專利名稱：：取代的吡啶衍生物的制作方法取代的吡咬衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為KCNQ家族鉀離子通道開放劑(opener)的化合物。該化合物用于治療對KCNQ家族鉀離子通道開放敏感的病癥和疾病，這些疾病中的一種為癲癇。發(fā)明背景離子通道是調(diào)節(jié)離子(包括出入細(xì)胞的鉀離子、鈣離子、氯離子和鈉離子)流動的細(xì)胞蛋白。這些通道存在于所有動物和人的細(xì)胞內(nèi)，影響包括神經(jīng)元傳遞、月/L肉收縮和細(xì)胞分泌在內(nèi)的各種過程。人類具有70種以上編碼鉀通道亞型的基因(JentschiV"&reAfewmy"e"ce2000,1,21-30),各亞型在結(jié)構(gòu)和功能方面有^艮大的差異。腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元鉀通道，主要負(fù)責(zé)維持負(fù)的靜息膜電位，以及在動作電位之后控制膜的復(fù)極化。鉀通道基因的一個亞型為KCNQ家族。5個KCNQ基因中的4個發(fā)生突變是造成包括心律失常、耳聾和癲癇在內(nèi)的疾病的原因(JentschA^fw廠eWev/evKs'jVew'oscwwce2000,1,21-30)。一般認(rèn)為KCNQ4基因編碼耳蝸外毛細(xì)胞和前庭器官I型毛細(xì)胞中與鉀通道相關(guān)的分子，該基因的突變可導(dǎo)致引起遺傳性耳聾。KCNQ1(KvLQTl)與心臟KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因的產(chǎn)物共同裝配形成心延遲整流樣K(+)電流。該通道的突變可以引起遺傳性1型長QT綜合征(inheritedlongQTsyndrometype1(LQTl)),并與一種耳聾有關(guān)(RobbinsP/2wwac0/T7^廠2001,90,1-19)。基因KCNQ2和KCNQ3發(fā)現(xiàn)于1988年，在一種稱為良性家族性新生兒驚厥(benignfamilialneonatalconvulsions)的遺傳型癲癇中發(fā)生突變(Rogawskir履A涵冊c/e臟s2000,23,393-398)。由KCNQ2編碼的蛋白質(zhì)和KCNQ3蛋白局限于人的皮質(zhì)和海馬(與癲癇發(fā)作產(chǎn)生和彌漫相關(guān)的腦區(qū))的錐形神經(jīng)元內(nèi)(Cooper等，尸racee^"^Atozo"a/Zcacsfem_y。/S"'e"cef/Sy42000,97,4914-4919)。KCNQ2和KCNQ3是兩個鉀通道亞基，當(dāng)在體外表達(dá)時會形成"M-電流"。M-電流是在許多神經(jīng)元細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)的一種非失活的鉀電流。在各種細(xì)胞類型中，它主要是通過在動作電位開始的范圍內(nèi)作為唯一保持的電流以控制膜的興奮性(Marrionj朋wa/Wev/ew尸/^;o/ogy1997,59,483-504)。M-電流的調(diào)節(jié)對神經(jīng)元興奮性的作用極為顯著，例如電流的活化將降低神經(jīng)元興奮性。這些KCNQ通道的開放劑，或M-電流的激活劑，將降低過度神經(jīng)元活性，因此可用于治療癲癇發(fā)作和其它以過度神經(jīng)元活性(例如神經(jīng)元超興奮性)為特征的疾病和病癥，包括驚厥病癥、癲癇和神經(jīng)病性疼痛。EP554543公開了瑞替加濱(D-23129;7V-(2-氨基-4-(4-氟千基氨基)-苯基)氨基曱酸乙酯)及其類似物。瑞替加濱是一種體外和體內(nèi)都有廣譜和有效抗驚厥性質(zhì)的抗驚厥化合物。在包括電誘發(fā)的癲癇發(fā)作、由戊四氮、印防己毒素和N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作的各種抗驚厥試驗中，及在基因動物模型DBA/2小鼠中，瑞替加濱經(jīng)口服和腹膜內(nèi)給予大鼠和小鼠后是有效的(Rostock等，￡^,7ep^yi^化arc/1996,23,211-223)。另夕卜，瑞替加濱在復(fù)雜性部分性癇性發(fā)作的杏仁核點(diǎn)燃模型(amygdalakindlingmodel)中是有效的，進(jìn)一步說明該化合物對抗驚厥治療的有效性。在近期的臨床試驗中，瑞替加濱還顯示出在降低癲癇患者癲癇發(fā)作發(fā)病率方面的效力(Bialer等,/^ea/r/2002,51,31-71)。瑞替加濱還顯示激活神經(jīng)元細(xì)胞中的K(+)電流，這種感生電流的藥理特性顯示與已公布的M-通道的藥理特性一致，近來將M-通道與KCNQ2/3K(+)通道異源多聚體聯(lián)系在一起。這提示KCNQ2/3通道的活化可能是這種藥物某種抗驚厥活性的原因(Wickenden等，Mo/ecw/wP/mwmco/ogy2000，58,591-600),并且按相同機(jī)制發(fā)生作用的其它藥物可具有類似用途。還曾有報道指出，在神經(jīng)病性疼痛模型中，KCNQ2和KCNQ3通道被上調(diào)(Wickenden等,5bc/e(y/orAAewrasrz'e"ce屈5tra加2002,454.7),并認(rèn)為鉀通道調(diào)節(jié)劑對神經(jīng)病性疼痛和癲癇具有活性(Schroder等，臉訓(xùn)p/w腹co/ogy2001,40，888-898)。瑞替加濱還顯示對神經(jīng)病性疼痛的動物模型有益(Blackburn-Munro和Jensen五wn9peawJow/7a/o/P/jorwcrco/ogy2003,460,109-116),因此提示KCNQ通道開放劑可用于治療疼痛性疾病，包括神經(jīng)病性疼痛。有報道指出，KCNQ通道m(xù)RNA在腦和其它與疼痛相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)的定4立(Goldstein等，i5o"e(y/orA^wrasc,e"cej/^racb'2003,53.8)。除對神經(jīng)病性疼痛的作用外，KCNQ2-5mRNA在三叉神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)尾狀核的表達(dá)意味著這些通道的開放劑還可影響偏頭痛的感覺過詳呈(sensoryprocessing)(Goldstein等,Soc/e(y/orvV^wrosc/f.ewce」Z5,racts12003，53.8)。近期的報道證實(shí)，除KCNQ2的mRNA以夕卜，KCNQ3和KCNQ5的mRNA在星形細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。因此，KCNQ2、KCNQ3和KCNQ5通道可協(xié)助調(diào)節(jié)CNS的突觸活性，有助于KCNQ通道開放劑的一申經(jīng)j呆護(hù)作用(Noda等，Soc/e(y/orjVewraw/e"ce爿6對rac&'2003,53.9)。由于瑞替加濱在大鼠中顯示防止腦緣神經(jīng)變性及紅藻氨酸誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)之后細(xì)胞凋亡標(biāo)記的表達(dá)(Ebert等，5/7z7e戸z力2002,43增刊5,86-95)，因此，瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑可預(yù)防神經(jīng)變性方面的癲癇。這可能與阻止患者的癲癇進(jìn)程有關(guān)，也就是說是抗癲癇的。瑞替加濱還在另一個癲癇發(fā)生模型大鼠中顯示延遲海馬點(diǎn)燃的進(jìn)程(Tober等，iwra/7ea/7Jown7a/O/PAarwaco/ogy1996,303,163-169)。因此，人們認(rèn)為瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑的這些性質(zhì)可防止由過度神經(jīng)元活化而誘發(fā)的神經(jīng)元損害，這些化合物可用于治療神經(jīng)變性性疾病，可以緩解癲癇患者的病情(或抗癲癇)。已知抗驚厥化合物(例如苯二氮雜罩類和氯美噻唑)在臨床上用于治療酒精戒斷綜合征，而且其它抗驚厥化合物(例如加巴噴丁)對這種綜合征的動物模型是非常有效的(Watson等，A^wrap/wrwaco/ogy1997，36,1369-1375)，因此預(yù)計其它抗驚厥化合物(例如KCNQ開放劑)對這種癥狀也是有效的。在與焦慮行為和情緒行為(例如雙相性精神障礙)有關(guān)的腦區(qū)例如海馬和杏仁核中發(fā)現(xiàn)了KCNQ2和KCNQ3亞基mRNA(Sagamch等，，/ow/7a/q/'Afewrascze"ce2001,21,4609-4624)，有報道稱瑞替加濱在某些焦慮樣行為動物模型中具有活性(Hartz等，Jowa/尸^yc/w一a，aco/ogy2003,17,增刊3,A28,B16)，且其它臨床使用的抗驚厥化合物用于治療雙相性精神障礙。因此，KCNQ開放劑可以用于治療焦慮障礙和雙相性^[青神障礙。WO200196540公開了通過KCNQ2和KCNQ3基因表達(dá)形成的M-電流調(diào)節(jié)劑在失眠癥中的用途，而WO2001092526則公開了KCNQ5調(diào)節(jié)劑可用于治療睡眠障礙。WO01/022953介紹了瑞替加濱在預(yù)防和治療神經(jīng)病性疼痛例如異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻覺痛、與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛中的用途。WO02/049628介紹了瑞替加濱在治療焦慮障礙例如焦慮癥、廣泛性焦慮障礙、驚恐性焦慮(panicanxiety)、強(qiáng)迫障礙、社交恐怖、行為焦慮(performanceanxiety)、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、急性應(yīng)激反應(yīng)(acutestressreaction)、適應(yīng)性障二礙、疑病癥、分離性焦慮障礙(separationanxietydisorder)、廣場恐怖和單純恐怖中的用途。WO97/15300介紹了瑞替i;口濱在治療諸如以下神經(jīng)變性性疾病中的用途阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease);亨廷頓舞蹈病(Huntington'schorea);硬化癥例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化；克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征(Creutzfeld-Jakobdisease);帕金森病(Parkinson'sdisease);AIDS或風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體(borrelia)和未知病原體感染后誘發(fā)的腦?。粍?chuàng)傷誘發(fā)性神經(jīng)變性；神經(jīng)元超興奮狀態(tài)(例如藥物戒斷或中毒)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性性疾病(例如多神經(jīng)病和多神經(jīng)炎(polyneuritides))。還發(fā)現(xiàn)KCNQ通道開放劑對腦卒中的治療是有效的，因此可以預(yù)期選擇性KCNQ開放劑也能有效治療腦卒中(Schroder等，PflugersArch.,2003;446(5):607-16;Cooper和Jan,ArchNeurol.,2003,60(4):496-500;Jensen,CNSDrugRev.,2002,8(4):353-60)。KCNQ通道顯示在與腦獎賞系統(tǒng)、特別是大腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventraltegmentalarea)有關(guān)的腦內(nèi)多巴胺能回路和膽i威能回路中表達(dá)(Co叩er等，JNe薦ci,2001,21,9529-9540)。因此，預(yù)期KCNQ通道開放劑在涉及腦獎賞系統(tǒng)的超興奮性疾病(例如可卡因濫用、尼古丁戒斷和酒精戒斷)中是有效的。由KCNQ4亞基組成的鉀通道在內(nèi)耳中表達(dá)(Kubisch等，Cell.,1999年2月5;96(3):437-46)，因此預(yù)期這些通道的開放能治療耳鳴。因此，非常需要作為有效KCNQ家族鉀通道開放劑的新的化合物。還需要相對于已知的KCNQ家族鉀通道開放劑(例如瑞替加濱)的化合物，性質(zhì)顯著改進(jìn)的新的化合物。需要改進(jìn)以下一種或多種參數(shù)半衰期、清除率、選擇性、與其它藥物的相互作用、生物利用度、功效、可制備性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、膜通透性、溶解度和治療指數(shù)。這些參數(shù)的改進(jìn)可以改進(jìn)例如通過減少一天所需給藥次數(shù)改進(jìn)給藥方案，便于給予患者多種藥物，副作用降低，治療指數(shù)提高，耐受性改進(jìn)，或者順應(yīng)性改進(jìn)。發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供作為有效KCNQ家族鉀通道開放劑的化合物。R2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R1、R2、R3和q如下定義。本發(fā)明提供式I化合物，用作藥物。本發(fā)明提供藥物組合物，所述組合物包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明提供式I化合物在制備治療癲癇發(fā)作疾病(seizuredisorder),焦慮障礙、神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病(migminepamdisorder)或神經(jīng)變性性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明另外還涉及式I化合物在治療癲癇發(fā)作疾病、焦慮障礙、途。取代基的定義術(shù)語"雜原子"是指氮、氧或硫原子。"卣素"是指氟，氯，溴或碘。"氰基"是指C^N，它通過碳原子連接到分子的其余部分。術(shù)語"c"6-烷(烯/炔)基"是指Cw-烷基、0:2.6-烯基或(:2_6-炔基。術(shù)語"Cw烷基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-甲基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、2,2-二曱基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3-曱基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基和己-3-基。術(shù)語"C^烯基"是指具有2-6個碳原子和一個雙鍵的支鏈或無支鏈的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。術(shù)語"&.6炔基"是指具有2-6個碳原子和一個三鍵的支鏈或無支鏈的炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。術(shù)語"C,(烷(烯/炔)基"是指C^-烷基、02_8-烯基或C2-8-炔基。術(shù)語"C,—8-烷基"是指具有1-8個碳原子的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-曱基-丙-2-基、2,2-二甲基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3誦甲基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基、己-3-基、2-曱基-4,4-二甲基-戊-l-基和庚小基。術(shù)語"C2—8-烯基"是指具有2-8個碳原子和一個雙鍵的支鏈或無支鏈的烯基，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。術(shù)語"C^-炔基"是指具有2-8個碳原子和一個三鍵的支鏈或無支鏈炔基，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。術(shù)語"C3—8-環(huán)烷(烯)基"是指C3(環(huán)烷基或(33.8-環(huán)烯基。術(shù)語"C3(環(huán)烷基"是指具有3-8個碳原子的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)庚基例如2-二環(huán)[2.2.1]庚基。術(shù)語"(:3.8-環(huán)烯基"是指具有3-8個碳原子和一個雙鍵的單環(huán)碳環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)戊晞基和環(huán)己烯基。術(shù)語"<33.8-雜環(huán)烷(烯)基"是指Cw雜環(huán)烷基或(33.8-雜環(huán)烯基。術(shù)語"<33.8-雜環(huán)烷基"是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)由3-8個選自2-7個碳原子和1個或2個雜原子的原子構(gòu)成，雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫原子。(:3.8-雜環(huán)烷基的實(shí)例為吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷(az印an)、嗎淋、哌啶、哌。秦和四氬p夫喃。術(shù)語"(:3.8-雜環(huán)烯基"是指含有一個雙鍵的單環(huán)環(huán)系或雙環(huán)環(huán)系，其中該環(huán)由3-8個選自2-7個碳原子和1個或2雜原子的原子構(gòu)成，雜原子獨(dú)立選自氮、氧和硫原子。C^-雜環(huán)烯基的實(shí)例為二氫吡咯、二氫呋喃和二氫噻吩。當(dāng)C3(雜環(huán)烷(烯)基包含氮時，則C3—8-雜環(huán)烷(烯)基通過雜環(huán)的碳原子或氮原子連接到分子的其余部分。當(dāng)C3—8-雜環(huán)烷(烯)基不包含氮時，則C3(雜環(huán)烷(烯)基通過雜環(huán)的碳原子連接到分子的其余部分。術(shù)語"鹵素-CL6-烷(烯/炔)基"是指被鹵素取代的C^-烷(烯/炔)基，包括但不限于三氟甲基。同樣，"鹵素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基"是指被鹵素取代的C3(環(huán)烷(烯)基，包括但不限于氯環(huán)丙烷和氯環(huán)己烷。同樣，"鹵素《3.8-環(huán)烷(烯)基《1_6-烷(烯/炔)基"是指通過cv6-烷(烯/炔)基連接到分子其余部分的卣素-&_8-環(huán)烷(烯)基。術(shù)語"；6-烷(烯/炔)基氧基"是指通過氧原子連接到分子其余部分的C"6-烷(烯/炔)基。同樣，'《3.8-環(huán)坑(烯)基氧基"是指通過氧原子連接到分子其余部分的03.8-環(huán)烷(烯)基。術(shù)語"C3(環(huán)烷(烯)基-C-6-烷(烯/炔)基"、"芳基-C,-6-烷(烯/炔)基"、"芳基-C^-環(huán)烷(烯)基"、"芳基-C3(環(huán)烷(烯)基-CK烷(烯/炔)基"、"C3.s-雜環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基"、"C,-6-烷(烯/炔)基-&-8-雜環(huán)烷(烯)基-(:1-6-烷(烯/炔)基"、"雜芳基-c,-6-烷(烯/炔)基"、"雜芳基-C^-環(huán)烷(烯)基"、"雜芳基《3—s-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基"、"NR4R5-C,—6-烷(烯/炔)基"、"NR4R5-C3(環(huán)烷(烯)基，，、"NR4R5-C3—8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基"、"C^-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基"、"cv6-烷(烯/炔)基氧基-cv6-烷(烯/炔)基"、"c3_8-環(huán)烷(烯)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基，，和"C3.8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基-CL6-烷(烯/炔)基"中，術(shù)語"(^6-烷(烯/炔)基"、"C3(環(huán)烷(烯)基"、"芳基"、"C3(雜環(huán)烷(烯)基"、"雜芳基"、"C^-烷(烯/炔)基氧基"和"C3(環(huán)烷(烯)基氧基"如上定義。術(shù)語"雜芳基"是指選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、口比哇基、三唑基、四唑基、嗯峻基、咪唑基、。塞唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基和吲哚基的單環(huán)或雙環(huán)雜芳族系。術(shù)語芳基是指選自苯基和萘基的單環(huán)或雙環(huán)芳族系。術(shù)語"任選取代的芳基-cv6-烷(烯/炔)基"是指其中的芳基部分任選被例如1、2或3個獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基-C,—6-烷(烯/炔)基鹵素、氰基、C"6-烷(烯/炔)基、03.8-環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C)—6-烷(烯/炔)基、鹵素《3_8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3.8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、C"6-烷(烯/炔)基氧基、03.8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3.s-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基。同樣，"任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基"是指其中的芳基部分任選被例如1、2或3個獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基-(33.8-環(huán)烷(烯)基鹵素、氰基、&.6-烷(烯/炔)基、03.8-環(huán)烷(烯)基、&.8-環(huán)烷(烯)基-c,-6-烷(烯/炔)基、鹵素-c^烷(烯/炔)基、卣素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3-s-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、CL6-烷(烯/炔)基氧基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基氧基。同樣，"任選取代的芳基-C3—8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基"是指其中的芳基部分任選被例如1、2或3個獨(dú)立選自以下的取代基取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基鹵素、氰基、Cw-烷(烯/炔)基、C3(環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、面素-Cl6-坑(烯/炔)基、鹵素《3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3—8-環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基、C3(環(huán)烷(烯)基氧基和C3—8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及以下通式I表示的化合物，該化合物為游離堿或其q為0或1;R'和F^各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、Cw-烷(烯/炔)基、C^-環(huán)烷(烯)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-C3(環(huán)烷(烯)基、鹵素《3.8-環(huán)烷(烯)基-;6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基、&.8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3(環(huán)烷(烯)基-Cb6-烷(烯/炔)基氧基；R選自CV8-烷(烯/炔)基、C3(環(huán)烷(烯)基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基-&_6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-c^-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-(:3-8-環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、&.6-烷(烯/炔)基-(:3.8-雜環(huán)烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、<:3_8-雜環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、CV6-烷(烯/炔)基-C3—8-雜環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、雜芳基-Cw-烷(烯/炔)基、雜芳基-C3-s-環(huán)烷(烯)基、雜芳基《3.8-環(huán)烷(烯)基-(:卜6-烷(烯/炔)基、NR"RS-C,-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3—8-環(huán)烷(烯)基、NT^R、C3—8-環(huán)烷(烯)基-C"6-烷(烯/炔)基、C卜6-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、C3.8-環(huán)烷(烯)基氧基-Cw-烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-(:,-6-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-CK烷(烯/炔)基、鹵素七3.8-環(huán)烷(烯)基和卣素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；其中W和RS各自獨(dú)立地選自氫、CL6-烷(烯/炔)基、&-8-環(huán)烷(烯)基和C3.8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基；在式I化合物的一個實(shí)施方案中，q為0;在式I化合物的另一個實(shí)施方案中，q為l。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，R1和R"各自獨(dú)立地選自卣素、氰基、鹵素-c卜6-烷(烯/炔)基、鹵素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、c卜6-烷(烯/炔)基氧基、03.8-環(huán)烷(烯)基氧基和c3—8-環(huán)烷(烯)基七,.6-烷(烯/炔)基氧基；在另一個實(shí)施方案中，R'和R"各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C,.6-烷(烯/炔)基、C3-s-環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、CVs-烷(烯/炔)基氧基、&-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3(環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氣基;在另一個實(shí)施方案中，W和W各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基和CK6-烷(烯/炔)基和C,(烷(烯/炔)基氧基；在另一個實(shí)施方案中，R'和R"各自獨(dú)立地選自C"6-烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基和(:3.8-環(huán)烷(烯)基-(31-6-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，R1為CL6-烷(烯/炔)基，例如曱基；在另一個實(shí)施方案中，W為Cw烷(烯/炔)基，例如曱基；在另一個實(shí)施方案中，W為&-6-烷(烯/炔)基氧基例如曱氧基，R2為囟素；在另一個實(shí)施方案中，R'為鹵素，W為Cw烷(烯/炔)基氧基例如曱氧基。通常，IV和R2兩個都為Cw-烷(烯/炔)基，例如甲基。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，F(xiàn)e選自C,-6-烷(烯/炔)基-C3.8-雜環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、C3—8-雜環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、CK烷(烯/炔)基-C3—8-雜環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、NR^、C"6-烷(烯/炔)基、服4115《3-8-環(huán)烷(烯)基、NR，S-C3(環(huán)烷(烯)基-cl6-烷(烯/炔)基、C,(烷(烯/炔)基氧基-Q.6-烷(烯/炔)基、C3.8-環(huán)烷(烯)基氧基-C,.6-烷(烯/炔)基、C3(環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-Cw-烷(烯/炔)基、鹵素-03.8-環(huán)烷(烯)基和卣素《3.8-環(huán)烷(烯)基-C"6-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，rs逸自Cw烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-CL6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基^3.8-環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基《3.8-環(huán)烷(烯)基-C,(烷(烯/炔)基、雜芳基-&.6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C3(環(huán)烷(烯)基、雜芳基-C3(環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、NR"R、C"6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3—8-環(huán)烷(烯)基和N^RS-C3—8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，W選自CK烷(烯/炔)基、C^-環(huán)烷(烯)基《1-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-&.6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C^環(huán)烷(烯)基、雜芳基-CV6-烷(烯/炔)基和N^R、Cw-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，w選自c^烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(棒)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C(烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3—8-環(huán)烷(烯)基-c,-6-烷(烯/炔)基、雜芳基-cv6-烷(烯/炔)基、雜芳基-(:3.8-環(huán)烷(烯)基和雜芳基-C3(環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基。通常，W選自&-8-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-c,-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-(:3.8-環(huán)烷(烯)基和雜芳基-C卜6-烷(烯/炔)基。在不限制本發(fā)明的情況下進(jìn)一步舉例，R3的一個實(shí)施方案為C,—8-烷(烯/炔)基；R3的另一個實(shí)施方案為C3-8-環(huán)烷(烯)基-d—6-烷(烯/炔)基；R3的另一個實(shí)施方案為任選取代的芳基-C,—6-烷(烯/炔)基；W的另一個實(shí)施方案為任選取代的芳基-(:3.8-環(huán)烷(烯)基；R3的另一個實(shí)施方案為雜芳基-C,—6-烷(烯/炔)基。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，114和115各自獨(dú)立地選自C3.8-環(huán)烷(烯)基和&.8-環(huán)烷(烯)基《1_6-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，R"和RS各自獨(dú)立地選自C!(烷(烯/炔)基和氫；在另一個實(shí)施方案中，RA和RS兩個都為Cw-烷(烯/炔)基；在另一個實(shí)施方案中，114和115兩個都為氬。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何雜芳基選自吡啶基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、嗯唑基、咪唑基、卩塞唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基和吲咮基；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何雜芳基為噻吩基。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何芳基為苯基；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何芳基為萘基。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基，可被1或2個取代基取代。在不限制本發(fā)明的情況下進(jìn)一步舉例，一個實(shí)施方案涉及式I任選取代的芳基是未取代的；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基被1個耳又代基取代；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基組成部分所提及的任何任選取代的芳基被2個取代基取代。在式I化合物的又一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取〗義的芳基，可以被選自以下的取代基取代氰基、(:3_8-環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、鹵素-(:3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基《1.6-烷(烯/炔)基、C^-環(huán)烷(烯)基氧基和C3—8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基氧基；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基，可以;陂選自以下的取代基取代閨素、C,.6-烷(烯/炔)基、鹵素-Cw-烷(烯/炔)基和Cw-烷(烯/炔)基氧基。在不限制本發(fā)明的情況下進(jìn)一步舉例，一個實(shí)施方案涉及式I的這些化合物，其中單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基被卣素取代；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基被C卜6-烷(烯/炔)基取代；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基被卣素-C^-烷(烯/炔)基取代；在另一個實(shí)施方案中，單獨(dú)或作為較大取代基的組成部分提及的任何任選取代的芳基被C卜6-烷(烯/炔)基氧基取代。又一個實(shí)施方案涉及作為游離堿或其鹽的式I化合物，所述化合物選自下表中的化合物實(shí)施例編號化合物名稱<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>將這些化合物的每一個都作為具體的實(shí)施方案，并且要求對每一個都予以保護(hù)。本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物的鹽，通常為藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的鹽包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。本發(fā)明的鹽優(yōu)選為酸加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選為本發(fā)明化合物與無毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸以及有機(jī)酸的鹽。合適無機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合適有機(jī)酸的實(shí)例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、曱烷磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、曱磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、樸姆酸、雙亞甲基水楊酸、乙二石黃酸、葡糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯曱酸、谷氨酸、苯磺酸、對曱苯磺酸、茶堿乙酸以及8-卣代茶堿(例如8-溴茶堿)等。藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸的其它實(shí)例包括J.Pharm.Sci.1977,66，2(通過引用結(jié)合到本文)列出的藥學(xué)上可接受的鹽。還包括本發(fā)明化合物能夠形成的酸加成鹽的水合物。金屬鹽的實(shí)例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。銨鹽和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨鹽、曱基銨鹽、二甲基銨鹽、三曱基銨鹽、乙基銨鹽、羥基乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、仲丁基銨鹽、叔丁基銨鹽、四曱基銨鹽等。此外，本發(fā)明化合物可以是非溶劑化形式，也可是與藥物可接受溶劑(例如水、乙醇等)的溶劑化形式。一般而言，對本發(fā)明的目的，溶劑化形式被認(rèn)為等同于非溶劑化形式。'本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，任何旋光異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)，無論是單獨(dú)的、純的或部分純的旋光異構(gòu)體還是它們的任何混合物(包括外消旋混合物)，即立體異構(gòu)體的混合物，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。外消旋體可以通過已知方法拆分為旋光對映體，例如用旋光性酸分離其非對映異構(gòu)體鹽，用堿處理釋放旋光性胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對映體的另一種方法是基于在旋光性基質(zhì)上進(jìn)行色譜法處理。本發(fā)明外消旋化合物還可通過分步結(jié)晶拆分為它們的旋光對映體。本發(fā)明化合物也可通過形成非對映異構(gòu)體衍生物來拆分?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分旋光異構(gòu)體的其它方法。這樣的方法包4舌以下文獻(xiàn)介紹的方法丄Jaques，A.Collet和S.Wilen"Enantiomers，Racemates,andResolutions"，JohnWileyandSons,NewYork(1981)。旋光性化合物也可使用旋光性原料或通過立體有擇合成制備。此外，當(dāng)分子中存在雙鍵或者完全或部分飽和環(huán)系時，可形成分子幾何異構(gòu)體。任何幾何異構(gòu)體，無論是單獨(dú)的、純的或部分純的幾何異構(gòu)體還是它們的混合物，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，具有阻礙旋轉(zhuǎn)的化學(xué)鍵的分子可形成幾何異構(gòu)體。這些幾何異構(gòu)體也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明部分化合物可能以不同的互變異構(gòu)體形式存在，所述化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥，在給藥后通過代謝過程的化學(xué)轉(zhuǎn)化，變成藥學(xué)活性物質(zhì)。一般而言，這樣的前藥是通式I化合物的功能性衍生物，它很容易在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式I化合物。例如"DesignofProdrugs"H.Bundgaard編著，Elsevier,1985中介紹了合適前藥衍生物的常規(guī)選擇及制備方法。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。本發(fā)明的化合物對KCNQ2受體亞型具有親和性，按下述"通過KCNQ2通道的相對流量(RelativeeffluxthroughtheKCNQ2channel)"試驗測得的EC5Q<15000nM，例如EC5Q<lOOOOnM。一個實(shí)施方案涉及這些對KCNQ2受體亞型具有親和性的式I化合物，按下述"通過KCNQ2通道的相對流量"試驗測得的EC5。<2000nM，例如ECso<1500nM。在不限制本發(fā)明的情況下進(jìn)一步舉例，一個實(shí)施方案涉及這些對KCNQ2受體亞型具有親和性的化合物，按下述"通過KCNQ2通道的相對流量，，試驗測得的EC5Q<200nM，例如EC50<150nM。一個實(shí)施方案涉及這樣的式I化合物，在下述"最大電休克(Maximumelectroshock)"試驗中，其ED50<15mg/kg。在不限制本發(fā)明的情況下進(jìn)一步舉例，一個實(shí)施方案涉及這樣的化合物，在下述"最大電休克"試驗中，其EDs。〈5mg/kg。一個實(shí)施方案涉及這樣的式I化合物，在下述"電刺激癲癇發(fā)作閾值試驗(Electricalseizure-thresholdtest)"和"化學(xué)藥品刺激癲癇發(fā)作閾值試驗(Chemicalseizure-thresholdtest)"中，其ED50<5mg/kg。一個實(shí)施方案涉及這樣的式I化合物，所述化合物幾乎都沒有副作用或副作用在臨床上可忽略不計。因此，在不需要的鎮(zhèn)靜、低體溫和共濟(jì)失調(diào)作用的模型中，對本發(fā)明的某些化合物進(jìn)行了測試。一個實(shí)施方案涉及這樣的式I化合物，所述化合物抗驚厥功效和副作用間的治療指數(shù)大，副作用例如通過轉(zhuǎn)桿試驗所測得的自主活動能力(locomotoractivity)或共濟(jì)失調(diào)作用(ataxiceffect)的受損程度。預(yù)期患者對這類化合物的耐受性強(qiáng)，允許使用高劑量而不會觀察到副作用。因此預(yù)料對治療的順應(yīng)性好，可以允許給予高劑量，以便對使用其它藥物就會產(chǎn)生副作用的患者進(jìn)行更為有效的治療。正如已經(jīng)提到的，本發(fā)明的化合物對KCNQ家族、特別是KCNQ2亞基的鉀通道發(fā)生作用，因此"i人為它們可用于增加哺乳動物(例如人)的電壓依賴性鉀通道的離子流。一般認(rèn)為，本發(fā)明的化合物適用于治療對鉀通道(例如KCNQ家;a矣鉀離子通道)離子流增加敏感的疾病。該疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。一方面，本發(fā)明的化合物可以作為唯一的治療有效的化合物給予。也就是說，本發(fā)明的化合物可與其它治療有效的化合物(例如具有抗驚厥性質(zhì)的化合物)聯(lián)用。其它的這類具有抗驚厥性質(zhì)的化合物的作用可以包括但不限于以下方面的活性離子通道，例々口鈉通道、鉀通道或4丐通道興奮性氨基酸系統(tǒng)，例如NMDA受體的阻斷或調(diào)節(jié),抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，例如GABA釋放的增加，或GABA攝取的阻斷膜穩(wěn)定作用?，F(xiàn)有的抗驚厥藥物包括^(旦不限于噻加賓、卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三。秦、加巴噴丁、普加巴林、乙琥胺、左乙拉西坦、苯妥英、托吡酯、唑尼沙胺以及苯二氮雜萆類和巴比妥類藥。本發(fā)明的一個方面提供用作藥物的式I化合物游離堿或其鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物游離堿或其鹽在治療方法中的用途。本發(fā)明的一個實(shí)施方案提供包含式I化合物游離堿或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。該組合物可以包含任何上述實(shí)施方案中的式I化合物。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療疾病的藥物組合物中的用途，其中KCNQ鉀通道開放劑例如KCNQ2鉀通道開放劑是有益的。通常，這類疾病選自癲癇發(fā)作疾病、焦慮障礙、神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病、神經(jīng)變性性疾病、腦卒中、可卡因濫用、尼古丁戒斷、酒精戒斷和耳鳴。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離44或其鹽在制備用于治療癲癇發(fā)作疾病的藥物組合物中的用途。通常，受治療的癲癇發(fā)作疾病選自急性癲癇發(fā)作、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)和癲癇例如癲癇綜合4正和癲癇發(fā)作(epilepticseizure)。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療焦慮障礙的藥物組合物中的用途。通常，受治療的焦慮障礙選自焦慮癥及與以下病癥有關(guān)的病癥和疾病驚恐發(fā)作、廣場恐怖、伴有廣場恐怖的驚恐障礙、無廣場恐怖的驚恐障礙、無驚恐障礙史的廣場恐怖、單純恐怖、社交恐怖和其它單純恐怖、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、急性應(yīng)激性障礙、廣泛性焦慮障礙、因普通醫(yī)學(xué)病癥而引起的焦慮障礙、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙、分離性焦慮障礙、適應(yīng)性障礙、行為焦慮、疑病癥、列舉的焦慮障礙。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病的藥物組合物中的用途。通常，受治療的神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病選自異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻覺痛、與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的神經(jīng)病病性疼痛。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療神經(jīng)變性性疾病的藥物組合物中的用途。通常受治療的神經(jīng)變性性疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征、帕金森病、AIDS誘發(fā)的腦病或風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體和未知病原體感染后誘發(fā)的腦病、創(chuàng)傷誘發(fā)的神經(jīng)變性、神經(jīng)元超興奮狀態(tài)(例如藥物戒斷或中毒)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性性疾病(例如多神經(jīng)病和多神經(jīng)炎)。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療雙相性精神障礙的藥物組合物中的用途。本發(fā)明又一個實(shí)施方案涉及式I化合物游離堿或其鹽在制備用于治療睡眠障礙(例如失眠癥)的藥物組合物中的用途。本文所用與疾病有關(guān)的術(shù)語"治療"還包括預(yù)防、抑制和緩解，-現(xiàn)具體情況而定。本發(fā)明提供在至少一個以下試驗中顯示作用的化合物"通過KCNQ2通道的相對流量"試驗該試驗用于測量化合物在目標(biāo)通道的功效。"最大電休克"試驗該試驗通過電的方法測量由非特異性CNS刺激誘發(fā)的癲癇發(fā)作。"毛果蕓香石威誘發(fā)的癲癇發(fā)作(Pilocarpineinducedseizure)"試驗性疼痛、與三叉神纟」毛果蕓香磁j秀發(fā)的癲癇發(fā)作通常難以用現(xiàn)有的許多抗癲癇發(fā)作的藥物來治療，因此是"耐藥性癲癇發(fā)作"模型。"電刺激癲癇發(fā)作閾值試驗"和"化學(xué)藥品刺激癩癇發(fā)作閾值試驗"這些模型測量閾值，在閾值點(diǎn)癲癇發(fā)作開始啟動，因此是檢測化合物是否延遲癲癇發(fā)作啟動的模型。"杏仁核點(diǎn)燃"試驗該試驗用來測量疾病進(jìn)程，當(dāng)接受進(jìn)一步刺激時，與正常動物一樣，這個模型動物的癲癇發(fā)作會更嚴(yán)重。"CHO纟田胞的電生理膜片鉗記錄(Electrophysiologicalpatch-clamprecording)"和"卵母細(xì)胞KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的電生理記錄"試驗這些試驗記錄電壓激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5電流。藥物組合物本發(fā)明還涉及藥物組合物。本發(fā)明的化合物作為游離堿或其鹽可以單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑聯(lián)合以單劑或多劑給予。本發(fā)明藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的輔料或賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制，例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,Gennaro編輯,MackPublishingCo.，Easton，PA，1995中/>開的#支術(shù)。藥物組合物可以特別配制用于任何合適途徑的給藥，例如經(jīng)口、直腸、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮下)等途徑給藥，優(yōu)選口服給藥。應(yīng)該了解，優(yōu)選的途徑將取決于受治療患者的一般健康狀況和年齡、所治療疾病的性質(zhì)以及所選的活性成分。因此，本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的載體混合而制成的藥物組合物，易以適于所述給藥途徑的各種劑型給予。通過制藥領(lǐng)域已知的方法，可以方便地使制劑呈單位劑型。本發(fā)明的化合物一般使用游離堿或其藥學(xué)上可接受的鹽。一個實(shí)例為具有游離堿效用的化合物的酸加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有游離堿時，可按常規(guī)方法，用化學(xué)當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸處理本發(fā)明游離堿的溶液或混懸液來制備游離堿的鹽。代表性的實(shí)例如上所述?？诜o藥的藥物組合物可以為固體或液體?？诜o藥的固體劑型包括例如膠嚢劑、片劑、糖4定劑、丸劑、錠劑、散劑、顆粒劑和小片劑(tablette)例如以散劑或小丸劑的形式或例如以糖錠劑(troche)或錠劑的形式裝入硬明膠膠嚢內(nèi)。在合適的時候，口服給藥的藥物組合物可用包衣(例如腸溶包衣)制備，或者可以按照本領(lǐng)域公知的方法配制以提供控釋(例如緩釋或延考奪)的活性成分?？诜o藥的液體劑型包括例如溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。適于口服給藥的本發(fā)明制劑呈獨(dú)立的單位例如膠嚢劑或片劑，分別含有預(yù)定量的活性成分，可包括合適的賦形劑。此外，可用于口服的制劑可以是散劑或顆粒劑的形式，或是水性液體或非水性液體的溶液劑或混懸劑，或者是水包油或油包水的液體乳劑。合適的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例有乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素的低級烷基醚、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、樹膠等。液體載體的實(shí)例有糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯和水。載體或稀釋劑可以包括本領(lǐng)域已知的任何緩釋原料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單用或與蠟混用?？梢允褂贸Ｓ糜谶@些目的的任何輔料或添加劑，例如著色劑、矯味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相容。固體載體的量可以變化，j旦通常在約25mg至約lg之間。如果使用液體載體，可以糖漿劑、乳劑、軟明膠膠嚢劑或無菌注射用液體制劑(例如水性或非水性液體混懸劑或溶液劑)的形式制備?？赏ㄟ^將活性成分與常用的輔料或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機(jī)中對混合物壓片，來制備片劑。胃腸外給藥的藥物組合物包括無菌水性和非水性注射用溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，以及在無菌注射用溶液劑或分散劑臨用前重配的無菌粉針劑。緩釋型注射制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。至于胃腸外給藥，則可以使用溶于無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液、芝麻油或花生油中的本發(fā)明化合物的溶液。如果需要，這些水溶液可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行緩沖，重要的是用足夠的鹽水或葡萄糖以提供等滲的液體稀釋劑。水溶液尤其適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，可以方便地獲得所用的無菌水性介質(zhì)。注射用溶液劑可以如下制備將活性成分和可能的添加劑溶于部分注射用溶劑(優(yōu)選無菌水)，調(diào)節(jié)溶液至所需體積，將溶液滅菌后裝入合適的安瓿或小瓶?？梢约尤氡绢I(lǐng)域常規(guī)使用的任何合適的添加劑，例如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。其它合適的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入劑等。典型的口服劑量范圍為約0.001mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天，優(yōu)選約0.01mg/kg體重/天至約50mg/kg體重/天，更優(yōu)選約0.05mg/kg體重/天至約10mg/kg體重/天，分一劑或多劑(例如1-3劑)給藥。準(zhǔn)確劑量將取決于給藥頻率和給藥方式、受治療患者的性別、年齡、體重和一般健康狀況、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、受治通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以方便地提供制劑的單位劑型。對于每天口服給藥一次或多次(例如每天1-3次)，典型的單位劑型可以包含O.Olmg至約1000mg,例如約O.Olmg至100mg，優(yōu)選約0.05mg至約500mg，更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。對于胃腸外途徑(例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)以及類似給藥途徑)，其典型劑量約為用于口服給藥劑量的一半。下面是本發(fā)明制劑配方的典型實(shí)例1)片劑，含有5.0mg本發(fā)明化合物(以游離堿計算)本發(fā)明化合物5.0mg乳糖60mg玉米淀壽分30mg羥丙基纖維素2.4mg微晶纖維素19.2mgA型交聯(lián)羧甲基纖維素納2.4mg硬脂酸鎂0.84mg2)片劑，含有OJmg本發(fā)明化合物(以游離堿計算):本發(fā)明化合物0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚維酮1.8mg孩么晶纖維素14.4mgA型交聯(lián)羧曱基纖維素納1.8mg硬脂酸鎂'0.63mg3)糖漿劑，每毫升含有:本發(fā)明化合物山梨糖醇羥丙基纖維素甘油羥基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005ml矯味劑0.05mg糖精鈉0.5mg水加至1ml4)注射液，每毫升含有:本發(fā)明化合物山梨糖醇乙酸糖精鈉水0.5mg5.1mg0.05mg0.5mg加至1ml術(shù)語"本發(fā)明(的)化合物"是指本文所述實(shí)施方案中的任一種式I化合物。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明下述化合物的制備方法。本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明涉及以下通式I表示的作為游離堿或其鹽的化合物:R2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>q為0或1;R'和W各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C,-6-烷(烯/炔)基、&(環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、囟素-cv6-烷(烯/炔)基、鹵素《3.8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3(環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、C"6-烷(烯/炔)基氧基、C3(環(huán)烷(烯)基氧基和C3.8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基氧基；尺3選自c,(烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-c卜6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-(:3.8-環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C^-烷(烯/炔)基-C3-8-雜環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C3.8-雜環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、CL6-烷(烯/炔)基-C3.8-雜環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C卜6-烷(烯/炔)基、雜芳基《3—s-環(huán)烷(烯)基、雜芳基-C^環(huán)烷(烯)基-;6-烷(烯/炔)基、服4115-&_6-烷(烯/炔)基、NR"R、C3(環(huán)烷(烯)基、N^RS-C^-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、C.L6-烷(烯/炔)基氧基-Cw-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基-CV6-烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-CY6-烷(烯/炔)基氧基-C,—6-烷(烯/炔)基、卣素-CV6-烷(烯/炔)基、卣素七3.8-環(huán)烷(烯)基和鹵素-C3(環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基；其中R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、Cw-烷(烯/炔)基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基和C3—8-環(huán)烷(晞)基-C,-6-烷(烯/炔)基。本發(fā)明通式I的化合物，其中R1、R2、113和q如上定義，可通過以下流程所示方法和下述方法制備。通式I至通式XV的化合物中，R1、R2、RS和q如式I中定義。通式II、通式VII、通式VIII、通式IX、通式X、通式XI和通式XII的化合物或可從商業(yè)途徑獲得，或通過本領(lǐng)域化學(xué)師已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>通式III化合物(流程l)可如下制備合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二曱亞砜、w，w-二甲基甲酰胺或乙醇)中，加入或不加入;威(例如三烷基胺、石友s交鐘或醇鋰、醇鈉或醇鐘)，加入或不加入催化劑(例如碘化鈉)時，使通式II的化合物與雙-(2-卣代乙基)醚反應(yīng)。通式IV化合物(流程l)可如下制備合適溫度下，在合適的溶劑(例如冰醋酸、乙酸酐、三氟乙酸、濃硫酸或其混合物)中，將通式III化合物進(jìn)行本領(lǐng)域化學(xué)師已知的硝化反應(yīng)，例如與濃硝酸、亞硝酸鈉或硝酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，例如參見P.B.D.delaMare和J.H.Ridd，"Preparativemethodsofnitration"in^ro/Wf^/cj^/^5t"w/7.o/is",第48-56頁，ButterworthsScientificPublications,London,1959。流程2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>可按流程1制備通式IV化合物中所述的本領(lǐng)域化學(xué)師已知的硝化反應(yīng)，用通式II化合物制備通式V化合物(流程2)?？砂戳鞒?制備通式III化合物中所述方法，使通式V化合物與適當(dāng)取代的雙-(2-囟代乙基)醚反應(yīng)，來制備通式IV化合物(流程2)。流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>通式VI化合物(流程3)可如下制備合適溫度或超聲輻射下在合適溶劑(例如曱醇、乙醇、乙酸乙酯或四氬呋喃)中，在酸(例乙酸或鹽酸水溶液)存在時，用合適的還原劑(例如鋅粉或鐵粉)，或者在合適的氫化催化劑(例如鈀/活性碳)存在時，通過氪氣或甲酸銨，將通式IV化合物的硝基還原為氨基?；蛘撸稍诒绢I(lǐng)域化學(xué)師熟知的條件下，將氯化錫(II)或連二亞硫酸鈉用作還原劑。通式I化合物(流程3)可如下制備合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如乙酸乙酯、二嗨烷、四氬呋喃、乙腈或乙醚)中，加入或不加入堿(例如吡咬、三烷基胺、碳酸鉀、氧化《美或醇鋰、醇鈉或醇鉀)時，使通式VI化合物與合適的親電子試劑(例如但不限于適當(dāng)取代的羧酰氟(carboxylicacidfluonde)、羧酰氯、羧酰溴、羧酰碘、羧酸酐、活性酯、氯曱酸酯)反應(yīng)?？稍诒绢I(lǐng)域化學(xué)師已知的條件下，用適當(dāng)取代的羧酸制備活性酯和羧酸酐，例如參見F.Albericio禾口L.A.Carpmo,"Couplingreagentsandactivation0禺Jf關(guān)^式劑與活4匕)"，A/eAody/>ertzy附o/ogy:So/ZcZ-p/wse;e/"6/e^"^^z、'，第104-126頁，AcademicPress,NewYork,1997?？稍诒绢I(lǐng)域化學(xué)師熟知的條件下，用試劑(例如但不限于亞硫酰氯、草酰氯、三澳化磷或三碘化磷)，用適當(dāng)取代的羧酸活化來制備羧酰卣。合適溫度(例如回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二曱苯)中，可以使通式VII化合物與氨基鈉反應(yīng)，制備通式II化合物(流程4),例如參見J.Lecocq,滅C/zw.1950,188。流程4流程5VIIIVIIixR為F、Cl、Br或I的通式VII化合物(流程5)可如下制備在合適溫度(例如-78°C或室溫)下，在合適的溶劑(例如庚烷或四氪呔喃)中，用合適的堿(例如丁基鋰或二叔丁基(2,2,6,6-四曱基哌啶子基)鋅酸鋰)，隨即加入合適的親電子試劑(例如氟、氯、溴、碘、四溴化碳或六氯乙烷)，將通式VIII化合物通過金屬化，并隨即與本領(lǐng)域化學(xué)師已知的合適的親電子試劑反應(yīng)，例如參見F.Mongin和G.Qu6gumer，r"ra/2W謂，2001,57,4059。可通過上述金屬化和隨即的親電子芳族取代，由通式IX化合物制備通式VII化合物，其中R'為F、Cl、Br或I(流程5)。流程6BrR2R2X(VIIR2=Br)VIIXI(VII:R1=Br)可通過本領(lǐng)域化學(xué)師已知的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，例如A^g"/2Z'偶聯(lián)(E,I.Negishi,A.O.King和N.Okukado,C^g.C/je肌，1977,42,1821)，5"wog(^/2z'raM禺耳關(guān)(K.Sonogashira,Y.Tohda和N.Hagihara,Tw.Z^rt.,1975，16,4467),或者其它過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，例如銅催化的反應(yīng)(W.Dohle,D.M.Lindsay和P.Knochel,Org.Lett.,2001,3,2871),由通式X化合物制備通式VII化合物，其中W為(^6-烷(烯/炔)基、c3—8-環(huán)烷(烯)基、c3_8-環(huán)烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、鹵素-Ci-6-烷(烯/炔)基、卣素-C3(環(huán)烷(烯)基或鹵素-&_8-環(huán)烷(烯)基-&.6-烷(烯/炔)基(流程6)?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)，由通式xi化合物制備通式vn化合物，其中R'為C!-6-烷(烯/炔)基、C3(環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、鹵素-C,-6-烷(烯/炔)基、鹵素《3-8-環(huán)烷(烯)基或卣素-(:3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)。另外，可通過本領(lǐng)域化學(xué)師已知的鎳催化的氰化反應(yīng)，例如參見L.Cassar,>/.Org朋ow".C/je肌，1973,54,C57-C58，由通式X化合物制備通式VII化合物，其中R2為氰基(流程6)?？赏ㄟ^上述鎳催化的氰化反應(yīng)，由通式XI化合物制備通式VII化合物，其中R1為氰基(流程6)?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)或氰化反應(yīng)，由R1=R2=Br的通式X化合物，制備通式VII化合物，其中R'-RS(流程6)。R2此外，通過制備通式IV^t合物的流程1中所述的本領(lǐng)域化學(xué)師已知的硝化反應(yīng)，由Rl和R2為由素的通式XII的2,4，6-三卣代吡啶，制備通式XIII的化合物(流程7),其中Rl和R2為卣素。合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二曱亞砜或W-曱基吡咯烷酮)中，加入或不加入堿(例如吡咬、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂)時，使Rl和R2為卣素的通式XII的化合物與嗎啉反應(yīng)，制備通式XIV化合物(流程7),其中Rl和R2為由素。合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二曱亞砜或jV-曱基吡咯烷酮)中，加入或不加入堿(例如吡咬、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂)時，使通式XIII化合物與嗎啉反應(yīng)，制備通式XV化合物。另外，可通過制備通式IV化合物的流程1中所述的本領(lǐng)域化學(xué)師已知的硝化反應(yīng)，由通式XIV化合物制備通式XV化合物。此外，可應(yīng)用上述氰化反應(yīng)，由通式XV化合物制備通式IV化合物，其中R'或W為氰基，或者R'和RS兩個都為氰基(流程7)?？蓱?yīng)用上述氰化反應(yīng)，由通式XIV化合物制備通式III化合物，其中R1或112為氰基，或者W和RS兩個都為氰基?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程6)，由通式XIV化合物制備通式m化合物，其中R'為cv6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、(:3(環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、鹵素-cv6-烷(烯/炔)基、鹵素《3(環(huán)烷(烯)基或鹵素-C^-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程6),由通式XIV化合物制備通式III化合物，其中112為C,(烷(烯/炔)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、卣素-C,-6-烷(烯/炔)基、卣素-C3(環(huán)烷(烯)基或鹵素-(:3_8-環(huán)烷(烯)基-&_6-烷(烯/炔)基(流程6)?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程6)，由通式XV化合物制備通式IV化合物，其中R1為CV6-烷(烯/炔)基、C3，8-環(huán)烷(烯)基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基-cv6-烷(烯/炔)基、鹵素-cv6-烷(烯/炔)基、鹵素-(:3.8-環(huán)烷(烯)基或卣素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基(流程6)?？赏ㄟ^上述交叉偶聯(lián)反應(yīng)(流程6)，由通式XV化合物制備通式IV化合物，其中W為C"6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3(環(huán)烷(烯)基-C,—6-烷(烯/炔)基、鹵素-Cw-烷(烯/炔)基、鹵素《3-8-環(huán)烷(烯)基或鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基(流程6)。合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二嗯烷)中，在石成(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀)存在下，加入或不加入催化劑(例如硫酸銅)時，可使通式XV化合物與合適的醇鋰、醇鈉、醇鉀或醇反應(yīng)，制備通式IV化合物，其中r'或w為c,—6-烷(烯/炔)基氧基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基氧基或；8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基，或者r1和r2兩個都為CV6-烷(烯/炔)基氧基、&.8-環(huán)烷(烯)基氧基或C3.8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基氧基。合適溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如二pf烷)中，在i威(例如氬氧化鋰、氳氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鋰、氫4b鈉或氬化鉀)存在下，加入或不加入催化劑(例如硫酸銅)時，可使通式XIV化合物與合適的醇鋰、醇鈉、醇鉀或醇反應(yīng)，制備通式III化合物，其中r'或112為Cw-烷(烯/炔)基氧基、〔3_8-環(huán)烷(烯)基氧基或C^-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基氧基，或者r1和r2兩個都為CV6-烷(蜂/炔)基氧基、〔3(環(huán)烷(烯)基氧基或C3(環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基氧基。另外，對于r'和W的其它變化，在合適溫度(例如ox:或室溫)下，在合適的溶劑(例如二氯曱烷)中，通過本領(lǐng)域化學(xué)師已知的方法，例如用三溴化硼處理，可使含有曱氧基的化合物脫去曱基。所得酚可通過本領(lǐng)域化學(xué)師已知的方法烷基化。這些方法包括(a)合適的溫度(例如室溫或回流溫度)下，在合適的溶劑(例如四氫呋喃、M,二甲基曱酰胺或1，2-二氯乙烷)中，在合適的堿(例如碳酸鉀)存在時，與親電子試劑(例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、碳酰氯、碳酰溴或碳酸酐)反應(yīng)；(b)在已知的iW7tow"oZ^反應(yīng)(O.Mitsunobu，1981，1)的條件下，與烷基醇反應(yīng)。含有官能基團(tuán)(例如羥基)的化合物，在與所建議的反應(yīng)條件不相容時，可用本領(lǐng)域化學(xué)師已知的方法進(jìn)行保護(hù)或去保護(hù)，例如參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts,尸rate"/veorg麵'cs聲/2M"',第二版，WileyInterscience，1991。具體地講，羥基可用但不限于以下基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)甲基-、叔丁基-、三烷基曱硅烷基-、三芳基甲硅烷基-、烯丙基-或三苯甲基醚。合適溫度下，在合適的溶劑例如曱醇、乙醇或四氫呋喃中，在合適的氫化催化劑(例如4巴/活性碳或鈾/活性碳)存在時，經(jīng)Sonogashira反應(yīng)制備的炔烴可用氫氣或曱酸銨還原成烯烴或烷烴，例如參見S.Siegel,"HeterogeneouscatalytichydrogenationofC=Candalkynes"C戸/7e賜'veS聲/2e減第8巻，第417-442頁，PergamonPress,1991。本發(fā)明化合物的制備實(shí)施例用配備大氣壓光電離的PESciexAPI150EX儀器和ShimadzuLC-8A/SLC-10ALC系統(tǒng)，獲取分析型LC-MS數(shù)據(jù)。柱30X4.6mmWatersSymmetryC18柱，粒徑為3.5jam;溶劑系統(tǒng)A=水/三氟乙酸(100:0.05),B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A-100%B線性遞度洗脫4分鐘，流速2ml/分鐘。用UV(254nm)和ELSD追蹤積分確定純度。保留時間(tjj用分鐘表示。在同一儀器上用大氣壓化學(xué)電離進(jìn)行制備型LC-MS純化。柱50X20mmYMCODS-A，粒徑5pm;方法用80%A-100%B線性遞度洗脫7分鐘，流速22.7ml/分鐘。通過分流MS檢測(split-flowMSdetection)收集流分。用配備Waters2488/Sedex754檢測4義系統(tǒng)的micromassLCT4-waysMUX，獲取分析型LC-MS-TOF(TOF=飛行時間)數(shù)據(jù)。柱30X4.6mmWatersSymmetryCIS柱，粒徑3.5j_im;'溶劑系統(tǒng)A=水/三氟乙酸(100:0.05),B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.03);方法用90%A-100%B線性遞度洗脫4分鐘，流速2ml/分鐘。純度通過UV(254nm)和ELSD追蹤積分確定。保留時間(k)用分鐘表示。用VarianCP3800氣相色譜儀獲取GC-MS數(shù)據(jù)，該色謙儀配有與VananSaturn2000離子阱質(zhì)譜儀連接的Phenomenex柱(ZebronZB-5,長15米，內(nèi)徑0.25mm)。方法15分鐘內(nèi)，柱流速1.4ml/分鐘(載氣為氦氣)，烘箱梯度0-1分鐘,60。C;1-13分鐘,60-300。C;13-15分鐘，300。C。用BrukerAvanceDRX500儀器在500.13MHz下記錄NMR譜。氘化二曱亞砜(99.8。/。D)用作溶劑。四曱基硅烷用作內(nèi)標(biāo)?；瘜W(xué)位移值用相對于四甲基硅烷的ppm值表示。以下縮寫用于NMR信號的峰裂數(shù)s=單峰，d=雙峰，t=三重峰，q=四重峰，qm=五重峰，h=七重峰，dd=雙^又峰，ddd=雙雙雙峰，dt=雙三重峰，dq=雙四重峰，tt=三重峰的三重峰，m=多重峰，b=寬單峰。中間體的制備4-(4，6-二甲基-吡啶-2-基)-嗎啉在氬氣氛下，將2-氨基-4,6-二甲基吡啶(50g)、雙(2-氯乙基)醚(57.5ml)、碘化鈉(6.13g)和三乙胺(137ml)與無水A^，W-二曱基曱酰胺(lL)混合，加熱至150。C16小時。將水/鹽水/飽和碳酸氬鈉水溶液(2:l:l，7S0ml)加入到冷的反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯(5x200ml)萃取。真空濃縮合并的有機(jī)相至約500ml。加入水(500ml)和濃鹽酸水溶液(35ml),分離各相，水相用乙酸乙酯(200ml)洗滌。加入濃的氬氧化鈉水溶液(SOml)使水相呈堿性，用乙酸異丙酯(5x200ml)萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到44.0g(收率56%)標(biāo)題化合物，為黑色油狀物。粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可直接使用。GC-MS(m/z)192(M+);tR=5.60。NMR(500MHz,DMSO-d6):2.08(s,3H)，2.26(s,3H),3.39(m,4H),3.68(m,4H),6.05(s,1H),6.44(s,1H)。4-(4，6-二甲基-5-硝基-吡啶-2-基)-嗎啉15分鐘內(nèi)，向溶于冷卻至0。C的三氟乙酸(250ml)的4-(4,6-二曱基-p比啶-2-基)-嗎啉(9.4g)中加入亞硝酸鈉(3.54g),然后，將反應(yīng)混合物在O'C下攪拌15分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物至約100ml,用濃的氫氧化鈉水溶液(150ml)調(diào)節(jié)pH至11。加入鹽水(200ml)，混合物用乙醚(4xlSOml)萃取，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色鐠法(Si02，庚烷/乙酸乙酯4:l)純化，得到2.01g(收率17%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。GC-MS(w々)237(M+);tR=7.69。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.28(s,3H),2.39(s,3H),3.60(m,4H),3.67(m,4H),6.72(s,IH)。2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基胺將冰醋酸(25ml)緩慢加入溶于冷卻至0。C的四氬呋喃(100ml)的鋅粉(2.7&)和4-(4,6-二曱基-5-硝基-他啶-2-基)-嗎啉(2.01g)混合物中。然后，將反應(yīng)混合物在25。C下攪拌16小時，經(jīng)硅藻土過濾，用25%氨水調(diào)至堿性，用四氫呋喃(3x75ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到1.76g(100。/。)標(biāo)題化合物，為暗紅色固體。GC-MS(附/z)207(M十)；tR=7.27。NMR(500MHz,DMSO-d6):2.07(s,3H),2.20(s,3H),3.16(m，4H),3.67(m,4H),4.10(b,2H),6.38(s,1H)。4-(4,6-二氯吡啶-2-基)-嗎啉將嗎啉(5.0g)加入2,4,6-三氯吡啶(10.0g)和碳酸鈉(5.9g)的乙腈(100ml)懸浮液中。然后，將反應(yīng)混合物在7(TC下攪拌16小時，冷卻至環(huán)境溫度，經(jīng)硅藻土過濾，真空濃縮。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色語法(Si02,庚烷/乙酸乙酯4:l)純化，得到3.90g(收率30。/。)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC陽MS(w/z)323.8(M+);tR=3.10,(UV，ELSD)98.5%,98.9%。力NMR(500MHz,CDC13):3.50(m,4H),3.80(m,4H),6.45(s,1H),6.67(s,1H)。4-(4,6-二氯-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉10分鐘內(nèi)，向4-(4，6-二氯吡啶-2-基)-嗎啉(3.90g)的濃硫酸(40ml)溶液中加入硝酸鉀(1.80g)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時，然后倒入碎冰(500g)中。反應(yīng)混合物用濃的氬氧化鈉調(diào)成石成性，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂千燥，真空濃縮。將粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)純化，得到2.26g(收率49%)標(biāo)題化合物，為黃色固體。LC-MS(m/z)278.0(M+);tR=3.10,(UV,ELSD)96.5%,98.8%。'HNMR(500MHz,CDC13):3.62(m,4H)，3.80(m,4H),6.50(s,1H)。4-(4-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉和4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉向4-(4,6-二氯-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉(2.02g)的曱醇(15ml)溶液中加入曱醇鈉(0.98g)，將混合物在65t:下加熱16小時。冷卻至環(huán)境溫度后，真空濃縮反應(yīng)混合物。使粗產(chǎn)物進(jìn)行快速色譜法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)純化，得到0.89g(收率45%)4-(4-氯-6-曱氧基-5-硝基耽啶-2-基)-嗎啉(快洗脫帶)和0.38g(19%)4-(6-氯-4-曱氧基-5_硝基吡啶-2-基)-嗎啉(遲洗脫帶)，兩個皆為黃色固體。4-(4-氯-6-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉LC-MS(m/z)273(M+);tR=2.77,(UV，ELSD)95%,97%。NMR(500MHz,CDC13):3.60(m,4H),3.80(m,4H)，3.96(s,1H),6.17(s,1H)。4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡。定-2-基)-嗎啉LC-MS(w々)273(M+);tR=2.39,(UV,ELSD)93%,95%。！HNMR(500MHz,CDC13):3.57(m，4H)，3.80(m，4H),3.95(s,3H),5.95(s,1H)。4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基胺向4-(4-氯-6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉(0.82g)的濃鹽酸(50ml)溶液中，加入二氯化錫(3.38g)的濃鹽酸(80ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至75。C1小時，然后倒入碎水(400g)中，用乙酸乙酯(2xlOOml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.4^(收率61%)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。LC-MS(m/z)244(M+);tR=1.48,(UV,ELSD)89%,94%。'HNMR(500固z,CDC13):3.30(m,4H)，3.65(brs,2H),3.85(m，4H),3.97(s,3H),6.20(s,1H)。2-氯-4-曱氧基-6-嗎啉-4-基吡啶-3-基胺向4-(6-氯-4-曱氧基-5-硝基吡啶-2-基)-嗎啉(0.38g)的濃鹽酸(20ml)溶液中，加入二氯化錫(1.57g)的濃鹽酸(60ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱至75°C5分鐘，然后倒入碎冰(100g)中，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，真空濃縮，得到0.28g(收率83%)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。NMR(500MHz,CDC13):3.35(m,4H),3.65(brs,2H)，3.80(m,4H),3.90(s,3H),6.10(s,1H)。本發(fā)明的化合物通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可方便地制備本發(fā)明化合物的酸加成鹽。實(shí)施例1laa(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基甲酸爺酯將氯曱酸千酯(18mg)加入0.085M2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基胺和0.17MiV，W-二異丙基-乙基胺的1,2-二氯乙烷(lml)溶液中。將反應(yīng)小瓶在氬氣氛下振蕩16小時，真空濃縮。加入氬氧化鈉水溶液(1M,lml)，粗制混合物用乙酸異丙酯/四氫呋喃(4:l，2xlml)萃取。有機(jī)相用鹽水(lml)洗滌，真空濃縮，再溶于l-丙醇/二曱亞砜(l:l,0.4ml)中，將其中0.2ml進(jìn)行制備型LC-MS純化，得到4.5mg(收率31%)標(biāo)題化合物，為油狀物。LC-MS(m/z)342(MH+);tR=1.58，(UV,ELSD)99%,99%。下列化合物用類似方法制備lab(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基曱酸2-氯-爺酯收率18%。LC-MS(—376(MH十);tR=1.78,(UV,ELSD)99%,100%。lac2-(4-氯-苯基)-#-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡咬-3-基)-乙酰胺收率4%。LC-MS(w/i)360(MH十)；tR=1.59，(UV,ELSD)96%,100%。lad2-苯基-iV-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡咬-3-基)-環(huán)丙烷甲酰胺收率24°/。。LC-MS(w々)352(MH+);tR=1.64,(UV,ELSD)96%，100%。laeW-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺收率16%。LC-MS(m々)332(MH+);tR=1.20，(UV，ELSD)93%，99%。laf3-環(huán)己基-K2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺收率15%。LC畫MS(m/力346(MH+);tR=1.81,(UV，ELSD)91%,100%。lag(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基V氨基甲酸異丁酯收率29%。LC-MS(w/z)308(MH+);tR=1.44,(UV,ELSD)97%,99%。lah3-(3-氯-苯基)-W-(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-丙酰胺將3-(3-氯苯基)丙酸(20mg)的草酰氯(2M二氯曱烷中，lml)溶液在25。C、氬氣氛下攪拌2小時。真空除去溶劑，將0.085M2,4-二甲基_6-嗎啉-4-基"比啶-3-基胺和0.17MiV,-二異丙基-乙基胺的1,2-二氯乙烷(1ml)溶液加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)小瓶在氬氣氛下振蕩16小時，真空濃縮。加入氫氧化鈉水溶液(1M,lml)，粗制混合物用乙酸異丙酯/四氫呋喃(4:l，2xlml)萃取。有機(jī)相用鹽水(lml)洗滌，真空濃縮，再溶于1-丙醇/二甲亞砜(1:1,0.4ml)中，將其中0.2ml進(jìn)行制備型LC-MS純化，得到2.3mg(收率14%)標(biāo)題化合物，為油狀物。LC-MS(m/z)374(MH;);tR=1.71,(UV,ELSD)99%，99%。下列化合物用類似方法制備laiiV-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-2-(3,5-二曱基-苯基)-乙酰腔收率19%。LC-MS(w/z)354(MH+);tR=1.69,(UV,ELSD)99%,99%。la.iW-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-3-對曱苯基-丙酰胺收率20%。LC-MS(m/z)354(MH+);tR=1.64,(UV,ELSD)99%,100%。lak2-(3-氯-苯基)-,(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺收率14%。LC-MS(m々)360(MH+);tR=1.58,(UV，ELSD)97%,99%。lal2-(3,4-二氯-苯基)-7V-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-乙酰胺收率9%。LC畫MS(w/z)395(MH+);tR=1.84，(UV,ELSD)97%，99%。lamW-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺收率18%。LC-MS(w/z)332(MH十)；tR=1.18，(UV,ELSD)97%,99%。laniV-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基V2-對甲苯基-乙酰胺收率16%。LC-MSO厶)340(MH+);tR=1.50，(UV,ELSD)96%,99%。lao2-(3-溴-苯基)-AM7,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-乙酰胺收率12%。LC-MSO/z)405(MH+);tR=1.63,(UV，ELSD)96%,99%。lap,(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰旌收率20%。LC-MS(m々)394(MH+);tR=1.77,(UV,ELSD)94%,99%。laqAMZ4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酰胺收率11%。LC-MS(m/z)326(MH+);tR=1.29,(UV,ELSD)93%，99%。lar3,5，5-三曱基-#-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡咬-3-基)-己酰胺收率20%。LC-MS(w/z)348(MH+);tR=1.97，(UV,ELSD)93%，99%。las^-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基V辛酰胺收率44%。LC-MS(m/z)334(MH+);tR=1.92，(UV,ELSD)92%,99%。latA^2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺收率4%。LC-MS(m/z)376(MH+);tR=1.73，(UV，ELSD)92%，99%。lauAM7,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡咬-3-基)-庚酰胺收率24%。LC-MS(附/力320(MH+);tR=1.56，(UV，ELSD)90%，99%。lav,(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3,4-二甲基-苯基)-乙酰旌收率26%。LC-MS(>々)354(MH+);tR=1.65,(UV，ELSD)77%,99%。law2-環(huán)己-l-烯基-AK2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺收率13%。LC-MS(m/z)330(固+);tR=1.50，(UV,ELSD)72%，99%。laxA^2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-敗啶-3-基)-2-(4-曱氣基-3-甲基-苯基)-乙酰胺收率16%。LC-MS(w/z)370(MH十)；tR=1.56，(UV，ELSD)94%，99%。laviV-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺收率19%。LC-MS(w/z)356(MH+);tR=1.35，(UV，ELSD)96%，99%。lazAL(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-3-(4-曱氣基-苯基)-丙酰胺收率15%。LC-MS(wZz)370(MH+);tR=1.48,(UV,ELSD)76%,99%。lbaW-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-間曱苯基-乙酰胺將間曱苯乙酸(0.33g)、iV，A^-二異丙基-乙基胺(0.90ml)和六氟磷酸W-[(二曱氨基)-l/f-l,2,3-三唑并-[4,5-6]吡啶-l-基-亞曱基]-TV-甲基-曱銨iV-氧化物(1.00g)與無水jV,iV-二甲基曱酰胺(3ml)混合，在氬氣氛下攪拌2分鐘。將溶于無水iV，iV-二曱基甲酰胺(2ml)的2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基"比啶-3-基胺(0.30g)加入到反應(yīng)混合物中，將混合物在25°C、氬氣氛下攪拌16小時。加入乙酸乙酯(20ml),有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液/水(l:l，20ml)、水(20ml)、鹽水/水(l:l，20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮，用快速色i脊法(Si02，庚烷/乙酸乙酯3:1)純化，得到0.069g(收率14%)標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-MS(w/"340(MH+);tR=1.42,(UV,ELSD)96%，100%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.00(s,3H),2.11(s,3H),2.29(s,3H),3.37(m,4H),3.56(s,2H),3.67(m，4H):6.52(s,1H),7.06(d,1H),7.15(m,2H),7.21(t，1H),9.30(s,1H)。下列化合物用類似方法制備lbbiV-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基V乙酰胺收率14%。LC-MS0々)344(MH+);tR=1.34,(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.99(s,3H),2.10(s,3H),3.37(m,4H)，3.60(s,2H),3.66(m,4H)，6.52(s,1H),7.16(dd，2H),7.38(dd,2H),9.33(s，1H)。lbcW-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-3，3-二曱基-丁酰胺收率:53%。LC-MS(w/z)306(MH+);tR=1.26,(UV,ELSD)99%,98%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.05(s,9H),2.07(s,3H),2.18(s,2H),2.19(s,3H)，3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.54(s,1H),9.01(s,IH)。lbdW-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺收率15%。LC-MS(w/z)344(MH+);tR=1.54,(UV,ELSD)100%,100%。NMR(500MHz，DMSO-d6):2.00(s,3H)，2.11(s,3H),3.37(m,4H)，3.64(s,2H),3.66(m，4H),6.52(s，IH)，7.08(dt,1H),7.18(m，2H),7.38(m,1H),9.34(s,IH)。lbe2-二環(huán)口.2.11庚-2-基-AK2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰逸收率62%。LC-MSO/力344(MH+);tR=1.58,(UV,ELSD)99%，99%。'HNMR(500MHz，DMSO-d6):1.14(m,4H),1.42(m,4H),1.90(m,1H),2.01(m,1H),2.04(s,3H),2.10(m,1H),2.16(s,3H)，2.21(m,2H),3.37(m,4H),3.67(m，4H)，6.53(s,IH)，9.04(s,IH)。1M2-(3,4-二氟-笨基)-AM7,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基)-乙酰胺收率9%。LC曙MS—)362(MH+);tR=1.52,(UV,ELSD)95%，99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):2.00(s,3H),2.11(s,3H),3.37(m,4H),3.63(s,2H),3.66(m,4H),6.52(s,1H),7.19(m,1H),7.39(m,2H),9.32(s，1H)。lbg4-曱基-K2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-戊酰胺收率34%。LC-MS(m/z)306(MH+);tR=1.33,(UV,ELSD)100%,99%。NMR(500MHz,DMSO-d6):0.91(d,6H)，1.49(dt,2H)，1.58(m,1H)，2.04(s,3H),2.16(s,3H),2.28(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H)，9.07(s,1H)。lbh2-環(huán)戊-2-烯基-K2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-晚啶-3-基)-乙酰胺收率13%。LC畫MS(w/力316(MH+);tR=1.25,(UV,ELSD)97%,94%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.51(m,1H),2.05(m,1H),2.06(s,3H),2.17(s,3H),2.26(m，2H)，2.35(m,2H),3.07(m，1H),3.38(m，4H),3.68(m,4H)，5.73(m,1H)，5.77(m,1H),6.54(s,1H),9.09(s，1H)。lbi2-環(huán)己基-AL(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基V乙酰胺收率12%。LC畫MS(柳/z)332(MH+);tR=1.50,(UV,ELSD)99%,95%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):0.98(m,2H)，1.20(m,3H),1.71(m,6H),2.05(s,3H),2.15(d,2H),2.16(s,3H),3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.05(s,1H)。lb.i5-曱基-AK2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基V己酰胺收率40%。LC-MS-TOF(w/z)320(固+);tR=1.51,(UV，ELSD)97%,100%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):0.87(d,6H),1.21(m,2H),1.60(m，3H),2.05(s,3H),2.16(s,3H),2.25(t,2H),3.37(m,4H),3.67(m,4H),6.53(s，1H),9.05(s,1H)。lbk2-環(huán)戊基-W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基V乙酰胺將2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基胺(0.22g)和環(huán)戊基乙酰氯(0.Wml)溶于乙腈(Sml)中，在密封的微波反應(yīng)小瓶(processvial)中加熱至150°CIO分鐘。真空濃縮反應(yīng)混合物，用快速色譜法(Si02,庚烷/乙酸乙酯3:1)純化，得到0.17g(收率49%)標(biāo)題化合物，為白色固體。LC-MS(w/z)318(MH+);tR=1.40,(UV,ELSD)97%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.21(m,2H),1.52(m,2H),1.61(m,2H),1.77(m,2H),2.05(s,3H),2.17(s,3H),2.24(m，1H),2.26(m,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.05(s,1H)。除lbl和lbm是快速色譜法純化后從乙酸乙酯中再結(jié)晶以外，下列化合物用類似方法制備lbl3-環(huán)戊基-W-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基V丙酰胺收率34%。LC陽MS(w/z)332(MH+);tR=1.57，(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.11(m,2H),1.49(m,2H),1.60(m,4H),1.77(m,3H),2.04(s,3H),2.16(s,3H),2.28(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.06(s，1H)。lbmW-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-己酰胺收率:51%。LC-MS(w/z)306(MH+);tR=1.39,(UV，ELSD)99%,99%。NMR(500MHz,DMSO-d6):0.88(t,3H),1.31(m,4H),1.60(m,2H),2.05(s,3H),2.16(s,3H),2.27(t,2H),3.37(m,4H)，3.67(m,4H),6.53(s,1H),9.03(s,1H)。lbnAL(4-氯-2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-2-環(huán)戊基乙酰胺收率53%。LC-MS(m/z)354(MH+);tR=2.68,(UV,ELSD)98%,99%。'HNMR(500MHz,CDC13):1.25(m,2H)，1.50-1.65(m,4H)，1.90(m，2H),2.45(m,3H),3.45(m,4H),3.77(m,4H),3.90(s，3H),6.20(s,1H),6.50(s,IH)。lboW-(2-氯-4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-環(huán)戊基乙酰胺收率69%。C-MS(m/z)354(MH+);tR=2.39，(UV,ELSD)99%,99%。(HNMR(500MHz,CDC13):1.25(m,2H),1.50-1.70(m,4H),1.90(m,2H),2.35(m,3H),3.50(m,4H),3.80(m,4H),3.85(s,3H),6.00(s,1H),6.45(s，IH)。lbPA^2-氯-4-曱氧基-6-嗎啉斗基-p比咬-3-基)-H二曱基丁酰胺收率56%。LC-MS(w/z)342(MH+);tR=2.31,(UV,ELSD)99%,99%。WNMR(500MHz,CDC13):1.10(s,9H),2.25(s,2H),3.50(m,4H),3.77(m,4H),3.85(s,3H),6.00(s,1H),6.45(s,IH)。lbq,(4-氯-2-甲氣基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺收率68%。LC-MS(w/z)342(MH+);tR=1.39,(UV,ELSD)99%,99%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.10(s,9H),2.15(s,2H),3.45(m,4H),3.70(m,4H),3.80(s,3H),6.45(s,1H),8.95(s,IH)。lbr#-(4-氯-2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺收率71%。LC誦MS(m/力300(MH+);tR=0.97，(UV,ELSD)98%,98%。'HNMR(500MHz,DMSO-d6):1.05(t,3H),2.25(q,2H),3.45(m，4H),3.70(m,4H),3.80(s,3H),6.45(s,1H),9.00(s,IH)。表1.用于制備實(shí)施例1化合物的試劑<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>環(huán)戊-2-烯-l-乙酸Aldrich13668-61-6CI1,285-22-萘乙酸Aldrich581-96-431,791-82-苯乙酸Aldrich103-82-2PI,662-12,4,6-三氯吡啶Aldrich16063-69-763,353-43-(3-氯苯基)丙酸ABCR21640-48-2TWC29253-(4-曱氧基苯基)丙酸Aldrich1929-29-9M2,352-73-(4-曱基苯基)丙酸Aldrich1505-50-611,826-53,4-二氯苯乙酸Aldrich5807-30-728,000-33,4-二曱基苯乙酸Vitas-M17283-16-8TBB0003673,5,5-三曱基己酸Acros3302-10-126944-02503,5-二曱基苯乙酸ABCR42288-46-0C-42288-463-環(huán)己基丙酰氯Acros39098-75-435071-02503-環(huán)戊基丙酰氯Aldrich104-97-226,859-33-氟苯乙酸Aldrich331-25-924,804-54-氯苯基乙酰氯Lancaster25026-34-063174-氟苯乙酸Aldrich405-50-5Fl,330-44-曱氧基-3-曱基苯乙酸Vitas隱M4513-73-9TBB0003714-曱氧基苯乙酸Aldrich104-01-8Ml,920-14-曱基戊酸Aldrich646-07-127,782-75-曱基己酸Matrix628-46-63527氯甲酸千酯Aldrich501-53-111,993-8雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基-乙酸Aldrich1007-01-812,726-4雙-(2-氯乙基)醚Aldrich111-44-4C4,113-4環(huán)己基乙酸Aldrich5292-21-7C10,450-7環(huán)戊基乙酰氯Lancaster1122-99-214562庚酸Aldrich111-14-814,687-0己酰氯Aldrich142-61-029,465-9氯曱酸異丁酯Aldrich543-27-117,798-9間曱苯乙酸Aldrich621-36-3T3,809-l六氟磷酸w-[(二曱氨基)一ff-Fluka148893-10-1113731,2,3-三唑并[4,5-6]p比啶-l-基亞曱基]-#-甲基曱銨7V-氧化物辛酸Aldrich124-07-215,375-3草酰氯Aldrich79-37-832,042-0對甲苯乙酸AWrich622-47-9T3,810-5石典化鈉Aldrich7681-82-532,245-8亞硝'酸鈉Aldrich7632-00-051,091-2叔丁基乙酸Aldrich1070-83-3B8,840-3噻吩-2-乙酰氯Aldrich39098-97-019,599-5噻吩-3-乙酸Aldrich6964-21-222,063-9反-2-苯基-l-環(huán)丙烷碳酰氯Aldrich939-87-713,430-9鋅Aldrich52374-36-420,998-8體內(nèi)和體內(nèi)測試對本發(fā)明的化合物進(jìn)行了測試，顯示在至少一種以下模型中的作用通過KCNQ2通道的相對流量該實(shí)驗說明了用于評價本發(fā)明化合物的KCNQ2篩選方案。實(shí)驗測量通過KCNQ2通道的相對流量，按照Tang等(Tang,W.等，丄Biomol.Screen.2001,6,325-33l)介紹的用于人ERG鉀通道的方法，按下述修改進(jìn)行。將適當(dāng)數(shù)量的穩(wěn)定表達(dá)電壓門控KCNQ2通道的CHO細(xì)胞，按足以在實(shí)驗前一天得到單層匯合的密度接種在平板上。向細(xì)胞中加入l)uCi/ml『Rb]過夜。實(shí)驗當(dāng)天，細(xì)胞用含有HBSS的緩沖液(Hanks平衡鹽溶液，Invitrogen提供，cat#14025-050)洗滌。細(xì)胞與藥物預(yù)孵育30分鐘，在藥物另外繼續(xù)存在的30分鐘時間內(nèi)，用第二大濃度的15mM氯化鉀刺激"Rb+流出。適當(dāng)孵育期后，取出上清液，用液體閃爍計數(shù)器(Tricarb)計數(shù)。細(xì)胞用2mM氬氧化鈉裂解，對86Rb+的量計數(shù)。按((CPM上清液/(CPM上清液+CPM細(xì)胞))化合物/(CPM上清液/(CPM上清液+CPM細(xì)胞)),5mMKd)"00-100計算相對流出量。本發(fā)明化合物的EC5Q<20000nM,大多數(shù)情況下<2000nM,許多情況下〈200nM。因此認(rèn)為，本發(fā)明的化合物可用于治療與KCNQ家族鉀通道相關(guān)的疾病。CHO細(xì)胞的電生理膜片鉗記錄應(yīng)用常規(guī)全細(xì)胞膜片鉗模式的膜片鉗記錄技術(shù)(HamillOP等，1981;391:85-100)，記錄哺乳動物CHO細(xì)胞中電壓激活的KCNQ2電流。讓穩(wěn)定表達(dá)電壓激活的KCNQ2通道的CHO細(xì)胞在(:〇2培養(yǎng)箱內(nèi)于正常細(xì)胞培養(yǎng)條件下生長，用于接種后卜7天進(jìn)行電生理記錄。-100mV至-40mV之間的膜鉗制電位(holdmgpotential)通過在增加5-20mV時達(dá)到+80mV的電壓階躍(或用ramp方案)，激活KCNQ2鉀通道(TatulianL等，JAArams'c,e"ce2001;21(15):5535-5545)。根據(jù)電壓激活的KCNQ2電流的不同參數(shù)，評價化合物誘導(dǎo)的電生理作用。特別是對電流活化閾值和最大感生電流的作用進(jìn)行了研究。本發(fā)明試驗中對本發(fā)明部分化合物進(jìn)行了測試。預(yù)計活化閾值的左側(cè)位移或最大感應(yīng)鉀電流的增加將降低神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的活性，因此使得化合物可用于神經(jīng)元活性增加的疾病，如癲癇。卵母細(xì)胞中KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5通道的電生理記錄KCNQ2+KCNQ3或KCNQ5離子通道的mRNA(Wang等，Sde"ce1998,282,1890-1893;Lerche等，J說o/CTzem2000,275,22395-400)。通過從膜鉗制電位(介于-100mV至-40mV之間)增加5-20mV達(dá)到+40mV的電壓階躍(或通過ramp方案)，激活KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5鉀通道。根據(jù)電壓激活的KCNQ2、KCNQ2/KCNQ3或KCNQ5電流的不同參數(shù)，評1介化合物誘導(dǎo)的電生理作用。特別是對電流活化閾值和最大感生電流的作用進(jìn)行了研究。還直接測試了部分化合物對電流鉗期間膜電位的超極化作用。最大電休克本試驗按以下方法進(jìn)行在各組雄性小鼠中使用角膜電極，給予26mA方波電流0.4秒，誘導(dǎo)以后肢強(qiáng)直性伸展為特征的驚厥(Wlaz等，^/7e戸);尺e化arc/21998,30，219-229)。毛果蕓香堿^i秀發(fā)的癲癇發(fā)作各組雄性小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射毛果蕓香堿250mg/kg,誘發(fā)毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作，在30分鐘內(nèi)，觀察癲癇發(fā)作活動導(dǎo)致的步態(tài)紊舌L(Starr等,P/"rw(2co/ogyiS/ocAemw1/^i^Aav/or1993,45,321-325)。電刺激癲癇發(fā)作閾值試驗用改進(jìn)的變化方法(Kimball等，Pa^加朋7^ewc/21957，1-12),在各組雄性小鼠中，測定誘發(fā)響應(yīng)角膜電休克的后肢強(qiáng)直性伸展的中位閾值。各組第一只小鼠接受14mA的電休克(0.4秒，50Hz)，觀察癲癇發(fā)作活動。如果觀察到癲癇發(fā)作，則對下一只小鼠減少lmA，然而，如果未觀察到癲癇發(fā)作，則電流增加lmA。處理組的所有15只小鼠都重復(fù)這一步驟?；瘜W(xué)藥品刺激癲癇發(fā)作閾值試驗定時將戊四氮(5mg/ml，0.5ml/分鐘)輸注各組雄性小鼠的尾側(cè)靜脈，測定誘發(fā)陣攣性驚厥所需戊四氮的閾值劑量(Nutt等，J尸/^wacy^泡，,/ogy1986,38,697-698)。杏仁核點(diǎn)燃對大鼠實(shí)施手術(shù)將三極式電極(tri-polarelectrode)植入背外側(cè)杏仁核。手術(shù)后使動物恢復(fù)之后，給予各組大鼠不同劑量的試驗化合物或者藥物溶媒。動物每天用其初始后放電閾值十25faA刺激共3-5周，記錄每次癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度、癲癇發(fā)作持續(xù)時間和后放電持續(xù)時間(Racine.^/ectraewce/j/za/ogra//;/a"c/C7,m'ca/A^Mra/7/7"/o/og71972,32,281-294)。副作用通過測量小鼠停留在轉(zhuǎn)桿裝置上的時間(Capacio等，Z>wg朋dC/^脂ca/rox,co/ogv1992,l5,177-201));或者通過記錄越過實(shí)驗籠紅外光束的數(shù)目以衡量小鼠的自主活動能力(Watson等，A^wro/7/a廠waco/(gy1997,36,1369-1375),來測量對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。通過直腸探測或能夠測體溫的植入型無線電遙測發(fā)射機(jī)(radiotelemetrytransmitter)(Keeney等,P/zjAS7'o/ogy5e/3<jw'owr2001:74,177-184)，測量化合物對動物核心體溫的低體溫作用。藥代動力學(xué)特征經(jīng)靜脈內(nèi)及口服給予SpraqueDawley大鼠上述化合物，然后，20小時內(nèi)抽取血樣，測定化合物的藥代動力學(xué)特征。用LC/MS/MS測定血漿濃度。權(quán)利要求1.一種具有以下通式I的化合物，所述化合物為游離堿或其鹽其中q為0或1；R1和R2各自獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；R3選自C1-8-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-雜環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-雜環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基-C3-8-雜環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C1-6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基、雜芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C1-6-烷(烯/炔)基、NR4R5-C3-8-環(huán)烷(烯)基、NR4R5-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；其中R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中q為0。3.權(quán)利要求l的化合物，其中q為l。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R'和W各自獨(dú)立地選自Cw-烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-c^-烷(烯/炔)基、cv6-烷(烯/炔)基氧基和鹵素。5.權(quán)利要求4的化合物，其中W和W兩個都為Cw-烷(烯/炔)基。6.權(quán)利要求4的化合物，其中R'為C卜6-烷(烯/炔)基氧基，112為卣素，或其中W為卣素，W為CL6-烷(烯/炔)基氧基。7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中W選自C,(烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基、C3.8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C^-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C卜6-烷(烯/炔)基、雜芳基-C^-環(huán)烷(烯)基、雜芳基-C3(環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中W選自CL8-烷(烯/炔)基、(^3-8-環(huán)烷(烯)基-Cw-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C"6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基和雜芳基-CK烷(烯/炔)基。9.權(quán)利要求l、7和8中任一項的化合物，其中任選取代的芳基可被一個或多個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、氰基、C,—6-烷(烯/炔)基、&.8-環(huán)烷(烯)基、C3—8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基、鹵素-C^-烷(烯/炔)基、鹵素-Cw-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C，(烷(烯/炔)基、c卜6-烷(烯/炔)基氧基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基氧基和<:3-8-環(huán)烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基氧基。10.權(quán)利要求9的化合物，其中任選取代的芳基可被一個或多個獨(dú)立選自以下的取代基取代卣素、C卜6-烷(烯/炔)基、卣素-CV6-烷(烯/炔)基和C^-烷(烯/炔)基氧基。11.權(quán)利要求i-io中任一項的化合物，所述化合物選自以下化合物，所述化合物為游離堿或其鹽(1)(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-氨基曱酸千酯；(2)(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基曱酸2-氯-千酯；(3)2-(4-氯-苯基)-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-外匕啶-3-基)-乙酰胺；(4)2-苯基-AH2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-環(huán)丙烷曱酰胺；(5)AK2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；(6)3-環(huán)己基-iV-(2,4-二曱基-6-嗎淋-4-基-口比啶-3-基)-丙酰胺；(7)(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸異丁酯；(8)3-(3-氯-苯基)-AK2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺；(9)A^2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二曱基-苯基)-乙酰胺；(10)AL(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3-對曱苯基-丙酰胺；(11)2-(3-氯-苯基)-AK2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-乙酰胺；(12)2-(3,4-二氯-苯基)-iV-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(13)AK2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺；(14)A^(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-對甲苯基-乙酰胺；(15)2-(3-溴-苯基)-W-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-乙酰胺；(16)vV-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-2-(3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；(17)AL(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酰胺；(18)3,5,5-三曱基-iV-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-己酰胺；(19),(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-辛酰胺；(20)^-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-萘-2-基-乙酰胺；(21)AH2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-庚酰胺；(22)琴(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-耽啶-3-基)-2-(3,4-二曱基-苯基)-乙酰胺；(23)2-環(huán)己-1-烯基-1(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(24)W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-曱氧基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；(25)7V-(2，4-二曱基-6-嗎啉-4-基-敗啶-3-基)-2-(4-曱氧基-苯基)-乙酰胺；(26)7V-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-3-(4-曱氧基-苯基)-丙酰胺；(27),(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-2-間甲苯基-乙酰胺；(28)AK2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺；(29)AK2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基"比啶-3-基)-3,3-二曱基-丁酰胺；(30)W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-氟-苯基)-乙酰胺；(31)2-二環(huán)[2.2.1]庚-2-基-W-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-敗啶-3-基)-乙酰胺；(32)2-(3，4-二氟-苯基)-AH2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-p比啶-3-基)-乙酰胺；(33)4-甲基-W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-"比啶-3-基)-戊酰胺；(34)2-環(huán)戊-2-烯基-W-(2,4-二甲基-6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基)-乙酰胺；(35)2-環(huán)己基-AH2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-乙酰胺；(36)5-曱基-W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-他啶-3-基)-己酰胺；(37)2-環(huán)戊基-,(2，4-二曱基-6_嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(38)3-環(huán)戊基-AH2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基"比啶-3-基)-丙酰胺；和(39)W-(2,4-二曱基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-己酰胺(40)1(4-氯-2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-口比啶-3-基)-2-環(huán)戊基乙酰胺(41)AH2-氯-4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-環(huán)戊基乙酰胺(42)#-(2-氯-4-曱氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺(43)AH4-氯-2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基)-3,3-二曱基丁酰胺(44)從(4-氯-2-曱氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺。12.—種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑和作為游離堿或其鹽的通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中q為0或1;R'和RS各自獨(dú)立地選自卣素、氰基、Cw烷(烯/炔)基、&.8-環(huán)烷(烯)基、C3.s-環(huán)烷(烯)基-C,.6-烷(烯/炔)基、鹵素-&.6-烷(烯/炔)基、鹵素-C3(環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C,-6-烷(烯/炔)基、Cw烷(烯/炔)基氧基、C3—8-環(huán)烷(烯)基氧基和0!.8-環(huán)烷(烯)基七1.6-烷(烯/炔)基氧w選自c,.8-烷(烯/炔)基、c3—8-環(huán)烷(烯)基、(:3-8-環(huán)烷(烯)基-<^.6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C,-6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-C3(環(huán)烷(烯)基-C卜6-烷(烯/炔)基、C,—6-烷(烯/炔)基-C3(雜環(huán)烷(烯)基-CK烷(烯/炔)基、C3—8-雜環(huán)烷(烯)基-;6-烷(烯Z炔)基、CV6-烷(烯/炔)基-C3-8-雜環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、雜芳基-c,—6-烷(烯/炔)基、雜芳基-(:3.8-環(huán)烷(烯)基、雜芳基《3_8-環(huán)烷(烯)基-<^_6-烷(烯/炔)基、NT^R、C,-6-烷(烯/炔)基、NR^、C3-8-環(huán)烷(烯)基、NI^R、C3-8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、Cw-烷(烯/炔)基氧基-C,-6-烷(烯/炔)基、&-8-環(huán)烷(烯)基氧基-(^.6-烷(烯/炔)基、(:3.8-環(huán)烷(烯)基-(3-6-烷(烯/炔)基氧基-C,-6-烷(烯/炔)基、鹵素-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-03-8-環(huán)烷(烯)基和卣素-C3—8-環(huán)烷(烯)基-CL6-烷(烯/炔)基；其中RA和RS各自獨(dú)立地選自氫、Ci-6-烷(烯/炔)基、Cw環(huán)烷(烯)基和C3.8-環(huán)烷(烯)基-C^-烷(烯/炔)基。13.權(quán)利要求12的藥物在增加哺乳動物例如人的鉀通道離子流中的用途。14.權(quán)利要求13的用途，用于治療對鉀通道離子流增加敏感的疾病，所述疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。15.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自癲癇發(fā)作疾病、焦慮障礙、神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病、神經(jīng)變性性疾病、腦卒中、可卡因濫用、尼古丁戒斷、酒精戒斷和耳鳴。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述癲癇發(fā)作疾病選自急性癲癇發(fā)作、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇例如癲癇綜合征和癲癇發(fā)作。17.權(quán)利要求15的用途，其中所述焦慮障礙選自焦慮癥和與以下疾病有關(guān)的病癥和疾病驚恐發(fā)作、廣場恐怖、伴有廣場恐怖的驚恐障礙、無廣場恐怖的驚恐障礙、無驚恐障礙史的廣場恐怖、單純恐怖、社交恐怖和其它單純恐怖、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、急性應(yīng)激性障礙、廣泛性焦慮障礙、因普通醫(yī)學(xué)病癥而引起的焦慮障礙、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙、分離性焦慮障礙、適應(yīng)性障礙、行為焦慮、疑病癥、因普通醫(yī)學(xué)病癥而引起的焦慮障礙和物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙和其它未列舉的焦慮障礙。18.權(quán)利要求15的用途，其中所述神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病選自異常性疼痛、痛覺過敏性疼痛、幻覺痛、與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛、與三叉神經(jīng)痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛。19.權(quán)利要求15的用途，其中所述神經(jīng)變性性疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征、帕金森病、AIDS誘發(fā)的腦病或風(fēng)滲病毒、皰滲病毒、疏螺旋體或未知病原體感染后誘發(fā)的腦病、創(chuàng)傷誘發(fā)的神經(jīng)變性、神經(jīng)元超興奮狀態(tài)例如藥物戒斷或中毒、外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性性疾病例如多神經(jīng)病和多神經(jīng)炎。20.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自雙相性精神障礙。21.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自睡眠障礙，例如失眠癥。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的吡啶衍生物及其用作KCNQ家族鉀離子通道開放劑在治療CNS疾病中的用途。文檔編號A61K31/5377GK101133053SQ200680006831公開日2008年2月27日申請日期2006年3月2日優(yōu)先權(quán)日2005年3月3日發(fā)明者C·W·托諾,D·R·格雷弗,M·羅特蘭德,N·坎津,W·P·沃森申請人:H.隆德貝克有限公司