專利名稱：：用于慢性阻塞性肺部疾病的治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及W002/02542中描述的5-元環(huán)化合物或其鹽或藥物組合物的藥物用途。更尤其，本發(fā)明涉及5-元環(huán)化合物或其鹽或藥物組合物有效預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的藥物用途。
背景技術(shù)：
：專利文獻(xiàn)1中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了5-元環(huán)化合物能夠抑制遲發(fā)型哮喘反應(yīng)，但是并未/>開用于預(yù)防和/或治療COPD的藥劑，所述COPD的活性和作用的機(jī)理不同于哞喘。人們將慢性阻塞性肺部疾病定義為由慢性支氣管炎、肺氣胂或其并發(fā)癥引起的氣流阻塞(阻塞性換氣障礙)性疾病，但是在2001年4月發(fā)4亍的國際準(zhǔn)則GOLD(GlobalinitiativeforChronicObstructiveLungDisease)中將其定義為"特征在于不完全可逆的氣流限制的疾病狀態(tài)。這種氣流限制通常既為進(jìn)行性的又與肺部對(duì)有害粒子或氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)"。COPD還稱作"慢性非特異性肺疾病，其顯示為由香煙的有害氣體或顆粒引起的肺氣腫或小氣道疾病所導(dǎo)致的阻塞性換氣障礙"。從臨床病史來看吸煙史是很重要的。吸煙是導(dǎo)致COPD的一個(gè)很明顯原因，而且吸煙使阻塞性換氣障礙發(fā)展為慢性進(jìn)行性疾病。引起COPD的<壬4可其它原因包4舌空氣污染和職業(yè)(吸入煙的職業(yè)，例如調(diào)理師)和促進(jìn)因子，包括感染。COPD是一種進(jìn)行性不可逆的慢性疾病，其大部分原因是吸煙。因此，使疾病延遲進(jìn)行的治療方法就是戒煙，和顯著促進(jìn)呼吸衰竭(Pa0260mmHg及以下)后的預(yù)后改善的治療方法是家庭氧氣療法。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)，根據(jù)對(duì)COPD患者的支氣管肺泡流體的分析，TNF-a和IL-8的嗜中性細(xì)胞數(shù)量和濃度均上升(非專利文獻(xiàn)1)。而且，對(duì)COPD患者和疾病的動(dòng)物模型的分析顯示，抗TNF-a療法可以有效治療COPD和抑制疾病的進(jìn)展(非專利文獻(xiàn)2)。因此，有效治療和/或預(yù)防COPD的藥物可以為抑制下述作用的藥物IL-8產(chǎn)生抑制、嗜中性細(xì)胞的浸潤/活化藥物、TNF-a產(chǎn)生抑制、肺泡巨噬細(xì)胞的浸潤/活化，其中肺泡巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生IL-8和TNF-a的炎癥細(xì)胞的一種、氣管上皮或肺泡壁增厚或與其相關(guān)的因子^以及包括肺泡壁破壞的氣肺性損傷或與其相關(guān)的因子。、專利文獻(xiàn)1:WO02/02542非專利文獻(xiàn)1:Am.J.Respir.Crit.CareMed.153,530-534(1996)非專利文獻(xiàn)2:NewDrugsforAsthma,AllergyandCOPD.，Prog.Respir.Res.,Basel,Karger,31,247-250(2001)
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明解決的問題本發(fā)明涉及提供一種用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治療劑，其包括作為活性成分的5-元環(huán)化合物。具體地說，本發(fā)明涉及提供一種用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治療劑，其包括作為活性成分的N-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N，-曱基脲。此外，本發(fā)明尤其涉及提供一種用于改善慢性阻塞性肺部疾病的治療劑，其包括作為活性成分的N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其具有高治療效果并且具有高安全性，不會(huì)產(chǎn)生單代謝問題。解決問題的方法本發(fā)明者已進(jìn)行研究以解決上述問題，并且發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物抑制肺泡巨噬細(xì)胞的浸潤，該肺泡巨噬細(xì)胞是產(chǎn)生TNF-a的炎癥細(xì)l包的一種，該問題可以根據(jù)下列步驟來解決。更具體地，本發(fā)明如下(1)一種通過給藥式(1)的5-元環(huán)化合物預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法R2,Y2—N(R4)R5其中，X為氧原子或硫原子；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)1175Rs為氬原子或取代或未取代的烷基；W為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R勺R(shí)可以為環(huán)亞氨基；Yi為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-;n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；RS為氳原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；yz為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氬原子、取代或未取代的烷?；蝗〈蛭慈〈耐榛?、-COOR8、-S02R9、-COR1Q、-CONCR11)!^^-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R"RS可以為環(huán)亞氨基；RS為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氳原子或烷基；1112為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R11)1112可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基，R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物。(2)(1)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中R1為氫原子，X為硫原子，丫1為單鍵，W為取代的苯基，-丫2^(114)115為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。(3)(1)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為式(2)的N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(4)(3)的預(yù)防和/或治療方法，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲具有針狀結(jié)晶形式。(5)(3)的預(yù)防和/或治療方法，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲的熔點(diǎn)為190畫19rC。(6)預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其包括式(1)的5-元環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中，X為氧原子或硫原子；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-C0N(R6)11、R"為氫原子或取代或未取代的烷基；R"為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R"I^可以為環(huán)亞氨基；Y1為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、畫CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n|COO(CH2)n-;n為0-5的整凄t;波浪線為(E)-或(Z)-配位；RS為氬原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；ys為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氳原子、取代或未取代的烷?；?；取代或未取代的烷基、-COOR8、-S02R9、-COR1()、畫CON(R")R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R"RS可以為環(huán)亞氨基；R8為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R12可以為環(huán)亞氨基；R"為氬原子或烷基；R"為氳原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物。(7)(6)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中R1為氫原子，X為硫原子，Y為單鍵，W為取代的苯基，-Y、N(R"RS為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3，R3為間-取代苯基。(8)(6)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為N-口-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲。(9)(8)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N'-甲基脲具有針狀結(jié)晶形式。(10)(8)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N，-曱基脲的熔點(diǎn)為190-191。C。(11)一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括結(jié)合給藥式(1)的5-元環(huán)化合物R2/丫2—N(R4)R5其中，X為氧原子或硫原子；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)1175Rs為氳原子或取代或未取代的烷基；W為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R勺I^可以為環(huán)亞氨基；丫！為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、國CONH(CH2)n-、""CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-;n為0—5的整凄史；波浪線為(E)-或(Z)-配位；RS為氳原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；丫2為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氳原子、取代或未取代的烷?；蝗〈蛭慈〈耐榛?、-COOR8、-S02R9、-COR1Q、畫CON(R11)1112、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R"R"可以為環(huán)亞氨基；RS為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R^為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子或烷基；1112為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R12可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的垸基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物，以及作為伴隨藥物的甾族化合物或抗膽堿能藥劑。(12)(11)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中Ri為氳原子，X為硫原子，yi為單鍵，R"為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。(13)(11)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲，伴隨藥物為甾族化合物。(14)(11)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N，-曱基脲，伴隨藥物為抗膽堿能藥劑。(15)預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其包括式(1)的5-元環(huán)化合物其中，X為氧原子或硫原子；Ri為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)1^R"為氬原子或取代或未取代的烷基；R為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R勺I^可以為環(huán)亞氨基；Y1為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-i^-COO(CH2)n-;n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；RS為氫原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；丫2為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氬原子、取代或未取代的烷?；?；取代或未取代的烷基、-COOR8、-S02R9、-COR10、畫C0N(R11)1112、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R"RS可以為環(huán)亞氨基；RS為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；RW為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氬原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R12可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R"為氳原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R^可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物，并且結(jié)合了作為伴隨藥物的甾族化合物或抗膽堿能藥劑。(16)(15)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中W為氫原子，X為硫原子，Yi為單鍵，W為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。(17)(15)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲，伴隨藥物為甾族化合物。(18)(15)的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為N-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N，-曱基脲，伴隨藥物為抗膽堿能藥劑。(19)式(2)的N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基笨基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲HN一CH3(2)(20)U9)的化合物，其具有針狀結(jié)晶形式。(21)(19)的化合物，其炫點(diǎn)為190-19rC。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，可以治愈慢性阻塞性肺部疾病。本發(fā)明的最佳實(shí)施方式在本發(fā)明的整個(gè)說明書中，每個(gè)取代基具有下列含義。術(shù)語"烷基"包括例如直鏈或支鏈C廣C6烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、3-曱基-2-丙基、1,1-二曱基乙基、正戊基、正己基等。"取代的烷基"的取代基包括例如羥基、卣素原子、氨基、單-或二-(烷基)氨基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基、氨基曱酰基、單-或二-(烷基)氨基甲酰基、環(huán)亞氨基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基、烷酰氧基、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、烷?；被?、烷硫基、環(huán)烷基、芳基烷氧基、芳基烷基(烷基)氨基、芳基磺?；?、烷基磺?；被鶗貂；檠趸?、單-或二-(烷基)氨基甲酰基烷氧基、芳基磺酰基氨基、芳基氨基曱酰基氨基等，其中烷基任選被烷氧基、烷氧基羰基、羧基、二烷基氨基或羥基取代，芳基任選被烷基、烷氧基、卣素原子或羥基取代。取代基可以為選自上述的單一或者兩個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)。例如，烷基可以被1-3，優(yōu)選1-2個(gè)相同或者不同的上述取代基取代。在W中，"取代的烷基"的更優(yōu)選的取代基包括羥基、烷氧基、單-或二-(烷基)氨基、嗎啉代、羧基、烷氧基烷氧基、羥基烷氧基、羧基烷氧基等。術(shù)語"被卣素原子或羥基取代的烷基"包括例如被1-3個(gè)卣素原子，例如氟、氯、溴、碘或羥基取代的直鏈或支鏈d-C6烷基，尤其是氟曱基、二氟甲基、三氟曱基、氯曱基、溴曱基、氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3-氟-l-丙基、3-氟-2-丙基、4-氟-l-丁基、4-氟-2-丁基、3-氟甲基_2-丙基、l,l-二(氟曱基)乙基、5-氟-1-戊基、6-氟-1-己基、羥甲基、2-羥基乙基、l-羥基乙基、2-羥基-l-丙基、2,3-二羥基-1-丙基、4-羥基-1-丁基、5-羥基-l-戊基、6-羥基-l-己基等。術(shù)語"烷氧基"包括例如直鏈或支鏈d-Qs烷氧基，尤其是曱氧基、乙氧基、正丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、正戊氧基、正己氧基等。"取代的烷氧基"的取代基包括例如在取代的烷基上的取代基。術(shù)語"卣素-取代的烷氧基"包括例如被1-3個(gè)卣素原子，例如氟、氯、溴等取代的直鏈或支鏈C廠C6烷氧基，尤其是氟曱氧基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基等。術(shù)語"烷基氨基"包括例如被直鏈或支鏈d-C6烷基取代的氨基，尤其是曱基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、2-丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、1-甲基丙基氨基、1,1-二曱基乙基氨基、正戊基氨基、正己基氨基等。術(shù)語"二烷基氨基"包括例如被兩個(gè)直鏈或支鏈d-Q;烷基取代的氨基，尤其是二曱基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二正丙基氨基、二正丁基氨基等。術(shù)語"卣素原子"包括例如氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯或溴。術(shù)語"環(huán)烷基"包括例如C3-Cs環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。"取代的環(huán)烷基"的取代基包括例如烷基、烷氧基、羥基等。術(shù)語"環(huán)烷基烷基"包括例如被C3-C8環(huán)烷基取代的直鏈或支鏈Q(jìng)烷基，尤其是環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基乙基、環(huán)己基曱基、環(huán)己基丙基等。術(shù)語"烷氧基羰基"包括例如直鏈或支鏈d-C6烷氧基羰基，尤其是曱氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、2-丙氧基羰基、正丁氧基羰基、2-丁氧基羰基、1-曱基丙氧基羰基、1,1-二甲基乙氧基羰基、正戊氧基羰基、正己氧基羰基等。術(shù)語"烷?；?包括例如直鏈或支鏈d-C7烷?；?，尤其是曱?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；?、戊?；⑿挛祯；⒓乎；⒏；取?取代的烷?；?的取代基包括例如取代的烷基的取代基，優(yōu)選鞋基、烷氧基、環(huán)亞氨基、羧基、烷氧基烷氧基、羧基烷氧基、烷氧基羰基、烷?；趸?、芳氧基、芳基、芳基羰基氨基、芳基氨基、氨基、單-或二-(烷基)氨基、芳基烷基氨基、芳?；被?、烷?；被?、烷硫基、鹵素原子等。更優(yōu)選的取代基包括羥基、烷氧基、二烷基氨基、嗎啉代、羧基等。取代的烷酰基可以被1-3，優(yōu)選1-2個(gè)任意選自這些基團(tuán)的取代基取代。術(shù)語"烷基氨基曱酰基"包括例如直鏈或支鏈Q(jìng)烷基取代的氨基甲?；?，尤其是曱基氨基甲?；?、乙基氨基曱酰基、正丙基氨基曱酰基、2-丙基氨基曱?；⒄』被柞；?-丁基氨基曱?；?-甲基-2-丙基氨基曱?；?、1,1-二甲基乙基氨基曱酰基、正戊基氨基曱?；⒄夯被鶗貂；取Ｐg(shù)語"二烷基氨基曱?；?包括例如被兩個(gè)直鏈或支鏈d-。6烷基取代的氨基曱?；?，尤其是二曱基氨基曱?；?、二乙基氨基曱?；?、乙基甲基氨基曱?；?、二正丙基氨基甲?；⒍』被柞；取Ｐg(shù)語"烷硫基"包括例如直鏈或支鏈d-Qs烷硫基，尤其是甲石克基、乙硫基、正丙硫基、2-丙硫基、正丁硫基、2-丁硫基、1-甲基丙辟l基、1,1-二曱基乙石克基、正戊石克基、正己石克基等。術(shù)語"烷基亞硫酰基"包括，例如直鏈或支鏈d-C6烷基亞硫?；绕涫羌谆鶃喠蝓；?、乙基亞硫酰基、正丙基亞硫?；?、2-丙基亞硫酰基、正丁基亞硫?；?、2-丁基亞硫酰基、1-甲基丙基亞硫?；?、1,1-二曱基乙基亞硫?；⒄旎鶃喠蝓；?、正己基亞辟u?；取Ｐg(shù)語"烷基磺?；?包括，例如直鏈或支鏈d-C6烷基磺酰基，尤其是曱磺?；?、乙磺?；?、正丙基磺?；?、2-丙基磺?；?、正丁基磺?；?-丁基磺?；?-甲基丙基磺?；?、1,1-二甲基乙基磺?；⒄旎酋；⒄夯酋；取Ｐg(shù)語"烷基氨-黃?；?包括，例如直鏈或支鏈C廣C6烷基氨》黃?；?，尤其是甲基氨磺?；?、乙基氨磺酰基、正丙基氨磧?；?、2-丙基氨磺酰基、正丁基氨磺?；?-丁基氨磺?；?、1-曱基丙基氨磺?；?,1-二甲基乙基氨磺?；?、正戊基氨磺?；⒄夯被酋；?。術(shù)語"二烷基氨磺?；?包括，例如被兩個(gè)直鏈或支鏈d-Q烷基取代的氨磺?；?，尤其是二甲基氨磺?；?、二乙基氨磧?；?、乙基甲基氨磺?；?、二正丙基氨磺酰基、二正丁基氨磺酰基等。術(shù)語"烷基氨基硫代羰基"包括，例如直鏈或支鏈d-Q烷基取代的氨基硫代羰基，尤其是曱基氨基硫代羰基、乙基氨基硫代羰基、正丙基氨基硫代羰基、正丁基氨基硫代羰基、正戊基氨基硫代羰基、正己基氨基硫代羰基等。術(shù)語"亞烷基"包括，例如直鏈或支鏈C廣C6亞烷基，尤其是亞甲基、亞乙基、1,3-亞丙基、四亞甲基、1,5-亞戊基、甲基亞乙基、2-甲基-l,3-亞丙基、2，2-二甲基1,3-亞丙基、1,6-亞己基等。在y2中，"亞烷基"的優(yōu)選例子包括直鏈或支鏈C2-Qs亞烷基，更優(yōu)選直鏈或支鏈C2-C4亞烷基，尤其是亞乙基、1,3-亞丙基。"取代的亞烷基"的取代基包括，例如羥基、烷氧基、卣素原子、氨基、烷?；被龋移淇梢员籰-3個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè)任意選自這些基團(tuán)的取代基取代。特定的取代的亞烷基包括2-羥基-l,3-亞丙基等。術(shù)語"亞烯基"包括，例如直鏈或支鏈C3-C6亞烯基，尤其是亞丙烯基、亞丁烯基、2-亞丁烯基、亞戊烯基、2-亞戊烯基、3-亞戊烯基等。術(shù)語"芳基"包括，例如Qs-d。芳基，尤其是苯基、萘基等，優(yōu)選苯基。"取代的芳基"的取代基包括，例如烷基、烷氧基、卣素-取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基；、單環(huán)雜環(huán)、卣素原子、羧基、氰基、氨基、單-或二-(烷基)氨基、硝基、被卣素原子或羥基取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、亞曱二氧基、亞乙二氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二(烷基)氨基甲?；⑼榱蚧?、烷基亞疏?；?、烷基磺?；?、氨磺?；?、烷基氨磺?；?、二烷基氨磺酰基、芳基、被選自下述取代基取代的芳基烷基、烷氧基、卣素原子和羥基，等等。優(yōu)選的取代基包括烷基、烷氧基、卣素-取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基、單環(huán)雜環(huán)、卣素原子、被面素原子或羥基取代的烷基、亞甲二氧基等，更優(yōu)選烷基、烷氧基、鹵素-取代的烷氧基、羥基、環(huán)亞氨基、鹵素原子、亞曱二氧基等。在R1、R和R3中，"取代的芳基"的取代基的優(yōu)選例子包括烷氧基、二(烷基)氨基、卣素-取代的烷氧基、環(huán)亞氨基、卣素原子、被面素原子或羥基取代的烷基、亞甲二氧基等，更優(yōu)選d-Q烷氧基、三氟亞甲基、嗎啉代、卣素原子、亞甲二氧基等。芳基可以被1-3個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè)相同或不同的取代基取代。術(shù)語"被選自烷基、烷氧基、卣素原子或羥基的取代基取代的芳基"包括，例如被一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選相同或不同的1-3個(gè)，更優(yōu)選1-2個(gè)選自下述基團(tuán)取代的C6-do芳基(例如，苯基、萘基)直鏈或支鏈Ci-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、2-丁基、l-曱基丙基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基、直鏈或支鏈d-C6烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、正丁氧基、1,1-二曱基乙氧基、正戊氧基或正己氧基、鹵素原子，例如氟、氯、溴或碘，和羥基。尤其包括4-曱基苯基、2-曱基苯基、4-正丙基苯基、4-(2-丙基)苯基、4-正丁基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3，4,5-三曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-正丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、4-羥基苯基、2-羥基苯基等。術(shù)語"環(huán)亞氨基，，包括，例如任選含有附加氧原子或氮原子作為成環(huán)雜原子的5-或6-元的環(huán)亞氨基，尤其是吡咯烷子基、哌啶子基、嗎啉代等。在-N(R勺R(shí)的環(huán)亞氨基中，任選含有附加氧原子或氮原子作為成環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)亞氨基可以任選與苯環(huán)稠合。這種環(huán)亞氨基的例子包括，例如笨并哌啶子基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉代等。術(shù)語"單環(huán)雜環(huán)"包括，例如含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，條件是雜環(huán)不能同時(shí)既含有氧原子又含有硫原子，尤其包括芳雜環(huán)，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、p塞唑基、異蓬峻基、嚙唑基、異噹唾基、吡p定基、p比噢基、嘧。定基或。達(dá)嗪基，或者非芳香雜環(huán)，例如二氧戊環(huán)基、吡喃基或二喝烷基。優(yōu)選，雜環(huán)包括芳香雜環(huán)，特別是吡啶基。術(shù)語"雙環(huán)雜環(huán)"包括，例如稠合雜環(huán)，其中含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和^L原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)與苯環(huán)稠合，條件是該雜環(huán)不同時(shí)既含有氧原子又含有硫原子，尤其包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、丐1唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、酞。秦基、喹喔啉基等。"取代的單環(huán)雜環(huán)"和"取代的雙環(huán)雜環(huán)"的取代基包括，例如烷基、烷氧基、鹵素原子、羥基等。單環(huán)雜環(huán)可以被1-3個(gè)、優(yōu)選l-2個(gè)相同或不同的上述取代基取代。術(shù)語"芳?；?包括，例如C7-Cn芳酰基，尤其包括苯甲?；?、萘甲酰基等。術(shù)語"前體藥物，，指一種化合物，該化合物可以體內(nèi)水解并轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明的5-元環(huán)化合物。本發(fā)明的前體藥物包括任4可可以通過本4貞域熟練技術(shù)人員公知的制備前體藥物的方法制得的化合物。例如，當(dāng)本發(fā)明的5-元環(huán)化合物具有羧基、氨基等基團(tuán)時(shí)，則其前體藥物為將其中的這些基團(tuán)衍生為在體內(nèi)容易水解的酯基、酰胺基等基團(tuán)所得的化合物。當(dāng)5-元環(huán)化合物具有羧基時(shí)，其前體藥物包括用下述基團(tuán)將其中的羧基轉(zhuǎn)變?yōu)轷セ玫幕衔锿榛?例如，曱基或乙基)、烷基氧基烷基(例如，甲基氧基曱基、乙基氧基甲基、2-甲基氧基乙基或2-甲基氧基乙基氧基甲基)、酰氧基曱基(例如，新戊酰氧基曱基、乙酰氧基甲基、環(huán)己基乙酰氧基曱基或1-甲基環(huán)己基羰基氧基甲基)、烷氧基羰基烷基(例如，乙氧基羰基氧基-l-乙基)，和環(huán)烷基氧基羰基烷基(例如，環(huán)己基氧基羰基氧基-l-乙基)。當(dāng)5-元環(huán)化合物具有氨基時(shí)，其前體藥物包括將其中的氨基轉(zhuǎn)化為乙酰胺基后所得的化合物。式(1)的本發(fā)明的5-元環(huán)化合物可以為其藥學(xué)可接受的鹽。藥學(xué)可4妾受的鹽包"^酸加成鹽和^咸加成鹽。酸加成鹽包"fe例如無才幾酸鹽，例如鹽酸鹽、氪溴酸鹽、硫酸鹽，和有機(jī)酸鹽，例如檸檬酸鹽、草酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽，堿加成鹽包括無機(jī)堿鹽，例如鈉鹽、4丐鹽，和有機(jī)堿鹽，例如麥格魯明鹽、三羥曱基氨基曱烷鹽。本發(fā)明的化合物可以任選具有不對(duì)稱中心或具有手性碳的取代基，并且可以存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括這些光學(xué)異構(gòu)體的外消旋混合物和分離出的光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括溶劑化物，例如5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的水合物。5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，或藥學(xué)可接受的前體藥物及其藥物組合物可以用作預(yù)防和/或治療'艮性阻塞性肺部疾病的藥劑。5-元環(huán)化合物通過與現(xiàn)有藥劑不同的機(jī)理進(jìn)行作用，因此其可以與任何現(xiàn)存的用于預(yù)防和/或治療上述疾病的藥劑結(jié)合使用。例如，該化合物可以與抗過敏藥劑(例如，化學(xué)介質(zhì)釋放抑制劑、抗組胺劑、抗白細(xì)胞三烯藥劑、抗凝血嚙烷藥劑或Th2細(xì)胞因子抑制劑)、甾族化合物藥物(例如，吸入型甾族化合物藥物、鼻用甾族化合物藥物或內(nèi)用甾族化合物藥物)、免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素、他克莫司水合物或吡美莫司)、黃噤呤支氣管擴(kuò)張藥(例如，茶堿)、支氣管擴(kuò)張藥或鼻用擴(kuò)張藥(例如，卩興奮劑、交感神經(jīng)興奮劑或副交感神經(jīng)阻滯劑，例如抗膽堿能劑)、疫苗治療劑、金藥(golddrug)、中藥制劑、這些藥物的組合(例如，吸入型p興奮劑與吸入型甾族化合物藥物的組合)，等等。特別地，當(dāng)其與甾族化合物藥物或甾族化合物混合物結(jié)合使用時(shí)，其增強(qiáng)甾族化合物的治療效果，因此其可以降低甾族化合物藥物的用量或者可以省去甾族化合物藥物的使用。抗膽堿能藥劑包括，例如噻托溴銨、異丙托溴銨、氟托溴銨(flutropium)和氧托溴銨；抗過敏藥劑包括，例如色甘酸、色甘酸鈉和曲尼司特；抗組胺劑包括，例如苯海拉明、氯苯那敏、西替利。秦、氯雷他定、二苯拉林、奧洛他定、貝他斯汀、酮替芬、特非那定、美喹他溱、阿噻司汀(aselastine)、依匹司汀、奧扎格雷、非索非那定、依巴司汀和奧沙米特；抗白細(xì)胞三烯藥劑包括，例如普侖司特和孟魯司特；Th2細(xì)胞因子抑制劑包4舌，例如suplatast。吸入型卩興奮劑包括，例如沙美特羅、丙卡特羅(procatechol)、馬布特羅、曲托喹酚、妥布特羅、茶^f成、沙丁胺醇，優(yōu)選沙美特羅。甾族化合物藥物包括，例如氟替卡松、倍氯米松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松，優(yōu)選氟替卡松。吸入型p興奮劑與吸入型甾族化合物藥物的混合物包括，例如沙美特羅和氟替卡松的混合物。5-元環(huán)化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物及其藥物組合物可以口服或腸胃外給藥?？诜o藥時(shí)可以以常規(guī)劑型給藥。其可以以如下劑型經(jīng)腸胃外給藥例如局部制劑(例如，吸入劑、鼻用制劑和外用制劑)、注射劑、透皮制劑或經(jīng)鼻制劑?？诜苿┖椭蹦c制劑包括，例如膠嚢、片劑、丸劑、粉末、扁嚢劑、纟全劑和液體制劑。注射劑包括，例如無菌溶液或懸浮液。局部制劑包括，例如霜?jiǎng)?、膏劑、洗液和透皮制劑，例如粘附劑。上述劑型可以通過常規(guī)方式使用藥學(xué)可接受的賦形劑或添加劑來配制。賦形劑或添加劑包括，例如載體、粘合劑、調(diào)味劑、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑和防腐劑。載體包括，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧曱基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可油。在存在或不存在藥學(xué)可接受的賦形劑的情況下，將5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合起來可以制備膠嚢。扁嚢劑也可以以類似的方式制得。粉末可以與用于藥學(xué)可接受的粉末的基質(zhì)一起配制。該基質(zhì)包括滑石、乳糖和淀粉。滴劑可以通過將含水或非水基質(zhì)與一種或多種藥學(xué)可接受的擴(kuò)散劑、懸浮劑、增溶劑等相結(jié)合而制成。用于注射的液體制劑包括溶液、懸浮液和乳液。這種制劑包括，例如水溶液和含水丙二醇溶液。液體制劑可以任選含有水。其還可以制成聚乙二醇和/或丙二醇的溶液形式。適于口服給藥的液體制劑可以通過將5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物加入到水中來制備，如果需要，則結(jié)合著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、增甜劑、增溶劑或增稠劑。而且，適于口服給藥的液體制劑還可以通過將5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物加入到水中并且用分散劑改善其粘度而制得。增稠劑包括，例如藥學(xué)可接受的天然或合成橡膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或已知的懸浮劑。局部制劑包括上述液體制劑、霜?jiǎng)?、氣溶膠、噴霧、粉末、洗液和膏劑。上述局部制劑可以通過將5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可^妄受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物與常規(guī)的藥學(xué)可接受的稀釋劑和載體相結(jié)合而制得。膏劑和霜?jiǎng)┛梢酝ㄟ^將增稠劑和/或月交凝劑加入到水或油性基質(zhì)中而配制?；|(zhì)包括，例如水、液體石蠟和植物油。增稠劑包括，例如軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟基硬脂醇、丙二醇、羊毛脂、氫化羊毛脂和蜂蠟洗液可以通過向水或油性基質(zhì)中加入一種或多種藥學(xué)可接受的穩(wěn)定劑、懸浮劑、乳化劑、擴(kuò)散劑、增稠劑、著色劑或調(diào)味劑而制得。如果需要，局部制劑可以任選含有防腐劑或抗細(xì)菌增殖劑，例如羥基苯曱酸甲酯、羥基苯曱酸丙酯、氯甲酚或苯扎氯銨。5-元環(huán)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或藥學(xué)可接受的前體藥物還可以以如下劑型給藥，例如液體噴霧制劑、粉末、千粉或作為經(jīng)肺制劑的滴劑或吸入劑，或者經(jīng)鼻或鼻用的制劑。而且，液體制劑或懸浮液還可以用作滴眼液。本發(fā)明化合物的給藥劑量或次數(shù)取決于病癥、年齡、體重、劑型等。在口服給藥中，成人通常以每天約1-約1000mg,優(yōu)選約2-約500mg，尤其約5-約200mg的量一次或多次給藥。在注射給藥中，本發(fā)明的化合物可以以約0.1-約300mg,優(yōu)選約1-約200mg的量一次或多次經(jīng)靜脈連續(xù)給藥。在經(jīng)肺制劑或吸入劑，或者經(jīng)鼻或鼻用制劑的情況下，本發(fā)明的化合物可以以約0.1-約300mg,優(yōu)選約1-約200mg的量一次或多次給藥。在外用制劑例如膏劑或霜?jiǎng)┑那闆r下，本發(fā)明的化合物可以以約0.1-約300mg,優(yōu)選約1-約200mg的量一次或多次施用。在粘附制劑的情況下，本發(fā)明的化合物可以以約0.1-約300mg，優(yōu)選約1-約200mg的量一次或多次貼用。下面詳細(xì)描述了本發(fā)明者實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所作的實(shí)施例，但是本發(fā)明并不意圖受到這些實(shí)施例的限制。(試驗(yàn)藥物)使用購自Sigma-Aldrich的茶堿。實(shí)施例實(shí)施例1^{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(21^)-基]乙基}-:^，-曱基脲(SMP-028)(1)向含有2-(氨基乙基)氨基曱酸叔丁酯(1.02g)的乙腈(20ml)溶液中滴加3-氟苯基異石克氰酸酯(752mg),在75。C下加熱混合物1小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，從正己醇中結(jié)晶，得到2-{[(3-氟笨胺基)硫代羰?；鵠氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)!H-NMR(CDC13):51.35(9H,s),3.35(2H,m),3.74(2H,m),4.89(1H,bs)，6.99(3H，m),7.37(1H，m),7.81(1H，bs)(2)在氮?dú)夥障?，?5。C下攪拌加熱上述獲得的2-{[(3-氟苯胺基)硫代羰酰基]氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.81g)、a-溴-4，-嗎啉代-苯乙酮(1.56g)和乙醇(20ml)的混合物。1小時(shí)后，過濾所得晶體，得到(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(1.76g)。在室溫下攪拌所得化合物(1.76g)、甲醇(5ml)和4N-氯化氫二氧己環(huán)(50ml)的混合物。3小時(shí)之后，真空濃縮反應(yīng)混合物，過濾出不溶的固體，得到N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-2(3H)-基亞基]-3-氟苯胺(1.57g)。向所得化合物U.57g)、2N-氬氧化鈉水溶液(10ml)和四氫吹喃(20ml)的混合物中加入N-甲基氨基甲酸苯酯(907mg)，并在55。C下攪拌加熱混合物。3小時(shí)之后，向反應(yīng)混合物中加入水，并用醋酸乙酯萃取混合物。有才幾層用鹽水洗滌，之后在硫酸鈉上干燥，并且真空除去溶劑。剩余物從曱醇中重結(jié)晶，得到針狀的標(biāo)題化合物(810mg)。X-射線粉末結(jié)晶分析的2e數(shù)據(jù)如下表所示。而且，相應(yīng)的圖在圖1中示出。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>溶點(diǎn)190-191°CIR:(KBr，cm隱l):3328、2949、2852、1618、1595、1577。iH國NMR(CDC13):52.69(3H,d,J=4.8),3.26(4H，t，J=4.8),3.45(2H,m),3.89-3.93(6H,m),5.10-5.60(2H,m),5.80(1H,s),6.80-6.93(3H，m),6.97(2H,d，J=8.8),7.28-7.54(3H，m)。實(shí)施例2^{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(211)-基]乙基}^，-甲基脲鹽(1)^[-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N'-曱基脲氬溴酸鹽的合成向N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲(455mg)的氯仿(50ml)懸浮液中加入25%HBr/AcOH(0.32g)，并攪拌溶解混合物30分鐘。除去溶劑后向其中加入乙醚，過濾沉淀物得到晶體(520mg),其熔點(diǎn)為191-193°C。(2)N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N'-曱基脲苯磺酸鹽的合成按照與上述方法相同的步驟，使用苯磺酸(158mg)得到熔點(diǎn)為153.5-156。C的晶體(610mg)。(3)^{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲鹽酸鹽的合成按照與上述方法相同的步驟，使用4N的氯化氳二氧己環(huán)溶液(0.25ml)得到熔點(diǎn)為188-189"C的晶體(488mg)。(4)^{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N，-甲基脲硫酸氫鹽的合成按照與上述方法相同的步驟，使用氫硫酸(98mg)得到熔點(diǎn)為203-204。C的晶體(530mg)。(5)^[-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N'-曱基脲曱磺酸鹽的合成按照與上述方法相同的步驟，使用甲磺酸(96mg)得到熔點(diǎn)為206陽207.5。C的晶體(530mg)。實(shí)施例3N-(2-[2-[(3-氟-4-羥基苯基)亞氨基H-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基〉-N'-曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(1)向4-氨基-2-氟苯酚的曱苯溶液中加入氯代硫代甲酸(chlorothionoformate)苯酯，30分鐘之后向其中加入1N的氫氧化鈉水溶液。室溫下攪拌混合物3小時(shí)，之后向其中加入2-(氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯，并將混合物攪拌過夜，得到2-{[(3-氟-4-羥基苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯。(2)按照與實(shí)施例1中類似的步驟，使用上述(1)中得到的2-{[(3-氟-4-羥基苯胺基)硫代羰?；鵠氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯和a-溴-4'-嗎啉代-苯乙酮得到標(biāo)題化合物。!H-NMR(DMSO-d6):S2.46(3H,d,J=4.7),3.17-3.24(6H，m),3.72-3.76(6H,m),6.01(1H,s)，6.63-6.66(1H,m),6.75-6.78(1H,m),6.87-6.93(1H,m),6.99(2H,d,J=8.85)和7.29(2H,d，J=8.85)。實(shí)施例4N-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(2-羥基乙基)氨基苯基)-噻唑-3(2H)-基〗乙基》-N，-曱基脲HN一CH3使3-(4-乙?；交?-l,3-p惡唑啉-2-酮與等量的三溴化吡啶鋪鹽在氯仿中反應(yīng)得到3-[4-(溴乙?；?苯基]-l,3-喏唑啉-2-S同，以3-[4-(溴乙?；?苯基]-l,3-p惡唑啉-2-酮為原料，按照與實(shí)施例1中類似的步驟得到N-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-[4-(2-氧-l,3-喝唑啉-3-基)苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲，向所得化合物中加入4N的氬氧化鈉甲醇水溶液，并將混合物加熱至5(TC。2小時(shí)后，將混合物放置冷卻并除去溶劑。向剩余物中加入甲醇，過濾除去不溶物并除去甲醇。剩余物從甲醇、2-丙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。工H-NMR(DMSO陽d6):52.59(3H，d,J=4.6),3.24(2H,q,J=5.9)，3.36(2H，q,J=6.3),3.68(2H,q,J=5.9),4.84(2H,t,J=6.4),4.83(1H,t,J-5.4),5.77(1H，d,J=4.5),6.04-6.10(3H,m),6.74(2H,d，J=8.6),6.89-6.98(3H，m),7.26(2H,d,J=8.6),7.28-54(1H，m)。實(shí)施例5N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-3(2H)-基]乙基〉-脲將實(shí)施例1中得到的N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-嗎啉代苯基)-噻唑-2(3H)-基亞基]-3-氟苯胺溶解在THF中，并向其中加入三乙胺，之后在冰浴下向其中加入4-硝基苯氯曱酸酯。將混合物攪拌2小時(shí)。向其中加入氨水，并在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。從甲醇中重結(jié)晶所得化合物，得到標(biāo)題化合物。^-NMR(CDC13):53.26(4H,t，J=4.9),3.45(2H,t,J=5.7)，3.89-3.94(6H，m)，5.79(1H,s),6.77-6.90(3H，m),6.97(2H,d，J=8.8),7.27-7.34(3H,m)。實(shí)施例6藥物對(duì)豚鼠慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型的作用效果(1)豚鼠慢性阻塞性肺部疾病(COPD)模型根據(jù)KosukeMORIZUMI，JunichiFUCHIGAMI等，2002,日本藥理學(xué)會(huì)第75屆年會(huì)(2002)(The75thAnnualMeetingoftheJapanesePharmacologicalSociety(2002))摘要No.P-259,"Studyofachronicobstructivepulmonarydisease-Effectsoftheophyllineonrespiratoryfunctionandlungfunctionofguineapigsinanexposureofcigareetesmoke"的報(bào)導(dǎo)，按照如下方式進(jìn)行評(píng)^T。將雄性Hartley系豚鼠(購自日本SLC,Inc.)夾在吸煙暴露夾(RMH-TUBES，MuensterLtd.制造)上，確保其處于暴露室(只經(jīng)鼻吸入的流過型室，MuensterLtd.制造)中，并使用吸煙暴露裝置(HamburgII,BorgwaldtTechnik制造;M吏其每天吸入香煙(Hi-Lite,JapanTobaccoInc.制造)60分鐘，每周吸入5天，總計(jì)吸入4周，但第4周暴露4天。(2)藥物的施用按照5ml/體重(kg)對(duì)試驗(yàn)藥物的各個(gè)0.5%MC懸浮液進(jìn)4亍每日口服給藥，從暴露的第一天開始每日一次，給藥25天。按照類似方式向偽-暴露組和對(duì)照組口服給藥0.5%MC的懸浮液。任何口服給藥都在香煙-暴露日的暴露之前0.5-1小時(shí)，或在呼吸功能測(cè)定的測(cè)定之后進(jìn)行。在第4周的暴露結(jié)束之后進(jìn)行呼吸功能測(cè)定的當(dāng)天不進(jìn)行給藥。(3)氣道阻力的測(cè)定使用綜合呼吸功能分析系統(tǒng)(PULMOS-I，M-I.P.SCorp.制造)，通過雙-流體積描記法測(cè)定"承鼠在覺醒過程中的特定氣道阻力(sRaw)。測(cè)量在暴露之前和完成第1、第2、第3和第4周的暴露之后的當(dāng)天進(jìn)行。分別測(cè)定各個(gè)體100次呼吸的呼吸功能，并獲得測(cè)量值的平均{直。按照下式計(jì)算氣道阻力的變化速率。每個(gè)測(cè)量周的變化速率(％)=100x(每個(gè)測(cè)量日的測(cè)量值-開始香煙暴露之前的測(cè)量值)/開始香煙暴露之前的測(cè)量值結(jié)果示于表1。表h藥物對(duì)豚鼠COPD才莫型中的氣道阻力(sRaw)的作用表1<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>每天使豚鼠在香煙中暴露60分鐘，每周5天，暴露4周(最后一周4天)。每個(gè)值代表8只動(dòng)物的平均值iSEM。#相對(duì)于對(duì)照p<0.05,"相對(duì)于對(duì)照pO.Ol(學(xué)生t-試驗(yàn)或Aspin-Welch試驗(yàn))。NS:相對(duì)于對(duì)照不顯箸(針對(duì)SMP-028的Dunnett試-險(xiǎn)或針對(duì)茶石咸的學(xué)生試驗(yàn))。(4)肺功能測(cè)定在第4周測(cè)定了氣道阻力之后，在尿烷-麻醉下(1.6mg/kg，i.p.)切開氣管，在肺側(cè)插管，結(jié)扎固定并用肺功能測(cè)定系統(tǒng)(手術(shù)用生物系統(tǒng)，BuxcoElectronics制造)測(cè)量肺余氣量(RV)和功能性殘氣量(FRC)。結(jié)果示于表2。表2:藥物對(duì)豚鼠COPD模型中的功能性殘氣量(FRC)和肺余氣量(RV)變化的作用表2<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>每個(gè)值代表8只動(dòng)物的平均值士SEM。##相對(duì)于對(duì)照PO.01(學(xué)生t-試驗(yàn))。*相對(duì)于對(duì)照PO.05,**相對(duì)于對(duì)照p<0.01(學(xué)生t-試驗(yàn))。NS:相對(duì)于對(duì)照不顯箸(Dunnett，s試驗(yàn))。(5)支氣管肺泡流體中的炎癥細(xì)胞的測(cè)定在測(cè)定肺功能之后，將動(dòng)物放血致死并打開胸部，在左側(cè)支氣管分歧處結(jié)扎，之后向右肺內(nèi)注射鹽水(2.5mL)并且在測(cè)定肺功能時(shí)經(jīng)過固定的套管重復(fù)兩次吸取鹽水(總計(jì)5mL)，回收的溶液為支氣管肺泡灌洗流體(BALF)。離心BALF(230xg，4°C,10分鐘)得到細(xì)胞粒。將細(xì)胞粒懸浮在鹽水(0.5mL)中，向一部分懸浮液中加入Ttirk溶液(WakoPureChemicalIndustries,Ltd.制造)使其稀釋10-20倍。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板測(cè)定每0.1中的白細(xì)胞數(shù)量，并計(jì)算每1pL中的白細(xì)胞數(shù)量。再次制備細(xì)胞懸浮液，使用約2000-3000的總細(xì)胞數(shù)制備涂片，進(jìn)行May-Grunwald-Giemsa染色，在顯微鏡下計(jì)數(shù)白細(xì)胞數(shù)量，得到各白細(xì)胞數(shù)量相對(duì)于總白細(xì)胞數(shù)量的比值，并且基于該比值計(jì)算每1|iL中的各細(xì)胞數(shù)量。結(jié)果顯示了每1pL中的各細(xì)胞數(shù)量。結(jié)果示于表3中。表3:藥物對(duì)豚鼠COPD模型中支氣管肺泡液體中的白細(xì)胞數(shù)量變化的作用表3<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>每個(gè)值代表8只動(dòng)物的平均值士SEM。#*相對(duì)于對(duì)照P<0.01(學(xué)生t-試驗(yàn)或Aspin-Welch試驗(yàn))。^目對(duì)于對(duì)照P0.05(學(xué)生t-試驗(yàn))。NS:相對(duì)于對(duì)照不顯著(Dunnett，s試驗(yàn))。(針對(duì)SMP-028的Dunnett，s試驗(yàn)或針對(duì)茶堿的學(xué)生試驗(yàn))。(6)組織學(xué)研究在收集BALF之后，摘出氣管和肺。打開左肺的結(jié)扎點(diǎn)，在20cmH20壓下經(jīng)固定在肺側(cè)的套管向氣管、支氣管和肺中注射中性福爾馬林緩沖液，擴(kuò)張并固定肺組織。根據(jù)常規(guī)方法，使用左肺后葉制備組織切片試樣并進(jìn)行蘇木精-esoin(HE)染色。將任何其它肺組織保存在中性福爾馬林緩沖液中。通過在顯微鏡下給組織變化記分來評(píng)價(jià)制得的組織試樣的藥效。記分規(guī)則如下所示-:無，±:很小，+;較輕，++:中等，+++:嚴(yán)重。每個(gè)量化計(jì)算為0、1、2、3、4。結(jié)果在表4和圖2中示出。表4:藥物對(duì)豚鼠COPD模型中發(fā)現(xiàn)的肺病理變化的作用表4<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>發(fā)現(xiàn)A.增生，上皮細(xì)胞，支氣管B.細(xì)胞滲出物，嗜中性白細(xì)胞/嗜曙紅細(xì)胞，內(nèi)腔，細(xì)支氣管C.增稠，小泡壁D.聚集，泡沫狀/巨噬細(xì)胞狀細(xì)胞，肺泡E.細(xì)胞浸潤，嗜中性白細(xì)胞，肺泡##相對(duì)于對(duì)照P<0.01(Wilcoxon，s試驗(yàn))。承相對(duì)于對(duì)照P0.05(Wilcoxon，s試驗(yàn))。NS:相對(duì)于對(duì)照不顯著(Wilcoxon，s試驗(yàn))。NS:相對(duì)于對(duì)照不顯著(Steel試驗(yàn))。等級(jí)符號(hào)-:無，±:很小，+;較輕，++:中等，+++:嚴(yán)重。(7)評(píng)價(jià)結(jié)果如表l中所示，由于香煙的刺激對(duì)照組(暴露組)的氣道阻力在吸煙暴露的第2、第3、第4周時(shí)隨時(shí)間上升，而且相對(duì)于偽-暴露組(非-暴露組)而言上升顯著。其顯示在10mg/kg和30mg/kgSMP-028的組中氣道阻力的上升趨于被抑制。如表2中所示，通過香煙的刺激，對(duì)照組的功能性殘氣量(FRC)和肺余氣量(RV)相對(duì)于偽-暴露組顯著增加。其顯示在10mg/kg和30mg/kgSMP-028的組中功能性殘氣量(FRC)和肺余氣量(RV)的增加趨于被抑制。如表3中所示，相對(duì)于偽-暴露組，通過香煙刺激，對(duì)照組中的總細(xì)胞數(shù)、巨噬細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞滲透進(jìn)入氣管和肺。其顯示在10mg/kg和30mg/kgSMP-028的組中炎性細(xì)月包向氣道的浸潤趨于^皮抑制。如表4所示，通過香煙的刺激，在對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)泡沫狀細(xì)胞/巨喧細(xì)胞狀細(xì)胞在肺泡內(nèi)聚集以及肺泡壁增厚。而且，發(fā)現(xiàn)支氣管上皮輕微增生和嗜中性/嗜曙紅細(xì)胞滲入支氣管腔中。這些發(fā)現(xiàn)是與人類慢性阻塞性肺部疾病類似的肺病變。在這些病理變化中，其顯示在10mg/kg和30mg/kgSMP-028的組中泡沫狀細(xì)胞/巨噬細(xì)胞狀細(xì)胞在肺泡中的聚集以及肺泡壁的增厚趨于被抑制。給這些病理發(fā)現(xiàn)記分的結(jié)果在圖2中示出。其顯示相對(duì)于對(duì)照組，在SMP-028中這些病理發(fā)現(xiàn)趨于依賴劑量而被抑制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在本模型中SMP-028顯示出改善呼吸功能、肺功能、肺泡破壞和炎癥的趨勢(shì)，而且防止這些由于香煙刺激而引起的肺病變的進(jìn)展，因此SMP-028在治療慢性阻塞性肺部疾病中非常有用。實(shí)施例7加入各種CYP抑制劑進(jìn)行抑制試驗(yàn)使用下列試驗(yàn)化合物進(jìn)行各種CYP抑制試驗(yàn)抑制劑和添加濃度Furafylline(CYP1A2)磺胺苯吡唑(CYP2C9)Benzylnivanol(CYP2C19)喹那定(CYP2D6)Azamurin(CYP3A4)孟魯司特(CYP2C8)反應(yīng)體系(最終濃度)磷酸鉀緩沖液(Kpi)(pH7.4)人肝Ms1或10fiM1或10pM0.5或5pM0.1或1jLiM0.5或5)aM5或50jxM50mM0.5mg/ml1一0、0.1、11mM底物抑制劑NADPH反應(yīng)液體積250pl反應(yīng)時(shí)間15分鐘n=2添加劑量/試管500mM20mg/ml5mM1mM0.01、0.1純凈水含有內(nèi)標(biāo)(I.S.)的甲醇將100|il的I.S.10|ig/ml,用曱醇補(bǔ)足至100tnl<5m/MNADPH(M.W.745.43純度82.9%)或10pM(參見上面)0.5或1mMKpi(pH7.4)人肝MsNADPH底物抑制劑調(diào)節(jié)至250^25pi6.25|il50pi0.25^2.5pi稱重NADPH,將其溶解在離子交換水中。試驗(yàn)歩驟制備上述成分中，除了NADPH之外的通用成分Kpi、微粒體(Ms)、底物和純凈水的混合溶液。對(duì)于30瓶溶液Kpi1000plMs250|il底物10)Lll純凈水6640jil將混合溶液(197.5pl)混入到分散了抑制劑(2.5pl)的Eppendorf試管中。丄向試管中加入5mMNADPH(50pl)開始反應(yīng)，反應(yīng)進(jìn)行15分鐘。丄在37。C下培養(yǎng)15分鐘。丄加入含有I.S.的甲醇(750^1)淬滅反應(yīng)。丄向第0分鐘的試4f中加入含有I.S.的曱醇(750pi)，之后加入5mMNADPH(50|il)。丄用過濾纟反吸濾。丄用LC-MS/MS(No.6,API4000)分析。LC/MS/MS分析條件載體10mM醋酸4妄緩沖液(pH4)/MeOH=A/B柱Inertsil2.1*50mm(3mum),40°C。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例8藥物對(duì)甲狀腺的作用獲得C57BL16小鼠(CharlesRiver,雄性，6-周大)，l周的4全疫期結(jié)束后，將正常動(dòng)物用以試驗(yàn)中。將懸浮在0.5%曱基纖維素水溶液(MC)(10mL/kg)中的試驗(yàn)化合物進(jìn)行連續(xù)口服給藥，每日一次，用藥5天。試驗(yàn)化合物的劑量為30、100和300mg/kg。按照類似方式向?qū)φ战M給藥0.5%的MC。最終給藥9小時(shí)之后，將小鼠在乙醚-麻醉下從心臟收集全部血液，使用Separapid試管分離血清。將分離出來的血清儲(chǔ)存在-8(TC下直至進(jìn)行T4測(cè)量。使用總曱狀腺素(T4)酶免疫試驗(yàn)試劑盒(ICNInc.，CatNo.07B90102)測(cè)定T4.實(shí)施例9亞急性毒性試驗(yàn)才才津牛和方法(1)試驗(yàn)化合物。(2)動(dòng)物大鼠、Crj:CD(SD)IGS,雄性，給藥開始時(shí)5-周大。(3)制備給藥溶液的方法將試驗(yàn)藥品懸浮在0.5。/。MC溶液中，使用0.5。/。MC溶液依次制備稀釋的溶液。(4)給藥途徑和方法使用一次性注射器和彈性導(dǎo)管進(jìn)行管飼給藥，每日一次(在早晨時(shí)段)。觀察、測(cè)量和評(píng)價(jià)a.在給藥期間(i)一般癥狀在整個(gè)給藥期間，每天對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行一次或多次觀察。(ii)體重在給藥的第1、第4、第8和最后一天，以及解剖當(dāng)天對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行測(cè)量。(m)攝入量在整個(gè)給藥期間，以每周一次的頻率測(cè)定在含有體重測(cè)定日的連續(xù)48小時(shí)內(nèi)每個(gè)籠內(nèi)的攝入量。b.在給藥期間結(jié)束時(shí)(i)血液學(xué)評(píng)價(jià)(ii)血液生化學(xué)評(píng)價(jià)(iii)器官重量(iv)剖檢(v)病理組織學(xué)評(píng){介工業(yè)實(shí)用寸生本發(fā)明的方法和藥劑可以安全地以每日給藥一次或分多次給藥的方式應(yīng)用于患有慢性阻塞性肺部疾病的患者，沒有副作用，其預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的效果非常優(yōu)異。附圖簡述圖1:圖1顯示了實(shí)施例1中得到的針狀化合物的X-射線粉末晶體分析。圖2:圖2顯示了實(shí)施例6(6)的豚鼠COPD模型中藥物對(duì)肺的病理發(fā)現(xiàn)變化的作用。權(quán)利要求1、一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括給藥式(1)的5-元環(huán)化合物其中，X為氧原子或硫原子；R1為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R2為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)R7；R6為氫原子或取代或未取代的烷基；R7為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R6)R7可以為環(huán)亞氨基；Y1為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-；n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；R3為氫原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)、或者取代或未取代的環(huán)烷基；Y2為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R4為氫原子、取代或未取代的烷?；?、取代或未取代的烷基、-COOR8、-SO2R9、-COR10、-CON(R11)R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(＝NH)N(R15)R16；R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R4)R5可以為環(huán)亞氨基；R8為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R10為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R11為氫原子或烷基；R12為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R11)R12可以為環(huán)亞氨基；R13為氫原子或烷基；R14為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R13)R14可以為環(huán)亞氨基；R15為氫原子或烷基，R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R15)R16可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物。2、權(quán)利要求1的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中Ri為氫原子，X為硫原子，丫1為單鍵，R"為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。3、權(quán)利要求1的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為式(2)的N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4、權(quán)利要求3的預(yù)防和/或治療方法，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲具有針狀結(jié)晶形式。5、權(quán)利要求3的預(yù)防和/或治療方法，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]_4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲的熔點(diǎn)為190-191。C。6、一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其包括式U)的5-元環(huán)化合物其中，X為氧原子或硫原子；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)1^R"為氫原子或取代或未取代的烷基；R"為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R"I^可以為環(huán)亞氨基；Yi為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、.CSNH(CH2)n-或-COO(CH2)n-;n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；R"為氬原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；ys為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氫原子、取代或未取代的烷?；?；取代或未取代的烷基、-COOR8、-S02R9、-COR1。、-CON(R")R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氬原子、或取代或未取代的烷基；或者-N(R"RS可以為環(huán)亞氨基；rs為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；111()為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(rh)R12可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R15)R16可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物。7、權(quán)利要求6的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中W為氫原子，X為硫原子，Y為單鍵，W為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。8、權(quán)利要求6的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N，-曱基脲。9、權(quán)利要求8的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基}-N'-甲基脲的晶體形式為針狀結(jié)晶。10、權(quán)利要求8的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-l,3-噻唑-3(2H)-基]乙基》-N，-曱基脲的熔點(diǎn)為190-191°C。11、一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括結(jié)合給藥式(1)的5-元環(huán)化合物R2,Y2—N(R4)R5其中，X為氧原子或硫原子；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，或者-CON(R6)11、R"為氫原子或取代或未取代的烷基；W為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的烷基；或者-N(R勺R(shí)可以為環(huán)亞氨基；yi為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、-CONH(CH2)n-、-031^1((^12)11-或-COO(CH2)n-;n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；W為氫原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；Y"為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氫原子、取代或未取代的烷酰基；取代或未取代的烷基、-COOR8、-S02R9、-COR10、隱CON(RU)R12、-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(R"RS可以為環(huán)亞氨基；RS為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；111()為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(Rn)R12可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基，或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R，R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物，以及作為伴隨藥物的甾族化合物或抗膽堿能藥劑。12、權(quán)利要求11的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中W為氫原子，X為硫原子，￥為單鍵，R為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3，R3為間-取代苯基。13、權(quán)利要求11的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-p塞唑-3(2H)-基]乙基卜N，-曱基脲，伴隨藥物為甾族化合物。14、權(quán)利要求11的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，其中5-元環(huán)化合物為N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-p塞唑-3(2H)-基]乙基)-N，-甲基脲，伴隨藥物為抗膽堿能藥劑。15、一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其包括式(l)的5-元環(huán)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(1)其中，X為氧原子或硫原子；W為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)、或者-CON(R6)11、W為氫原子或取代或未取代的烷基；W為取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、或者取代或未取代的烷基；或者-N(R勺I^可以為環(huán)亞氨基；Yi為單鍵、取代或未取代的亞烷基、-CO(CH2)n-、-S02(CH2)n-、畫CONH(CH2)n-、-。3^((:12)11-或-。00((:1^)11-;n為0-5的整數(shù)；波浪線為(E)-或(Z)-配位；W為氬原子、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、取代或未取代的雙環(huán)雜環(huán)，或者取代或未取代的環(huán)烷基；丫2為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R"為氫原子、取代或未取代的烷?；蝗〈蛭慈〈耐榛?、-COOR8、-S02R9、-COR1Q、-CONCR11)!^^-CSN(R13)R14、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)、-C(=NH)N(R15)R16;R5為氫原子，或取代或未取代的烷基；或者-N(I^)RS可以為環(huán)亞氨基；RS為取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R9為取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R^為環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；R"為氫原子或烷基；1112為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R11)1112可以為環(huán)亞氨基；R"為氬原子或烷基；R"為氫原子、取代或未取代的烷基、環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、或者取代或未取代的單環(huán)雜環(huán)；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；R"為氫原子或烷基；R16為氫原子或取代或未取代的烷基；或者-N(R")R"可以為環(huán)亞氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或前體藥物，并且結(jié)合作為伴隨藥物的甾族化合物或抗膽堿能藥劑。16、權(quán)利要求15的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中R^為氫原子，X為硫原子，Yi為單鍵，W為取代的苯基，-Y2-N(R4)R5為-CH2CH2-NH(CO)NHCH3,R3為間-取代苯基。17、權(quán)利要求15的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為^{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1,3-噻唑-3(2H)-基]乙基卜N，-曱基脲，伴隨藥物為甾族化合物。18、權(quán)利要求15的預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的藥劑，其中5-元環(huán)化合物為]^-{2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1，3-噻唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲，伴隨藥物為抗膽堿能藥劑。19、式(2)的N-(2-[2-[(3-氟苯基)亞氨基]-4-(4-嗎啉代-4-基苯基)-1，3,塞唑-3(2H)-基]乙基)-N，-曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(2)20、權(quán)利要求19的化合物，其具有針狀結(jié)晶形式。21、權(quán)利要求19的化合物，其熔點(diǎn)為l卯-i9rc。全文摘要公開了一種預(yù)防和/或治療慢性阻塞性肺部疾病的方法，包括給藥式(1)的5-元環(huán)化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽或該化合物或鹽的前體藥物其中，X代表氧原子或硫原子；R¹代表氫原子、取代或未取代的烷基等；R²代表氫原子、取代或未取代的烷基等；Y¹代表單鍵、取代或未取代的亞烷基等；波浪線為(E)-或(Z)-配位；R³代表氫原子、取代或未取代的芳基等；Y²為取代或未取代的亞烷基，或亞烯基；R⁴代表氫原子、取代或未取代的烷酰基等；R⁵代表氫原子或取代或未取代的烷基。文檔編號(hào)A61K31/5377GK101166534SQ20068001470公開日2008年4月23日申請(qǐng)日期2006年4月28日優(yōu)先權(quán)日2005年4月28日發(fā)明者中島孝,菅澤敏成,藤田一司,金井利夫申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社