制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
【專利說明】制備4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年12月13日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)61/736, 841的優(yōu)先權(quán)， 其公開內(nèi)容通過參考明確并入本申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽?-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特 別地，本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞煞沁拎碓粗苽?-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的 方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 美國專利6, 784, 137 B2和7, 314, 849 B2特別描述了某些4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(芳基）吡啶甲酸酯化合物以及它們作為除草劑的用途。美國專利 7, 432, 227 B2特別描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(烷基）吡啶甲酸酯化合物以 及它們作為除草劑的用途。這些專利的每一篇均描述了如下制備4-氨基-5-氟-3-氯 吡啶甲酸酯起始原料：用1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼 酸酯）將相應(yīng)的5-未取代的吡啶氟化。這些專利的每一篇也均描述了由偶聯(lián)反應(yīng)制備 6_(芳基）-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶聯(lián)反應(yīng)包括具有容易離去的基團(tuán)的甲基吡啶或其 在甲基吡啶環(huán)的6位的金屬衍生物。有利的是，不依賴于金屬輔助的偶聯(lián)來制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。有利的是，由非吡啶來源有效和高收率地制備 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯。也有利的是，不依賴于用昂貴的氟化劑 如1_(氯甲基）-4-氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）在吡啶環(huán)的5位進(jìn) 行直接氟化來制備4-氨基-5-氟-3-氯_6_(取代的）P比啶甲酸酯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞煞沁拎碓礋o需金屬輔助的偶聯(lián)且無需用昂貴的氟化劑如 1_(氯甲基）-4_氟-1，4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷二（四氟硼酸酯）氟化即可制備4-氨 基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法。更特別地，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽涫絀的 4_氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方法
[0006]
[0007] 其中
[0008] R1表示C i-C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素 、C1-C4烷基、C i-C4鹵代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4鹵代烷氧基，和
[0009] R2表示 C1-C4烷基，
[0010] 所述方法包括以下步驟：
[0011] a)使三氟乙酸與對(duì)-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺堿的存在下在四氯化碳 溶劑中接觸，從而制備式A的亞氨代乙酰氯 [0012]
[0013] b)使式A的亞氨代乙酰氯與丙炔酸C1-C4烷基酯（式B)在碘化亞銅（I)、堿金 屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中接觸，從而制備式C的（亞氨基） 戊-2-炔酸酯
[0014]
[0015] 其中R2如前限定：
[0016]
[0017] c)使式C的（亞氨基）戊-2-炔酸酯與式D的胺在無機(jī)堿金屬堿的存在下在極性 非質(zhì)子溶劑中在約環(huán)境溫度至約l〇〇°C的溫度環(huán)化，從而制備式E的4-氨基-5-氟-6-(取 代的）_吡啶甲酸烷基酯
[0018]
[0019] 其中R1如前限定，
[0020]
[0021] 其中R1和R 2如前限定；和
[0022] d)用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在無機(jī)酸的存在下在極性 溶劑中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保護(hù)，從而制備式 I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0023]
[0024] 本申請(qǐng)也提供了制備式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯的方 法
[0025]
[0026] 其中
[0027] R1表示C i-C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素 、C1-C4烷基、C i-C4鹵代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4鹵代烷氧基，和
[0028] R2表示 C1-C4烷基，
[0029] 所述方法包括：用1，3-二氯-5, 5-二甲基咪唑烷-2, 4-二酮（式F)在無機(jī)酸的 存在下在極性溶劑中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的）-吡啶甲酸烷基酯鹵化和脫保 護(hù)，從而制備式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸酯
[0030]
[0031] 其中R1和R 2如前限定，
[0032]
[0033] 另一種實(shí)施方式是式E的化合物
[0034]
[0035] 其中
[0036] R1表示C i-C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素、C1-C4烷基、C i-C4鹵代烷基、C i-C4烷氧基或C i-C4鹵代烷氧基，和
[0037] R2表示 C1-C4烷基。
[0038] 另一種實(shí)施方式是式C的化合物
[0039]
[0040] 其中
[0041] R2表示 C1-C4烷基。
[0042] 另一種實(shí)施方式是式G的化合物
[0043]
[0044] 其中
[0045] R1表示C i-C4烷基，環(huán)丙基，C 2_C4鏈烯基，或取代有1至4個(gè)取代基的苯基，所述取 代基獨(dú)立地選自鹵素 、C1-C4烷基、C i-C4鹵代烷基、C i-C4烷氧基或C i-c4鹵代烷氧基，和
[0046] R2表示 C1-C4烷基。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 本申請(qǐng)使用的術(shù)語烷基及派生術(shù)語例如烷氧基是指直鏈或支鏈基團(tuán)。典型的烷基 是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1，1-二甲基乙基和1-甲基丙基。甲基和乙基通 常是優(yōu)選的。
[0048] 除非另有明確限制，否則術(shù)語" 素"以及派生術(shù)語例如" 代"是指氟，氯，溴和 碘。
[0049] 取代有1至4個(gè)獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C「C 4鹵代烷基、C「(：4烷氧基或C「C4鹵代烷氧基的苯基可以具有任何選擇方向，但是4-取代的苯基、2, 4-二取代的苯基、 2, 3, 4-三取代的苯基、2, 4, 5-三取代的苯基、和2, 3, 4, 6-四取代的苯基異構(gòu)體是優(yōu)選的。
[0050] 4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的）吡啶甲酸烷基酯由三氟乙酸、對(duì)-甲氧基苯 胺、丙炔酸C1-C4烷基酯和取代的亞甲基胺通過一系列步驟制備。
[0051]
[0052] 在初始步驟中，三氟乙酸與對(duì)-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺堿 的存在下反應(yīng)，制得2, 2, 2-三氟-N_(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯。盡管對(duì)于每當(dāng)量三 氟乙酸需要一當(dāng)量的對(duì)-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用過量的苯胺，通常過量10至 20%。類似地，過量的三烷基胺堿也是優(yōu)選的。通常方便的是，使用遠(yuǎn)遠(yuǎn)過量的三芳基膦， 通常過量2至4倍。四氯化碳雖然用作反應(yīng)物，但是其也便利地用作初始反應(yīng)的溶劑。反 應(yīng)是放熱的，因此便利的是如下控制放熱：外部冷卻，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三 芳基膦在四氯化碳中的混合物添加對(duì)-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放熱減弱之 后，通常將反應(yīng)混合物加熱至回流，直到完成轉(zhuǎn)化。
[0053] 在典型的反應(yīng)中，將約3當(dāng)量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴 中冷卻至約0°C，添加20%過量的三乙胺。繼續(xù)冷卻，緩慢添加約20%過量的對(duì)-甲氧基苯 胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，將混合物加熱至約70°C并保持幾小時(shí)。在冷卻 之后，用己烷萃取反應(yīng)混合物，將溶劑蒸發(fā)，得到粗制的2, 2, 2-三氟-N-(4-甲氧基苯基） 亞氨代乙酰氯。
[0054] 在第二步驟中，2, 2, 2_二氣-N-(4-甲氧基苯基）亞氨代乙酰氯與丙塊酸C1-C4;^! 基酯在碘化亞銅（I)、堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽的存在下在極性非質(zhì)子溶劑中偶聯(lián)，制 得5, 5, 5-三氟-4-((4-甲氧基苯基）亞氨基）戊-2-炔酸C1-C4烷基酯。盡管對(duì)于每當(dāng)量 亞氨代乙酰氯需要一當(dāng)量的丙炔酸C1-C4烷基酯，但是通常便利地使用過量的丙炔酸酯，通 常為過量10至20%。類似地，10至20 %摩爾過量的堿金屬碘化物和堿金屬磷酸鹽通常是 優(yōu)選的。反應(yīng)是在碘化亞銅（I)中的催化反應(yīng)，通常使用約〇. 1至約〇. 3當(dāng)量的碘化亞銅 (I)。偶聯(lián)反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑中在約40°C至約100°C的溫度進(jìn)行。優(yōu)選的極性非質(zhì)子 溶劑包括：醚，例如四氫呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲 酰胺和N-甲基吡咯烷酮；