可作為激酶調(diào)節(jié)劑的經(jīng)雙環(huán)雜環(huán)取代的吡啶基化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及可作為激酶抑制劑（包括IRAK-4調(diào)節(jié)）的化合物。本文提供經(jīng)雙環(huán) 雜環(huán)取代的化晚基化合物、包含該些化合物的組合物及其使用方法。本發(fā)明另外關(guān)于適用 于治療與激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的病狀的含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，W及抑制哺乳 動(dòng)物體內(nèi)激酶（包括IRAK-4)活性的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Toll/IL-1受體家族成員為炎癥及宿主抗性的重要調(diào)節(jié)劑。Toll樣受體（Toll likerec巧tor,化R)家族識(shí)別源自包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)及病毒的感染性生物體的分 子模式（于Kawai,T.等人，化1:腳日Immunol.,11:373-384(2010)中評(píng)述）。結(jié)合受體 的配位體誘發(fā)接附分子二聚化且將其募集至受體中稱(chēng)為T(mén)olVlL-1受體（TIR)結(jié)構(gòu)域 的保守細(xì)胞質(zhì)基元。除化R3W外，所有TLR均募集接附分子MyD88。IL-1受體家族亦 含有細(xì)胞質(zhì)TIR基元且在配位體結(jié)合后募集MyD88(于Sims，J.E.等人，化化reRev. Immunol., 10:89-102(2010)中評(píng)述）。
[0003] 絲氨酸/蘇氨酸激酶的IRAK家族成員經(jīng)由與MyD88相互作用而募集至受體。 該家族由四個(gè)成員組成。若干條證據(jù)表明IRAK4在經(jīng)由MyD88依賴(lài)性TLR及IL-1R家 族成員引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)中具有關(guān)鍵且非多余的作用。結(jié)構(gòu)資料證實(shí)IRAK4直接與MyD88 相互作用且隨后募集IRAKI或IRAK2至受體復(fù)合物W便于下游信號(hào)傳導(dǎo)（Lin,S.等 人，化Uire, 465:885-890(2010))。IRAK4直接磯酸化IRAKIW便于下游信號(hào)傳導(dǎo)至 E3泛素接合酶TRAF6,導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1活化，隨后NFKB路徑及MAPK級(jí) 聯(lián)活化（Flanneir,S.等人，Biochem.化armacol. , 80:1981-1991 (2010))。識(shí)別缺乏 IRAK4 表現(xiàn)的人類(lèi)患者子集（Picard,C.等人，Science, 299:2076-2079 (2003))。來(lái) 自該些患者的細(xì)胞無(wú)法對(duì)除化R3W外的所有TLR促效劑W及對(duì)包括IL-10及IL-18 的IL-1 家族成員作出反應(yīng)（Ku，C.等人，J.Exp.Med.，204:2407-2422 (2007))。小 鼠體內(nèi)缺失IRAK4導(dǎo)致嚴(yán)重阻斷比-1、比-18及除化R3W外的所有TLR依賴(lài)性反應(yīng) (Suz址i，N.等人，化Uire, 416:750-754 (2002))。相反，缺失IRAKI(Thomas,J.A.等人，J. Immunol., 163:978-984(1999) ;Swantek,J.L.等人，J.Immunol., 164:4301-4306(2000)) 或IRAK2 (Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.，284:10367-10375 (2009))導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)部分損失。 此外，IRAK4為激酶活性展示為引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)所需的唯一IRAK家族成員。W激酶失活突 變體（邸KI)替代小鼠基因組中的野生型IRAK4削弱經(jīng)由所有MyD88依賴(lài)性受體（包括 比-1、比-18及除化33W外的所有化時(shí)的信號(hào)傳導(dǎo)化oziczak-Ho化ro,M.等人，J.Biol. Chem. ,282:13552-13560(2007) ;Kawagoe，T.等人，J.Exp.Med. ,204:1013-1024(2007);及 化aczek,J.等人，J.Biol.Chem.，283:31697-31705 (2008))。
[0004] 如與野生型動(dòng)物相比，IRAK4邸KI小鼠在多發(fā)性硬化（Staschke，K.A.等 人，J.Immunol. ,183:568-577(2009))、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Koziczak-Ho化ro，M. 等人，ArthritisMieum. ,60:1661-1671(2009))、動(dòng)脈粥樣硬化（Kim,T.W.等 人，J.Immunol., 186:2871-2880(2011)及Rek:hte;r,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm. ,367:642-648(2008))及屯、肌梗塞（Maekawa，Y.等人，Circulati on, 120:1401-1414(2009))的小鼠模型中展示極大降低的疾病嚴(yán)重性。如所述，IRAK4 抑制劑將阻斷所有MyD88依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)。MyD88依賴(lài)性化R已展示在多發(fā)性硬化、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、屯、血管疾病、代謝綜合征、敗血癥、全身性紅斑狼瘡、炎性腸病（包括 克羅恩氏?。ɑ痮hn'sdisease)及潰瘍性結(jié)腸炎）、自身免疫葡萄膜炎、哮喘、過(guò)敏、 I型糖尿病及同種異體移植排斥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)理中起作用化eo曲,B.等人，Trends Pharmacol.Sci. , 32:435-442(2011) ；Mann,D.L. ,Circ.Res. , 108 :1133-1145 (2011)； Horton,C.G.等人，MediatorsInflamm.,ArticleID498980(2010),doi:10. 1155/20 10/498980;Goldstein,D.R.等人，J.HeartLungTransplant.,24:1721-1729(2005) 及Cario，E.，Inflamm.BowelDis. ,16:1583-1597(2010))。已鑒別彌漫性大B細(xì) 胞淋己瘤中的致癌活性MyD88突變，其對(duì)IRAK4抑制作用具敏感性（Ngo,V.N.等 人，化Uire，470:115-121 (2011))。全基因組定序亦鑒別MyD88中與慢性淋己 性白血病相關(guān)的突變，表明IRAK4抑制劑亦可用于治療白血?。≒uente,X.S.等 人，化1:腳6, 475:101-105 (2011))。
[000引除阻斷TLR信號(hào)傳導(dǎo)W外，IRAK4抑制劑亦阻斷藉由IL-1家族成員 的信號(hào)傳導(dǎo)。已顯示IL-1的中和在多種疾病中有效，包括痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎、2型糖尿病、自身炎性疾?。ò[熱蛋白（cryopyrin)相關(guān)周期性綜合征 (Cryopyrin-AssociatedPeriodicSyn化omes，CAP巧、TNF受體相關(guān)周期性綜合征 (TNFReceptorAssociatedPeriodicSyn化ome，TRAP巧、家族性地中海熱（Familial MediterraneanF'ever，F(xiàn)MF)、成人斯蒂爾病（adultonsetstills))、全身性幼年型 特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemiconset化venileidiopathicart虹itis)、中風(fēng)、移植物 抗宿主病佑raft-versus-HostDisease,GVHD)、和緩性多發(fā)性骨髓瘤、復(fù)發(fā)性屯、包 炎、骨關(guān)節(jié)炎、肺氣腫值inarello，C.A.，化r.J.Immunol.，41:1203-1217(2011)及 Couillin，I.等人，J.Immunol. ,183:8195-8202 (2009))。在阿茲海默氏?。ˋlzheimer's disease)的小鼠模型中，阻斷IL-1受體改善認(rèn)知缺陷、削弱T病變且減少寡聚形式 的淀粉狀蛋白-0 化itazawa,M.等人，J.Immunol. , 187:6539-6549 (2011))。亦已 顯示IL-1與適應(yīng)性免疫有重要關(guān)聯(lián)，驅(qū)使TH17效應(yīng)T細(xì)胞子集分化（化ung，Y.等 人，Immunity, 30:576-587(2009))。因此，預(yù)測(cè)IRAK4抑制劑在TH17相關(guān)疾病中具有功 效，該些疾病包括多發(fā)性硬化、牛皮癖、炎性腸病、自身免疫葡萄膜炎及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (Wilke,C.M.等人，TrendsImmunol., 32:603-661 (2011))。
[0006] 鑒于可受益于包含蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療的病狀，即刻顯而易見(jiàn)能夠調(diào)節(jié)蛋白激酶 (諸如IRAK-4)的新穎化合物及使用該些化合物的方法可對(duì)許多患者提供實(shí)質(zhì)性治療益 處。
[0007] 本發(fā)明設(shè)及一類(lèi)新穎的經(jīng)雜環(huán)取代的化晚基化合物，發(fā)現(xiàn)其為蛋白激酶（包括 IRAK-4)的有效抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文提供發(fā)現(xiàn)的一般可描述為經(jīng)雜環(huán)取代的化晚基化合物的激酶活性調(diào)節(jié)劑。
[0009] 本發(fā)明設(shè)及可作為IRAK-4抑制劑且適用于治療增生性疾病、過(guò)敏性疾病、自身免 疫疾病及炎性疾病的式（I)化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶 劑合物或前藥。
[0010] 本發(fā)明亦提供用于制造本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接 受的鹽、溶劑合物或前藥的方法及中間體。
[0011] 本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載劑及至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥的藥物組合物。
[0012] 本發(fā)明亦提供一種抑制IRAK-4的方法，其包含向需要此治療的宿主給藥治療有 效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物 或前藥。
[0013] 本發(fā)明亦提供一種治療增生性、代謝性、過(guò)敏性、自身免疫及炎性疾病的方法，其 包含向需要此治療的宿主給藥治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變 異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥。
[0014] 一優(yōu)選實(shí)施方案為一種治療炎性及自身免疫疾病的方法，其中治療炎性疾病甚至 更優(yōu)選。具體炎性及自身免疫疾病包括（但不限于）克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、移 植物抗宿主病、同種異體移植排斥反應(yīng)、慢性阻塞性肺病；格雷夫斯病佑raves'disease)、 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、牛皮癖；CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂爾?。╝化It onsetstills)、全身性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemiconset化venileidiopathic art虹itis)、多發(fā)性硬化、神經(jīng)病性疼痛、痛風(fēng)及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。
[0015] 一備選優(yōu)選實(shí)施方案為一種治療代謝性疾病的方法，該些代謝性疾病包括2型糖 尿病及動(dòng)脈粥樣硬化。
[0016] 本發(fā)明亦提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物或前藥，其為用于療法中。
[0017] 本發(fā)明亦提供本發(fā)明的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、 溶劑合物或前藥的用途，其為用于制造用W治療癌癥的藥物。
[0018] 隨揭示內(nèi)容繼續(xù)，將W展開(kāi)形式描述本發(fā)明的該些及其他特征。
[0019] 本發(fā)明實(shí)施方案的詳細(xì)描述
[0020] 本文提供至少一種化學(xué)實(shí)體，其選自式（I)化合物：
[0021]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式（II)化合物，
或其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1為： (a) 經(jīng)0至4個(gè)Rla取代的C2_3羥烷基，其中Rla獨(dú)立地選自F、Cl、-OH、-CHF2、-CN、-CF3、-〇CH3及環(huán)丙基； (b) 經(jīng)0至7個(gè)Rla取代的C4_8烷基，其中Rla獨(dú)立地選自F、Cl、-OH、-CHF2、-CF3、-CN-〇CH3 及環(huán)丙基； (c) -(CH2)2_4NHC(0) (Q-6烷基）、_(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (Q-6烷基）、_(CH2)2CH(CH3) NHCWCKC^烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CHUIKC^烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2)o^NS) 2 > - (CH2)2CH(CH3)NHC(0) (CH2) 〇_! (C3_6i^ ^S), -(CH2)2ch(ch3)NHC(0) (CH2)H(C3_6氟環(huán)烷基）、-(CH2)2CH(CH3)NHC(0)(。卜6羥烷基）、-(CH2)2CH