專利名稱：取代的吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為KCNQ家族鉀離子通道開(kāi)放劑(opener)的化合物。該化合物用于治療對(duì)KCNQ家族鉀離子通道開(kāi)放敏感的病癥和疾病，這些疾病中的一種為癲癇。
背景技術(shù)：
離子通道是調(diào)節(jié)離子(包括出入細(xì)胞的鉀離子、鈣離子、氯離子和鈉離子)流動(dòng)的細(xì)胞蛋白。這些通道存在于所有動(dòng)物和人的細(xì)胞內(nèi)，影響包括神經(jīng)元傳遞、肌肉收縮和細(xì)胞分泌在內(nèi)的各種過(guò)程。人類具有70種以上編碼鉀通道亞型的基因(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21_30)，各亞型在結(jié)構(gòu)和功能方面有很大的差異。腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元鉀通道，主要負(fù)責(zé)維持負(fù)的靜息膜電位，以及在動(dòng)作電位之后控制膜的復(fù)極化。鉀通道基因的一個(gè)亞型為KCNQ家族。5個(gè)KCNQ基因中的4個(gè)發(fā)生突變是造成包括心律失常、耳鴦和癲癇在內(nèi)的疾病的原因(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000， 1,21-30)。一般認(rèn)為KCNQ4基因編碼耳蝸外毛細(xì)胞和前庭器官I(mǎi)型毛細(xì)胞中與鉀通道相關(guān)的分子，該基因的突變可導(dǎo)致引起遺傳性耳聾。KCNQl (KvLQTl)與心臟KCNEl (最小K (+)-通道蛋白)基因的產(chǎn)物共同裝配形成心延遲整流樣K(+)電流。該通道的突變可以引起遺傳性1型長(zhǎng)QT綜合征(inherited long QT syndrome type 1 (LQTl))，并與一種耳鴦?dòng)嘘P(guān)(Robbins Pharmacol Ther 2001，90，1-19)?；騅CNQ2和KCNQ3發(fā)現(xiàn)于1988年，在一種稱為良性家族性新生兒驚厥(benign familial neonatal convulsions)(Rogawski Trends in Neurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2編碼的蛋白質(zhì)和KCNQ3蛋白局限于人的皮質(zhì)和海馬(與癲癇發(fā)作產(chǎn)生和彌漫相關(guān)的腦區(qū))的錐形神經(jīng)元內(nèi)(Cooper等，Proceedings National Academy of Science USA 2000，97，4914-4919)。KCNQ2和KCNQ3是兩個(gè)鉀通道亞基，當(dāng)在體外表達(dá)時(shí)會(huì)形成“M_電流”。M-電流是在許多神經(jīng)元細(xì)胞類型中發(fā)現(xiàn)的一種非失活的鉀電流。在各種細(xì)胞類型中，它主要是通過(guò)在動(dòng)作電位開(kāi)始的范圍內(nèi)作為唯一保持的電流以控制膜的興奮性(Marrion Annual Review Physiology 1997，59，483-504)。M-電流的調(diào)節(jié)對(duì)神經(jīng)元興奮性的作用極為顯著，例如電流的活化將降低神經(jīng)元興奮性。這些KCNQ通道的開(kāi)放劑，或M-電流的激活劑，將降低過(guò)度神經(jīng)元活性，因此可用于治療癲癇發(fā)作和其它以過(guò)度神經(jīng)元活性(例如神經(jīng)元超興奮性)為特征的疾病和病癥，包括驚厥病癥、癲癇和神經(jīng)病性疼痛。EP554543公開(kāi)了瑞替加濱(D-23U9 ;N_(2_氨基_4_(4_氟芐基氨基)-苯基) 氨基甲酸乙酯)及其類似物。瑞替加濱是一種體外和體內(nèi)都有廣譜和有效抗驚厥性質(zhì)的抗驚厥化合物。在包括電誘發(fā)的癲癇發(fā)作、由戊四氮、印防己毒素和N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)化學(xué)誘發(fā)的癲癇發(fā)作的各種抗驚厥試驗(yàn)中，及在基因動(dòng)物模型DBA/2小鼠中，瑞替加濱經(jīng)口服和腹膜內(nèi)給予大鼠和小鼠后是有效的(Rostock等，Epilepsy Research 1996， 23,211-223)。另外，瑞替加濱在復(fù)雜性部分性癇性發(fā)作的杏仁核點(diǎn)燃模型(amygdala kindling model)中是有效的，進(jìn)一步說(shuō)明該化合物對(duì)抗驚厥治療的有效性。在近期的臨床試驗(yàn)中，瑞替加濱還顯示出在降低癲癇患者癲癇發(fā)作發(fā)病率方面的效力(Bialer等， Epilepsy Research 2002,51,31-71)。瑞替加濱還顯示激活神經(jīng)元細(xì)胞中的κ(+)電流，這種感生電流的藥理特性顯示與已公布的M-通道的藥理特性一致，近來(lái)將M-通道與KCNQ2/;3K(+)通道異源多聚體聯(lián)系在一起。這提示KCNQ2/3通道的活化可能是這種藥物某種抗驚厥活性的原因(Wickenden 等，Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)，并且按相同機(jī)制發(fā)生作用的其它藥物可具有類似用途。還曾有報(bào)道指出，在神經(jīng)病性疼痛模型中，KCNQ 2和KCNQ 3通道被上調(diào) (Wickenden 等，Society for Neuroscience Abstracts 2002，454. 7)，并認(rèn)為鉀通道調(diào)節(jié)劑對(duì)神經(jīng)病性疼痛和癲癇具有活性Gchroder等，Neuropharmacology 2001,40, 888-898)。瑞替加濱還顯示對(duì)神經(jīng)病性疼痛的動(dòng)物模型有益(Blackburn-Munro和Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，因此提示KCNQ通道開(kāi)放劑可用于治療疼痛性疾病，包括神經(jīng)病性疼痛。有報(bào)道指出，KCNQ通道m(xù)RNA在腦和其它與疼痛相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)的定位 (Goldstein Society for Neuroscience Abstracts2003,53.8)。除對(duì)神經(jīng)病性疼痛的作用外，KCNQ 2-5mRNA在三叉神經(jīng)節(jié)、背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)尾狀核的表達(dá)意味著這些通道的開(kāi)放劑還可影響偏頭痛的感覺(jué)過(guò)程(sensory processing) (Goldstein 等，Society for Neuroscience Abstracts 2003,53.8)。近期的報(bào)道證實(shí)，除KCNQ 2的mRNA以外，KCNQ 3和KCNQ5的mRNA在星形細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。因此，KCNQ 2、KCNQ3和KCNQ 5通道可協(xié)助調(diào)節(jié)CNS的突觸活性，有助于KCNQ通道開(kāi)放劑的神經(jīng)保護(hù)作用(Noda等，Society for Neuroscience Abstracts2003, 53. 9)。由于瑞替加濱在大鼠中顯示防止腦緣神經(jīng)變性及紅藻氨酸誘發(fā)的癲癇持續(xù)狀態(tài)之后細(xì)胞凋亡標(biāo)記的表達(dá)(Ebert等，Epil印sia 2002，43增刊5，86-%)，因此，瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑可預(yù)防神經(jīng)變性方面的癲癇。這可能與阻止患者的癲癇進(jìn)程有關(guān)，也就是說(shuō)是抗癲癇的。瑞替加濱還在另一個(gè)癲癇發(fā)生模型大鼠中顯示延遲海馬點(diǎn)燃的進(jìn)程(Tober 等，European Journal Of Pharmacology 1996，303，163-169)。因此，人們認(rèn)為瑞替加濱和其它KCNQ調(diào)節(jié)劑的這些性質(zhì)可防止由過(guò)度神經(jīng)元活化而誘發(fā)的神經(jīng)元損害，這些化合物可用于治療神經(jīng)變性性疾病，可以緩解癲癇患者的病情(或抗癲癇)。已知抗驚厥化合物(例如苯二氮雜革類和氯美噻唑)在臨床上用于治療酒精戒斷綜合征，而且其它抗驚厥化合物(例如加巴噴丁)對(duì)這種綜合征的動(dòng)物模型是非常有效的 (Watson等，Neuropharmacologyl997, 36,1369-1375)，因此預(yù)計(jì)其它抗驚厥化合物(例如KCNQ開(kāi)放劑)對(duì)這種癥狀也是有效的。在與焦慮行為和情緒行為(例如雙相性精神障礙)有關(guān)的腦區(qū)例如海馬和杏仁核中發(fā)現(xiàn)了 KCNQ 2 和 KCNQ 3 亞基 mRNA (Saganich 等，Journal of Neuroscience 2001,21, 4609-4624)，有報(bào)道稱瑞替加濱在某些焦慮樣行為動(dòng)物模型中具有活性(Hartz等，Journal of Psychopharmacology 2003，17，增刊3，A^，B16)，且其它臨床使用的抗驚厥化合物用于治療雙相性精神障礙。因此，KCNQ開(kāi)放劑可以用于治療焦慮障礙和雙相性精神障礙。WO 200196540公開(kāi)了通過(guò)KCNQ2和KCNQ3基因表達(dá)形成的M-電流調(diào)節(jié)劑在失眠癥中的用途，而WO 20010925 則公開(kāi)了 KCNQ5調(diào)節(jié)劑可用于治療睡眠障礙。W001/022953介紹了瑞替加濱在預(yù)防和治療神經(jīng)病性疼痛例如異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛、幻覺(jué)痛、與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛中的用途。W002/0496^介紹了瑞替加濱在治療焦慮障礙例如焦慮癥、廣泛性焦慮障礙、驚恐性焦慮(panic anxiety)、強(qiáng)迫障礙、社交恐怖、行為焦慮(performance anxiety)、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、急性應(yīng)激反應(yīng)(acute stress reaction)、適應(yīng)性障礙、疑病癥、分離性焦慮障礙(s印aration anxiety disorder)、廣場(chǎng)恐怖和單純恐怖中的用途。W097/15300介紹了瑞替加濱在治療諸如以下神經(jīng)變性性疾病中的用途阿爾茨海默病(Alzheimer，s disease)；亨廷頓舞蹈病(Huntington，s chorea)；硬化癥例如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化；克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征(Creutzfeld-Jakob disease)；帕金森病(Parkinson’ s disease) ；AIDS或風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體 (borrelia)和未知病原體感染后誘發(fā)的腦?。粍?chuàng)傷誘發(fā)性神經(jīng)變性；神經(jīng)元超興奮狀態(tài) (例如藥物戒斷或中毒)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性性疾病(例如多神經(jīng)病和多神經(jīng)炎 (polyneuritides))。還發(fā)現(xiàn)KCNQ通道開(kāi)放劑對(duì)腦卒中的治療是有效的，因此可以預(yù)期選擇性KCNQ開(kāi)放劑也能有效治療腦卒中(Schroder等，Pflugers Arch.，2003 ；446(5) :607-16 ；Cooper和 Jan, Arch Neurol. ,2003,60(4) :496-500 Jensen, CNS Drug Rev. ,2002,8(4) :353-60)。KCNQ通道顯示在與腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、特別是大腦腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area)有關(guān)的腦內(nèi)多巴胺能回路和膽堿能回路中表達(dá)(Cooper等，J Neurosci, 2001, 21, 95四-%40)。因此，預(yù)期KCNQ通道開(kāi)放劑在涉及腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的超興奮性疾病(例如可卡因?yàn)E用、尼古丁戒斷和酒精戒斷)中是有效的。由KCNQ4亞基組成的鉀通道在內(nèi)耳中表達(dá)(Kubisch等，Cell.，1999年2月5 ； 96(3) :437-46)，因此預(yù)期這些通道的開(kāi)放能治療耳鳴。因此，非常需要作為有效KCNQ家族鉀通道開(kāi)放劑的新的化合物。還需要相對(duì)于已知的KCNQ家族鉀通道開(kāi)放劑(例如瑞替加濱)的化合物，性質(zhì)顯著改進(jìn)的新的化合物。需要改進(jìn)以下一種或多種參數(shù)半衰期、清除率、選擇性、與其它藥物的相互作用、生物利用度、功效、可制備性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、膜通透性、溶解度和治療指數(shù)。這些參數(shù)的改進(jìn)可以改進(jìn)例如·通過(guò)減少一天所需給藥次數(shù)改進(jìn)給藥方案，·便于給予患者多種藥物，
副作用降低，·治療指數(shù)提高， 耐受性改進(jìn)，或者·順應(yīng)性改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供作為有效KCNQ家族鉀通道開(kāi)放劑的化合物。本發(fā)明的化合物為下式I取代的吡啶衍生物，為游離堿或其鹽
權(quán)利要求
1. 一種具有以下通式I的化合物，所述化合物為游離堿或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中q為0。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中q為1。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自Cu-烷(烯/炔) 基、C3_8-環(huán)烷(烯)基、C3_8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、Ch-烷(烯/炔)基氧基和鹵素。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R2兩個(gè)都為CV6-烷(烯/炔)基。
6.權(quán)利要求4的化合物，其中R1為CV6-烷(烯/炔)基氧基，R2為鹵素，或其中R1為鹵素，R2為CV6-烷(烯/炔)基氧基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自Cp8-烷(烯/炔)基、C3_8-環(huán)烷(烯) 基、c3_8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-Ch6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-C3_8-環(huán)烷(烯)基、任選取代的芳基-c3_8-環(huán)烷(烯)基-CV6-烷(烯/炔) 基、雜芳基-C^6-烷(烯/炔)基、雜芳基-c3_8-環(huán)烷(烯)基、雜芳基-c3_8-環(huán)烷(烯)基-Cu-烷(烯/炔)基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3選自Cb-烷(烯/炔)基、C3_8-環(huán)烷(烯)基-Cu-烷 (烯/炔)基、任選取代的芳基-CV6-烷(烯/炔)基、任選取代的芳基-c3_8-環(huán)烷(烯) 基和雜芳基-Cu-烷(烯/炔)基。
9.權(quán)利要求1、7和8中任一項(xiàng)的化合物，其中任選取代的芳基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵素、氰基、CV6-烷(烯/炔)基、c3_8-環(huán)烷(烯)基、c3_8-環(huán)烷 (烯)基-CV6-烷(烯/炔)基、鹵素-C^6-烷(烯/炔)基、鹵素-c3_8-環(huán)烷(烯)基、鹵素-C3_8-環(huán)烷(烯)基-Cu-烷(烯/炔)基、Ch6-烷(烯/炔)基氧基、c3_8-環(huán)烷(烯) 基氧基和c3_8-環(huán)烷(烯)基-Cu-烷(烯/炔)基氧基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中任選取代的芳基可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代滷素、Ch6-烷(烯/炔)基、鹵素-C^6-烷(烯/炔)基和CV6-烷(烯/炔)基氧基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物選自以下化合物，所述化合物為游離堿或其鹽(1)(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸芐酯；(2)(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸2-氯-芐酯；(3)2- (4-氯-苯基)-(2，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(4)2-苯基-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-環(huán)丙烷甲酰胺；(5)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺；(6)3-環(huán)己基-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺；(7)(2，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-氨基甲酸異丁酯；(8)3- (3-氯-苯基)-N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-丙酰胺；(9)N- O，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2- (3，5- 二甲基-苯基)-乙酰胺；(10)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3-對(duì)甲苯基-丙酰胺；(11)2- (3-氯-苯基)-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(12)2-(3,4- 二氯-苯基)-N- (2，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(13)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺；(14)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-對(duì)甲苯基-乙酰胺；(15)2-(3-溴-苯基)-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(16)N-O，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；(17) N-(2,4-二甲基-6-嗎啉ι4-基--吡啶-3-基)_-2-苯基-乙酰胺；(18)3,5,5-Ξ三甲基-N-(2,4- 二.甲基_-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_己酰胺;(19)N-(2,4-二甲基-6-嗎啉ι4-基--吡啶-3-基)_-辛酰胺；(20) N-(2,4-二甲基-6-嗎啉ι4-基--吡啶-3-基)_-2-萘-2-基-乙酰胺；(21)N-(2,4-二甲基-6-嗎啉ι4-基--吡啶-3-基)_-庚酰胺；(22) N-(2,4-二甲基-6-嗎啉_4-基-吡啶-3--基).-2-(3,4-二甲基-苯基)胺；(23) 2-環(huán)己-1-烯基-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(24) N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2- (4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰胺；05) N-O，4-二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基)-乙酰胺；(26)N- O，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3- (4-甲氧基-苯基)-丙酰胺；(27)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2-間甲苯基-乙酰胺；(28)N- O，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2- (4-氟-苯基)-乙酰胺；(29)N- O，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3，3- 二甲基-丁酰胺；(30)N- O，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2- (3-氟-苯基)-乙酰胺；(31)2-二環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基-N-(2，4_ 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-乙酰胺；(32)2- (3,4- 二氟-苯基)-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(33)4-甲基-N-(2，4-二甲基-6-嗎啉_4_基-吡啶-3-基)-戊酰胺；(34)2-環(huán)戊-2-烯基-N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(35)2-環(huán)己基-N- (2，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(36)5-甲基-N-(2，4-二甲基-6-嗎啉_4_基-吡啶-3-基)-己酰胺；(37)2-環(huán)戊基-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-乙酰胺；(38)3-環(huán)戊基-N- 0，4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-丙酰胺；和(39)N- (2,4- 二甲基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-己酰胺(40)N-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_2_環(huán)戊基乙酰胺(41)N-(2-氯-4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_2_環(huán)戊基乙酰胺(42)N-(2-氯-4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_3，3- 二甲基丁酰胺(43)N-(4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)_3，3- 二甲基丁酰胺(44)N- (4-氯-2-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-丙酰胺。
12. —種藥物組合物，所述組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和作為游離堿或其鹽的通式I的化合物
13.權(quán)利要求12的藥物在增加哺乳動(dòng)物例如人的鉀通道離子流中的用途。
14.權(quán)利要求13的用途，用于治療對(duì)鉀通道離子流增加敏感的疾病，所述疾病優(yōu)選為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
15.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自癲癇發(fā)作疾病、焦慮障礙、神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病、神經(jīng)變性性疾病、腦卒中、可卡因?yàn)E用、尼古丁戒斷、酒精戒斷和耳鳴。
16.權(quán)利要求15的用途，其中所述癲癇發(fā)作疾病選自急性癲癇發(fā)作、驚厥、癲癇持續(xù)狀態(tài)、癲癇例如癲癇綜合征和癲癇發(fā)作。
17.權(quán)利要求15的用途，其中所述焦慮障礙選自焦慮癥和與以下疾病有關(guān)的病癥和疾病驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖、伴有廣場(chǎng)恐怖的驚恐障礙、無(wú)廣場(chǎng)恐怖的驚恐障礙、無(wú)驚恐障礙史的廣場(chǎng)恐怖、單純恐怖、社交恐怖和其它單純恐怖、強(qiáng)迫性障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙、急性應(yīng)激性障礙、廣泛性焦慮障礙、因普通醫(yī)學(xué)病癥而引起的焦慮障礙、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙、分離性焦慮障礙、適應(yīng)性障礙、行為焦慮、疑病癥、因普通醫(yī)學(xué)病癥而引起的焦慮障礙和物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙和其它未列舉的焦慮障礙。
18.權(quán)利要求15的用途，其中所述神經(jīng)病性疼痛和偏頭痛性疼痛疾病選自異常性疼痛、痛覺(jué)過(guò)敏性疼痛、幻覺(jué)痛、與糖尿病性神經(jīng)病相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛、與三叉神經(jīng)痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛和與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛。
19.權(quán)利要求15的用途，其中所述神經(jīng)變性性疾病選自阿爾茨海默病、亨廷頓舞蹈病、 多發(fā)性硬化、肌萎縮性側(cè)索硬化、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布綜合征、帕金森病、AIDS誘發(fā)的腦病或風(fēng)疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體或未知病原體感染后誘發(fā)的腦病、創(chuàng)傷誘發(fā)的神經(jīng)變性、神經(jīng)元超興奮狀態(tài)例如藥物戒斷或中毒、外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性性疾病例如多神經(jīng)病和多神經(jīng)炎。
20.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自雙相性精神障礙。
21.權(quán)利要求14的用途，其中所述受治療的疾病選自睡眠障礙，例如失眠癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的吡啶衍生物及其用作KCNQ家族鉀離子通道開(kāi)放劑在治療CNS疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D409/12GK102516165SQ20111030974
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2006年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月3日
發(fā)明者C·W·托諾, D·R·格雷弗, M·羅特蘭德, N·坎津, W·P·沃森 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司