也可以使用BCl3、BCl3·Me2S、BBr3、AlCl3、CF3COOH、TfOH等路易斯酸將其除去。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氫呋喃、苯甲醚等，反應(yīng)溫度可以為-78℃～40℃。
R21、R22、R23、R24是烯丙基(-CH2CH＝CH2)時(shí)，可以在二甲基亞砜中與叔丁醇鉀作用，異構(gòu)化(-CH＝CHCH3)后，用鹽酸或HgCl2/HgO將其除去。也可以在乙酸、對(duì)甲苯磺酸水合物、N，N’-二甲基巴比妥酸等有機(jī)酸的存在下，用Pd(PPh3)4、PdCl2、鈀活性炭等將其除去。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出乙腈、乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度可以為25℃～100℃。
方案5苷元部分的合成方法1。

(式中，A’表示-(CH2)n’-(n’是0～2的整數(shù))、-CH＝CH-、或-C≡C，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述定義相同。)。
在作為中間體的化合物II A中，A是-(CH2)n-(n是1～3的整數(shù))時(shí)，可以參考國際專利公開WO0127128號(hào)進(jìn)行合成?；蛘吒鶕?jù)方案5制備中間體IId。
按照上述記載的方法，使用1當(dāng)量鎂將化合物IIa配制成格氏試劑?；蚴褂?當(dāng)量正丁基鋰或叔丁基鋰將化合物IIa配制成單芳基鋰。然后，可以通過向格氏試劑或單芳基鋰中加入市售的化合物IIb，合成化合物IIc。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃～25℃。
接下來，還原化合物IIc，例如，可以在路易斯酸的存在下使其與Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl反應(yīng)，合成化合物IId。作為該反應(yīng)中使用的路易斯酸，可以舉出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等，作為溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈或其混合溶劑，優(yōu)選乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等與乙腈的混合溶劑。此時(shí)的反應(yīng)溫度為-60℃～25℃，優(yōu)選為-30℃～25℃。
方案6苷元部分的合成方法2。

(式中，M表示-O-或-NH-，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述的定義相同。) 可以在堿的存在下，使用鈀催化劑或銅催化劑，使芳基硼酸、雜芳基硼酸或雜環(huán)烷基硼酸衍生物IIf與化合物IIe發(fā)生偶聯(lián)，得到A是-O-或-NH-的化合物IIA。作為鈀催化劑，例如可以舉出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2(dba二亞芐基丙酮(dibenzyliden acetone))、鈀活性炭、Pd(PPh3)4等，作為銅催化劑，優(yōu)選Cu(OAc)2等。作為使用的堿，可以舉出叔丁醇鉀、Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙基胺等。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等。
方案7苷元部分的合成方法3。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基，其他符號(hào)與上述的定義相同。) 可以使用化合物IIg與IIh進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，得到化合物IIi。作為該反應(yīng)中使用的路易斯酸，可以舉出AlCl3、CF3COOH、EtAlCl2等，作為溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、甲苯等。此處的反應(yīng)溫度為-30℃～60℃，優(yōu)選為-15℃～25℃。然后，可以利用與方案5所示還原相同的方法得到化合物IIj。進(jìn)一步使用溴、溴化鈉、溴化鉀、溴化氫或N-溴代丁二酰亞胺(NBS)位置選擇性地溴化化合物IIj，制備化合物IIA。作為此時(shí)的溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、CF3COOH、乙酸等。較優(yōu)選NBS-CF3COOH-H2SO4的混合物。
方案8苷元部分的合成方法4。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基、其他符號(hào)與上述定義相同。) 例如，原料IIk或IIn的取代基R5以及R9都為烷氧基時(shí)，如果按照方案7進(jìn)行反應(yīng)，則存在溴化的位置選擇性下降，不能高效地得到目標(biāo)物的情況。此時(shí)，如方案8所示，在第一步驟中進(jìn)行鹵化后，依次進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)、還原，能夠高收率地制備化合物IIA，故優(yōu)選。此時(shí)各反應(yīng)的反應(yīng)條件與方案7相同。
方案9硫內(nèi)酯的合成。

(式中的符號(hào)與上述的定義相同。) 可以參照Yuasa，H.，et al.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2763項(xiàng)，1990年，合成化合物VIII?；蛘甙凑找韵抡f明的方案9合成化合物VIII。
利用耐受堿性條件、可在中性或酸性條件下脫保護(hù)的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)化合物IIIa(可以參照國際公開第WO04/106352號(hào)說明書進(jìn)行制備)的1位羥基。例如，使用3，4-二氫-2H-吡喃(3，4-DHP)和對(duì)甲苯磺酸1水合物、吡啶鎓-甲苯磺酸(PPTS)，用四氫吡喃基保護(hù)羥基，合成化合物IIIb。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯等。
接下來，除去化合物IIIb的乙?；？梢允褂眉状尖c、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸銫、三乙基胺等堿除去乙酰基，可以使用甲醇、乙醇、含水甲醇等作為溶劑。然后，可以使用適當(dāng)?shù)膲A使R11-R14X，例如芐基溴、芐基氯、烯丙基溴、甲基碘等發(fā)揮作用得到化合物IIIc。作為堿，可以舉出三乙基胺、N-乙基-N，N-二異丙基胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫化鈉、氫化鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀等，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸銫、氫化鈉。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出N，N-甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等，反應(yīng)溫度為-20℃～25℃。
接下來，除去化合物IIIc的1位上的保護(hù)基，得到化合物IIId。例如，可以通過在甲醇或乙醇中用PPTS處理化合物IIIc，除去THP基團(tuán)。最后，可以用適當(dāng)?shù)难趸瘎┨幚砘衔颕IId制備得到硫內(nèi)酯VIII。作為該反應(yīng)中使用的氧化劑，優(yōu)選二甲基亞砜-乙酸酐、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)、IBX等，反應(yīng)溫度為0℃～40℃。
(本發(fā)明化合物的制備方法2) 本發(fā)明化合物I的A是-(CH2)n-(n是1～3的整數(shù))時(shí)，也可以用方案10所示的方法合成。方案10的合成中間體VA的其他制備方法如方案11所示。
方案10式I所示化合物的制備方法2。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，Y在化合物IIr中表示溴原子，在化合物IIs中表示MgBr或Li，其他符號(hào)與上述的定義相同。) 在甲苯或苯中使市售的化合物IIp與乙二醇和對(duì)甲苯磺酸1水合物一起加熱回流，得到化合物IIq。此時(shí)的反應(yīng)時(shí)間為1～24小時(shí)，加熱時(shí)可以利用Dean-Stark裝置等進(jìn)行脫水操作。然后，可以與上述制備例1中記載的方法相同地制備化合物IIq的格氏試劑后，加入硫內(nèi)酯VIII，得到化合物IVa。
接下來，說明由化合物IVa制備本發(fā)明化合物I的路徑之一。首先，可以用酸除去化合物IVa的乙二醇縮醛(ethyleneacetal)，得到化合物IVb。作為該反應(yīng)中使用的酸，可以舉出鹽酸、對(duì)甲苯磺酸1水合物、乙酸、高氯酸或Ph3CBF4等，作為溶劑，可以舉出甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、水或其混合物。反應(yīng)溫度優(yōu)選為25℃～100℃。
接下來，可以通過在采用與上述制備例1的方案4中記載的相同的方法由市售的溴衍生物IIr制備的格氏試劑或有機(jī)鋰IIs中加入化合物IVb，合成化合物IVc。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等，反應(yīng)溫度為-78℃～25℃。
再與制備方法1中方案4記載的方法相同地還原化合物IVc中的羥基，從而制備本發(fā)明化合物I。
另外，也可以利用其他路徑由化合物IVa合成本發(fā)明化合物I。首先，可以通過在還原化合物IVa的硫代糖羥基后除去乙二醇縮醛基，得到化合物VA。上述反應(yīng)條件與上述方法相同。接下來，向格氏試劑或有機(jī)鋰IIs化合物中加入化合物VA，得到化合物Vx。然后可以在路易斯酸的存在下，使化合物Vx與Et3SiH、i-Pr3SiH或Ph2SiHCl反應(yīng)，還原羥基，合成化合物I。作為該反應(yīng)中使用的路易斯酸，可以舉出BF3·Et2O、CF3COOH、InCl3等，作為溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈或其混合溶劑，優(yōu)選乙腈-氯仿、乙腈-二氯甲烷等與乙腈的混合溶劑。此處的反應(yīng)溫度為-60℃～100℃，優(yōu)選-10℃～60℃。
方案11中間體VA的合成方法。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 如方案11所示，可以用正丁基鋰處理化合物Va后，加入N，N-二甲基甲酰胺，合成中間體VA。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出四氫呋喃、醚，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃～25℃。
(本發(fā)明化合物的制備方法3) 本發(fā)明化合物I的A是-CH2-、特別是R8是-CORd或-CO2Ra等官能團(tuán)時(shí)，可以采用方案12所示的經(jīng)由化合物Vb、或方案13中所示的經(jīng)由中間體IVf的Stille偶聯(lián)(Espinet，P.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第43卷，4704項(xiàng)，2004年，Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第25卷，508項(xiàng)，1986年)合成化合物I。
方案12式I所示化合物的制備方法3。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，Y’表示氯原子或溴原子，其他符號(hào)與上述定義相同。) 利用制備方法1中方案5記載的方法，使用1當(dāng)量鎂和市售的化合物IIa，制備格氏試劑。或使用i-PrMgCl-LiCl(Kitagawa，K.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第39卷，2481項(xiàng)，2000年，Knochel，P.，et al.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.第43卷，3333項(xiàng)，2004年)制備酸根型配合物(atecomplex)?？梢韵蛑苽涞脑噭┲屑尤牖衔颲III，得到化合物IVd。然后，可以與制備方法1的方案4中記載的方法相同地還原化合物IVd的羥基，制備化合物Va。然后，可以用Bu6Sn2和鈀催化劑處理化合物Va，合成化合物Vb。作為該反應(yīng)中使用的鈀催化劑，可以舉出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4等，溶劑優(yōu)選甲苯等，反應(yīng)溫度為60℃～120℃。
接下來，可以用鈀催化劑處理化合物Vb和化合物IIt，合成本發(fā)明化合物I。作為該反應(yīng)中使用的鈀催化劑，可以舉出Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等，作為溶劑，可以舉出甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，反應(yīng)溫度為40℃～120℃。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 如方案13所示，通過中間體IVf和有機(jī)錫化合物IIz的Stille偶聯(lián)，可以得到本發(fā)明化合物I。
可以如下制備中間體IVf。
首先，在與方案4相同的條件下還原化合物IVb的羥基，得到化合物IVe。然后，通過將化合物IVe的羥甲基溴化，可以得到中間體IVf。作為此時(shí)的溴化方法，可以使用PPh3-CBr4或PPh3-N-溴代丁二酰亞胺的組合。或者，在堿的存在下，將甲磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯、或三氟甲磺酰氯進(jìn)行磺化后，用NaBr或LiBr進(jìn)行溴化。作為此時(shí)使用的溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氫呋喃、二噁烷等，作為堿，優(yōu)選Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。
(本發(fā)明化合物的制備方法4) 本發(fā)明化合物I的A是-(CH2)n”-(n”是0～2的整數(shù))、-O-、或-NH-時(shí)，可以利用方案14所示的經(jīng)由化合物Vc的Suzuki偶聯(lián)(Bellina，F(xiàn).，etal.Synthesis，第15卷，2419項(xiàng)，2004年，Miyaura，N.，et al.Chem.Rev.，第95卷，2457項(xiàng)，1995年)，合成化合物I。
方案14式I所示化合物的制備方法4。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，A”是-O-或-NH-，A表示鍵、-CH2-或-CH＝CH-，R1k表示C1-6烷基。其他符號(hào)與上述定義相同。) 在四氫呋喃中加入正丁基鋰后，使化合物Va與三(C1-6烷氧基)硼烷、B(OR1k)作用。此時(shí)的反應(yīng)溫度為-78℃～25℃。然后用鹽酸等處理，可以合成硼酸衍生物Vc。
接下來，可以在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，用鈀催化劑處理化合物Vc和化合物IIu，得到本發(fā)明化合物I。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲苯/乙醇等，堿優(yōu)選t-BuOK、Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。作為鈀催化劑，可以舉出鈀活性炭、Pd2(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2等。A是-CH＝CH-的化合物IIu進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，可以利用制備方法1中方案4所示的催化氫化的方法，將反應(yīng)產(chǎn)物變成A是-C2H4-的式I所示的化合物。
另外，還可以利用制備方法1中方案6所示的方法由化合物Vc和化合物IIv得到本發(fā)明化合物I(A是-O-或-NH-)。
(本發(fā)明化合物的制備方法5) 本發(fā)明化合物I的A表示-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-(n是0～3的整數(shù))的化合物，可以通過方案15所示的經(jīng)由中間體Vd的方法或方案16所示的經(jīng)由中間體Vf的方法制備得到。
方案15式I所示化合物的制備方法5。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 通過使用可以由正丁基鋰和i-PrMgCl或i-PrMgBr制備的酸根型配合物i-PrBu2MgLi，處理化合物IIy，可以制備有機(jī)金屬試劑IIaa。通過將其加入到硫內(nèi)酯VIII中，可以得到化合物IVg。然后，在與方案4相同的條件下還原羥基，再酸水解叔丁基酯，可以合成羧酸衍生物Vd。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷/水、乙醇/水、甲苯/乙醇等，作為酸，可以舉出甲酸、鹽酸、CF3COOH等。也可以通過用正丁基鋰處理化合物Va后，鼓入二氧化碳?xì)怏w，合成羧酸衍生物Vd。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出四氫呋喃、乙醚等，反應(yīng)溫度優(yōu)選為-78℃～25℃。
接下來，可以脫水縮合化合物Vd和胺IIw，得到本發(fā)明化合物Ib。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，作為脫水縮合劑，優(yōu)選N，N-雙環(huán)碳二亞胺(DCC)、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸(WSC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羥基苯并三唑1水合物等。此時(shí)的反應(yīng)溫度為0℃～60℃。
方案16式I所示化合物的制備方法5’。

(式中，Ar1表示芳基、雜芳基，其他符號(hào)與上述定義相同。) 在方案16中，在溶劑中使化合物Vd和SOCl2或(COCl)2作用，制備化合物Vd的?；?。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出氯仿、二氯甲烷等。在n-Bu4NBr共存狀態(tài)下，使其與疊氮化鈉作用，得到化合物Vd的酰胺衍生物，通過與叔丁醇一起加熱回流，可以得到化合物Ve。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選氯仿、甲苯等。通過用適當(dāng)?shù)乃崽幚恚セ衔颲e的叔丁氧基羰基(Boc)，得到化合物Vf。作為該反應(yīng)中使用的酸，優(yōu)選鹽酸、CF3COOH等。
接下來，脫水縮合化合物Vf和羧酸IIx，可以得到本發(fā)明化合物Ic。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，優(yōu)選氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等，作為脫水縮合劑，優(yōu)選N，N-雙環(huán)碳二亞胺(DCC)、N-乙基-N’-3-二甲基氨基丙基碳二亞胺鹽酸(WSC)、N，N-羰基二咪唑(CDI)、WSC/1-羥基苯并三唑1水合物等。此時(shí)的反應(yīng)溫度為0℃～60℃。
另外，本發(fā)明化合物的芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基R5、R6、R7、R8、R9或R10是羥基或氨基時(shí)，也可以通過烷基化或?；瘜?duì)其進(jìn)行取代基變換。例如，為羥基時(shí)的例子如方案17所示?？梢栽趬A的存在下，使羥基與溴乙酸甲酯反應(yīng)得到化合物Id。作為該反應(yīng)中使用的溶劑，可以舉出二噁烷、乙腈、甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，作為堿，優(yōu)選Na2CO3、K2CO3、KOH、吡啶、三乙胺等。
接下來，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法水解甲氧基羰基，變成羧酸。脫水縮合化合物Id和伯胺或仲胺，可以變成酰胺衍生物。或者，通過還原化合物Id的羰基，可以變成醇。

本發(fā)明化合物可以阻礙與葡萄糖在腎臟再吸收相關(guān)的鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(SGLT2)(J.Clin.Invest.，第93卷，397項(xiàng)，1994年)。
本發(fā)明化合物可以通過阻礙SGLT2，抑制糖的再吸收，并將多余的糖排泄到體外來治療糖尿病，所以，能夠在不增加胰腺β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)的情況下糾正高血糖，并改善胰島素抵抗性。
因此，本發(fā)明提供一種藥物，該藥物用于預(yù)防或治療可以通過抑制SGLT2的活性得到改善的疾病或狀態(tài)、例如糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病以及糖尿病并發(fā)癥。
此處，所謂“糖尿病”，包括I型糖尿病、II型糖尿病、由特定原因引起的其他類型的糖尿病。
所謂“糖尿病相關(guān)疾病”，可以舉出肥胖、高胰島素血癥、糖代謝異常、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、充血性心功能不全、浮腫、高尿酸血癥、痛風(fēng)等。
此處，“糖尿病并發(fā)癥”可分為急性并發(fā)癥以及慢性并發(fā)癥。
針對(duì)“急性并發(fā)癥”，可以舉出高血糖(酮酸中毒等)、感染癥(皮膚、軟組織、膽道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、尿路感染等)等。
針對(duì)“慢性并發(fā)癥”，可以舉出微血管病(腎病、視網(wǎng)膜病)、動(dòng)脈硬化癥(動(dòng)脈粥樣硬化癥、心肌梗塞、腦梗塞、下肢動(dòng)脈閉塞等)、神經(jīng)障礙(感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)、自律神經(jīng)等)、足壞疽等。
主要并發(fā)癥是糖尿病視網(wǎng)膜癥、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)障礙。
本發(fā)明化合物還可以與SGLT2活性抑制劑以外的不同作用機(jī)制的糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥、高脂血癥治療藥、高血壓治療藥等并用。對(duì)于上述疾病，與分別單獨(dú)給藥得到的效果相比，通過組合本發(fā)明化合物與其它藥物，能夠在并用時(shí)得到協(xié)同效果。
作為可以并用的“糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥”，可以舉出胰島素增敏劑(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑、胰高血糖素受體拮抗劑、胰島素受體激酶促進(jìn)劑、三肽基肽酶II抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-1B抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、糖生成抑制劑、果糖雙磷酸酶抑制劑、丙酮酸脫氫酶抑制劑、葡萄糖激酶激活劑、D-手性肌醇(D-Chiroinositol)、糖原合成酶激酶3抑制劑、胰高血糖素樣肽-1、胰高血糖素樣肽-1類似物、胰高血糖素樣肽-1激動(dòng)劑、香樹素、香樹素類似物、香樹素激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑、11β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白質(zhì)激酶C抑制劑、γ-氨基丁酸受體拮抗劑、鈉通道拮抗劑、轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑、I KKβ抑制劑、脂質(zhì)過氧化酶抑制劑、NAALADase(N-乙?；?α-連接的酸性二肽酶，N-acetylated-α-linked-acid-dipeptidase)抑制劑、胰島素樣生長因子-I、血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)類似物、上皮增殖因子(EGF)、神經(jīng)生長因子、肉堿衍生物、尿苷、5-羥基-1-甲基乙內(nèi)酰脲、EGB-761、VIMOCHROMOR、舒洛地特、Y-128、TAK-428等。
作為糖尿病治療藥、糖尿病并發(fā)癥治療藥，列舉如下所示的藥物。
作為“雙胍類藥物”，可以舉出鹽酸二甲雙胍、苯乙雙胍等。
“胰島素分泌促進(jìn)劑”中，作為磺酰脲類，可以舉出優(yōu)降糖(格列本脲)、格列吡嗪、格列齊特、氯磺丙脲等，作為非磺酰脲類，可以舉出那格列奈、瑞格列奈、米格列奈等。
“胰島素制劑”包括基因重組人胰島素和動(dòng)物胰島素。另外，根據(jù)作用時(shí)間的不同，可以分為3類即速效型(人胰島素、人中性胰島素)、中效型(胰島素-人低精蛋白胰島素水性混懸液、人中性胰島素-人低精蛋白胰島素水性混懸液、人胰島素鋅水性混懸液、胰島素鋅水性混懸液)、長效型(人結(jié)晶性胰島素鋅混懸液)等。
作為“糖苷酶抑制劑”，可以舉出阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。
在“胰島素增敏劑”中，作為PPARγ激動(dòng)劑，可以舉出曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮等，作為PPARα/γ雙重激動(dòng)劑，可以舉出MK-767(KRP-297)、Tesaglitazar、LM4156、LY510929、DRF-4823、TY-51501等，作為PPARδ激動(dòng)劑，可以舉出GW-501516等。
作為“三肽基肽酶II抑制劑”，可以舉出UCL-139等。
作為“二肽基肽酶IV抑制劑”，可以舉出NVP-DPP728A、LAF-237、P32/98、TSL-225等。
作為“醛糖還原酶抑制劑”，可以舉出全順十八碳-6，9，12-三烯酸抗壞血酸酯(ascorbyl gamolenate)、托瑞司他、依帕司他、法地司他、索比尼爾、泊那司他、立沙司他(risarestat)、折那司他等。
作為“γ-氨基丁酸受體拮抗劑”，可以舉出托吡酯(topiramate)等。
作為“鈉通道拮抗劑”，可以舉出鹽酸美西律等。
作為“轉(zhuǎn)錄因子NF-κB抑制劑”，可以舉出dexlipotam等。
作為“脂質(zhì)過氧化酶抑制劑”，可以舉出甲磺酸替拉扎特(tirilazadmesylate)等。
作為“NAALADase抑制劑”，可以舉出GPI-5693等。
作為“肉堿衍生物”，可以舉出肉堿、鹽酸乙酰L-肉堿(levacecarninehydrochloride)等。
作為可并用的“高脂血癥治療藥、高血壓治療藥”，可以舉出羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、β3-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、AMPK激活劑、乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、普羅布考、甲狀腺激素受體激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、脂氧合酶抑制劑、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、煙酸衍生物、膽汁酸吸附劑、Na+/膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗劑、血管擴(kuò)張性降壓藥、交感神經(jīng)阻斷劑、中樞性降壓藥、α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗血小板藥、尿酸生成抑制劑、尿酸排泄促進(jìn)劑、尿堿化藥、食欲抑制劑、AGE抑制劑、脂聯(lián)素受體激動(dòng)劑、GPR40激動(dòng)劑、GPR40拮抗劑等。
作為高脂血癥治療藥、高血壓治療藥，可以列舉以下藥物。
作為“羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑”，可以舉出氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、色伐他汀、匹伐他汀等。
作為“貝特類化合物”，可以舉出苯扎貝特、貝羅貝特、比尼貝特等。
作為“角鯊烯合成酶抑制劑”，可以舉出TAK-475、α-膦?；撬狨?α-phosphono sulfonate)衍生物(USP5712396)等。
作為“乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑”，可以舉出CI-1011、NTE-122、FCE-27677、RP-73163、MCC-147、DPU-129等。
作為“低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑”，可以舉出MD-700、LY-295427等。
作為“微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑(MTP抑制劑)”，可以舉出USP5739135、USP5712279、USP5760246等中記載的化合物。
作為“食欲抑制劑”，可以舉出腎上腺素能·去甲腎上腺素能藥物(馬吲哚(Mazindol)、麻黃堿等)、5-羥色胺能藥物(選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，例如氟伏沙明等)、腎上腺素能·5-羥色胺能藥物(西布曲明等)、黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)激動(dòng)劑、α-促黑素細(xì)胞激素(α-MCH)、瘦素、可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子(cocaine-and amphetamine-regulatedtranscript，CART)等。
作為“甲狀腺激素受體激動(dòng)劑”，可以舉出碘甲腺氨酸鈉、左旋甲狀腺素鈉等。
作為“膽固醇吸收抑制劑”，可以舉出依澤替米貝等。
作為“脂肪酶抑制劑”，可以舉出奧利司他等。
作為“肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑”，可以舉出乙莫克舍等。
作為“煙酸衍生物”，可以舉出煙酸、煙酰胺、尼可莫爾、尼可地爾等。
作為“膽汁酸吸附劑”，可以舉出考來烯胺、考來替蘭、鹽酸考來維侖等。
作為“血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制劑”，可以舉出卡托普利、馬來酸依那普利、阿拉普利、西拉普利等。
作為“血管緊張素II受體拮抗劑”，可以舉出坎地沙坦酯、洛沙坦鉀、甲磺酸依普羅沙坦、奧美沙坦酯等。
作為“內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”，可以舉出CGS-31447、CGS-35066等。
作為“內(nèi)皮素受體拮抗劑”，可以舉出L-749805、TBC-3214、BMS-182874等。
例如，在糖尿病等的治療中，優(yōu)選并用本發(fā)明化合物與選自胰島素增敏劑(PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑以及PPARα/γ/δ激動(dòng)劑等)、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1種藥物。
或者，優(yōu)選并用本發(fā)明化合物與選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種藥物。
本發(fā)明的藥物可以全身或局部地通過經(jīng)口或直腸內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮等非經(jīng)口途徑給藥。
本發(fā)明化合物用作藥物時(shí)，可以是固體組合物、液體組合物以及其他組合物中的任意一種形態(tài)，根據(jù)需要選擇最佳形態(tài)即可?？梢栽诒景l(fā)明化合物中配合藥學(xué)上允許的載體制備本發(fā)明藥物。具體而言，可以添加常用的賦形劑、增量劑、粘合劑、崩解劑、包衣劑、糖衣劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶解劑、或、水性或非水性溶劑等，利用常用的制劑技術(shù)，制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液體制劑、乳劑、混懸劑、注射劑等。作為賦形劑、增量劑，例如，可以舉出乳糖、硬脂酸鎂、淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、橄欖油、芝麻油、可可油脂、乙二醇等或其它常用的物質(zhì)。
另外，本發(fā)明化合物可以與α、β或γ-環(huán)糊精或甲基化環(huán)糊精等形成包接化合物，進(jìn)行制劑化。
本發(fā)明化合物的給藥量根據(jù)疾病、癥狀、體重、年齡、性別、給藥途徑等的不同而不同，成人優(yōu)選0.1～1000mg/kg體重/日，較優(yōu)選0.1～200mg/kg體重/日，可以1次或分?jǐn)?shù)次給藥。
實(shí)施例 制備例 以下說明本發(fā)明化合物苷元部分的制備例。
制備例1 2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯的合成 在2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.0g，5.49mmol)的氯仿(40mL)溶液中加入3，4-二氫-2H-吡喃(1.5mL，16.5mmol)和對(duì)甲苯磺酸1水合物(104mg，0.549mmol)，室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到淡黃色無定形的四氫-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.56g)。
接下來，在四氫-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-乙?；?5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.5g)的甲醇(40mL)溶液中加入25wt％甲醇鈉的甲醇溶液(0.11mL，0.55mmol)，攪拌3小時(shí)。加入少量干冰中和反應(yīng)液后，濃縮反應(yīng)液。將得到的殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。在冰冷卻狀態(tài)下將該溶液滴入氫化鈉(1.3g，32.9mmol；60％油)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混懸液中。將反應(yīng)液在室溫下攪拌20分鐘后，冷卻至4℃，加入芐基溴(5.6g，32.9mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌12小時(shí)，加入甲醇(5mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到四氫-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.36g，96％；3個(gè)工序)。
在80℃下將四氫-2H-吡喃-2-基2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(3.30g，5.15mmol)、吡啶鎓對(duì)甲苯磺酸(518mg，2.06mmol)以及乙醇(58mL)的混合物攪拌2小時(shí)。冷卻反應(yīng)液至室溫，濃縮溶劑。將得到的殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈該溶液后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶的2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-吡喃型葡萄糖(2.89g，定量值(quant))。
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ41.3，67.8，71.6，73.0，73.2，75.6，76.2，81.9，82.9，84.4，127.5，127.7，127.8，127.9，128.0，128.3，128.4，128.5，137.8，138.3，138.8. 在室溫下將2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.82g，5.07mmol)、二甲基亞砜(47mL)以及乙酸酐(39mL)的混合物攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(2.3g，82％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 3.70(d，J＝4.8Hz，2H)3.86-4.02(m，2H)4.09-4.22(m，2H)4.40-4.68(m，7H)4.83(d，J＝11.4Hz，1H)7.12-7.41(m，20H). 制備例2 2，3，4，6-四-O-(4-甲氧基芐基)-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯的合成 采用與制備例1相同的方法，使用4-甲氧基芐基氯代替芐基溴，合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.60-3.66(m，2H)3.77-3.81(m，12H)3.81-3.91(m，2H)4.01-4.15(m，2H)4.29-4.58(m，7H)4.74(d，J＝11.2Hz，1H)6.78-6.90(m，8H)7.03-7.10(m，2H)7.11-7.30(m，6H). 制備例3 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)苯的合成 在-78℃下向4-溴苯乙醚(2.87g，0.0143mol)和四氫呋喃(30mL)的混合物中加入2.6M正丁基鋰己烷溶液(5.8mL)。攪拌0.5小時(shí)后，加入3-溴苯甲醛(2.65g，0.0143mol)的四氫呋喃(15mL)溶液，再攪拌15分鐘，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液、用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1-5∶1)精制，得到無色油狀的(3-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇(3.94g，90％)。
接下來，在-60℃下向(3-溴苯基)(4-乙氧基苯基)甲醇(3.92g，0.0128mol)的氯仿(22mL)溶液中，依次加入Et3SiH(4.09mL，0.0256mol)和BF3·Et2O(1.47mL，0.0116mol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(2.84g，76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.88(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.83(d，J＝8.9Hz，2H)7.07(d，J＝8.9Hz，2H) 7.09-7.18(m，2H)7.29-7.34(m，2H)。
制備例4 2-(5-溴-2-甲氧基芐基)-1-苯并噻吩的合成 在-78℃下向苯并[b]噻吩(6.6g，0.049mol)和四氫呋喃(66mL)的混合物中加入1.6M正丁基鋰己烷溶液(30.5mL)。攪拌0.5小時(shí)后，加入5-溴-2-甲氧基苯甲醛(10.0g，0.047mol)的四氫呋喃(50mL)溶液，再攪拌5分鐘，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到淡黃色結(jié)晶(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(11.3g，69％)。
接下來，在-15℃下向(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-甲氧基苯基)甲醇(11.2g，0.0321mol)的氯仿(110mL)溶液中依次加入Et3SiH(10.3mL，0.0642mol)和BF3·Et2O(4.10mL，0.0321mol)。攪拌0.5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取混合物，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制，得到為黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(9.84g，92％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.84(s，3H)4.17(s，2H)6.76(d，J＝8.7Hz，1H)7.01(s，1H)7.19-7.37(m，4H)7.65(d，J＝7.8Hz，1H)7.73(d，J＝7.8Hz，1H) EI 332，334(M+，M+2) 制備例5 2-(5-溴-2-氯芐基)-1-苯并噻吩的合成 向5-溴-2-氯苯甲酸(10.0g，0.0425mol)的氯仿(20mL)溶液中加入草酰氯(3.78mL，0.0441mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.06mL)。在室溫下將反應(yīng)液攪拌1晝夜后，減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑。將得到的黃色油狀物溶解于氯仿(20mL)中。邊將反應(yīng)溫度保持在5℃～10℃邊經(jīng)15分鐘將該溶液滴入N，O-二甲氧基羥胺鹽酸鹽(4.56g，0.0468mol)、三乙胺(12.3mL，0.0882mol)以及氯仿(50mL)的混合物中。攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入水(20mL)，分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到為無色結(jié)晶的5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(11.8g，99.7％)。不將其精制，直接用于接下來的反應(yīng)。
在使內(nèi)溫不超過-10℃的條件下，向5-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(10.8g，0.0388mol)的四氫呋喃(108mL)溶液中慢慢加入LiAlH4(1.47g，0.0388mol)。在-15℃下將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，非常小心地加入飽和氯化銨水溶液，用硅藻土過濾析出的不溶物。用乙酸乙酯萃取濾液，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到淡黃色結(jié)晶的5-溴-2-氯苯甲醛(8.1g，95％)。不將其精制而直接用于接下來的反應(yīng)。
在-78℃下向苯并[b]噻吩(5.8g，0.043mol)和四氫呋喃(58mL)的混合物中經(jīng)20分鐘加入1.6M正丁基鋰己烷溶液(26.9mL)。攪拌0.5小時(shí)后，加入5-溴-2-氯苯甲醛(9.0g，0.041mol)的四氫呋喃(50mL)溶液，再攪拌5分鐘。將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到淡黃色油狀的(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-氯苯基)甲醇(10.3g，71％)。
接下來，在-15℃下向(1-苯并噻吩-2-基)(5-溴-2-氯苯基)甲醇(10.2g，0.0288mol)的氯仿(110mL)溶液中依次加入Et3SiH(9.2mL，0.058mol)和BF3·Et2O(3.6mL，0.029mol)。將反應(yīng)液升溫至室溫，在該溫度下攪拌10小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，分離有機(jī)相，用飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝60∶1)精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(5.5g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.30(s，2H)6.98-7.06(m，1H)7.22-7.37(m，4H)7.43(d，J＝2.3Hz，1H)7.64-7.71(m，1H)7.72-7.80(m，1H). EI 336(M+)，338(M+2)，340(M+4). 制備例6 1-(芐氧基)-2-溴-4-(4-乙氧基芐基)苯的合成 在室溫下向3-溴-4-羥基苯甲醛(5.0g，0.025mol)、四丁基碘化銨(0.92g，2.5mmol)、碳酸鉀(6.9g，0.050mol)以及N，N-二甲基甲酰胺(70mL)的混合物中加入芐基溴(3.1mL，0.026mol)，攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中注入冰水混合物(100mL)，攪拌1小時(shí)。過濾析出的沉淀物，通過干燥得到淡黃色粉末狀4-芐氧基-3-溴苯甲醛(7.1g，98％)。
接下來，在-78℃下向4-溴苯乙醚(7.3g，0.037mol)和四氫呋喃(70mL)的混合物中加入1.6M正丁基鋰己烷溶液(22.9mL)。攪拌0.5小時(shí)后，加入4-芐氧基-3-溴苯甲醛(7.0g，0.024mol)的四氫呋喃(70mL)溶液，再攪拌15分鐘，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色油狀的[4-(芐氧基)-3-溴苯基](4-乙氧基苯基)甲醇(8.7g，86％)。
接下來，在-15℃下向[4-(芐氧基)-3-溴苯基](4-乙氧基苯基)甲醇(8.7g，0.021mol)的氯仿(90mL)溶液中依次加入Et3SiH(6.7mL，0.042mol)和BF3·Et2O(2.7mL，0.021mol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(8.8g，定量值)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.82(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)5.12(s，2H)6.78-6.87(m，3H)6.98-7.10(m，3H)7.27-7.50(m，6H). 制備例7 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-4-甲氧基苯的合成 采用與制備例3相同的方法，使用5-溴-2-甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.79(s，3H)3.85(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.72(d，J＝8.6Hz，1H)6.81(d，J＝8.7Hz，2H)7.09(d，J＝8.7Hz，1H)7.13(d，J＝2.5Hz，1H)7.27(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H). 制備例8 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基苯的合成 采用與制備例3相同的方法，使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.83(s，2H)3.86(s，3H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.78-6.85(m，3H)7.03-7.10(m，3H)7.35(d，J＝2.2Hz，1H). EI 320，322(M+，M+2). 制備例9 2-(3-溴芐基)-1-苯并噻吩的合成 采用與制備例4相同的方法，使用3-溴苯甲醛以及苯并[b]噻吩制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 4.19(s，2H)7.02(s，1H)7.15-7.47(m，6H)7.65-7.70(m，1H)7.71-7.77(m，1H). EI 302，304(M+，M+2). 制備例10 2-(3-溴-4-甲氧基芐基)-1-苯并噻吩的合成 采用與制備例4相同的方法，使用3-溴-4-甲氧基苯甲醛以及苯并[b]噻吩制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.89(s，3H)4.15(s，2H)6.86(d，J＝8.4Hz，1H) 7.01(s，1H)7.16-7.35(m，3H)7.48(d，J＝1.9Hz，1H)7.64-7.70(m，1H)7.71-7.77(m，1H). EI 332，334(M+，M+2). 制備例11 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-4，6-二甲氧基苯的合成 采用與制備例3相同的方法，使用5-溴-2，4-二甲氧基苯甲醛以及4-溴苯乙醚制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)3.80(s，2H)3.82(s，3H)3.88(s，3H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.47(s，1H)6.75-6.85(m，2H)7.02-7.12(m，2H)7.17(s，1H) EI 350，352(M+，M+2). 制備例12 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-4-氟苯的合成 采用與制備例3相同的方法，使用5-溴-2-氟苯甲醛以及4-溴苯乙醚制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.88(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.79-6.96(m，3H)7.05-7.16(m，2H)7.19-7.32(m，2H). EI 309，311(M+，M+2). 制備例13 1-(芐氧基)-4-溴-2-(4-乙氧基芐基)苯的合成 采用與制備例6相同的方法，由3-溴-2-羥基苯甲醛合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.8Hz，3H)3.90(s，2H)4.01(q，J＝6.8Hz，2H)5.03(s，2H)6.72-6.85(m，3H)7.02-7.13(m，2H)7.15-7.43(m，7H). 制備例14 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基-2，5-二氟芐基)苯的合成 向氯仿(10mL)中的5-溴-2-氯苯甲酸(5.0g，0.0212mol)中加入草酰氯(1.89mL，0.0220mol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.03mL)，攪拌3小時(shí)。將減壓蒸餾除去溶劑得到的黃色油狀物溶解于氯仿(10mL)中。在-10℃下，向該溶液中加入2，5-二氟苯乙醚(3.4g，0.0214mol)，然后經(jīng)5分鐘以上慢慢加入氯化鋁(2.9g，0.0214mol)。在5℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，加入冰水。用氯仿萃取3次。用1M鹽酸、水、飽和食鹽水洗凈合并的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到為無色結(jié)晶的(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基-2，5-二氟苯基)甲酮(5.59g，70％)。
接下來，在4℃下向(5-溴-2-氯苯基)(4-乙氧基-2，5-二氟苯基)甲酮(5.58g，0.0149mol)的氯仿-乙腈(1∶1；60mL)溶液中依次加入Et3SiH(5.93mL，0.0371mol)和BF3·Et2O(2.83mL，0.0224mol)。將反應(yīng)混合液升溫至室溫，攪拌12小時(shí)，再在45℃下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(3.8g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)3.98(s，2H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)6.71(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)6.82(dd，J＝11.3，7.1Hz，1H)7.18-7.38(m，3H). EI 360(M+)，362(M+2)，364(M+4). 制備例15 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基-3-氟芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及2-氟苯乙醚合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.44(t，J＝7.0Hz，3H)3.97(s，2H)4.09(q，J＝7.0Hz，2H)6.79-6.95(m，3H)7.18-7.35(m，3H) EI 342(M+)，344(M+2)，346(M+4). 制備例16 1-溴-4-氯-3-(3-氯-4-乙氧基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及2-氯苯乙醚合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)3.96(s，2H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)6.85(d，J＝8.4Hz，1H)6.95-7.03(m，1H)7.18(d，J＝2.2Hz，1H)7.23-7.33(m，3H). 制備例17 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-4-甲基苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-甲基苯甲酸(參見國際專利公開WO0127128號(hào)進(jìn)行合成)以及苯乙醚合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.18(s，3H)3.86(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.76-6.87(m，2H)6.94-7.07(m，3H)7.17-7.30(m，2H). EI 304(M+)，306(M+2). 制備例18 1-溴-4-氯-3-(2，4-二甲氧基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及1，3-二甲氧基苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 3.79(s，3H)3.80(s，3H)3.95(s，2H)6.36-6.53(m，2H) 6.94(d，J＝8.4Hz，1H)7.13-7.28(m，3H). 制備例19 1-溴-4-氯-3-(4-甲氧基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及苯甲醚合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.80(s，3H)3.99(s，2H)6.82-6.89(m，2H)7.06-7.13(m，2H)7.19-7.30(m，3H). 制備例20 1-溴-4-氯-3-(4-叔丁基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及叔丁基苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.31(s，9H)4.03(s，2H)7.11(d，J＝7.9Hz，2H)7.22-7.37(m，5H). 制備例21 1-溴-4-氯-3-(4-甲基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及甲苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 2.33(s，3H)4.02(s，2H)7.03-7.16(m，4H)7.18-7.32(m，3H). EI 294(M+)，296(M+2). 制備例22 1-溴-4-氯-3-(4-甲硫基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及硫代苯甲醚合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.47(s，3H)4.01(s，2H)7.06-7.14(m，2H)7.17-7.32(m，5H). 制備例23 1-溴-4-氯-3-(4-乙基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及乙基苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.23(t，J＝7.7Hz，3H)2.63(q，J＝7.7Hz，2H)4.02(s，2H)7.04-7.18(m，4H)7.18-7.32(m，3H) EI 308(M+)，310(M+2). 制備例24 1-溴-4-氯-3-(4-異丙基芐基)苯的合成 采用與制備例14相同的方法，使用5-溴-2-氯苯甲酸以及枯烯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，3H)1.26(s，3H)2.79-2.97(m，1H)4.02(s，2H)7.05-7.32(m，7H). EI 322(M+)，324(M+2). 制備例25 2-(5-溴-2-氯芐基)苯并呋喃的合成 采用與制備例5相同的方法，使用苯并呋喃代替苯并噻吩合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 4.20(s，2H)6.40-6.46(m，1H)7.13-7.54(m，7H). EI 319(M+)，321(M+2). 制備例26 1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯的合成 在5℃下向4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(10g，0.060mol)、Fe(0.20g，3.61mmol)和氯仿(10mL)的混合物中滴入溴(3.87mL，0.076mol)。使反應(yīng)液的溫度變成室溫后，攪拌一晝夜。加入氯仿(600mL)，用10％硫酸氫鈉(200mL×2)、飽和食鹽水洗凈該懸濁液后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的淡黃色粉末在甲醇中進(jìn)行2次重結(jié)晶，得到5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(4.96g，34％)。
或者，可以以4’-羥基-2’-甲基苯乙酮為起始原料，合成5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸。在室溫下向4’-羥基-2’-甲基苯乙酮(0.552g，3.47mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入碳酸鉀(0.720mg，5.21mmol)以及甲基碘(0.542g，3.82mmol)，攪拌12小時(shí)。再加入甲基碘(0.24g，1.73mmol)，加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，減壓蒸餾除去溶劑。向殘?jiān)屑尤肼确?，過濾不溶物后，濃縮濾液，得到4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮(0.57g)。接下來，在室溫下向4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮(0.21g，1.27mmol)的丙酮(4mL)-水(4mL)溶液中加入過硫酸氫鉀制劑(0.79g，1.27mmol)以及NaBr(0.13g，1.27mmol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水以及乙酸乙酯，分離有機(jī)層，用水、飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到5’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮和3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮的4∶1混合物(0.28g)。然后向5’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮和3’-溴-4’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮的4∶1混合物(0.26g)中加入5％NaOCl溶液(3mL)和氫氧化鉀(0.92g)，加熱回流2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，加入2M HCl，使反應(yīng)液呈酸性。用乙酸乙酯萃取混合物，用1M HCl、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，用甲醇洗凈減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)?，得到無色粉末狀的5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(112mg)。
接下來，采用與制備例14相同的方法，由5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(4.93g，0.0201mol)和苯乙醚合成標(biāo)題化合物(5.80g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.19(s，3H)3.82(s，2H)3.87(s，3H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)6.71(s，1H)6.77-6.83(m，2H)6.95-7.04(m，2H)7.24(s，1H). EI 335(M+)，337(M+2). 制備例27 1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基苯的合成 將2-溴-5-氯苯酚(2.85g，13.7mmol；參見國際專利公開WO0109122號(hào)合成)、碳酸鉀(1.89g，13.7mmol)、n-Bu4NI(50mg，0.137mmol)、甲基碘(1.28mL，20.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)的懸濁液攪拌2小時(shí)。加入冰水，用乙酸乙酯萃取2次得到的混合物。用飽和食鹽水洗凈合并的有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到無色油狀的2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g，97％)。
接下來，向氯仿(8mL)中的4-乙氧基苯甲酸(2.28g，13.7mmol)中加入草酰氯(1.23mL，15.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，攪拌5小時(shí)。將減壓蒸餾除去溶劑得到的黃色油狀物溶解于氯仿(5mL)中。在-10℃下向該溶液中加入2-溴-5-氯苯甲醚(2.94g，13.3mmol)的氯仿溶液(10mL)，然后經(jīng)5分鐘慢慢加入氯化鋁(2.07g，15.5mmol)。在5℃下將反應(yīng)混合液攪拌1小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌13小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用氯仿萃取3次。用1M鹽酸、水、飽和食鹽水洗凈合并的有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)肗H型硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到為無色結(jié)晶的(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.53g，31％)。
接下來，在-5℃下向(5-溴-2-氯-6-甲氧基苯基)(4-乙氧基苯基)甲酮(1.50g，4.06mmol)的氯仿-乙腈(1∶1；16mL)溶液中依次加入Et3SiH(1.62mL，10.1mmol)和BF3·Et2O(0.772mL，6.09mmol)。將反應(yīng)混合液升溫至室溫，攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.48g，99％)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H) 3.87(s，3H)3.93(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H)6.77-6.87(m，2H)6.90(s，1H) 7.03-7.12(m，2 )7.29(s，1H). EI 354(M+)，356(M+2)，358(M+4). 制備例28 1-溴-4-氯-3-(4-乙基芐基)-6-甲氧基苯的合成 采用與制備例27相同的方法，使用4-乙基苯甲酸代替4-乙氧基苯甲酸，合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)2.62(q，J＝7.6Hz，2H)3.87(s，3H)3.97(s，2H)6.91(s，1H)7.04-7.18(m，4H)7.32(s，1H). EI 338，340，342(M+，M+2，M+4). 制備例29 1-溴-4-氯-3-(4-異丙基芐基)-6-甲氧基苯的合成 采用與制備例27相同的方法，使用4-異丙基苯甲酸代替4-乙氧基苯甲酸合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.24(d，J＝7.0Hz，6H)2.82-2.94(m，1H)3.87(s，3H)3.97(s，2H)6.91(s，1H)7.05-7.20(m，4H)7.33(s，1H). EI 352，354，356(M+，M+2，M+4). 制備例30 1-芐氧基-2-溴-4-(4-乙氧基芐基)-5-甲基苯的合成 采用與制備例3相同的方法，使用4-芐氧基-3-溴-6-甲基苯甲醛代替3-溴苯甲醛合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.17(s，3H)3.82(s，2H)4.00(q，J＝7.0Hz，2H)5.12(s，2H)6.76(s，1H)6.77-6.85(m，2H)6.96-7.05(m，2H)7.27(s，1H)7.30-7.44(m，3H)7.45-7.53(m，2H).EI410(M-)，412(M+2). 制備例31 1-溴-2，4-(二芐氧基)-5-(4-乙氧基芐基)苯的合成 將5-溴-2，4-二羥基苯甲酸(5.0g，0.0215mol)、碳酸鉀(9.8g，0.0710mol)、n-Bu4NI(79mg，0.215mmol)、芐基溴(8.4mL，0.0710mol)和N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)的懸濁液攪拌60小時(shí)。加入冰水，將上述得到的混合物用乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水洗凈合并的有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?150mL)。將該溶液冷卻至-15℃，慢慢加入LiAlH4(1.22g，0.0323mol)。在-5℃下將混合物攪拌1.5小時(shí)后，再加入LiAIH4(0.41g，0.011mol)。在5℃下將反應(yīng)液攪拌1小時(shí)，非常小心地加入飽和氯化銨水溶液，用硅藻土過濾析出的不溶物。用乙酸乙酯萃取濾液，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到5-溴-2，4-(二芐氧基)芐醇(12.1g)。不將其精制，直接用于接下來的反應(yīng)。
在5-溴-2，4-(二芐氧基)芐醇(12.1g)的甲苯(150mL)溶液中加入二氧化錳(IV)(13.1g，0.150mol)。在室溫下將該混合物攪拌15小時(shí)，再于80℃下攪拌4小時(shí)、于100℃下攪拌2小時(shí)。追加二氧化錳(IV)(4.0g)，將混合物在100℃下攪拌4小時(shí)。冷卻至室溫，通過硅藻土過濾不溶物。將濃縮濾液得到的固體在己烷-乙酸乙酯的混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶，得到為無色粉末的5-溴-2，4-(二芐氧基)苯甲醛(3.6g，43％)。
接下來，采用與制備例3相同的方法，使用5-溴-2，4-(二芐氧基)苯甲醛代替3-溴苯甲醛合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)3.84(s，2H)4.01(q，J＝7.0Hz，2H) 4.96(s，2H)5.07(s，2H)6.53(s，1H)6.75-6.82(m，2H)7.02-7.10(m，2H)7.20-7.48(m，11H). EI 525(M+)，527(M+2). 制備例32 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-甲基芐基)苯的合成 在4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(5.0g，0.0300mol)的氯仿(60mL)溶液中加入草酰氯(3.43mL，0.0400mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌1小時(shí)后，減壓蒸餾除去反應(yīng)溶劑。將得到的黃色油狀物溶解于氯仿(60mL)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲苯(3.52mL，0.0330mol)、氯化鋁(8.02g，0.0601mol)，在冰冷卻狀態(tài)下將反應(yīng)液攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入5％鹽酸，用氯仿萃取，用10％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到黃色油狀物質(zhì)(4-甲氧基-2-甲基苯基)(4-甲基苯基)甲酮(4.26g，58.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.39(s，3H)2.42(s，3H)3.86(s，3H)6.74(dd，J＝8.5，2.56Hz，1H)6.81(d，J＝2.6Hz，1H)7.21-7.27(m，2H)7.31(d，J＝8.4Hz，1H)7.64-7.71(m，2H) ESI m/z＝263(M+Na) 在含有(4-甲氧基-2-甲基苯基)(4-甲基苯基)甲酮的氯仿(8mL)和乙腈(32mL)的混合溶液中加入Et3SiH(8.5mL，0.0531mol)，冰冷卻下，滴入BF3·Et2O(4.5mL，0.0354mol)。將反應(yīng)液升溫至室溫，在50℃下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到無色油狀的4-甲氧基-2-甲基-1-(4-甲基芐基)苯(3.89g，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.21(s，3H)2.31(s，3H)3.78(s，3H)3.88(s，2H)6.65-6.74(m，2H)6.97-7.03(m，3H)7.03-7.11(m，2H) EI 226(M+) 在冰冷卻下，向4-甲氧基-2-甲基-1-(4-甲基芐基)苯的乙酸(35mL)溶液中滴入Br2。在110℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)精制，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(4.21g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.20(s，3H)2.31(s，3H)3.85(s，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.94-7.11(m，4H)7.26(s，1H). EI 304(M+)，306(M+2). 制備例33 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙基芐基)苯的合成 采用與制備例32相同的方法，使用乙基苯代替甲苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.6Hz，3H)2.20(s，3H)2.61(q，J＝7.6Hz，2H)3.85(s，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.97-7.14(m，4H)7.27(s，1H). EI 318(M+). 制備例34 1-溴-2-甲氧基-4-甲基-5-(4-異丙基芐基)苯的合成 采用與制備例32相同的方法，使用枯烯代替甲苯合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(s，3H)1.24(s，3H)2.21(s，3H)2.81-2.92(m，1H)3.85(bs，2H)3.87(s，3H)6.71(s，1H)6.98-7.06(m，2H)7.10-7.16(m，2H)7.28(s，1H). EI 322(M+)，334(M+2). 制備例35 2-(4-乙基芐基)苯酚的合成 在鎂(17.2g)和四氫呋喃(50mL)的懸濁液中加入1-溴-4-乙基苯(6.69g，0.036mol)，加熱回流。然后在室溫下經(jīng)2小時(shí)加入1-溴-4-乙基苯(97.9g，0.529mol)的四氫呋喃(300mL)溶液。在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至4℃，經(jīng)1小時(shí)加入2-芐氧基苯甲醛(100g，0.471mol)的四氫呋喃(100mL)溶液。將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)后，注入到飽和氯化銨水溶液中。用乙酸乙酯萃取混合物，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制，得到無色固體(2-芐氧基苯基)(4-乙基苯基)甲醇(152g)。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23(t，J＝7.6Hz，3H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.90(d，J＝5.6Hz，1H)，5.03(s，2H)，6.03(d，1H，J＝5.6Hz)，6.90-7.37(m，12H). 接下來，在室溫下將(2-芐氧基苯基)(4-乙基苯基)甲醇(78.5g)、10％鈀活性炭(5.2g)、濃鹽酸(10.4mL)、甲醇(850mL)的混合物在氫氣環(huán)境中攪拌24小時(shí)。過濾不溶物后，對(duì)減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)M(jìn)行減壓蒸餾，得到無色油狀標(biāo)題化合物(56.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm 1.21(t，J＝7.7Hz，3H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.64(s，1H)，6.77-7.18(m，8H). EI 213(M+H). 制備例36 3-(4-乙基苯氧基)-溴苯的合成 在室溫下將3-溴苯酚(2.3g，13.3mmol)、4-乙基苯基硼酸(1.0g，6.67mmol)、分子篩4A(14.7g)、Cu(OAc)2(121g，6.67mmol)和氯仿(25mL)的懸濁液攪拌3分鐘，加入三乙胺(3.6mL)和吡啶(2.7mL)。攪拌15小時(shí)后，通過硅藻土過濾不溶物。濃縮該濾液后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5)精制殘?jiān)玫?.89g無色油狀標(biāo)題化合物。
EI 276(M+)、278(M+2). 制備例37 3-溴-5-(4-乙氧基芐基)吡啶的合成 在4℃下向1M異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(21.1mL)和四氫呋喃(10mL)的混合物中經(jīng)15分鐘滴入3，5-二溴吡啶(5g，0.0211mol)的四氫呋喃溶液(25mL)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，加入4-乙氧基苯甲醛(2.93mL，0.0211mol)，再攪拌15小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到黃色油狀的(5-溴吡啶-3-基)(4-乙氧基苯基)甲醇(5.0g，77％)。
接下來，在4℃下向(5-溴吡啶-3-基)(4-乙氧基苯基)甲醇(2.5g，8.11mmol)和Et3SiH(5.1mL，40.6mmol)的氯仿溶液中滴入三氟乙酸(12.5mL，0.162mol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水、用氯仿萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到無色針狀的標(biāo)題化合物(1.83g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.41(t，J＝6.99Hz，3H)3.90(s，2H)4.02(q，J＝6.99Hz，2H)6.85(d，J＝8.70Hz，2H)7.07(d，J＝8.70Hz，2H)7.59(t，J＝2.02Hz，1H)8.40(s，1H)8.52(s，1H) ESI m/z＝292(M+H)，294(M+2+H). 制備例38 1-溴-3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯的合成 在冰冷卻下向(4-乙基芐基)三苯基氯化鏻(3.52g，8.44mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物中加入2M二異丙基胺鋰(庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，4.2mL，8.4mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液滴入(3-溴苯基)乙醛(0.56g，2.81mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶氯仿＝20∶1)精制，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.41g，50％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.30(m，J＝7.41，7.41，7.41Hz，3H)2.56-2.72(m，2H)3.47-3.68(m，2H)5.70-6.63(m，2H)7.04-7.46(m，8H). EI 300，302(M+，M+2). 制備例39 3-溴-7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩的合成 在7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩(1.24g，5.20mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(1.01g，5.72mmol)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯稀釋。用20wt％硫代硫酸鈉水溶液以及飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～50∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(0.92g，56％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H) 4.12-4.26(m，2H)7.07-7.23(m，5H)7.37-7.50(m，2H)7.72(d，J＝7.46Hz，1H).EI 316，318(M+，M+2). 實(shí)施例1
2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-(4-乙基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 將鎂(55mg，2.25mmol)、1-溴-3-(4-乙基芐基)苯(496mg，1.80mmol；參見國際專利公開WO0127128號(hào)進(jìn)行合成)以及四氫呋喃(2.0mL)的混合物加熱回流1小時(shí)。然后在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液冷卻至0℃。向該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(500mg，0.901mmol)的四氫呋喃(5.0mL)溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(440mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.59(q，J＝7.6Hz，2H)3.04(s，1H)3.48-3.57(m，1H)3.64(dd，J＝10.1，2.7Hz，1H)3.74(d，J＝10.1Hz，1H)3.88-4.17(m，6H)4.41(d，J＝10.1Hz，1H)4.52(s，2H)4.65(d，J＝10.7Hz，1H)4.81-4.95(m，3H)6.67-6.74(m，2H)7.03-7.21(m，10H)7.22-7.36(m，14H)7.47-7.57(m，2H). ESI m/z＝773(M+Na). 實(shí)施例2 經(jīng)由酸根型配合物合成2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-(4-乙基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖 將1-溴-3-(4-乙基芐基)苯(1.0g，3.63mmol)以及乙醚(10mL)的混合物冷卻至-78℃，在氬氣流下加入2.6M正丁基鋰己烷溶液(1.4mL)。攪拌20分鐘后，將反應(yīng)混合液加熱至-20℃，攪拌45分鐘。用套管將該溶液滴入CuI(347mg，1.82mmol)的乙醚(10mL)懸濁液中。滴入過程中，該懸濁液變成黑色，并升溫至-9℃。滴入后在-15℃下攪拌15分鐘，滴入2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(671mg，1.21mmol)的乙醚(4.0mL)溶液，攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(1.0g)。NMR光譜與實(shí)施例1一致。
實(shí)施例3
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-18℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-(4-乙基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(410mg，0.546mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.523mL，3.28mmol)和BF3·Et2O(0.276mL，2.18mmol)，攪拌0.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(250mg，62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.59(q，J＝7.6Hz，2H)3.05-3.16(m，1H)3.53(t，J＝8.9Hz，1H)3.67-3.99(m，8H)4.47(d，J＝10.0Hz，1H)4.53(s，2H)4.60(d，J＝10.7Hz，1H)4.85-4.94(m，3H)6.62-6.69(m，2H)7.00-7.20(m，10H)7.22-7.36(m，16H). ESI m/Z＝757(M+Na).mp 100.0-102.5℃. 實(shí)施例4
(1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-78℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(4-乙基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.272mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，滴入1M BBr3的二氯甲烷溶液(4.08mL)。在該溫度下攪拌2.5小時(shí)后，依次加入甲醇(5.0mL)和吡啶(3.0mL)。加熱該混合物至室溫，濃縮。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色不定形的標(biāo)題化合物(23mg，23％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.19(t，J＝7.6Hz，3H)2.58(q，J＝7.6Hz，2H)2.95-3.03(m，1H)3.20-3.28(m，1H)3.60(dd，J＝10.3，9.0Hz，1H)3.70-3.78(m，3H)3.88-3.98(m，3H)7.09(brs，5H)7.17-7.23(m，3H). ESI m/z＝397(M+Na)，373(M-H). 實(shí)施例5
2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在鎂(41mg，1.67mmol)、1-溴-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯(0.51g，1.51mmol)以及四氫呋喃(2mL)的混合物中滴入1，2-二溴乙烷(5滴)。將混合物加熱回流1小時(shí)后，放置冷卻至室溫，配制格氏試劑。在冰冷卻下，在2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(0.76g，1.38mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液中依次滴入1.0M異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液(1.40mL)以及配制的格氏試劑，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.76g，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.37(t，J＝6.92Hz，3H)2.21(s，3H)3.51-4.20(m，12H)3.85-3.89(m，3H)4.51(s，2H)4.65(d，J＝10.72Hz，1H)4.71(d，J＝5.75Hz，1H)4.78-4.99(m，3H)6.59-7.43(m，26H) 實(shí)施例6
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-甲氧基4-甲基-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-18℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(840mg，1.04mmol)的乙腈(18mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.415mL，2.60mmol)和BF3·Et2O(0.198mL，1.56mmol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(640mg，77％)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)δppm 1.35(t，J＝6.88Hz，3H)2.21(s，3H)3.02-3.21(m，1H)3.55(t，J＝9.40Hz，1H)3.71(s，1H)3.74-3.97(m，10H)4.01(s，1H)4.45-4.56(m，3H)4.60(d，J＝10.55Hz，2H)4.86(s，2H)4.90(d，J＝10.55Hz，1H)6.58-6.76(m，5H)6.90(d，J＝7.34Hz，1H)7.09-7.19(m，5H)7.23-7.35(m，15H). ESI m/z＝812(M+NH4). 實(shí)施例7
(1S)-1，5-脫水-1-[3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基-4-甲基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在氫氣環(huán)境中，將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-甲氧基-4-甲基-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(630mg，0.792mmol)、20％氫氧化鈀活性炭(650mg)以及乙酸乙酯(10mL)-乙醇(10mL)的混合物在室溫下攪拌66小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)液中的不溶物，濃縮該濾液。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(280mg，81％)，為0.5水合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝6.9Hz，3H)2.17(s，3H)2.92-3.01(m，1H)3.24(t，J＝8.71Hz，1H)3.54-3.60(m，1H)3.72(dd，J＝11.5，6.4Hz，1H)3.81(s，3H)3.83(s，2H)3.94(dd，J＝11.5，3.7Hz，1H)3.97(q，J＝6.9Hz，2H)4.33(s，1H) 6.77(d，J＝8.3Hz，2H)6.76(s，1H)6.99(d，J＝8.3Hz，2H)7.10(s，1H).ESI m/z＝452(M+NH4+)，493(M+CH3CO2+).mp 155.0-157.0℃ 計(jì)算值 C28H30O5S·0.5H2OC，62.28；H，7.06.實(shí)測值C，62.39；H，7.10. 實(shí)施例8
2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在鎂(175mg，7.20mmol)、1-(芐氧基)-2-溴-4-(4-乙氧基芐基)苯(2.29g，5.76mmol)以及四氫呋喃(6.0mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(3滴)，將該混合物加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(1.6g，2.9mmol)的四氫呋喃(5.0mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到淡黃色粉末狀標(biāo)題化合物(1.48g，59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.38(t，J＝7.0Hz，3H)3.48-3.71(m，2H)3.77-4.10(m，9H)4.51(brs，2H)4.59-4.74(m，2H)4.77-4.94(m，3H)5.09(s，2H) 6.64-7.40(m，32H). ESI m/z＝895(M+Na). 實(shí)施例9
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-20℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[2-(芐氧基)-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(850mg，0.974mmol)的氯仿(8.0mL)-乙腈(8.0mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.933mL，5.84mmol)和BF3·Et2O(0.494mL，3.90mmol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(810mg，97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.36(t，J＝7.0Hz，3H)3.04-3.18(m，1H)3.54(t，J＝8.4Hz，1H)3.65-3.76(m，1H)3.77-4.06(m，8H)4.40-4.73(m，5H)4.83-5.12(m，5H)6.62-6.87(m，5H)6.92-7.46(m，27H). ESI m/z＝879(M+Na) 實(shí)施例10
(1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-乙基芐基)-2-羥基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在氫氣環(huán)境中將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[2-(芐氧基)-5-(4-乙氧基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(810mg，0.954mmol)、20％氫氧化鈀活性炭(800mg)以及乙酸乙酯(5.0mL)-乙醇(5.0mL)的混合物在室溫下攪拌46小時(shí)。通過硅藻土過濾反應(yīng)液中的不溶物，濃縮該濾液。將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1～5∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(202mg，53％)，為0.7水合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(t，J＝7.0Hz，3H)2.94-3.05(m，1H)3.22-3.29(m，1H)3.60(m，1H)3.69-3.88(m，4H)3.90-4.04(m，3H)4.33(d，J＝10.6Hz，1H)6.71(d，J＝8.2Hz，1H)6.76-6.90(m，3H)7.03-7.15(m，3H).ESI m/z＝429(M+Na)，405(M-H).mp 145.0-150.0℃.計(jì)算值 C22H28O0S·0.7H2OC，61.00；H，6.86.實(shí)測值C，60.81；H，6.89. 實(shí)施例11
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在鎂(1.11g，45.7mmol)、2-(5-溴-2-氯苯基)-1，3-二氧戊環(huán)(9.64g，36.5mmol)以及四氫呋喃(20mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，將該混合物加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，在該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(10.14g，36.5mmol)的四氫呋喃(15mL)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～3∶1)精制，得到無色不定形的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(11.81g，87％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06(s，1H)3.47-3.58(m，1H)3.64(dd，J＝10.0，2.9Hz，1H)3.83-4.21(m，9H)4.48-4.56(m，3H)4.66(d，J＝10.6Hz，1H)4.82-4.97(m，3H)6.15(s，1H)6.77(dd，J＝7.9，1.5Hz，2H)7.08-7.21(m，5H)7.23-7.37(m，14H)7.55(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)7.92(d，J＝2.5Hz，1H). 接下來，在冰冷卻下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(6.01g，8.12mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液中加入6M鹽酸(120mL)，在室溫下攪拌2天。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到無色不定形的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(4-氯-3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(4.53g，80％)。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.14(s，1H)3.43-3.58(m，1H)3.63(dd，J＝10.0，2.6Hz，1H)3.87-4.16(m，5H)4.45-4.72(m，4H)4.80-5.05(m，3H)6.73(d，J＝7.8Hz，2H)7.02-7.43(m，19H)7.74(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)8.06(d，J＝2.5Hz，1H)10.39(s，1H). 接下來，在-78℃下向1-溴-4-乙氧基-2-甲基苯(0.94g，4.37mmol)和四氫呋喃(12mL)的混合物中加入2.6M正丁基鋰己烷溶液(1.6mL)。攪拌1小時(shí)后，加入2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(4-氯-3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.52g，2.18mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，再攪拌20分鐘，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到黃色不定形的2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2-甲基苯基)(羥基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(1.72g，95％)。
接下來，在冰冷卻下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基-2-甲基苯基)(羥基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.72g，2.06mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(1.98mL，12.4mmol)和BF3·Et2O(1.04mL，8.27mmol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到無色粉末狀的(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(1.01g，61％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝7.0Hz，3H)2.14(s，3H)3.01-3.12(m，1H)3.48(t，J＝8.9Hz，1H)3.65-4.06(m，10H)4.46-4.61(m，4H)4.80-4.91(m，3H)6.58(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)6.68-6.76(m，2H)6.81(d，J＝8.4Hz，1H) 6.98(d，J＝2.2Hz，1H)7.10-7.39(m，21H). 實(shí)施例12
(1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在室溫下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-(4-乙氧基-2-甲基芐基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(0.99g，1.23mmol)的苯甲醚(10mL)溶液中加入AlCl3(0.83g，6.19mmol)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色不定形的標(biāo)題化合物(55mg，10％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.37(t，J＝6.9Hz，3H)2.17(s，3H)2.90-3.01(m，1H)3.14-3.24(m，1H)3.54(dd，J＝10.3，9.2Hz，1H)3.60-3.76(m，3H)3.86-4.06(m，5H)6.66(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)6.75(d，J＝3.0Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)7.19(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)7.35(d，J＝8.2Hz，1H). ESI m/z＝461(M+Na)，437(M-H). 實(shí)施例13
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(4-四氫吡喃氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-78℃下向1-溴-4-(4-四氫吡喃氧基)苯(0.545g，2.12mmol)和四氫呋喃(6mL)的混合物中加入2.6M正丁基鋰己烷溶液(0.8mL)。攪拌1.5小時(shí)后，加入2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.70g，1.06mmol)的四氫呋喃(8mL)溶液，再攪拌3小時(shí)，將反應(yīng)液升溫至室溫。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-[[4-(4-四氫吡喃氧基)苯基](羥基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.67g，76％)。
接下來，在-15℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-[[4-(4-四氫吡喃氧基)苯基](羥基)甲基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.67g，0.802mmol)的乙腈(8mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.78mL，4.90mmol)和BF3·Et2O(0.41mL，3.27mmol)。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液升溫至室溫，攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(0.37g，57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.66-1.81(m，2H)1.88-2.02(m，2H)3.05-3.15(m，1H)3.47-3.59(m，3H)3.64-4.00(m，10H)4.33-4.42(m，1H)4.46(d，J＝9.95Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.41Hz，1H)4.84-4.93(m，3H)6.60-6.67(m，2H)6.72-6.79(m，2H)6.99-7.19(m，8H)7.20-7.35(m，16H).ESI m/Z＝824(M+NH4). 實(shí)施例14
(1S)-1，5-脫水-1-[3-[4-(4-四氫吡喃氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例7相同的方法，由(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(4-四氫吡喃氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇得到無定形的標(biāo)題化合物(18mg)。
實(shí)施例15
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在鎂(171mg，7.03mmol)、1-溴-4-氯-3-(4-乙氧基芐基)-6-甲氧基苯(2.0g，5.62mmol)以及四氫呋喃(5mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(3滴)，將該混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，向該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(1.5g，4.22mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1→5∶1)精制，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(1.41g，53％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)3.36-3.47(m，1H)3.49-4.10(m，17H)4.10-4.44(m，4H) 4.84-4.97(m，2H)5.08-5.35(m，5H)5.42-5.60(m，1H)5.75-6.07(m，3H)6.78(d，J＝8.6Hz，2H)6.92(s，1H)7.03(d，J＝8.6Hz，2H)7.32(brs，1H) ESI m/z＝653(M+Na)，655(M+2+Na). 實(shí)施例16 (1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(1.41g，2.23mmol)的氯仿(20mL)-乙腈(20mL)溶液中依次加入Et3SiH(2.16mL，13.4mmol)和BF3·Et2O(1.13mL，8.92mmol)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(895mg，65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.39(t，J＝7.0Hz，3H)2.95-3.04(m，1H)3.21-3.30(m，1H)3.41-3.79(m，5H)3.81(s，3H)3.84-4.20(m，8H)4.25-4.42(m，4H)4.81-4.91(m，2H)5.09-5.33(m，6H)5.34-5.52(m，1H)5.79-6.04(m，3H)6.78(d，J＝8.9Hz，2H)6.87(s，1H)7.03(d，J＝8.9Hz，2H)7.21(brs，1H) ESI m/z＝637(M+Na)，639(M+2+Na). 實(shí)施例17 (1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成
在氬氣流環(huán)境中，將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(100mg，0.163mmol)、四(三苯基膦)鈀(38mg，0.0325mmol)、N，N’-二甲基巴比妥酸(203mg，1.3mmol)以及四氫呋喃(1.0mL)的混合物在90℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入到飽和碳酸鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1→5∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(63mg，85％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝6.9Hz，3H)2.92-3.00(m，1H)3.22(t，J＝8.9Hz，1H)3.53-3.59(m，1H)3.72(dd，J＝11.7，6.7Hz，1H)3.82(s，3H)3.88-3.95(m，3H)3.99(q，J＝6.9Hz，2H)6.79(d，J＝8.7Hz，2H)6.98(s，1H)7.06(d，J＝8.71Hz，2H)7.20(s，1H).ESI m/z＝477(M+Na)，479(M+2+Na)，453(M-H)，455(M+2-H).mp 177.0-179.0℃. 實(shí)施例18
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-5℃下向1.0M異丙基溴化鎂四氫呋喃溶液(2.23mL)和四氫呋喃(9mL)的混合物中加入2.6M正丁基鋰己烷溶液(1.72mL)。攪拌0.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入叔丁基5-溴-2-氯苯甲酸酯(542mg，1.86mmol)的四氫呋喃(4.0ml)溶液。將該溶液攪拌1小時(shí)后，加入2，3，4，6-四-O-芐基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(430mg，0.798mmol)的四氫呋喃(3.0mL)溶液，再攪拌15分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(60mg，10％)。
ESI m/z＝789(M+Na)，791(M+2+Na) 接下來，在-40℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[4-氯-3-(叔丁氧基羰基)苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(60mg，0.0782mmol)的氯仿(1.0mL)-乙腈(1.0mL)溶液中依次加入Et3SiH(0.031mL，0.195mmol)和BF3·Et2O(0.015mL，0.117mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，加入飽和碳酸鈉水溶液，減壓下濃縮有機(jī)溶劑。用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯；5∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(26mg，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 1.61(s，9H)3.06-3.21(m，1H)3.51-3.64(m，1H)3.66-3.77(m，1H)3.78-4.06(m，5H)4.48-4.67(m，4H)4.84-4.95(m，3H)6.75(dd，J＝7.54，1.79Hz，2H)7.08-7.20(m，5H)7.24-7.46(m，15H)7.77(d，J＝2.02Hz，1H).ESIm/z＝768(M+Na)，770(M+2+Na). 實(shí)施例19
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-5-(4-乙氧基芐基)-2-甲氧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(30mg，0.040mmol)的四氫呋喃(2.0mL)溶液中加入濃鹽酸(1.0mL)，將反應(yīng)液在室溫下攪拌24小時(shí)、在40℃下攪拌2小時(shí)后，加入乙酸乙酯。用水、飽和食鹽水將其洗凈后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-羧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇。
接下來，在(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-羧基苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇和4-乙基苯胺(13mg，0.104mmol)的氯仿溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(13mg，0.069mmol)和1-羥基苯并三唑(9mg，0.069mmol)。將反應(yīng)液在室溫下攪拌21小時(shí)后，用氯仿稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到上述N-酰苯胺化合物(22mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.15Hz，3H)2.65(q，J＝7.67Hz，1H)3.06-3.24(m，1H)3.50-3.61(m，1H)3.71(dd，J＝9.87，3.03Hz，1H)3.78-4.09(m，6H)4.52(s，2H)4.62(t，J＝10.34Hz，2H)4.84-4.98(m，3H)6.75-6.85(m，2H)7.08-7.56(m，25H)7.72(d，J＝2.02Hz，1H).ESI m/Z＝769(M-H).淡黃色粉末 實(shí)施例20
(1S)-1，5-脫水-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[4-氯-3-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(20mg，0.025mmol)、三氟乙酸(0.5mL)、二甲基硫(0.3mL)、間甲苯酚(0.08mL)、乙二硫醇(0.02mL)的混合物中加入三氟甲磺酸(0.1mL)。攪拌15分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(6mg，54％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.23(t，J＝7.57Hz，3H)2.64(q，J＝7.79Hz，2H)3.00-3.07(m，1H)3.27(t，J＝8.71Hz，1H)3.59-3.64(m，1H)3.73-3.82(m，2H)3.89(d，J＝10.09Hz，1H)3.95(dd，J＝11.69，3.44Hz，1H)7.20(d，J＝8.25Hz，2H)7.47(s，2H)7.53(s，1H)7.56(d，J＝8.71Hz，2H).ESI m/Z＝438(M+Na)，440(M+2+Na).無色粉末 實(shí)施例21
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(羥甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-15℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(4.0g，6.05mmol)的氯仿(35mL)-乙腈(35mL)溶液中依次加入Et3SiH(5.8mL，36.3mmol)和BF3·Et2O(3.1mL，24.2mmol)。攪拌1.5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取混合物，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，用己烷∶乙酸乙酯＝10∶1洗凈減壓蒸餾除去溶劑得到的固體，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(3.2g，77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.07-3.18(m，1H)3.55(t，1H)3.72(dd，1H)3.78-4.01(m，5H)4.46-4.69(m，6H)4.87-4.96(m，3H)6.69(dd，J＝7.69，1.48Hz，2H)7.07-7.45(m，22H). 實(shí)施例22
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(羥甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(100mg，0.155mmol)的四氫呋喃(1.5mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.018mL)和三乙胺(0.021mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水將其洗凈后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(150mg)。然后，將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(150mg)、LiBr(40mg，0.466mmol)和丙酮(3mL)的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，加入乙酸乙酯和水。分離有機(jī)層后，用飽和食鹽水洗凈后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(70mg，64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06-3.17(m，1H)3.55(t，J＝8.94Hz，1H)3.72(dd，1H)3.78-4.02(m，5H)4.41-4.65(m，6H)4.85-4.96(m，3H)6.66-6.72(m，J＝7.46，2.02Hz，2H)7.10-7.51(m，22H). ESI m/z＝726(M+NH4+).728(M+2+NH4+) 實(shí)施例23
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯基-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在60℃下將(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.282mmol)、1-甲基-2-(三丁基甲錫烷基)-1H-吡咯基(208mg，0.564mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(38mg，0.0423mmol)、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(36mg，0.0987mmol)、KF(67mg，1.16mmol)、CsCO3(257mg，0.792mmol)和1，4-二噁烷(5mL)的混合物攪拌8小時(shí)。過濾不溶物后，將濃縮濾液得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(190mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.04-3.16(m，1H)3.32(s，3H)3.53(t，J＝8.70Hz，1H)3.67-3.75(m，1H)3.75-4.00(m，7H)4.46-4.56(m，3H)4.60(d，J＝10.57Hz，1H)4.84-4.96(m，3H)5.89(dd，J＝3.73，1.55Hz，1H)6.04(t，J＝3.03Hz，1H)6.49-6.54(m，1H)6.70(dd，J＝7.62，1.71Hz，2H)7.05-7.18(m，7H)7.22-7.36(m，14H) 7.39-7.46(m，1H).ESI m/Z＝710(M+H)，732(M+Na). 實(shí)施例24 (1S)-1，5-脫水-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成
在-15℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(190mg)、三氟乙酸(1.0mL)、二甲基硫(0.6mL)、間甲苯酚(0.16mL)、乙二硫醇(0.04mL)的混合物中加入三氟甲磺酸(0.2mL)。攪拌15分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(16mg，17％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ ppm 2.92-3.05(m，1H)3.19-3.29(m，1H)3.39(s，3H)3.59(t，J＝9.64Hz，1H)3.68-3.83(m，3H)3.86-4.02(m，3H)5.80-5.87(m，1H)5.94(t，J＝3.11Hz，1H)6.55(d，J＝1.87Hz，1H)7.03(dd，J＝6.99，1.71Hz，1H)7.12-7.28(m，3H).ESI m/Z＝372(M+Na). 實(shí)施例25
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在室溫下向4-甲氧基吲哚(83mg，0.564mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入氫化鈉(22mg，0.564mmol；60％油)，攪拌20分鐘。在該溶液中加入(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-(溴甲基)苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(200mg，0.282mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液，在室溫下攪拌3小時(shí)，加入水。用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.05-3.14(m，1H)3.46-3.56(m，1H)3.66-3.74(m，1H)3.76-3.92(m，5H)3.95(s，3H)4.46(d，J＝10.10Hz，1H)4.52(s，2H)4.59(d，J＝10.57Hz，1H)4.84-4.93(m，3H)5.25(d，J＝2.49Hz，2H)6.46-7.39(m，29H).ESI m/z＝793(M+NH4) 實(shí)施例26
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例11相同的方法，由(4-溴苯氧基)叔丁基-二甲基硅烷(2.17g)和2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(2.50g)得到無色油狀標(biāo)題化合物(253mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.03-3.15(m，1H)3.52(t，J＝8.78Hz，1H)3.66-3.74(m，1H)3.75-3.97(m，6H)4.43-4.55(m，3H)4.56-4.74(m，3H)4.84-4.94(m，3H)6.62-6.70(m，4H)7.00(d，J＝8.70Hz，2H)7.06-7.20(m，6H)7.21-7.41(m，16H) ESI m/z＝740(M+NH4). 實(shí)施例27
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(4-羥基苯基)甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(364mg，0.504mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸鉀(91mg，0.660mmol)和溴代乙酸甲酯(0.058mL，0.610mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。加入水后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(334mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.05-3.15(m，1H)3.52(t，J＝8.94Hz，1H)3.66-3.75(m，1H)3.75-3.98(m，10H)4.41-4.64(m，6H)4.83-4.95(m，3H)6.60 6.79(m，4H)6.98-7.19(m，8H)7.22-7.36(m，16H).ESIm/Z＝817(M+Na). 實(shí)施例28
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(羧基甲氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[[4-(甲氧基羰基甲氧基)苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(180mg，0.226mmol)的水-甲醇-四氫呋喃(1∶3∶3，1.4mL)溶液中加入氫氧化鋰1水合物(11mg，0.27mmol)，室溫下攪拌30分鐘。加入10％HCl使反應(yīng)液呈酸性，用乙酸乙酯萃取析出的殘?jiān)?。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(149mg，84％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 3.04-3.15(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.66-3.96(m，7H)4.41-4.54(m，3H)4.55-4.63(m，3H)4.82-4.95(m，3H)6.65(dd，J＝8.00，1.48Hz，2H)6.76(d，J＝8.86Hz，2H)7.00-7.36(m，24H).ESI m/z＝798(M+NH4)，779(M-H). 實(shí)施例29
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(羧基甲氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(149mg，0.191mmol)的氯仿溶液(2mL)中加入2M二甲基胺的四氫呋喃溶液(0.19mL，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.229mmol)和1-羥基苯并三唑(31mg，0.229mmol)。在室溫下將反應(yīng)液攪拌1.5小時(shí)后，用氯仿稀釋，用水、飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，得到標(biāo)題化合物(128mg，83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.96(s，3H)3.05(s，3H)3.06-3.14(m，1H)3.52(t，J＝8.86Hz，1H)3.68-3.74(m，1H)3.76-3.96(m，7H)4.44-4.54(m，3H)4.56-4.63(m，3H)4.85-4.93(m，3H)6.65(dd，J＝7.93，1.55Hz，2H)6.76-6.83(m，2H)7.01-7.18(m，8H)7.22-7.35(m，16H).ESI m/Z＝825(M+NH4). 實(shí)施例30
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[[[4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)氧]苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(88mg，0.109mmol)的四氫呋喃溶液(2mL)中加入1.2M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物(0.54mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至4℃，加入甲醇濃縮。在得到的殘?jiān)屑尤?，4-二噁烷(1.0mL)和6M HCl(0.5mL)，在40℃下攪拌2分鐘。在其中加入2M氫氧化鈉水溶液，調(diào)整至堿性，用乙酸乙酯對(duì)其進(jìn)行萃取。用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)肗H型硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到無色固體狀標(biāo)題化合物(43mg，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ ppm 2.35(s，6H)2.68-2.81(m，2H)3.04-3.16(m，1H)3.52(t，J＝8.70Hz，1H)3.66-3.76(m，1H)3.76-4.10(m，9H)4.47(d，J＝10.10Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.72Hz，1H)4.84-4.94(m，3H)6.65(dd，J＝7.85，1.32Hz，2H)6.72-6.81(m，2H)7.00-7.18(m，8H)7.20-7.36(m，16H).ESI m/Z＝794(M+H). 實(shí)施例31
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[[[4-(2-羥基乙基)氧代]苯基]甲基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在4℃下向(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)芐基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(102mg，0.128mmol)的四氫呋喃(2.5mL)溶液中加入LiAlH4(12mg，0.321mmol)，攪拌2.5小時(shí)。滴入水后，加入28％氨水，過濾不溶物。用乙酸乙酯萃取濾液，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，減壓蒸餾除去溶劑，得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.06-3.14(m，1H)3.52(t，J＝8.86Hz，1H)3.67-3.74(m，1H)3.77-4.04(m，11H)4.47(d，J＝9.95Hz，1H)4.52(s，2H)4.60(d，J＝10.72Hz，1H)4.86-4.93(m，3H)6.62-6.68(m，2H)6.73-6.79(m，2H)7.02-7.18(m，8H)7.21-7.35(m，16H).ESI m/Z＝784(M+NH4). 實(shí)施例32
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[5-(4-乙氧基芐基)吡啶-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 與實(shí)施例15相同地由3-溴-5-(4-乙氧基芐基)吡啶(1.83g，6.26mmol)配制格氏試劑，得到茶色油狀標(biāo)題化合物(508mg，29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.99Hz，3H)2.98-3.18(m，1H)3.29 3.47(m，2H)3.56 4.05(m，12H)4.06-4.43(m，4H)4.77 4.91(m，2H)5.07-5.37(m，7H)5.79-6.04(m，3H)6.81(d，J＝8.86Hz，2H)7.04(d，J＝8.86Hz，2H)7.72(s，1H)8.41(d，J＝1.86Hz，1H)8.70(d，J＝2.18Hz，1H).ESI m/z＝568(M+H)，590(M+Na). 實(shí)施例33
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙氧基芐基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例16相同的方法，由2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[5-(4-乙氧基芐基)吡啶-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(508mg，0.894mmol)得到無色油狀標(biāo)題化合物(137mg，28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.40(t，J＝6.99Hz，3H)2.93-3.06(m，1H)3.25(t，J＝8.94Hz，1H)3.30-3.44(m，1H)3.49-4.05(m，12H)4.15(dd，J＝12.05，5.98Hz，1H)4.24-4.42(m，3H)4.80-4.92(m，2H)5.08-5.42(m，7H)5.78-6.03(m，3H)6.81(d，J＝8.70Hz，2H)7.03(d，J＝8.70Hz，2H)7.48(s，1H)8.42(dd，J＝16.16，2.18Hz，2H).ESI m/Z＝552(M+H). 實(shí)施例34
(1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-乙氧基芐基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例17相同的方法，由(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙氧基芐基)吡啶-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(137mg，0.248mmol)得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(71mg，73％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δppm 1.36(t，J＝7.18Hz，3H)3.01-3.05(m，1H)3.23-3.27(m，1H)3.60(dd，J＝10.32，8.94Hz，1H)3.71-3.78(m，2H)3.84(d，J＝10.55Hz，1H)3.92-3.97(m，3H)3.99(q，J＝7.18Hz，2H)6.82-6.85(m，2H)7.10-7.13(m，2H)7.64(t，J＝2.06Hz，1H)8.28(d，J＝2.29Hz，1H)8.34(d，J＝2.29Hz，1H).ESI m/Z＝392(M+Na)，390(M-H). 實(shí)施例35
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙基芐基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例15和16相同的方法，由2-溴-5-(4-乙基芐基)噻吩(1.0g，3.55mmol)得到黃色油狀標(biāo)題化合物(890mg，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.62Hz，3H)2.62(q，J＝7.62Hz，2H)2.91-3.03(m，1H)3.20(t，J＝9.01Hz，1H)3.43-3.79(m，5H)3.90-4.07(m，6H)4.09-4.18(m，1H)4.24-4.41(m，3H)4.92-5.02(m，2H)5.09-5.32(m，6H)5.50-5.66(m，1H)5.79-6.05(m，3H)6.61(d，J＝3.57Hz，1H)6.85(d，J＝3.42Hz，1H)7.07-7.16(m，4H).ESI m/z＝563(M+Na). 實(shí)施例36
(1S)-1，5-脫水-1-[5-(4-乙基芐基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例17相同的方法，由(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-[5-(4-乙基芐基)噻吩-2-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(890mg，1.64mmol)得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(570mg，92％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.20(t，J＝7.62Hz，3H)2.60(q，J＝7.62Hz，2H)2.92-3.03(m，1H)3.19(t，J＝8.86Hz，1H)3.50-3.63(m，2H)3.72(dd，J＝11.58，6.45Hz，1H)3.93(dd，J＝11.50，3.73Hz，1H)4.03(t，J＝4.97Hz，3H)6.58-6.67(m，1H)6.83(d，J＝3.57Hz，1H)7.08-7.17(m，4H).ESI m/z＝403(M+Na)，379(M-H). 實(shí)施例37
2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在冰冷卻下向(4-乙基芐基)三苯基氯化鏻(1.64g，3.93mmol)和四氫呋喃(20mL)的混合物中加入2M二異丙基胺鋰(庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液，2.0mL，4.0mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將該溶液滴加到2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-(3-甲酰苯基)-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.52g，786μmol)的四氫呋喃溶液(10mL)中，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～3∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(0.49g，82％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.10-1.32(m，3H)2.48-2.74(m，2H)2.90-3.10(m，J＝38.55Hz，1H)3.47-3.71(m，2H)3.78-4.21(m，5H)4.41-4.73(m，4H)4.80-4.99(m，3H)6.50-6.99(m，3H)7.03-7.61(m，27H).ESI m/z＝785(M+Na). 實(shí)施例38
(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-10℃下向2，3，4，6-四-O-芐基-1-C-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(0.49g，642μmol)的乙腈(20mL)溶液中，依次加入Et3SiH(0.35mL，1.92mmol)和BF3·Et2O(0.20mL，1.28mmol)，在該溫度下攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(0.31g，66％，E/Z混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.13-1.31(m，3H)2.46-2.72(m，2H)3.04-3.18(m，1H)3.47-3.62(m，1H)3.68-4.02(m，6H)4.45-4.66(m，4H)4.85-4.96(m，3H)6.49-6.80(m，3H)6.92-7.62(m，27H).ESI m/z＝769(M+Na). 實(shí)施例39
(1S)-1，5-脫水-1-[3-[2-(4-乙基苯基)乙基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脫水-2，3，4，6-四-O-芐基-1-[3-[(E或Z)-2-(4-乙基苯基)乙烯基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(0.30g，401μmol)的乙醇(5mL)溶液中加入20wt％氫氧化鈀-炭粉末(300mg)，用氫氣置換系統(tǒng)內(nèi)部。在室溫下攪拌3天后，用硅藻土濾除體系內(nèi)的不溶物。將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(13mg，8％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 1.20(t，J＝7.62Hz，3H)2.59(q，J＝7.62Hz，2H)2.85(s，4H)2.95-3.07(m，1H)3.21-3.28(m，1H)3.54-3.68(m，1H)3.69-3.83(m，3H)3.95(dd，J＝11.42，3.65Hz，1H)7.00-7.11(m，5H)7.13-7.28(m，3H).ESI m/z＝411(M+Na)，387(M-H). 實(shí)施例40
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在鎂(1.11g，45.7mmol)、1-溴-3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯(0.401g，1.33mmol)以及四氫呋喃(7mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，將該混合物加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，在該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(0.38g，1.06mmol)的四氫呋喃(5mL)，在室溫下攪拌30分鐘。在冰冷卻下向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(42mg，7％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.16-1.30(m，3H)2.55-2.72(m，2H)2.90-3.03(m，1H)3.31-4.44(m，16H)4.82-4.94(m，2H)5.09-5.49(m，6H)5.80-6.05(m，5H)6.29-6.45(m，1H)7.08-7.32(m，6H)7.42-7.52(m，2H).ESI m/z＝599(M+Na)，575(M+H). 實(shí)施例41
(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脫水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在-10℃下向2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖(42mg，72μmol)的乙腈(3mL)溶液中依次加入Et3SiH(35μL，218μmol)和BF3·Et2O(20μL，145μmol)，在該溫度下攪拌10分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)層后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～8∶1)精制，得到無色油狀標(biāo)題化合物(28mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 1.17-1.30(m，J＝7.62，7.62，7.62Hz，3H)2.57-2.71(m，2H)2.95-3.05(m，1H)3.26(t，J＝8.86Hz，1H)3.50(d，J＝6.68Hz，2H)3.58-3.91(m，5H)3.94-4.21(m，3H) 4.23-4.44(m，3H)4.84-4.95(m，2H)5.09-5.52(m，8H)5.71-6.46(m，6H)7.09-7.29(m，8H).ESI m/z＝583(M+Na). 實(shí)施例42
(1S)-1，5-脫水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脫水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(26mg，46μmol)的四氫呋喃(3mL)溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(11mg，9μmol)以及1，3-二甲基巴比妥酸(58mg，370μmol)，加熱回流2.5小時(shí)。在冰冷卻下向反應(yīng)液中加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1)精制。再利用硅膠柱色譜(NH硅膠，氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到標(biāo)題化合物(13mg，72％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 1.14-1.27(m，J＝7.98，7.98，7.98Hz，3H)2.54-2.68(m，2H)2.95-3.05(m，1H)3.22-3.30(m，1H)3.51(d，J＝6.37Hz，1H)3.56-3.68(m，2H)3.70-3.83(m，3H)3.95(dd，J＝11.35，3.57Hz，1H)5.72-6.59(m，2H)7.07-7.30(m，8H).ESI m/z＝423(M+Na)，399(M-H). 實(shí)施例43
(1S)-1，5-脫水-1-[3-[3-(4-乙基苯基)丙基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 在(1S)-1，5-脫水-1-[3-[(2E或Z)-3-(4-乙基苯基)丙-2-烯-1-基]苯基]-1-硫代-D-葡萄糖醇(13mg，32μmol)的乙醇(2mL)溶液中加入20wt％氫氧化鈀-炭粉末(20mg)，用氫氣置換系統(tǒng)內(nèi)部。在室溫下攪拌2天后，通過硅藻土過濾系統(tǒng)內(nèi)的不溶物。將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿∶甲醇＝9∶1)精制，得到無色粉末狀標(biāo)題化合物(8mg，62％)。
1H NMR(600MHz，CD3OD)d ppm 1.20(t，J＝7.57Hz，3H)1.87-1.94(m，2H)2.56-2.63(m，6H)2.98-3.03(m，1H)3.26(t，J＝8.25Hz，1H)3.59-3.64(m，J＝10.32，8.94Hz，1H)3.71-3.82(m，3H)3.95(dd，J＝11.46，3.67Hz，1H)7.05-7.12(m，5H)7.14-7.25(m，3H)..ESI m/z＝425(M+Na)，401(M-H). 實(shí)施例44
2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖的合成 在鎂(77mg，3.19mmol)、3-溴-7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩(0.92g，2.90mmol)以及四氫呋喃(5mL)的混合物中加入1，2-二溴乙烷(5滴)，將該混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)液冷卻至室溫，在冰冷卻下向該溶液中滴入2，3，4，6-四-O-烯丙基-5-硫代-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(0.51g，1.45mmol)的四氫呋喃(5mL)，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗凈有機(jī)相后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將減壓蒸餾除去溶劑得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.76g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H)3.21(dd，J＝11.81，6.06Hz，1H)3.29(s，1H)3.46-3.93(m，6H)3.96-4.02(m，J＝4.66Hz，2H)4.15-4.26(m，4H)4.30(d，J＝5.75Hz，2H)4.42(dd，J＝12.12，5.91Hz，1H)4.57-4.78(m，2H)5.10-5.40(m，7H)5.80-6.08(m，3H)7.05-7.17(m，5H)7.32(t，1H)7.63(s，1H)8.19(d，J＝7.46Hz，1H).ESI m/z＝615(M+Na)，591(M-H). 實(shí)施例45
(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脫水-1-[7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例16相同的方法，由2，3，4，6-四-O-烯丙基-1-C-[7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩-3-基]-5-硫代-D-吡喃葡萄糖合成標(biāo)題化合物(86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)d ppm 2.31(s，3H)2.99-3.10(m，1H)3.27-3.40(m，2H)3.66-3.87(m，5H)4.00(d，J＝5.75Hz，2H) 4.15 4.26(m，4H)4.31(d，J＝6.84Hz，2H)4.40(dd，J＝12.05，5.83Hz，1H)4.63-4.82(m，2H)5.09-5.37(m，7H)5.80-6.07(m，3H)7.04-7.17(m，5H)7.32(t，1H)7.41(s，1H)7.89(d，J＝7.93Hz，1H).ESI m/z＝599(M+Na). 實(shí)施例46
(1S)-1，5-脫水-1-[7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇的合成 利用與實(shí)施例17相同的方法由(1S)-2，3，4，6-四-O-烯丙基-1，5-脫水-1-[7-(4-甲基芐基)-1-苯并噻吩-3-基]-1-硫代-D-葡萄糖醇合成無色粉末狀標(biāo)題化合物(76％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)d ppm 2.26(s，2H)3.03-3.14(m，1H)3.32-3.40(m，1H)3.62-3.72(m，1H)3.77(dd，J＝11.50，6.37Hz，1H)3.93-4.06(m，2H)4.14(s，2H)4.32(d，J＝10.26Hz，1H)7.01-7.17(m，5H)7.33(t，1H)7.48(s，1H)7.90(d，J＝7.31Hz，1H).ESI m/z＝439(M+Na)，415(M-H). 通過使用相應(yīng)的起始原料與反應(yīng)物，進(jìn)行與上述實(shí)施例相同的操作，得到了下述表中所示的本發(fā)明化合物。將上述實(shí)施例中得到的本發(fā)明化合物一并示于表1中。
表1 試驗(yàn)例1 在37℃下將基于文獻(xiàn)(Aanal.Biochem.，第201卷，301項(xiàng)，1984年)記載的方法制作的大鼠腎刷狀緣膜囊(brush border membranevehicleBBMV)的混懸液(蛋白濃度4mg/mL)預(yù)培養(yǎng)2分鐘后，在其中加入150μL混合了溶解于DMSO的試驗(yàn)化合物(DMSO終濃度為1％)以及100mM甘露醇、100mM NaSCN或KSCN、10mMHEPES/Tris pH7.4、D-葡萄糖(終濃度為0.1mM)、D-[6-3H]葡萄糖(安瑪西亞)1μCi的反應(yīng)液。在37℃下反應(yīng)5秒鐘后，向反應(yīng)混合物中加入冰冷卻的1mL反應(yīng)停止液(150mM NaCl、10mM HEPES/TrispH7.4、0.3mM根皮苷)，使反應(yīng)停止后，馬上用孔徑為0.45μm的膜過濾器(HAWP02500、Millipore)，進(jìn)行快速過濾，分離BBMV。用4.5mL冰冷卻的反應(yīng)停止液將該膜過濾器洗凈3次，充分干燥后，用液態(tài)閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman)測定放射活性，定量被膜過濾器上的BBMV攝取的葡萄糖量。
以未添加化合物時(shí)的葡萄糖攝取量作為100％，計(jì)算添加化合物時(shí)的葡萄糖攝取量被抑制50％的化合物濃度(IC50值)。
其結(jié)果如表2所示。表2 試驗(yàn)例2 人SGLT1和人SGLT2的克隆與向表達(dá)載體的導(dǎo)入 由來源于人小腸的mRNA逆轉(zhuǎn)錄人SGLT1序列(NM_000343)后，進(jìn)行擴(kuò)增，導(dǎo)入pCMV-tag5A(Stratagene公司)中。利用同樣的方法由來源于人腎的mRNA制作人SGLT2序列(NM_003041)，導(dǎo)入pcDNA3.1+hygro(Invitrogen公司)中。確認(rèn)了各克隆序列與已經(jīng)報(bào)道的序列一致。
穩(wěn)定地表達(dá)人SGLT1以及人SGLT2的CHO-k1細(xì)胞的制作 用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司)將人SGLT1以及人SGLT2表達(dá)載體轉(zhuǎn)染至CHO-K1細(xì)胞。在濃度為500μg/mL的遺傳霉素(geneticin)(SGLT1)或潮霉素(hygromycin)(SGLT2)的存在下培養(yǎng)SGLT表達(dá)細(xì)胞，選擇耐性株，按照如下所述的試驗(yàn)得到糖攝取比活性作為指標(biāo)。
細(xì)胞中鈉依賴性糖攝取抑制試驗(yàn) 在鈉依賴性葡萄糖攝取活性抑制試驗(yàn)中使用穩(wěn)定地表達(dá)人SGLT1或人SGLT2的細(xì)胞。
在1mL前處理用緩沖液(140mM氯化膽堿、2mM KCl、1mMCaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM Tris、pH7.4)中培養(yǎng)細(xì)胞20分鐘。除去前處理用緩沖液，加入200μL含有試驗(yàn)化合物的攝取用緩沖液(含有[14C]甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷的甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷(抑制SGLT1時(shí)為0.1mM、抑制SGLT2時(shí)為1mM)、140mMNaCl、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mM TrispH7.4)，在37℃下進(jìn)行30分鐘(SGLT1)或1小時(shí)(SGLT2)攝取反應(yīng)。用1mL洗凈用緩沖液(10mM甲基-α-D-吡喃型葡萄糖苷、140mM氯化膽堿、2mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES/5mMTris，pH7.4)將反應(yīng)后細(xì)胞洗凈2次，溶于400μL 0.2M NaOH溶液。加入Aquazole2(Perkin Elmer公司)，充分混合后，用液態(tài)閃爍計(jì)數(shù)器(Beckman Coulter公司)測定放射活性。配制不含有試驗(yàn)化合物的攝取用緩沖液作為對(duì)照組。配制不含有NaCl而含有氯化膽堿的攝取用緩沖液作為基礎(chǔ)攝取用緩沖液。
使用適當(dāng)?shù)?個(gè)濃度試驗(yàn)化合物計(jì)算IC50值，相對(duì)于對(duì)照組的糖攝取量(100％)，計(jì)算糖攝取量被抑制50％時(shí)的試驗(yàn)化合物濃度(IC50值)。結(jié)果如表3所示。
表3 產(chǎn)業(yè)上的可利用性 根據(jù)本發(fā)明能提供具有鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體(SGLT2)抑制活性、通過促進(jìn)尿糖排泄顯示降血糖作用的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物，并且能提供歸因于目前不存在的新型骨架的優(yōu)良的糖尿病治療藥。另外，本發(fā)明的1-硫代-D-葡萄糖醇衍生物，由于結(jié)晶生良好，所以不需要與氨基酸等共結(jié)晶，容易精制、保存、制劑化，適于作為醫(yī)藥品進(jìn)行處理。
權(quán)利要求
1、下述式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-，其中，n表示0～3的整數(shù)，
Ar1表示亞芳基、雜亞芳基或雜環(huán)亞烷基，
Ar2表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，
R5、R6、R7、R8、R9以及R10相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHS O2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15分別表示C1-6烷基，
或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra16表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
(xiv)C2-6鏈烯基，或
(xv)C2-6炔基。
2、下述式IA表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
A表示-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-NHCO(CH2)n-、-O-、-S-、-NH-或-(CH2)nCH＝CH-，其中，n表示0～3的整數(shù)，
Ar1表示亞芳基、雜亞芳基或雜環(huán)亞烷基，
Ar2表示芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基，
R5’、R6’、R7’、R8’、R9’以及R10’相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15分別表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
3、如權(quán)利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Ar1為亞芳基。
4、如權(quán)利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Ar1為亞苯基或亞萘基。
5、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中A為-(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-O-或-(CH2)nCH＝CH-，式中n表示0～3的整數(shù)。
6、如權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中A為-CH2-。
7、如權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Ar2為苯基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基。
8、下述式II表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
RA、RB、RC以及RD中的至少一個(gè)表示氫原子，其他相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-QA，其中，m表示0～4的整數(shù)，QA表示-NH2、-CO2H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra13、Ra14分別表示C1-6烷基，
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
RE、RF以及RG相同或不同，表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHSO2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及Rd4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra13、Ra14分別表示C1-6烷基，
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra15、Ra16分別表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基，
(xiv)C2-6鏈烯基，或
(xv)C2-6炔基。
9、如權(quán)利要求8所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，
RA和RC表示氫原子，
RB表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基，
-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，或
-ORf1，其中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
RD表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORf2，其中，Rf2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
RE和RF相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3，其中，Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-(CH2)m-Q，其中，m表示0～4的整數(shù)，Q表示-CHO、-NH2、-NO2、-CN、-CO2H、-SO3H、-ORc1、-CO2Ra3、-CONH2、-CONHRa4、-CONRa5Ra5、-CORd1、-OCORd2、-SRe1、-SORe2、-SO2Re3、-NHC(＝O)H、-NHCORd3、-NHCO2Rd4、-NHCONH2、-NHS O2Re4、-NHRa6或-NRa7Ra7，其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1、Rd2、Rd3以及R d4表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2、Re3以及Re4表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(vi)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11、-NRa12Ra12或-NHCO2Rd5，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd5表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，
(vii)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15、Ra16分別表示C1-6烷基，
(viii)-NHRg，其中，Rg表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa17中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra17表示C1-6烷基，
(ix)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa18中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，其中，Ra18表示C1-6烷基，
(x)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
10、如權(quán)利要求9所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，
RB表示氫原子、C1-6烷基，-ORf1或鹵原子，其中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
RD表示氫原子、羥基、-ORf1，其中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基、或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基。
11、如權(quán)利要求9或10所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，
RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf，其中，Rf表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa14中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，或可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra13、Ra14、Ra15、Ra16分別表示C1-6烷基，
(xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，
(xxi)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa20中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra20表示C1-6烷基，
(xxii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
(xxiii)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
12、如權(quán)利要求11所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，
RG表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，
(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf2，其中，Rf2表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，其中，Ra13表示C1-6烷基，或
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra16表示C1-6烷基，
(xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，其中，Ra22表示C1-6烷基。
13、下述式III表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
RH以及RI相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基，或
-ORf1，其中，Rf1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，或
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa15中的1個(gè)以上取代基取代的C7-10芳烷基，其中，Ra15表示C1-6烷基，
Ar3為噻吩基、苯并[b]噻吩基、噻吩并[2，3-b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或異噁唑基，
R8a以及R9a相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3，Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
R10a表示氫原子、可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra19表示C1-6烷基，或
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基。
14、如權(quán)利要求1或2所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中Ar1為雜亞芳基。
15、如權(quán)利要求14所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中A為-(CH2)n-，n表示0～3的整數(shù)。
16、下述式IV表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，
式中，R1、R2、R3以及R4相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的1個(gè)以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
Ar4為亞噻吩基、亞苯并[b]噻吩基或亞吡啶基，
R20a以及R21a相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
RJ以及RK相同或不同，表示氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
RL表示(i)氫原子、(ii)鹵原子、(iii)羥基、(iv)可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基，(v)-CO2H、(vi)-ORc1、(vii)-CO2Ra3、(viii)-CONH2、(ix)-CONHRa4、(x)-CONRa5Ra5、(xi)-CORd1、(xii)-OCORd2、(xiii)-SRe1、(xiv)-SORe2、(xv)-SO2Re3、(xvi)-NHRa6、(xvii)-NRa7Ra7，
其中，Ra3、Ra4、Ra5、Ra6以及Ra7表示C1-6烷基，Rc1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，Rd1以及Rd2表示C1-6烷基、C7-10芳烷基、苯基或C3-7環(huán)烷基，Re1、Re2以及Re3表示C1-6烷基、苯基或甲苯基，
(xviii)-O-(CH2)m’-Q’，其中，m’表示1～4的整數(shù)，Q’表示羥基、-CO2H、-ORc2、-CO2Ra8、-CONH2、-CONHRa9、-CONRa10Ra10、-NH2、-NHRa11或-NRa12Ra12，其中，Ra8、Ra9、Ra10、Ra11以及Ra12表示C1-6烷基，Rc2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
(xix)-ORf2，其中，Rf2表示可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa13中的1個(gè)以上取代基取代的C3-7環(huán)烷基，Ra13表示C1-6烷基，或
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa16中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，Ra16表示C1-6烷基，或
(xx)可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa22中的1個(gè)以上取代基取代的雜環(huán)烷基，Ra22表示C1-6烷基。
17、如權(quán)利要求16所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，其中，RL是氫原子、鹵原子、C1-8烷基或-ORc3，Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基。
18、一種藥物，其中含有權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物。
19、如權(quán)利要求18所述的藥物，該藥物是鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體2的活性抑制劑。
20、如權(quán)利要求19所述的藥物，該藥物是糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥。
21、一種藥物，其中含有如權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物、和選自胰島素增敏劑、糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素制劑以及二肽基肽酶IV抑制劑中的至少1種藥物，所述胰島素增敏劑選自PPARγ激動(dòng)劑、PPARα/γ激動(dòng)劑、PPARδ激動(dòng)劑以及PPARα/γ/δ激動(dòng)劑。
22、一種藥物，其中含有如權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)所述的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物、和選自羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、貝特類化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、乙酰輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑、低密度脂蛋白受體促進(jìn)劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑以及食欲抑制劑中的至少1種藥物。
23、式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物的制備方法，
所述方法包括以下工序按照下述反應(yīng)流程，向式VIII所示的硫內(nèi)酯中加入多于1當(dāng)量的式IX所示的格氏試劑得到化合物V的工序；還原化合物V的工序；根據(jù)需要將得到的化合物脫保護(hù)的工序，
式中，R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra1表示C1-6烷基，X為鹵原子，Ar1、Ar2、R5、R6、R7、R8、R9以及R10與權(quán)利要求1中的定義相同。
24、如權(quán)利要求23所述的方法，其中，式IX所示的格氏試劑的添加工序是相對(duì)于式VIII所示的硫內(nèi)酯添加約0.8～約1.2當(dāng)量R30MgX后，添加式IX所示的格氏試劑，得到化合物V的工序，其中R30表示C1-8烷基或C3-7環(huán)烷基，X表示鹵原子。
25、式I表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物的制備方法，
所述方法包括以下工序按照下述方案，向式X所示的化合物中加入式XI所示的試劑得到化合物XII的工序(1)；在Y是羥基的情況下，進(jìn)一步還原化合物XII，β型立體選擇性地得到Y(jié)是氫的化合物的工序(2)；進(jìn)而根據(jù)需要將工序(1)或(2)中得到的化合物脫保護(hù)的工序，
式中，Y表示氫原子或羥基，Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型，
R11、R12、R13以及R14相同或不同，表示C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基，Ra1表示C1-6烷基，Ar2、R8、R9以及R10與權(quán)利要求1中的定義相同，RA、RB、RC以及RD與權(quán)利要求8中的定義相同，
Aa表示-CH(W)(CH2)n’-、-CONH(CH2)n-或-CH＝CH-，其中，W是氫原子或羥基，n是0～3的整數(shù)，n’表示0～2的整數(shù)，
Ea是-CHO、-CO2H或-CH2X，
Da表示-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-、-CH2PO(ORa23)、-(CH2)nNH2或-SnBu4，其中，X是鹵原子，Ra23表示C1-6烷基，n是0～3的整數(shù)，n’表示0～2的整數(shù)，
Ea是-CHO時(shí)，與Da是-(CH2)n’Li、-(CH2)n’MgX、-CH2PPh3+X-或-CH2PO(ORa23)的試劑XI反應(yīng)，得到Aa是-CH(W)(CH2)n’-或-CH＝CH-的化合物XII，
Ea是-CO2H時(shí)，與Da是-(CH2)nNH2的試劑XI縮合，得到Aa是-CONH(CH2)n-的化合物XII，
Ea是-CH2X時(shí)，與Da是-SnBu4的試劑XI縮合，得到Aa是-CH2的化合物XII。
26、下述式XIII表示的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，Y表示氫原子或羥基，Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型，
R21、R22、R23以及R24相同或不同，表示氫原子、C1-6烷基、-SiRa13、-CH2CH＝CH2、-CO2Ra2、-CORb1、或可以被選自鹵原子、-NO2以及-OMe中的一種以上取代基取代的C7-12芳烷基，其中，Ra1和Ra2表示C1-6烷基，Rb1表示C1-6烷基、C7-10芳烷基或苯基，
Y是氫原子時(shí)，R21、R22、R23以及R24不同時(shí)為氫原子，其他符號(hào)與權(quán)利要求1中的定義相同。
27、下述式XIV表示的化合物或其鹽或它們的水合物，
式中，Y表示氫原子或羥基，Y是氫原子時(shí)，1位是S構(gòu)型，
E表示-CHO、-CO2H或-CO2Ra24、-CH2Ma、1，3-二氧戊環(huán)-2-基或1，3-二噁烷-2-基，其中，Ra24表示C1-6烷基，Ma表示羥基或鹵原子，
R21、R22、R23以及R24與權(quán)利要求26中的定義相同，
RA、RB、RC以及RD與權(quán)利要求8中的定義相同。
28、下述式XV表示的化合物或其鹽，
式中，Ar5是噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吡啶基或苯基，
G1表示鹵原子，
G2表示氫原子或羥基，G2′表示氫原子或與G2一起表示氧代，
G3a表示氫原子、鹵原子、羥基、可以被選自鹵原子和羥基中的1個(gè)以上取代基取代的C1-8烷基、-SRa25、-SORa25、-SO2Ra25、-ORh1、可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa19中的1個(gè)以上取代基取代的芳基，其中，Ra25表示C1-6烷基，Rh1表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基，Ra19表示C1-6烷基，或
可以被選自鹵原子、羥基、C1-6烷基以及-ORa21中的1個(gè)以上取代基取代的雜芳基，其中，Ra21表示C1-6烷基，
G3b以及G3c相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、C1-8烷基或-ORc3，其中Rc3表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基，
G4表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或鹵原子，Rh2表示可以被鹵原子取代的C1-6烷基或C7-10芳烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供具有SGLT2的活性抑制作用、以下述式表示的1-硫代-D-葡萄糖醇化合物或其制藥學(xué)上允許的鹽或它們的水合物，以及以上述化合物作為有效成分的藥物，特別是糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防或治療藥。本發(fā)明還提供1-硫代-D-葡萄糖醇化合物的制備方法及其中間體。
文檔編號(hào)A61K45/00GK101103013SQ20068000191
公開日2008年1月9日 申請日期2006年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月7日
發(fā)明者柿沼浩行, 橋本優(yōu)子, 大井隆宏, 高橋仁美 申請人:大正制藥株式會(huì)社