專利名稱：用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的四氫呋喃衍生物的制作方法
專利說明用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的四氫呋喃衍生物 本發(fā)明涉及新的二環(huán)四氫呋喃亞氨基酸衍生物、制備它們的方法及其作為藥物的用途。
在疾病如骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕病中會(huì)發(fā)生關(guān)節(jié)破壞，這種破壞特別是由膠原酶引起的膠原的蛋白水解降解所產(chǎn)生。膠原酶屬于金屬蛋白酶(MP)或基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)超家族。MMP組成了參與細(xì)胞外基質(zhì)生物降解的Zn依賴性酶群(D.Yip等人，Investigational New Drugs 17(1999)，387-399和Michaelides等人，Current Pharmaceutical Design 5(1999)787-819)。這些MMP特別能夠降解纖維狀和非纖維狀膠原以及蛋白聚糖，它們均為重要的基質(zhì)成分。MMP參與傷口愈合、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移灶的移位過程以及血管生成、多發(fā)性硬化癥和心力衰竭(Michaelides等人，第788頁(yè)；參見上文)。特別是它們?cè)陉P(guān)節(jié)病和關(guān)節(jié)炎(無論是骨關(guān)節(jié)病、骨關(guān)節(jié)炎還是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)中的關(guān)節(jié)基質(zhì)降解方面發(fā)揮著重要作用。
此外，MMP的活性對(duì)于許多過程是必需的，這些過程在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成如炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和平滑肌細(xì)胞移行以及增殖和血管生成方面發(fā)揮著作用(S.J.George，Exp.Opin.Invest.Drugs(2000)，9(5)，993-1007)。此外，基質(zhì)被MMP降解可以引起從斑塊不穩(wěn)定至破裂的任何情況，這些情況能夠產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化、不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗塞或中風(fēng)的體征和癥狀(E.J.M.Creemers等人，Circulation Res.2001，89，201-210)。一般說來，MMP家族總體上能夠降解血管細(xì)胞外基質(zhì)的所有組分；因此，在正常血管中，其活性在很大程度上受調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。在斑塊形成和斑塊不穩(wěn)定的過程中，MMP活性的增加由細(xì)胞因子刺激和生長(zhǎng)因子刺激的基因轉(zhuǎn)錄增加、酶原激活增加以及MMP/TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)比例失衡引起。因此，抑制MMP或重新獲得MMP-TIMP平衡將有助于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病似乎是合理的。另外，MMP活性的增加對(duì)除動(dòng)脈粥樣硬化外的其它心血管疾病如再狹窄、擴(kuò)張性心肌病和前面提到的心肌梗塞至少部分起作用同樣變得甚至更加清楚。已經(jīng)表明，給這些疾病的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型施用合成的抑制劑能夠例如在粥樣硬化病變形成、新內(nèi)膜形成、左心室重構(gòu)、泵行為功能障礙或梗塞愈合方面獲得顯著改善。在使用MMP抑制劑的多種臨床前研究中，詳細(xì)的組織分析表明膠原的損傷減小、細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)得到改善，并且心肌和血管的結(jié)構(gòu)和功能也得到改善。在這些過程中，基質(zhì)重構(gòu)過程和MMP調(diào)節(jié)的纖維變性被特別認(rèn)為是在心臟疾病(梗塞)發(fā)展中的重要部分(Drugs 2001，61，1239-1252)。
在生理?xiàng)l件下，MMP可分解基質(zhì)蛋白如膠原、層粘連蛋白、蛋白聚糖、彈性蛋白或明膠，并且還可通過分解來處理(即激活或滅活)許多其它的蛋白質(zhì)和酶，這表示它們?cè)谡麄€(gè)機(jī)體發(fā)揮著重要的作用，這種作用在結(jié)締組織和骨中是特別重要的。
許多不同的MMP抑制劑是已知的(EP 0 606 046；WO 94/28889；WO96/27583；也可參照綜述如Current Medicinal Chemistry 8，425-74(2001)、Current Medicinal Chemistry 11，2911-2977(2004)或Current Opinion inDrug Discovery&Development 7，513-535(2004))。首次人體臨床研究之后，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)MMP可產(chǎn)生副作用。主要提到的副作用為肌肉骨胳痛或關(guān)節(jié)痛。現(xiàn)有技術(shù)表明，期望有選擇性更好的抑制劑來減小這些副作用(Yip，第387頁(yè)，見上文)。在這種聯(lián)系中應(yīng)特別強(qiáng)調(diào)對(duì)MMP-1的特異性，因?yàn)楫?dāng)MMP-1被抑制時(shí)這些不利的副作用出現(xiàn)的程度明顯增加。
因此，已知的MMP抑制劑的缺點(diǎn)是它們常常缺少特異性。大多數(shù)MMP抑制劑同時(shí)抑制多種MMP，因?yàn)镸MP的催化結(jié)構(gòu)域具有相似的結(jié)構(gòu)。因此，抑制劑還不良地影響具有生活機(jī)能的酶(Massova I等人，The FASEBJournal(1998)12，1075-1095)。
從結(jié)構(gòu)上考慮，大多數(shù)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可分為運(yùn)送鋅結(jié)合基團(tuán)的磺胺類與砜類。特別優(yōu)選的是在此與羧酸基團(tuán)相連，非常特別的是與異羥肟酸基團(tuán)相連。它們的性質(zhì)在例如以上引用的綜述文章中有詳細(xì)的描述。磺胺類基團(tuán)的特征在于其通常以使用氨基羧酸或亞氨基羧酸基本結(jié)構(gòu)作為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。亦使用二環(huán)亞氨基酸的基本結(jié)構(gòu)，特別是與苯環(huán)體系結(jié)合使用。與此相對(duì)地，至今在MMP抑制劑領(lǐng)域僅發(fā)現(xiàn)相對(duì)少的雜二環(huán)亞氨基酸基本結(jié)構(gòu)，特別是含氧雜芳環(huán)即呋喃結(jié)構(gòu)。這些二環(huán)呋喃體系在例如EP0803505、EP 1065209、EP 1217002或WO 99/06410中已有描述，在PCT/US02/26018亦公開了相似的形式。
在尋找用于治療結(jié)締組織疾病的有效化合物的努力中，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所采用的衍生物為基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9和MMP-13的有效抑制劑，與此同時(shí)對(duì)MMP-1僅具有的相當(dāng)小的抑制作用，對(duì)MMP-1的抑制可能是副作用的原因。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物，
和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中 R1為 A-環(huán)1-B-環(huán)2-D-環(huán)3-E-環(huán)4 A為-(C0-C4)-亞烷基， B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C4)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-， 其中 B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2， B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2， 條件是v和w的總和等于0、1或2，并且 B2為 1)-C(O)- 2)-(C2-C4)-亞烯基， 3)-S(O)x-，其中x為整數(shù)0、1或2， 4)-N(R6)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基， 5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定義， 8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義， 9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義， 10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 11)-O-C(O)-N(R6)-， 12)-NH-C(O)-O-， 13)-O-， 14)-C(O)-O-， 15)-O-C(O)-， 16)-O-C(O)-O-， 17)-O-CH2-C(O)-， 18)-O-CH2-C(O)-O-， 19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義， 20)-C(O)-CH2-O-， 21)-O-C(O)-CH2-O-， 22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定義， 23)-O-(CH2)s-O-，其中s為整數(shù)2或3，或 24)-O-(CH2)t-N(R6)-，其中t為整數(shù)2或3，且R6如上所定義， 25)-N(R6)-(CH2)u-O-，其中u為整數(shù)2或3，且R6如上所定義， 26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定義， 27)-N＝N-， 28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定義， 29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定義， 30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6， 31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，或 32)-(C2-C6)-亞炔基， 環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為 1)共價(jià)鍵， 2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或 3) 4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次， 環(huán)4為 1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次， 2)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或 3)為以下基團(tuán)之一，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
G為 1)氫原子， 2)鹵素， 3)＝O， 4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次， 5)-(C6-C14)-芳基， 6)Het環(huán)， 7)-C(O)-O-R10，其中R10為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次， b)-(C6-C14)-芳基或 c)Het環(huán)， 8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義， 9)-C(O)-NH-R11，其中R11為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或 b)-(C6-C14)-芳基或 c)Het環(huán)， 10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義， 11)-O-R12，其中R12為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次， c)-(C6-C14)-芳基， d)Het環(huán)， e)-C(O)-O-R13，其中R13為 e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或 e)2)-(C6-C14)-芳基或 e)3)Het環(huán)， f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義， g)-C(O)-NH-R14，其中R14為 g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或 g)2)-(C6-C14)-芳基或 g)3)Het環(huán)，或 h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定義， 12)-C(O)-R10，其中R10如上所定義， 13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)0、1或2， 14)-NO2， 15)-CN，或 16)-N(R15)-R12，其中R15為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，或 c)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，并且R12如上所定義，或 17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且R16如下所定義，X為-OH或-NH-OH， m為整數(shù)0、1或2， n為整數(shù)0、1或2，條件是m和n的總和等于2， o為整數(shù)1或2， Y1和Y2相同或不同，相互獨(dú)立地為 1)氫原子， 2)鹵素， 3)-CN， 4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次， 5)-(C6-C14)-芳基， 6)Het環(huán)， 7)-C(O)-O-R10，其中R10為如上所定義的， 8)-C(S)-O-R10，其中R10為如上所定義的， 9)-C(O)-NH-R11，其中R11為如上所定義的， 10)-C(S)-NH-R11，其中R11為如上所定義的， 11)-O-R12，其中R12為如上所定義的， 12)-O-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的， 13)-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的， 14)-S(O)w-R12，其中R12為如上所定義的，且w是整數(shù)0、1或2， 15)-N(R15)-R12，其中R15為如上所定義的，或 16)-SO2-N(R12)-R16，其中R12為如上所定義的，且R16為a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次， c)-C(O)-O-R8，其中R8具有下述含義， d)-O-R8，其中R8具有下述含義，或 e)-(C3-C6)-環(huán)烷基，或 Y1和Y2共同形成 a)＝O， b)＝S， c)＝N-R17，其中R17為 c)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或 c)2)-(C6-C14)-芳基， c)3)氫原子或 c)4)Het環(huán)，或 d)＝N-O-R17，其中R17為如上所定義的，或 Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基為未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，或 Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

或

其中 q和r彼此獨(dú)立地是整數(shù)2、3或4，且-(CH2)q-或-(CH2)r-為未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次， R2為氫原子、甲基或乙基， R3和R4相同或不同，相互獨(dú)立地為 1)氫原子， 2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次， 3)-C(O)-O-R8，其中R8為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次或者被氟取代一次至五次， c)(C6-C14)-芳基或 d)Het環(huán)， 4)-O-R8，其中R8具有上述含義， 5)-(C3-C6)-環(huán)烷基， 6)-鹵素， 7)-NO2， 8)-CN，或 9)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C6-C14)-芳基環(huán)，其中該環(huán)為未取代或被G取代一次或兩次， 10)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C5-C7)-環(huán)烷基環(huán)，或 11)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成5、6或7元Het環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或被G取代一次。
本發(fā)明還涉及式I化合物，其中 A為-(C0-C4)-亞烷基， B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C4)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-， 其中 B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2， B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2， 條件是v和w的總和等于0、1或2，并且 B2為 1)-C(O)- 2)-(C2-C4)-亞烯基， 3)-S(O)x-，其中x為整數(shù)0、1或2， 4)-N(R6)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基， 5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定義， 8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義， 9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義， 10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義， 11)-O-C(O)-N(R6)-， 12)-NH-C(O)-O-， 13)-O-， 14)-C(O)-O-， 15)-O-C(O)-， 16)-O-C(O)-O-， 17)-O-CH2-C(O)-， 18)-O-CH2-C(O)-O-， 19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義， 20)-C(O)-CH2-O-， 21)-O-C(O)-CH2-O-， 22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定義， 23)-O-(CH2)s-O-，其中s為整數(shù)2或3，或 24)-O-(CH2)t-N(R6)-，其中t為整數(shù)2或3，且R6如上所定義， 25)-N(R6)-(CH2)u-O-，其中u為整數(shù)2或3，且R6如上所定義， 26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定義， 27)-N＝N-， 28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定義， 29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定義， 30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6， 31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，或 32)-(C2-C6)-亞炔基， 環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為 1)共價(jià)鍵， 2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基是選自系列苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或 3)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)吖啶基、氮雜基、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、氧硫雜環(huán)戊基(oxothiolanyl)、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次， 環(huán)4為 1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為選自如下系列的基團(tuán)苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基和芴基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次， 2)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)吖啶基、氮雜?；⒌s環(huán)丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、氧硫雜環(huán)戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或 3)為以下基團(tuán)之一，并且這些基團(tuán)為未取代的或被G取代一次，
G為 1)氫原子， 2)鹵素， 3)＝O， 4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義， 5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義， 6)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義， 7)-C(O)-O-R10，其中R10為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 b)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義， 8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義， 9)-C(O)-NH-R11，其中R11為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，或 c)Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義， 10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義， 11)-O-R12，其中R12為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義， c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義， d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義， e)-C(O)-O-R13，其中R13為 e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 e)2)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義， f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義， g)-C(O)-NH-R14，其中R14為 g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 g)2)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定義， 12)-C(O)-R10，其中R10如上所定義， 13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)0、1或2， 14)-NO2， 15)-CN， 16)-N(R15)-R12，其中R12如上所定義，且R15為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，或 c)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或 17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且R16如下所定義， X為-OH或-NH-OH， m為整數(shù)0、1或2， n為整數(shù)0、1或2，條件是m和n的總和等于2， o為整數(shù)1或2， 式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

是選自

或

系列中的基團(tuán)， 其中 R2是氫原子、甲基或乙基， R3與R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立是 1)氫原子， 2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義， 3)-C(O)-O-R8，其中R8為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義，或被氟取代一次至五次， c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，或 d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義， 4)-O-R8，其中R8有上述的含義。
5)-(C3-C6)-環(huán)烷基， 6)-鹵素， 7)-NO2， 8)-CN，或 9)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成苯基、萘基、1-萘基、2--萘基、蒽基或芴基系列的環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或被G取代一次或兩次，或 10)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基的環(huán)，或 11)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成噻吩、呋喃、噻唑或唑系列的5元Het環(huán)，該環(huán)是未取代的或被G取代一次， Y1與Y2是相同或不同的，且彼此獨(dú)立地是， 1)氫原子， 2)鹵素， 3)-CN， 4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義， 5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義， 6)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義， 7)-C(O)-O-R10，其中R10如上所定義， 8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義， 9)-C(O)-NH-R11，其中R11如上所定義， 10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義， 11)-O-R12，其中R12如上所定義， 12)-O-(CO)-R10，其中R10如上所定義， 13)-C(O)-R10，其中R10如上所定義， 14)-S(O)w-R12，其中R12如上所定義，且w是整數(shù)0、1或2， 15)-N(R15)-R12，其中R15如上所定義，或 16)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且 R16是a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義， c)-C(O)-O-R8，其中R8如上所定義， d)-O-R8，其中R8如上所定義，或 e)-(C3-C6)-環(huán)烷基，或 Y1與Y2共同形成 a)＝O， b)＝S， c)＝N-R17，其中R17是 c)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基或Het環(huán)如上所定義， c)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義， c)3)氫原子或， c)4)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，或 d)＝N-O-R17，其中R17如上所定義，或 Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，其中芳基如上所定義，或 Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

或

其中q和r彼此獨(dú)立地是整數(shù)2、3或4，且基團(tuán)-(CH2)q-或-(CH2)r是未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，其中芳基如上所定義。
本發(fā)明還涉及式I化合物，其中 A為-(C0-C4)-亞烷基， B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C2)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-， 其中 B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2， B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2， 條件是v和w的總和等于0、1或2，并且 B2為 1)亞乙烯基， 2)亞乙炔基， 3)-C(O)- 4)-N(R6)-C(O)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基， 5)-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義， 6)-O-，或 7)-S-， 環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為 1)共價(jià)鍵， 2)苯基或萘基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或 3)Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)二氫呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基或噻吩基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，條件是基團(tuán)環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3中至少一個(gè)是苯基、萘基或Het環(huán)， 環(huán)4為 1)苯基或萘基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次， 2)Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)苯并呋喃基、二氫呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次， 或 3)以下基團(tuán)并且該基團(tuán)為未取代的或被G取代一次，
G為 1)氫原子，2)Br、Cl或F，3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基為未取代的或被Br、Cl、F、苯基、環(huán)丙基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， 4)苯基， 5)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， 6)-C(O)-O-R10，其中R10為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， b)苯基，或 c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， 7)-C(O)-NH-R11，其中R11為 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， b)苯基，或 c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， 8)-O-R12，其中R12為 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， c)苯基， d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， e)-C(O)-O-R13，其中R13為 e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，或 e)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，或 g)-C(O)-NH-R14，其中R14為 g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，或 g)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義， 9)-C(O)-R10，其中R10如上所定義， 10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)1或2， 11)-NO2， 12)-CN或 13)-N(R15)-R12，其中R15為 a)氫原子，或 b)-(C1-C6)-烷基，且R12如上所定義， X為-OH或-NH-OH， o是整數(shù)1或2， R2是氫原子或甲基， 式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

是選自

或

系列的基團(tuán)，其中 R3與R4是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地是氫原子或甲基， Y1與Y2是相同的，且是氫原子，或 Y1與Y2一起形成＝O或-O-CH2-CH2-O-。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物，其中 A是共價(jià)鍵，或-CH2-CH2-， B、D與E是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是-(C0-C2)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3- 其中 B1是-(CH2)v-，其中v是整數(shù)0、1或2， B3是-(CH2)w-，其中w是整數(shù)0、1或2， 條件是v與w的總和是0、1或2，且 B2是 1)-C(O)- 2)亞乙炔基， 3)-S-， 4)-N(R6)-C(O)-，其中R6是氫原子， 5)-C(O)-N(R6)-，其中R6是氫原子，或 6)-O-， 環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3是相同的或不同的，且彼此相互獨(dú)立是 1)共價(jià)鍵， 2)是苯基，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或 3)Het環(huán)，其中Het環(huán)是選自呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基的基團(tuán)，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，條件是環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3中至少一個(gè)基團(tuán)是苯基或Het環(huán)， 環(huán)4是 1)苯基且是未取代的或被G彼此獨(dú)立地取代一次或兩次， 2)Het環(huán)，其中Het環(huán)是選自苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基系列的基團(tuán)，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或 3)以下基團(tuán)
且此基團(tuán)是未取代的或被G取代一次， G是1)氫原子， 2)Br、Cl或F， 3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被Br、Cl、F、苯基、環(huán)丙基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， 4)苯基， 5)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， 6)-C(O)-O-R10其中R10是 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， b)苯基，或 c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， 7)-C(O)-NH-R11，其中R11是 a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， b)苯基，或 c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， 8)-O-R12，其中R12是 a)氫原子， b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素、環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義 c)苯基 d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， e)-C(O)-O-R13其中R13是 e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，或 e)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，或 g)-C(O)-NH-R14，其中R14是 g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，或 g)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義， 9)-C(O)-R10，其中R10如上所定義 10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p是整數(shù)0、1或2， 11)-NO2， 12)-CN或 13)-N(R15)-R12，其中R15是 a)氫原子或 b)-(C1-C6)-烷基，且R12如上所定義， X是-OH或-NH-OH， R2 是氫原子 o是整數(shù)1或2，且式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

是基團(tuán)

其中 R3與R4是相同的，且是氫原子，且 Y1與Y2是相同的，且是氫原子。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式II的化合物，其中
A是共價(jià)鍵， B、D與E是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是共價(jià)鍵或基團(tuán)一O-，環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是 1)共價(jià)鍵，或 2)是苯基，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次， 條件是基團(tuán)環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3至少一個(gè)是苯基，環(huán)4是苯基且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，G是1)氫原子， 2)Br、Cl或F， 3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此獨(dú)立地被Br、Cl或 F取代一次、兩次或三次， 4)-SO2-甲基， 5)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此獨(dú)立地被Br、Cl或F取代一次、兩次或三次，或 6)-CN， X是-OH或-NH-OH，且 R2、R3、R4、Y1與Y2是相同的且是氫原子。
本發(fā)明還涉及選自如下系列的式I化合物 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸， 5-(4′-氯聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺， 5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸， 5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺， 5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸， 5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸， 5-(4′-氟聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺， 5-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺， 5-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺， 5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺或5-[4-(4-甲磺?；窖趸?苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)甲酰胺。
術(shù)語(yǔ)“(C1-C6)烷基”表示碳鏈為直鏈或支鏈并且含有1至6個(gè)碳原子的烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷或新己基。
術(shù)語(yǔ)“-(C0-C4)亞烷基”表示碳鏈為直鏈或支鏈并且含有1至4個(gè)碳原子的烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞異丁基、亞丁基或亞叔丁基?！?C0-亞烷基”為共價(jià)鍵。
術(shù)語(yǔ)“-(CH2)n-，其中n為整數(shù)0、1或2”表示其中n為0的共價(jià)鍵、其中n為1的亞甲基、其中n為2的亞乙基。術(shù)語(yǔ)“-(CH2)m-”、“-(CH2)v-”、“-(CH2)w-”表示與“-(CH2)n-”類似的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“-(C2-C4)-亞烯基”應(yīng)理解為碳鏈為直鏈或支鏈并且含有2至4個(gè)碳原子的烴基，根據(jù)鏈長(zhǎng)該烴基可具有一條或兩條雙鍵，例如亞乙烯基、亞丙烯基、亞異丙烯基、亞異丁烯基或亞丁烯基；在原則上存在可能性的范圍內(nèi)，雙鍵處的取代基可排列在E位或Z位。
術(shù)語(yǔ)“-(C2-C6)-亞炔基”表示碳鏈為直鏈或支鏈并且含有2至6個(gè)碳原子的烴基，根據(jù)鏈長(zhǎng)該烴基可具有一條或兩條三鍵，例如亞乙炔基、亞丙炔基、亞異丙炔基、異丁炔基、亞丁炔基、亞戊炔基或亞戊炔基的異構(gòu)體或者己炔基或亞己炔基的異構(gòu)體。
如果基團(tuán)A、B、D、E、環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3中多于一個(gè)基團(tuán)在每種情況下是以共價(jià)鍵順序相接，且所有情況下僅保留一個(gè)共價(jià)鍵，則省去其他共價(jià)鍵。如果，例如A與環(huán)1每個(gè)均代表共價(jià)鍵，則可省去一個(gè)共價(jià)鍵，且僅保留一個(gè)共價(jià)鍵。如果，例如B、環(huán)2、D與環(huán)3每個(gè)均代表共價(jià)鍵，則可省去3個(gè)共價(jià)鍵，且僅保留一個(gè)共價(jià)鍵。
術(shù)語(yǔ)“(C3-C6)-環(huán)烷基”表示例如由3-至6-元單環(huán)衍生的化合物的基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“(C5-C7)-環(huán)烷基”表示例如化合物是從5-7元單環(huán)例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基衍生的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“-S(O)x-，x是整數(shù)0、1或2”表示“-S-”基x等于0，“-S(O)-”則x等于1，“-S(O)2”基則x等于2。術(shù)語(yǔ)“-S(O)p-”或″-S(O)w-”表示與“-S(O)x-”相似的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“-(C6-C14)-芳基”表示環(huán)中具有6至14個(gè)碳原子的芳香烴基團(tuán)。-(C6-C14)-芳基例如為苯基、萘基如1-萘基或2-萘基、蒽基或芴基。萘基、特別是苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語(yǔ)“4-至15-元Het環(huán)”或“Het環(huán)”表示具有4至15個(gè)碳原子的環(huán)系，這些環(huán)系以相互連接的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)系存在并且含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)選自氧、氮或硫的相同或不同的雜原子。這些環(huán)系的實(shí)例有基團(tuán)吖啶基、氮雜?；?、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、氧硫雜環(huán)戊基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
優(yōu)選的Het環(huán)為苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色滿基、噌啉基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、異喹啉基、異色滿基、異吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、酞嗪基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基。
術(shù)語(yǔ)“R3與R4連同與它們鍵合的碳原子形成5、6或7元Het環(huán)”表示含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的氧、氮或硫等雜原子的5、6或7個(gè)碳原子的環(huán)系，例如氮雜環(huán)庚烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、二唑、二嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-dioxolene、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異唑、異唑啉、異唑烷、2-異唑啉、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-oxazepane、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、oxepane、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡嗪、吡嗪酮、噠嗪、羥基噠嗪、吡啶、吡啶酮、嘧啶、嘧啶酮、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫吡啶、噻二嗪、噻二唑、1，4-thiazepane、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、thiepane、硫嗎啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”表示氟、氯、溴或碘。
以下即為式I的化合物的結(jié)構(gòu)式
本發(fā)明還涉及制備式I化合物和/或式I化合物的立體異構(gòu)形式和/或式I化合物生理上可耐受的鹽的方法，該方法包括 a)式IV化合物
其中Re是氫原子或酯保護(hù)基，基團(tuán)Y1、Y2、R3、R4與o如式I化合物中的定義，式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

是有5個(gè)環(huán)原子的不飽和環(huán)，其中環(huán)原子Z1、Z2或Z3之一是氧原子，另外兩個(gè)環(huán)原子是碳原子，可彼此獨(dú)立地被R3或R4取代，通過在適當(dāng)條件下的氫化作用可轉(zhuǎn)化成式V化合物
在式I化合物的部分結(jié)構(gòu)

中，是有5個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)，其中環(huán)原子Z1、Z2或Z3中的一個(gè)是氧原子，且另外兩個(gè)環(huán)原子是碳原子，可彼此獨(dú)立地被R3或R4取代，且基團(tuán)Y1、Y2、R3、R4和o如式IV化合物中的定義， b)然后式V化合物與式VI化合物反應(yīng)
其中A、B、D、E和環(huán)1、環(huán)2、環(huán)3、環(huán)4如式I中的定義，其中Rz是氯原子、溴原子、咪唑基或OH， 在堿存在下，或在與適當(dāng)?shù)募坠柰榛噭┑募坠柰榛?，或與適當(dāng)?shù)拿撍畡┰赗z＝OH的情況下得到式VII化合物
其中A、B、D、E、Re與環(huán)1、環(huán)2、環(huán)3和環(huán)4如上所定義，且 b)在Re＝酯基的情況下，式VII化合物如下方法制備a)與堿金屬氫氧化物溶液，例如NaOH或LiOH反應(yīng)，接著用酸處理，得到本發(fā)明式I的羧酸，其中X是OH，環(huán)1至環(huán)4的側(cè)鏈之一有修飾，事先進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚?，或所述的酯通過用無機(jī)酸例如鹽酸處理轉(zhuǎn)化成式VIII的游離羧酸
或然后式VIII化合物被轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，其中式I中的X是H-OH，c)式I化合物用方法a)制備，或式I的適當(dāng)前體，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)存在對(duì)映體形式，通過與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽拆分成純的對(duì)映體，用手性固定相的色譜學(xué)方法或與手性對(duì)映體純化合物例如氨基酸衍生化，以此方式獲得非對(duì)映體的分離，并消除手性輔助基團(tuán)，或 d)式I化合物由方法b)或c)制備，分離成游離形式或，在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，轉(zhuǎn)化成生理學(xué)耐受的鹽。
式IV至VIII類型的化合物表示有六個(gè)環(huán)原子或七個(gè)環(huán)原子的含有官能化環(huán)的二環(huán)化合物。第二個(gè)環(huán)是不飽和呋喃(式IV)或飽和雜環(huán)四氫呋喃體系，其中氧原子依照式I可以是在三個(gè)可能位置中的任何一個(gè)。兩個(gè)環(huán)依照式I亦可被取代。
式IV類型的化合物可用已知方法制備。例如，o＝1時(shí)化合物從相應(yīng)的呋喃衍生物通過已知方法制備。這些化合物的制備對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，且可用不同的方法制備。呋喃類化合物的合成在例如Sciences ofSynthesis 9，183-285(2002)中有所描述。制備二環(huán)起始化合物的有用方法從例如2-氨基乙基-或3-氨基丙基-(2-或3-呋喃基)衍生物開始。在酸性條件下與乙醛酸或其酯的Pictet-Spengler反應(yīng)中發(fā)生環(huán)化。該反應(yīng)在例如J.Med.Chem.37，2138-2144(1994)中亦有描述。但是，亦可使用其他用于構(gòu)建可得到本發(fā)明的四氫呋喃類化合物的相似的呋喃體系的方法。技術(shù)人員將根據(jù)特有的取代基或環(huán)大小選擇適當(dāng)?shù)暮铣煞椒?。呋喃合成后接著轉(zhuǎn)化成四氫呋喃。這通常需要催化氫化。文獻(xiàn)中描述了大量的方法。需要根據(jù)基本結(jié)構(gòu)的反應(yīng)活性、任何存在的官能團(tuán)或取代基及通過使用手性輔助手段與催化劑產(chǎn)生的手性化合物的程度選擇適當(dāng)?shù)臈l件。因此，以下催化劑與試劑是氫化時(shí)常常描述的，但在每一種情形下僅提及一篇作為范例的參考文獻(xiàn)H2，Pd/C(例如在Arch.Pharm.336，381-4(2003)或Synthesis 2004，pp.2069-2077)，還有用甲酸銨用作轉(zhuǎn)移氫化Heterocycles 35，737-754(1993))，液氨中的鈉(例如J.Heterocycl.Chem.37，751-55(2000))；蘭尼鎳(Synth.Commun.25，2895-2900(1995))或有支撐材料的鎳(J.Mol.Catal.57，397(1990)；J.Heterocycl.Chem.3，101(1966))；有支撐材料的銠(J.Org.Chem.37，4260(1972))；PdO(Org.Synth.1943，II，566))；同樣可使用LiAlH4(J.Chem.Soc.1957，p.1788)。亦可發(fā)現(xiàn)用特異性的Rh催化劑的手性選擇的均相氫化方法(Monatsh.Chem.131，1335-1343(2000)，或使用特殊修飾的蘭尼鎳的手性差異化氫化(Chem.Lett.1999，pp.1055-56)。仍有取代基Y1及Y2的呋喃衍生物亦可通過其他方法獲得。例如，Y1及Y2相等于C＝O的化合物的相似合成方法亦見于WO2002/100860。此類化合物代表重要的起始材料并且可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多方法轉(zhuǎn)化成具有其他取代基Y1及Y2的化合物。同樣在此情形下，呋喃可在適當(dāng)步驟轉(zhuǎn)化成四氫呋喃得到式I化合物。
***B部分結(jié)束 四氫呋喃的合成前面已有描述，且為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。同樣可能通過不使用呋喃作為中間體而選擇適當(dāng)?shù)钠鹗疾牧吓c取代基制備本發(fā)明的化合物。新的合成方法可以在例如Progress in Heterocyclic Chemistry 14，139(2002)或Progress in Heterocyclic Chemistry 7，130(1995)中找到。
在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中用作酯保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)可用作酯保護(hù)基團(tuán)Re。優(yōu)選的酯保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有甲基、乙基、異丙基、叔丁基或芐基。
在一定條件下，采用N被保護(hù)狀態(tài)的式IV化合物是值得的。例如，純化以這種方式被保護(hù)的化合物比純化游離的亞氨基酸更容易；同樣，這些被保護(hù)的化合物有時(shí)還可更容易地用于制備對(duì)映異構(gòu)純或非對(duì)映異構(gòu)純的化合物。在“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”(T.H.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)中所述的基團(tuán)可用作氨基的保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)或亞氨基保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例有Z、Boc、Fmoc、Aloc、乙?；?、三氟乙酰基、苯甲?；?、芐基和類似的保護(hù)基。
所用的初始化合物和試劑可以用已知的方法制備或購(gòu)買得到。
反應(yīng)按照例如WO 97/18194中所述的方法進(jìn)行。方法步驟a)中所述的反應(yīng)在堿如KOH、NaOH、LiOH、N-甲基嗎啉(NMM)、N-乙基嗎啉(NEM)、三乙胺(TEA)、二異丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、三甲基吡啶、咪唑或碳酸鈉的存在下，在溶劑如四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二烷、乙腈、甲苯、氯仿或二氯甲烷中或者在水的存在下發(fā)生。如果使用硅烷化劑進(jìn)行反應(yīng)，則使用N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)或N，O-雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)例如使亞氨基酸硅烷化，以便隨后進(jìn)行所述的磺酰胺的形成。
在方法步驟c)中，當(dāng)式I化合物作為非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物出現(xiàn)或者在選定的合成中作為其混合物產(chǎn)生時(shí)，通過任選地為手性的載體物質(zhì)進(jìn)行色譜法，或者如果式I的外消旋化合物能夠成鹽的話，通過用可用作賦形劑的旋光活性堿或酸形成非對(duì)映異構(gòu)的鹽并分步結(jié)晶，將式I化合物分離為純的立體異構(gòu)體。適用于通過薄層色譜法或柱色譜法分離對(duì)映異構(gòu)體的手性固定相的實(shí)例有改良硅膠載體(稱作Pirkle相)以及高分子量碳水化合物類如三乙酰纖維素。為了分析的目的，還有可能在進(jìn)行技術(shù)人員已知的適宜衍生化后使用手性固定相氣相色譜法。為了將外消旋羧酸拆分為其對(duì)映異構(gòu)體，可使用通?？墒惺鄣玫降男饣钚詨A如(-)-煙堿、(+)-和(-)-苯乙胺、奎寧堿、L-賴氨酸或者L-和D-精氨酸以形成溶解性不同的非對(duì)映異構(gòu)的鹽，較難溶的組分作為固體分離，較易溶的非對(duì)映異構(gòu)體從母液中除去，從由此分離的非對(duì)映異構(gòu)的鹽得到純的對(duì)映異構(gòu)體。同理，可使用旋光活性的酸如(+)-樟腦-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)-和(-)-扁桃酸將含有堿性基團(tuán)如氨基的外消旋式I化合物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映異構(gòu)體。還可能采用適宜活化的且適宜時(shí)N-被保護(hù)的對(duì)映異構(gòu)純的氨基酸將含有醇或氨基官能團(tuán)的手性化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯或酰胺，或者反之亦然；還可能采用羧基-被保護(hù)的對(duì)映異構(gòu)純的氨基酸將手性羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺；或者還可能采用對(duì)映異構(gòu)純的羥基羧酸如乳酸將它們轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的手性酯。然后可以利用已經(jīng)以對(duì)映異構(gòu)純的形式引入的氨基酸基團(tuán)或醇基團(tuán)的手性，通過結(jié)晶或適宜固定相的色譜法分離目前存在的非對(duì)映異構(gòu)體，從而分離異構(gòu)體，然后，使用適宜的方法再次除去所產(chǎn)生的手性分子部分。
此外，對(duì)于一些本發(fā)明的化合物，可能使用非對(duì)映異構(gòu)純或?qū)τ钞悩?gòu)純的初始化合物來制備骨架結(jié)構(gòu)。這使得適宜時(shí)也可使用其它方法或簡(jiǎn)化方法來純化終產(chǎn)物成為可能。這些初始化合物預(yù)先采用文獻(xiàn)中已知的方法以對(duì)映異構(gòu)純的形式或非對(duì)映異構(gòu)純的形式進(jìn)行制備。例如，如上文所提到和引用的，可能在制備八氫呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸的方法中直接使用4，5，6，7-四氫呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸。由于存在3個(gè)手性中心，在這種情況下可能形成最多8個(gè)立體異構(gòu)體(4對(duì)對(duì)映異構(gòu)的非對(duì)映異構(gòu)體)。但是，制備如氫化的性質(zhì)顯著地有利于某些立體異構(gòu)體。因此，如文獻(xiàn)中所述的，顯著優(yōu)選在環(huán)連接的位置連接氫應(yīng)該是可能的，例如通過適宜地選擇氫化條件(催化劑、壓力、溶劑和溫度)。因此，在規(guī)定的條件下可能形成順式連接環(huán)。因此將僅剩下確定羧酸位置的問題，因?yàn)榭赡艿牧Ⅲw異構(gòu)體的數(shù)目已經(jīng)被限定為4。由于氫化機(jī)制的性質(zhì)，特別容易將氫連接在橋頭氫的一側(cè)，即由此可期望進(jìn)一步限制異構(gòu)體形成的可能性。因此在最好的情況下，假定僅形成一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體將是可能的。因此使用上述方法將該對(duì)映異構(gòu)體對(duì)拆分為對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)該是可能的。但是，涉及到這些考慮時(shí)，還必須假定完全的立體選擇從不會(huì)發(fā)生，相反，實(shí)際上還總會(huì)形成或者當(dāng)使用適宜方法時(shí)會(huì)檢測(cè)出不同比例的其它異構(gòu)體，甚至是很少的量。
當(dāng)使用對(duì)映異構(gòu)純四氫呋喃[3，2-c]吡啶-4-甲酸的衍生物時(shí)，將期望只有優(yōu)選的立體異構(gòu)體又被形成；在這種所述情況下，應(yīng)該顯著優(yōu)選僅一種單一的對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)楫?dāng)在類似于產(chǎn)生順式環(huán)連接的條件下進(jìn)行氫化過程時(shí)，H原子可再次僅從一側(cè)連接，結(jié)果將形成類似產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)的鑒定可通過適宜的2D NMR實(shí)驗(yàn)、X射線法如共結(jié)晶等以及參照分析或化學(xué)衍生法和適宜的可產(chǎn)生已知和所述異構(gòu)體的分析或化學(xué)衍生法來建立。
另一種合成對(duì)映異構(gòu)純或非對(duì)映異構(gòu)純的化合物的可能性是采用被適宜地手性取代的初始化合物，以通過手性取代基在其它手性中心引入手性。例如，如上文已提到的，手性乙醛酸酯可用于Pictet-Spengler環(huán)化，以得到手性呋喃衍生物并隨后使這些衍生物氫化。
式I化合物的酸性或堿性產(chǎn)物可以以其鹽的形式或以游離形式存在。優(yōu)選藥理上可耐受的鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，或者鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、半硫酸鹽和所有可能的磷酸鹽，以及氨基酸鹽、天然堿鹽或羧酸鹽。
生理上可耐受的鹽以自身已知的方法、按照方法步驟d)由包括其立體異構(gòu)形式在內(nèi)的能夠成鹽的式I化合物來制備。用堿性試劑如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或醇鹽以及氨或有機(jī)堿如三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或氨丁三醇或者其它堿性氨基酸如賴氨酸、鳥氨酸或精氨酸，式I化合物可形成穩(wěn)定的堿金屬、堿土金屬鹽或任選取代的銨鹽。如果式I化合物具有堿性基團(tuán)，還可能使用強(qiáng)酸來制備穩(wěn)定的酸加成鹽。無機(jī)和有機(jī)酸均適用于此目的，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸甘油酸、乳酸、蘋果酸、己二酸、枸櫞酸、富馬酸、馬來酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙酸。
本發(fā)明還涉及具有如下特征的藥物有效量的至少一種式I化合物和/或式I化合物生理上可耐受的鹽和/或任選的式I化合物的立體異構(gòu)形式，以及適合藥用且生理上可耐受的載體、添加劑和/或其它活性化合物及賦形劑。
由于本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)性質(zhì)，其適用于選擇性預(yù)防和治療所有其過程涉及金屬蛋白酶活性增加的疾病。這些疾病包括退行性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)病、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直以及關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的軟骨溶解或者半月板損傷或髕骨損傷或韌帶撕裂后相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)節(jié)固定后的軟骨溶解。它們還包括結(jié)締組織疾病，例如膠原性疾病、牙周疾病、創(chuàng)傷愈合障礙和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的慢性疾病如炎癥、免疫或代謝有關(guān)的急性和慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛和骨代謝紊亂。式I化合物還適用于治療潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化和狹窄。此外，式I化合物還適用于治療炎癥、癌癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)、厭食癥、心力衰竭和敗血癥性休克。該化合物還適用于預(yù)防心肌梗塞和腦梗塞。
本發(fā)明的藥物可通過口服、吸入、直腸或透皮施用或者通過皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)注射施用。優(yōu)選口服施用。
本發(fā)明還涉及制備藥物的方法，該方法包括將至少一種式I化合物以及適合藥用且生理上可耐受的賦形劑和適宜時(shí)其它適宜的活性化合物、添加劑或賦形劑制成適宜的劑型。
適宜的固體或藥物制劑的實(shí)例有顆粒劑、粉末、糖包衣片劑、片劑、(微)膠囊劑、栓劑、糖漿劑、口服溶液、混懸劑、乳劑、滴劑或注射液，以及使活性化合物緩釋的制劑，這些制劑的制備可利用常規(guī)賦形劑，例如載體、崩解劑、粘合劑、包衣劑、溶脹劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、矯味劑、甜味劑和增溶劑?？商岬降某Ｓ觅x形劑有碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖類、滑石粉、乳蛋白質(zhì)、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動(dòng)植物油如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇以及溶劑如無菌水和一元或多元醇如甘油。
藥物制劑優(yōu)選以劑量單位制備和施用，每個(gè)單位含有作為活性成分的規(guī)定劑量的本發(fā)明的式I化合物。對(duì)于固體劑量單位如片劑、膠囊劑、糖包衣片劑或栓劑，該劑量可最多為約1000mg，但是優(yōu)選約50至300mg，對(duì)于安瓿形式的注射液，該劑量可最多為約300mg，但是優(yōu)選約10至100mg。
約2mg至1000mg、優(yōu)選50mg至500 mg活性化合物的日劑量被指明用于治療重量約70kg的成人患者，這取決式I化合物的活性。但是，較高或較低的日劑量有時(shí)也可以是適宜的。日劑量可以通過以單劑量單位或數(shù)個(gè)較小劑量單位的形式僅一次施用或者通過在規(guī)定的間隔多次施用分割的劑量來施用。
終產(chǎn)物通常通過質(zhì)譜法(FAB-、ESI-MS)和1H-NMR(500MHz，在DMSO-D6中)進(jìn)行測(cè)定；主峰或兩個(gè)主峰各自給出。溫度以攝氏度給出，RT表示室溫(21℃至24℃)。所用的縮寫被解釋或與慣例一致。
本發(fā)明通過實(shí)施例在下文更詳細(xì)地說明。
一般方法1由磺酰氯和羧酸制備磺酰胺 將羧酸(6.45mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺(DMF)中，于0℃加入3當(dāng)量的3N NaOH溶液(6.45ml)。10分鐘后，緩慢滴加芳基磺酰氯(1.1當(dāng)量，7.1mmol)在10至15ml DMF中的溶液；達(dá)到室溫(RT)后，于20℃和80℃之間的溫度下將混合物繼續(xù)攪拌最多12小時(shí)(h)。準(zhǔn)確的時(shí)間取決于轉(zhuǎn)變何時(shí)完全，這可通過質(zhì)譜來確定。然后，在減壓下除去溶劑。隨后進(jìn)行水性后處理(用1N HCl和飽和NaCl溶液通過振搖，用硫酸鎂或硫酸鈉將有機(jī)相如乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿干燥，然后濃縮)。粗產(chǎn)物直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)或通過色譜法純化。
一般方法2由磺酰氯和羧酸制備磺酰胺 將羧酸溶于0.5-2摩爾NaOH中，適宜時(shí)額外存在10-50％四氫呋喃(THF)或DMF。將?；?1-1.2當(dāng)量，優(yōu)選1.1)溶于THF(濃度為0.05至1 M)中，緩慢滴加此溶液。用自動(dòng)滴定器于室溫自動(dòng)加入2 N NaOH以維持恒定pH。設(shè)置的pH為8至12，優(yōu)選9至11。反應(yīng)結(jié)束后(這可通過NaOH不再被消耗來確定)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去有機(jī)助溶劑，將水溶液或混懸液與乙酸乙酯混合并用1N HCl酸化。分離有機(jī)相并用乙酸乙酯再次萃取水相后，合并有機(jī)相并通過硫酸鈉干燥。然后在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)物直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)或通過色譜法純化。
一般方法3由磺酰氯和羧酸制備磺酰胺 該方法特別適用于聯(lián)苯基乙磺酰氯和亞胺基甲酸的反應(yīng)(參見實(shí)施例6和實(shí)施例7)或者類似地更易水解的磺酰氯的反應(yīng)。
將8mmol亞氨基酸溶解或混懸于30ml乙腈中。于室溫和惰性氣體(N2)下加入2.3g(9mmol)BSTFA(雙(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺)，將混合物在回流下加熱2小時(shí)。向此溶液中加入溶于30ml乙腈中的2.84g(9mmol)4-氯聯(lián)苯基乙磺酰氯，將全體在回流條件下再次加熱3小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻后，加入1N HCl水溶液，將混合物攪拌1小時(shí)；然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓除去溶劑，然后加入乙酸乙酯或氯仿；然后分離有機(jī)相，用飽和NaCl溶液萃取，通過硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮?？赡苁狗磻?yīng)產(chǎn)物直接進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)或需要通過硅膠使其預(yù)先進(jìn)行色譜法，這取決于反應(yīng)產(chǎn)物的純度。
一般方法4由羧酸通過氯甲酸酯活化制備異羥肟酸 將磺化羧酸溶于10ml DMF中，然后于0℃加入1.1當(dāng)量氯甲酸乙酯、2.2當(dāng)量N-乙基嗎啉，預(yù)活化30分鐘至1小時(shí)后，加入3當(dāng)量三甲基甲硅烷基羥胺。將混合物于80℃加熱至少4小時(shí)后，在減壓下除去溶劑并將粗產(chǎn)物用色譜法純化。
一般方法5通過相應(yīng)的碳酰氯制備異羥肟酸 首先將磺化羧酸加入無水氯仿(無乙醇)(每0.5mmol約5ml)中，于室溫加入3當(dāng)量草酰氯。然后于45℃將混合物加熱約30分鐘。為了監(jiān)測(cè)氯化物的形成，從反應(yīng)瓶中取出少量樣品并與少量芐胺的THF溶液混合?？赡芡ㄟ^芐基酰胺的定量形成來確定反應(yīng)何時(shí)完全，且羧酸不再是可檢測(cè)的(通過HPLC-MS監(jiān)測(cè))。加熱較長(zhǎng)時(shí)間或在回流條件下加熱可能是必需的。然后在減壓下蒸餾掉溶劑，然后將殘留物用無水甲苯溶解，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中進(jìn)行蒸發(fā)，重復(fù)操作數(shù)次。將酰氯用氯仿(每0.5mmol用10ml)再次溶解并將此混合物于室溫加入3當(dāng)量O-三甲基甲硅烷基羥胺。反應(yīng)至少30分鐘后(通過HPLC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng))，在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并將殘留物直接通過色譜法純化。
具體方法 實(shí)施例1八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸 將2.5 g適宜的呋喃衍生物4，5，6，7-四氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(167.16；14.96mmol)溶解在45ml甲醇中，然后在0.5g氧化鋁上的銠、5bar和室溫下發(fā)生氫化反應(yīng)38小時(shí)。在檢查反應(yīng)之后，過濾去除催化劑并用乙腈洗滌，往剩下的黃色溶液中添加15ml 1M HCl，減壓濃縮。凍結(jié)含水殘留物并冷凍干燥。
產(chǎn)量1.51g(理論值的53％) 實(shí)施例2N-(4-氯聯(lián)苯磺酰)-4，5，6，7-四氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸 取采用上述文獻(xiàn)中的方法制備的亞氨基酸4，5，6，7-四氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸(250mg，1.5mmoL)溶解或混懸在15ml乙腈中，和N，O-雙-(三甲基硅烷基)乙酰胺(671mg，0.82ml，3.3mmol)共同加熱，回流45分鐘。冷卻后加入溶于5ml乙腈的4-氯聯(lián)苯磺酰氯(473.8ml，1.65mmol，1.1eq.)。再回流1小時(shí)，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，然后溶于乙酸乙酯并用稀鹽酸或飽和氯化鈉溶液萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。去除溶劑后為油狀殘留物，油泵真空干燥后變成固體，純度能夠保證進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)。產(chǎn)量455mg g(理論值的73％)。分析數(shù)據(jù)見表1。
實(shí)施例3N-(4-氯聯(lián)苯磺酰)-4，5，6，7-四氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-N-羥基甲酰胺 將由實(shí)施例2所得的羧酸(430mg，1.03mmoL)溶解在20ml氯仿中，然后滴加乙二酰氯(2.176g，17.14mmol，1.501ml)，10分鐘加完，并在45℃加熱所得的反應(yīng)混合物1小時(shí)。在此后，取出少量反應(yīng)混合物(0.1ml)與0.05ml芐胺相混合，通過HPLC-MS檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。減壓蒸餾去除溶劑，所得的油狀殘留物用甲苯?jīng)_洗以盡量去除乙二酰氯或HCl，減壓下放置15分鐘。然后室溫下又溶解于15ml氯仿并加入O-(三甲基硅烷基)羥胺(325.1mg，3.09mmol，0.378ml)。兩小時(shí)后，減壓去除溶劑，殘留物溶解于少量乙腈-水-0.01％三氟乙酸混合物中直接注入制備型RP-HPLC。合并產(chǎn)物級(jí)分，減壓去除乙腈，將剩余水相物冷凍干燥。產(chǎn)量20mg(理論值的7％，同時(shí)得到110mg不純級(jí)分)，分析數(shù)據(jù)見表1。
以上述一般方法或具體方法類似制備下列的實(shí)施例。表1顯示結(jié)果。
表1





藥理實(shí)施例 測(cè)定人膠原酶-1(MMP-1)的催化結(jié)構(gòu)域的酶活性 該蛋白質(zhì)作為無活性的酶原由Biocol，Potsdam(目錄號(hào)MMP1)獲得。酶原的激活如下將2份體積酶原和1份體積APMA溶液于37℃孵育1小時(shí)。APMA溶液由10mmol/l對(duì)氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通過將其用3份體積pH7.5的tris/HCl緩沖液稀釋而制備(見下)。通過加入1mmol/lHCl調(diào)節(jié)pH至7.0和7.5之間。酶被激活后，將其用tris/HCl緩沖液稀釋至濃度為2.5μg/ml。
為了測(cè)定酶活性，將10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育15分鐘(反應(yīng)1)。為了測(cè)定酶抑制劑的活性，將10μl酶溶液用10μl含有酶抑制劑的3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育(反應(yīng)2)。
對(duì)于反應(yīng)1和反應(yīng)2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，均通過熒光光譜法(328nm(消失(extinction))/393nm(發(fā)射))監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)。酶活性以消失/分鐘的增量表示。
抑制作用使用下式以抑制百分率計(jì)算％抑制＝100-[(反應(yīng)2中消失/分鐘的增量)/(反應(yīng)1中消失/分鐘的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度，可通過將不同抑制劑濃度的抑制百分率作圖來繪圖測(cè)定。
緩沖溶液含有0.05％芐澤(Sigma，Deisenhofen，德國(guó))以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。
酶溶液含有2.5μg/ml的酶結(jié)構(gòu)域。
底物溶液含有0.3mmol熒光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德國(guó))。
制備和測(cè)定人溶基質(zhì)素(MMP-3)和嗜中性膠原酶(MMP-8)的催化結(jié)構(gòu)域的酶活性 兩種酶溶基質(zhì)素(MMP-3)和嗜中性膠原酶(MMP-8)，按照Ye等人所述的方法制備(Biochemistry；31(1992)第11231-11235頁(yè))。為了測(cè)定酶活性或酶抑制劑的作用，將10μl酶溶液用10μl適宜時(shí)含有酶抑制劑的3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育15分鐘。加入10μl含有1mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，通過熒光光譜法(328nm(ex)/393nm(em))監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)。
酶活性以消失/分鐘的增量表示。表2中所列的IC50值以各自使酶被抑制50％的抑制濃度來測(cè)定。
緩沖溶液含有0.05％芐澤(Sigma，Deisenhofen，德國(guó))以及0.1mol/ltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l和0.1mol哌嗪-N，N’-雙[2-乙磺酸]/l(pH＝7.5)。
MMP-3酶溶液含有2.3μg按照Ye等人所述的方法制備的酶結(jié)構(gòu)域之一/ml，MMP-8酶溶液含有0.6μg/ml。底物溶液含有1mmol熒光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德國(guó))。
測(cè)定人膠原酶-3(MMP-13)的催化結(jié)構(gòu)域的酶活性 該蛋白質(zhì)作為無活性的酶原由INVITEK，柏林(目錄號(hào)30 100 803)獲得。酶原的激活如下將2份體積酶原和1份體積APMA溶液于37℃孵育1.5小時(shí)。APMA溶液由10mmol/l對(duì)氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/lNaOH溶液通過將其用3份體積pH7.5的tris/HCl緩沖液稀釋而制備(見下)。通過加入1mmol/l HCl調(diào)節(jié)pH至7.0和7.5之間。酶被激活后，將其用tris/HCl緩沖液稀釋至濃度為1.67μg/ml。
為了測(cè)定酶活性，將10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育15分鐘(反應(yīng)1)。為了測(cè)定酶抑制劑的活性，將10μl酶溶液用10μl含有酶抑制劑的3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育(反應(yīng)2)。
對(duì)于反應(yīng)1和反應(yīng)2，加入10μl含有0.075mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，均通過熒光光譜法(328nm(消失)/393nm(發(fā)射))監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)。
酶活性以消失/分鐘的增量表示。抑制劑的作用按照下式以抑制百分率計(jì)算 ％抑制＝100-[(反應(yīng)2中消失/分鐘的增量)/(反應(yīng)1中消失/分鐘的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度，可通過將不同抑制劑濃度的抑制百分率作圖來繪圖測(cè)定。
緩沖溶液含有0.05％芐澤(Sigma，Deisenhofen，德國(guó))以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有1.67μg酶結(jié)構(gòu)域/ml。底物溶液含有0.075mmol熒光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德國(guó))。
測(cè)定人明膠酶A(MMP-2)的催化結(jié)構(gòu)域的酶活性 該蛋白質(zhì)作為無活性的酶原由INVITEK，柏林(目錄號(hào)30 100 602)獲得。酶原的激活如下將2份體積酶原和1份體積APMA溶液于37℃孵育0.5小時(shí)。APMA溶液由10mmol/l對(duì)氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通過將其用3份體積pH7.5的tris/HCl緩沖液稀釋而制備(見下)。通過加入1mmol/l HCl調(diào)節(jié)pH至7.0和7.5之間。酶被激活后，將其用tris/HCl緩沖液稀釋至濃度為0.83μg/ml。
為了測(cè)定酶活性，將10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育15分鐘(反應(yīng)1)。為了測(cè)定酶抑制劑的活性，將10μl酶溶液用10μl含有酶抑制劑的3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育(反應(yīng)2)。
對(duì)于反應(yīng)1和反應(yīng)2，加入10μl含有0.3mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，均通過熒光光譜法(328nm(消失)/393nm(發(fā)射))監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)。
酶活性以消失/分鐘的增量表示。
抑制劑的作用按照下式以抑制百分率計(jì)算％抑制＝100-[(反應(yīng)2中消失/分鐘的增量)/(反應(yīng)1中消失/分鐘的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度，可通過將不同抑制劑濃度的抑制百分率作圖來繪圖測(cè)定。
緩沖溶液含有0.05％芐澤(Sigma，Deisenhofen，德國(guó))以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有0.83μg酶結(jié)構(gòu)域/ml。底物溶液含有0.3mmol熒光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德國(guó))。
測(cè)定人明膠酶A(MMP-9)的催化結(jié)構(gòu)域的酶活性 該蛋白質(zhì)作為無活性的酶原由Roche，曼海姆(目錄號(hào)1 758 896)獲得。酶原的激活如下 將2份體積酶原和1份體積APMA溶液于37℃孵育4小時(shí)。APMA溶液由10mmol/l對(duì)氨基苯基乙酸汞的0.1mmol/l NaOH溶液通過將其用3份體積pH7.5的tris/HCl緩沖液稀釋而制備(見下)。通過加入1mmol/l HCl調(diào)節(jié)pH至7.0和7.5之間。酶被激活后，將其用tris/HCl緩沖液稀釋至濃度為4.2mU/ml。
為了測(cè)定酶活性，將10μl酶溶液用10μl 3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育15分鐘(反應(yīng)1)。為了測(cè)定酶抑制劑的活性，將10μl酶溶液用10μl含有酶抑制劑的3％(v/v)二甲基亞砜緩沖溶液孵育(反應(yīng)2)。
對(duì)于反應(yīng)1和反應(yīng)2，加入10μl含有0.15mmol底物/l的3％(v/v)二甲基亞砜水溶液后，均通過熒光光譜法(328nm(消失)/393nm(發(fā)射))監(jiān)測(cè)酶反應(yīng)。
酶活性以消失/分鐘的增量表示。
抑制作用按照下式以抑制百分率計(jì)算 ％抑制＝100-[(反應(yīng)2中消失/分鐘的增量)/(反應(yīng)1中消失/分鐘的增量)×100]。
IC50，即抑制50％酶活性所需的抑制劑濃度，可通過將不同抑制劑濃度的抑制百分率作圖來繪圖測(cè)定。
緩沖溶液含有0.05％芐澤(Sigma，Deisenhofen，德國(guó))以及0.1moltris/HCl/l、0.1mol NaCl/l、0.01mol CaCl2/l(pH＝7.5)。酶溶液含有4.2mU酶結(jié)構(gòu)域/ml。底物溶液含有0.15mmol熒光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙?；?Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2’，4’-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙?；?Ala-Arg-NH2/l(Bachem，Heidelberg，德國(guó))。
結(jié)果示于下表2。
表2 ＞意思是指大于。
權(quán)利要求
1.式I化合物
和/或式I化合物的所有立體異構(gòu)形式和/或這些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的鹽，其中
R1為
A-環(huán)1-B-環(huán)2-D-環(huán)3-E-環(huán)4
A為-(C0-C4)-亞烷基，
B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C4)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-，
其中
B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2，
B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2，
條件是v和w的總和等于0、1或2，并且
B2為
1)-C(O)-
2)-(C2-C4)-亞烯基，
3)-S(O)x-，其中x為整數(shù)0、1或2，
4)-N(R6)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基，
5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定義，
8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義，
9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義，
10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
11)-O-C(O)-N(R6)-，
12)-NH-C(O)-O-，
13)-O-，
14)-C(O)-O-，
15)-O-C(O)-，
16)-O-C(O)-O-，
17)-O-CH2-C(O)-，
18)-O-CH2-C(O)-O-，
19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義，
20)-C(O)-CH2-O-，
21)-O-C(O)-CH2-O-，
22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定義，
23)-O-(CH2)s-O-，其中s為整數(shù)2或3，或
24)-O-(CH2)t-N(R6)-，其中t為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，
25)-N(R6)-(CH2)u-O-，其中u為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，
26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定義，
27)-N＝N-，
28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定義，
29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定義，
30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，
31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，或
32)-(C2-C6)-亞炔基，環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為
1)共價(jià)鍵，
2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或
3)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
環(huán)4為
1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
2)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或
3)為以下基團(tuán)之一，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
G為 1)氫原于，
2)鹵素，
3)＝O，
4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，
5)-(C6-C14)-芳基，
6)Het環(huán)，
7)-C(O)-O-R10，其中R10為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，
b)-(C6-C14)-芳基或
c)Het環(huán)，
8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義，
9)-C(O)-NH-R11，其中R11為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或
b)-(C6-C14)-芳基或
c)Het環(huán)，
10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義，
11)-O-R12，其中R12為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，
c)-(C6-C14)-芳基，
d)Het環(huán)，
e)-C(O)-O-R13，其中R13為
e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或
e)2)-(C6-C14)-芳基或
e)3)Het環(huán)，
f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，
g)-C(O)-NH-R14，其中R14為
g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或
g)2)-(C6-C14)-芳基或
g)3)Het環(huán)，或
h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定義，
12)-C(O)-R10，其中R10如上所定義，
13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)0、1或2，
14)-NO2，
15)-CN，或
16)-N(R15)-R12，其中R15為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，或
c)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，并且R12如上所定義，或
17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且R16如下所定義，
X為-OH或-NH-OH，
m為整數(shù)0、1或2，
n為整數(shù)0、1或2，條件是m和n的總和等于2，
o為整數(shù)1或2，
Y1和Y2相同或不同，相互獨(dú)立地為
1)氫原子，
2)鹵素，
3)-CN，
4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，
5)-(C6-C14)-芳基，
6)Het環(huán)，
7)-C(O)-O-R10，其中R10為如上所定義的，
8)-C(S)-O-R10，其中R10為如上所定義的，
9)-C(O)-NH-R11，其中R11為如上所定義的，
10)-C(S)-NH-R11，其中R11為如上所定義的，
11)-O-R12，其中R12為如上所定義的，
12)-O-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的，
13)-C(O)-R10，其中R10為如上所定義的，
14)-S(O)w-R12，其中R12為如上所定義的，且w是整數(shù)0、1或2，
15)-N(R15)-R12，其中R15為如上所定義的，或
16)-SO2-N(R12)-R16，其中R12為如上所定義的，且
R16為a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，
c)-C(O)-O-R8，其中R8具有下述含義，
d)-O-R8，其中R8具有下述含義，或
e)-(C3-C6)-環(huán)烷基，或
Y1和Y2共同形成
a)＝O，
b)＝S，
c)＝N-R17，其中R17為
c)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，或
c)2)-(C6-C14)-芳基，
c)3)氫原子或
c)4)Het環(huán)，或
d)＝N-O-R17，其中R17為如上所定義的，或
Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基為未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，或
Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
或
其中
q和r彼此獨(dú)立地是整數(shù)2、3或4，且-(CH2)q-或-(CH2)r-為未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，
R2為氫原子、甲基或乙基，
R3和R4相同或不同，相互獨(dú)立地為
1)氫原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，
3)-C(O)-O-R8，其中R8為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次或者被氟取代一次至五次，
c)(C6-C14)-芳基或
d)Het環(huán)，
4)-O-R8，其中R8具有上述含義，
5)-(C3-C6)-環(huán)烷基，
6)-鹵素，
7)-NO2，
8)-CN，或
9)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C6-C14)-芳基環(huán)，其中該環(huán)為未取代的或被G取代一次或兩次，
10)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C5-C7)-環(huán)烷基環(huán)，或
11)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成5、6或7元Het環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或被G取代一次。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中
A為-(C0-C4)-亞烷基，
B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C4)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-，
其中
B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2，
B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2，
條件是v和w的總和等于0、1或2，并且
B2為
1)-C(O)-
2)-(C2-C4)-亞烯基，
3)-S(O)x-，其中x為整數(shù)0、1或2，
4)-N(R6)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基，
5)-N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
7)-N(R6)-SO2-，其中R6如上所定義，
8)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義，
9)-N(R6)-SO2-N(R6)-，其中R6如上所定義，
10)-N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子，且R6如上所定義，
11)-O-C(O)-N(R6)-，
12)-NH-C(O)-O-，
13)-O-，
14)-C(O)-O-，
15)-O-C(O)-，
16)-O-C(O)-O-，
17)-O-CH2-C(O)-，
18)-O-CH2-C(O)-O-，
19)-O-CH2-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義，
20)-C(O)-CH2-O-，
21)-O-C(O)-CH2-O-，
22)-N(R6)-C(O)-CH2-O-，其中R6如上所定義，
23)-O-(CH2)s-O-，其中s為整數(shù)2或3，或
24)-O-(CH2)t-N(R6)-，其中t為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，
25)-N(R6)-(CH2)u-O-，其中u為整數(shù)2或3，且R6如上所定義，
26)-N(R6)-N(R6)-，其中R6如上所定義，
27)-N＝N-，
28)-N(R6)-CH＝N-，其中R6如上所定義，
29)-N＝CH-N(R6)-，其中R6如上所定義，
30)-N(R6)-C(R7)＝N-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，
31)-N＝C(R7)-N(R6)-，其中R6如上所定義，且R7為-NH-R6，或
32)-(C2-C6)-亞炔基，
環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為
1)共價(jià)鍵，
2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或
3)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自吖啶基、氮雜基、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、氧硫雜環(huán)戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
環(huán)4為
1)-(C6-C14)-芳基，其中芳基選自苯基、萘基、1-萘基、2-萘基、蒽基和芴基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，
2)4-至15-元Het環(huán)，其中Het環(huán)選自吖啶基、氮雜?；?、氮雜環(huán)丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、色滿基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氫呋喃[2，3-b]四氫呋喃基、二氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑烷基、2-異噻唑啉基、異噻唑基、異唑基、異唑烷基、2-異唑啉基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、氧硫雜環(huán)戊基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、硫嗎啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次、兩次或三次，或
3)為以下基團(tuán)之一，并且這些基團(tuán)為未取代的或被G取代一次，
G為 1)氫原于，
2)鹵素，
3)＝O，
4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，
6)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，
7)-C(O)-O-R10，其中R10為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或
b)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，
8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義，
9)-C(O)-NH-R11，其中R11為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，或
c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，
10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義，
11)-O-R12，其中R12為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，
c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，
d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，
e)-C(O)-O-R13，其中R13為
e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或
e)2)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，
f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，
g)-C(O)-NH-R14，其中R14為
g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或
g)2)-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，
或
h)-C(S)-NH-R14，其中R14如上所定義，
12)-C(O)-R10，其中R10如上所定義，
13)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)0、1或2，
14)-NO2，
15)-CN，
16)-N(R15)-R12，其中R12如上所定義，且R15為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，或
c)-SO2-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基和Het環(huán)如上所定義，或
17)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且R16如下所定義，
X為-OH或-NH-OH，
m為整數(shù)0、1或2，
n為整數(shù)0、1或2，條件是m和n的總和等于2，
o為整數(shù)1或2，
式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
是選自
或
系列中的基團(tuán)，
其中
R2是氫原子、甲基或乙基，
R3與R4是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立是
1)氫原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義，
3)-C(O)-O-R8，其中R8為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義，或被氟取代一次至五次，
c)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，或
d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，
4)-O-R8，其中R8有上述的含義，
5)-(C3-C6)-環(huán)烷基，
6)-鹵素，
7)-NO2，
8)-CN，或
9)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成苯基、萘基、1-萘基、2--萘基、蒽基或芴基系列的環(huán)，其中該環(huán)是未取代的或被G取代一次或兩次，或
10)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成-(C5-C7)-環(huán)烷基環(huán)，或
11)R3和R4與它們鍵合的碳原子共同形成噻吩、呋喃、噻唑或唑系列的5元Het環(huán)，該環(huán)是未取代的或被G取代一次，
Y1與Y2是相同或不同的，且彼此獨(dú)立地是，
1)氫原子，
2)鹵素，
3)-CN，
4)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，
其中芳基與Het環(huán)如上所定義，
5)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，
6)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，
7)-C(O)-O-R10，其中R10如上所定義，
8)-C(S)-O-R10，其中R10如上所定義，
9)-C(O)-NH-R11，其中R11如上所定義，
10)-C(S)-NH-R11，其中R11如上所定義，
11)-O-R12，其中R12如上所定義，
12)-O-(CO)-R10，其中R10如上所定義，
13)-C(O)-R10，其中R10如上所定義，
14)-S(O)w-R12，其中R12如上所定義，且w是整數(shù)0、1或2，
15)-N(R15)-R12，其中R15如上所定義，或
16)-SO2-N(R12)-R16，其中R12如上所定義，且
R16是a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基與Het環(huán)如上所定義，
c)-C(O)-O-R8，其中R8如上所定義，
d)-O-R8，其中R8如上所定義，或
e)-(C3-C6)-環(huán)烷基，或
Y1與Y2共同形成
a)＝O，
b)＝S，
c)＝N-R17，其中R17是
c)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C6-C14)-芳基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中芳基或Het環(huán)如上所定義，
c)2)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定義，
c)3)氫原子或，
c)4)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上所定義，或
d)＝N-O-R17，其中R17如上所定義，或
Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成-(C3-C7)-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基，或鹵素取代一次或兩次，其中芳基如上所定義，或
Y1和Y2與它們鍵合的碳原子共同形成式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
或
，其中q和r彼此獨(dú)立地是整數(shù)2、3或4，且基團(tuán)-(CH2)q-或-(CH2)r-是未取代的或被-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-(C6-C14)-芳基或鹵素取代一次或兩次，其中芳基如上所定義。
3.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其中
A為-(C0-C4)-亞烷基，
B、D和E相同或不同，相互獨(dú)立地為-(C0-C2)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-，
其中
B1為-(CH2)v-，其中v為整數(shù)0、1或2，
B3為-(CH2)w-，其中w為整數(shù)0、1或2，
條件是v和w的總和等于0、1或2，并且
B2為
1)亞乙烯基，
2)亞乙炔基，
3)-C(O)-
4)-N(R6)-C(O)-，其中R6為氫原子、甲基或乙基，
5)-C(O)-N(R6)-，其中R6如上所定義，
6)-O-，或
7)-S-，
環(huán)1、環(huán)2和環(huán)3相同或不同，相互獨(dú)立地為
1)共價(jià)鍵，
2)苯基或萘基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或
3)Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)二氫呋喃基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基或噻吩基，并且這些基團(tuán)為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，
條件是基團(tuán)環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3中至少一個(gè)是苯基、萘基或Het環(huán)，環(huán)4為
1)苯基或萘基，為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，
2)Het環(huán)，其中Het環(huán)為選自如下系列的基團(tuán)苯并呋喃基、二氫呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基，并且為未取代的或相互獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或
3)以下基團(tuán)并且該基團(tuán)為未取代的或被G取代一次，
G為 1)氫原子，
2)Br、Cl或F，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基為未取代的或被Br、Cl、F、苯基、環(huán)丙基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
4)苯基，
5)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
6)-C(O)-O-R10，其中R10為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
b)苯基，或
c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
7)-C(O)-NH-R11，其中R11為
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
b)苯基，或
c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
8)-O-R12，其中R12為
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被鹵素、環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
c)苯基，
d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
e)-C(O)-O-R13，其中R13為
e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，或
e)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，或
g)-C(O)-NH-R14，其中R14為
g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基為未取代的或被苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，或
g)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上的環(huán)4所定義，
9)-C(O)-R10，其中R10如上所定義，
10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p為整數(shù)1或2，
11)-NO2，
12)-CN或
13)-N(R15)-R12，其中R15為
a)氫原子，或
b)-(C1-C6)-烷基，且R12如上所定義，
X為-OH或-NH-OH，
o是整數(shù)1或2，
R2是氫原子或甲基，
式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
是選自
或
系列的基團(tuán)，其中
R3與R4是相同的或不同的，彼此獨(dú)立地是氫原子或甲基，
Y1與Y2是相同的，且是氫原子，或
Y1與Y2一起形成＝O或-O-CH2-CH2-O-。
4.如權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其中
A是共價(jià)鍵，或-CH2-CH2-，
B、D與E是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是-(C0-C2)-亞烷基或基團(tuán)-B1-B2-B3-
其中
B1是-(CH2)v-，其中v是整數(shù)0、1或2，
B3是-(CH2)w-，其中w是整數(shù)0、1或2，
條件是v與w的總和是0、1或2，且
B2是
1)-C(O)-
2)亞乙炔基，
3)-S-，
4)-N(R6)-C(O)-，其中R6是氫原子，
5)-C(O)-N(R6)-，其中R6是氫原子，或
6)-O-，環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3是相同的或不同的，且彼此相互獨(dú)立是
1)共價(jià)鍵，
2)是苯基，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或
3)Het環(huán)，其中Het環(huán)是選自呋喃基、吡啶基、嘧啶基或噻吩基的基團(tuán)，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，
條件是環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3中至少一個(gè)基團(tuán)是苯基或Het環(huán)，環(huán)4是
1)苯基且是未取代的或被G彼此獨(dú)立地取代一次或兩次，
2)Het環(huán)，其中Het環(huán)是選自苯并呋喃基、二苯并呋喃基、呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡啶并噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噻唑基或噻吩基系列的基團(tuán)，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，或
3)以下基團(tuán)
且此基團(tuán)是未取代的或被G取代一次，
G是1)氫原子，
2)Br、Cl或F，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被Br、Cl、F、苯基、環(huán)丙基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
4)苯基，
5)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
6)-C(O)-O-R10其中R10是
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
b)苯基，或
c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
7)-C(O)-NH-R11，其中R11是
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
b)苯基，或
c)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
8)-O-R12，其中R12是
a)氫原子，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被鹵素、環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次、兩次或三次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義
c)苯基
d)Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
e)-C(O)-O-R13其中R13是
e)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被環(huán)丙基、苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，或
e)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
f)-C(S)-O-R13，其中R13如上所定義，或
g)-C(O)-NH-R14，其中R14是
g)1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或被苯基或Het環(huán)取代一次或兩次，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，或
g)2)苯基或Het環(huán)，其中Het環(huán)如上對(duì)環(huán)4的定義，
9)-C(O)-R10，其中R10如上所定義
10)-S(O)p-R12，其中R12如上所定義，且p是整數(shù)0、1或2，
11)-NO2，
12)-CN或
13)-N(R15)-R12，其中R15是
a)氫原子或
b)-(C1-C6)-烷基，且R12如上所定義，
X是-OH或-NH-OH，
R2是氫原子
o是整數(shù)1或2，且式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
是基團(tuán)
其中
R3與R4是相同的，且是氫原子，且
Y1與Y2是相同的，且是氫原子。
5.如權(quán)利要求1所述的式II化合物，其中
A是共價(jià)鍵，
B、D與E是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是共價(jià)鍵或基團(tuán)-O-，環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3是相同的或不同的，且彼此獨(dú)立地是
1)共價(jià)鍵，或
2)是苯基，且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，
條件是基團(tuán)環(huán)1、環(huán)2或環(huán)3至少一個(gè)是苯基，環(huán)4是苯基且是未取代的或彼此獨(dú)立地被G取代一次或兩次，
G是1) 氫原子，
2)Br、Cl或F，
3)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此獨(dú)立地被Br、Cl或F取代一次、兩次或三次，
4)-SO2-甲基，
5)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或彼此獨(dú)立地被Br、Cl或F取代一次、兩次或三次，或
6)-CN，
X是-OH或-NH-OH，且
R2、R3、R4、Y1與Y2是相同的且是氫原子。
6.如權(quán)利要求1至5的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物，其是下列的化合物
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，
5-(4′-氯聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺，
5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，
5-[4-(4-氟苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺，
5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，
5-[4-(4-甲磺?；窖趸?苯磺酰基]八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-甲酸，
5-(4′-氟聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺，
5-(4′-三氟甲基聯(lián)苯-4-磺?；?八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺，
5-[4-(4-氯苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺，
5-[4-(4-氰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)-甲酰胺或5-[4-(4-甲磺酰基苯氧基)苯磺?；鵠八氫呋喃并[3，2-c]吡啶-4-(N-羥基)甲酰胺。
7.制備如權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物的方法，該方法包括
a)式IV化合物
其中Re是氫原子或酯保護(hù)基，基團(tuán)Y1、Y2、R3、R4與o如式I化合物中的定義，式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
是有5個(gè)環(huán)原子的不飽和環(huán)，其中環(huán)原子Z1、Z2或Z3之一是氧原子，另外兩個(gè)環(huán)原子是碳原子，其可彼此獨(dú)立地被R3或R4取代，通過在適當(dāng)條件下的氫化作用可轉(zhuǎn)化成式V化合物
在式I化合物的部分結(jié)構(gòu)
中，是有5個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)，其中環(huán)原子Z1、Z2或Z3中的一個(gè)是氧原子，且另外兩個(gè)環(huán)原子是碳原子，其可彼此獨(dú)立地被R3或R4取代，且基團(tuán)Y1、Y2、R3、R4和o如式IV化合物中的定義，
b)然后式V化合物與式VI化合物反應(yīng)
其中A、B、D、E和環(huán)1、環(huán)2、環(huán)3、環(huán)4如式I中的定義，其中Rz是氯原子、溴原子、咪唑基或OH，在堿存在下，或在與適當(dāng)?shù)募坠柰榛噭┑募坠柰榛?，或與適當(dāng)?shù)拿撍畡┰赗z＝OH的情況下得到式VII化合物
其中A、B、D、E、Re與環(huán)1、環(huán)2、環(huán)3和環(huán)4如上所定義，且
b)在Re＝酯基的情況下，式VII化合物如下方法制備a)與堿金屬氫氧化物溶液，例如NaOH或LiOH反應(yīng)，接著用酸處理，得到本發(fā)明式I的羧酸，其中X是OH，環(huán)1至環(huán)4的側(cè)鏈之一有修飾，事先進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚恚蛩龅孽ネㄟ^用無機(jī)酸例如鹽酸處理轉(zhuǎn)化成式VIII的游離羧酸
或然后式VIII化合物被轉(zhuǎn)化成異羥肟酸，其中式I中的X是NH-OH，
c)式I化合物用方法a)制備，或式I的適當(dāng)前體，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)存在對(duì)映體形式，通過與對(duì)映體純的酸或堿形成鹽拆分成純的對(duì)映體，用手性固定相的色譜學(xué)方法或與手性對(duì)映體純化合物例如氨基酸衍生化，以此方式獲得非對(duì)映體的分離，并消除手性輔助基團(tuán)，或
d)式I化合物由方法b)或c)制備，分離成游離形式或，在酸性或堿性基團(tuán)存在的情況下，轉(zhuǎn)化成生理學(xué)耐受的鹽。
8.藥物，其含有有效量的至少一種如權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述式I化合物，以及適合藥用且生理上可耐受的載體、添加劑和/或其它活性化合物及賦形劑。
9.如權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的式I化合物用于制備預(yù)防和治療退行性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)病、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直以及關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的軟骨溶解或者半月板損傷或髕骨損傷或韌帶撕裂后相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)節(jié)固定后的軟骨溶解、結(jié)締組織疾病例如膠原性疾病、牙周疾病、創(chuàng)傷愈合障礙和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的慢性疾病如炎癥、免疫或代謝有關(guān)的急性和慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛和骨代謝紊亂，治療潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化和狹窄，治療炎癥、癌癥、腫瘤轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)、厭食癥、心力衰竭和敗血癥性休克或預(yù)防心肌梗塞和腦梗塞的藥物的用途。
全文摘要
式(I)化合物適宜于制備藥物，該藥物可用于預(yù)防和治療涉及金屬蛋白酶活性增加的疾病。這些疾病的實(shí)例是退行性關(guān)節(jié)疾病，例如骨關(guān)節(jié)病、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)直以及關(guān)節(jié)創(chuàng)傷后的軟骨溶解或者半月板損傷或髕骨損傷或韌帶撕裂后相對(duì)較長(zhǎng)時(shí)間的關(guān)節(jié)固定后的軟骨溶解，或結(jié)締組織疾病，例如膠原性疾病、牙周疾病、創(chuàng)傷愈合障礙或運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的慢性疾病如炎癥、免疫或代謝介導(dǎo)的急性和慢性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、肌痛或骨代謝紊亂或潰瘍、動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄或炎癥疾病或腫瘤疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移性擴(kuò)散、惡病質(zhì)、厭食癥或敗血癥性休克。
文檔編號(hào)A61K31/436GK101107252SQ200680002746
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者M·舒多克, H·馬特, A·霍夫邁斯特 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬特德國(guó)有限公司