專利名稱：透膜體輸送系統(tǒng)及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體而言涉及透膜體透皮輸送領(lǐng)域，更具體而言，涉及透膜 體透皮輸送的設(shè)備、系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
透皮藥物輸送系統(tǒng)在過去20年來已被銷售用于多種治療指征。典 型地，透皮輸送系統(tǒng)被制成多層聚合物薄層的形式，其中貯藥庫(drug reservoir )或藥物-聚合物基質(zhì)夾在兩個(gè)聚合物層之間較外的不透性 背村層形成一種封閉的環(huán)境，防止藥物通過背襯表面而損失，而較里的 聚合物層作為一種粘合劑膜和/或速率控制膜。在貯藥庫設(shè)計(jì)時(shí)，ji&庫 夾在背村和速率控制膜之間。藥物只能通過速率控制膜釋放，所述速率 控制膜可以是微孔的或無孔的。在貯藥庫部分中，藥物可以是溶液、懸 液或凝膠形式或分散于固體聚合物基質(zhì)中。在所述聚合物膜的外表面上 可施用一個(gè)與藥物相容的、低變應(yīng)原的粘合劑聚合物薄層。在藥物基質(zhì)設(shè)計(jì)時(shí)，有兩種類型，即藥物存在于粘合劑中的系統(tǒng)和 基質(zhì)分散系統(tǒng)。在藥物存在于粘合劑中的系統(tǒng)中，貯藥庫通過將藥物分 散于粘性聚合物中、然后將含藥的聚合物粘合劑通過溶劑澆注或通過使 粘合劑熔融(對于熱熔性粘合劑)而散布在不透性背襯層上制成。在貯 庫的上面，施用不含藥的粘合劑聚合物層。對于基質(zhì)分散系統(tǒng)的情況， 是將藥物均質(zhì)地分散在一種親水或親脂聚合物基質(zhì)中并固定于藥物不 可透過的背襯層上。不是在貯藥庫的表面施用粘合劑，而是將粘合劑施 用為形成一個(gè)外圍的粘合劑圏。大多數(shù)常規(guī)的透皮產(chǎn)品含有本質(zhì)上為親脂性的小分子藥物(<500 道爾頓)，使其可溶解進(jìn)入并擴(kuò)散通過皮膚外層的脂雙層，即角質(zhì)層。大多數(shù)透皮產(chǎn)品含有親脂基形式的藥物，而非親水的或水溶性鹽的形 式。透皮輸送一般局限于小分子，以使足夠的通量通過合適大小的貼面 流入體內(nèi)。為提高透皮通量，已將化學(xué)滲透增強(qiáng)劑加入透皮制劑中。但 是，使用化學(xué)滲透增強(qiáng)劑并沒有成功地獲得親水的或水溶性藥物或任何大于1000道爾頓的分子的足夠通量以達(dá)到治療水平。因而，在本領(lǐng)域中需要改進(jìn)方法、系統(tǒng)和裝置，以便將親水的透膜體以治療的輸送速率 透皮輸送給受試者。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的 通道而透皮通過的裝置、系統(tǒng)和方法。為此，第一方面，本發(fā)明提供一種用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成 的通過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的裝置。所述裝置 包括一個(gè)含有不可生物降解基質(zhì)的輸送貯庫，所述輸送貯庫具有一個(gè)底 面并在所述基質(zhì)內(nèi)限定多個(gè)管路，所述多個(gè)管路中至少一部分與所述底 面連通。未溶解的親水性透膜體位于基質(zhì)內(nèi)多個(gè)管路的至少一部分之中。第二方面，本發(fā)明提供一種用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過 受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的該 方面，所述系統(tǒng)包括一種旨在于皮層內(nèi)形成至少一個(gè)形成的通道的設(shè)備 及至少一個(gè)如本文所述的本發(fā)明的輸送貯庫。第三方面，本發(fā)明提供一種用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過 受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的方法。根據(jù)該方面，所 述方法包括，提供具有透皮透膜體給藥點(diǎn)的受試者，所述給藥點(diǎn)包括至少一個(gè)形成的通過皮層的通道；并提供如本文所述的本發(fā)明的輸送貯 庫。所述輸送貯庫置于與至少一個(gè)形成的通過皮層的通道流體連通的位 置，并保持與至少一個(gè)形成的通過皮層的通道流體連通，以通過所述的 至少一個(gè)形成的通道從受試者攝取皮下流體并接著通過所述的至少一 個(gè)形成的通道以所需的通量透皮輸送透膜體。本發(fā)明的其它方面部分將在具體實(shí)施方式
、附圖及所附的權(quán)利要求 書中闡述，部分可從具體實(shí)施方式
中導(dǎo)出或可通過實(shí)施本發(fā)明而獲知。 應(yīng)理解的是，無論是以上的概述還是以下的詳述都只是示例性和解釋性的，而并非是對所公開的本發(fā)明的限制。


附圖并入本說明書并構(gòu)成本說明書的一部分，其示例說明本發(fā)明的 某些方面，并與說明書 一起用于非限制性地解釋本發(fā)明的原理。圖l說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫的側(cè)視圖。圖2說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫的側(cè)視圖，其中 所述輸送貯庫包括由穿孔提供的增大的表面積。圖3說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫的側(cè)視圖，其中 所述貯庫包括多個(gè)堆疊放置的輸送貯庫。圖4說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的一種示例性透膜體透皮輸送貼片。圖5說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的電滲泵組件示意圖。圖6說明根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的示例性的透膜體透皮輸送貼片，其中所述貼片組件還包括第一、第二和第三電極組件。圖7為一曲線圖，報(bào)告了本發(fā)明的透膜體輸送貯庫的示例性體外釋放動(dòng)力學(xué)。圖8為一曲線圖，報(bào)告了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫 的示例性藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線數(shù)據(jù)。圖9為一曲線圖，報(bào)告了貯庫厚度對根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜 體貯庫的示例性藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的影響。圖IO為一曲線圖，報(bào)告了一種含水輸送貯庫與本發(fā)明的一個(gè)方面 的輸送貯庫相比所獲得的示例性藥物利用度的比較。圖ll為一曲線圖，報(bào)告了藥物貯庫厚度對根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面 的示例性輸送貯庫的利用度的影響。圖12為一曲線圖，報(bào)告了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面的示例性透膜體 輸送貯庫裝置的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線(PK曲線)。圖13為一曲線圖，報(bào)告的數(shù)據(jù)說明能夠?qū)Ρ景l(fā)明的一個(gè)方面的給 定透膜體輸送貯庫的藥物利用度進(jìn)行優(yōu)化的示例性能力。圖14為一曲線圖，報(bào)告了透膜體給藥點(diǎn)中孔密度對本發(fā)明的一個(gè) 方面的透膜體貯庫的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的影響。圖15為一曲線圖，報(bào)告了使用本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫時(shí)孔密度對6-24小時(shí)給藥期內(nèi)的平均二氫嗎啡酮血清濃度的影響。圖16為一曲線圖，報(bào)告了由本發(fā)明的一個(gè)方面的示例性透膜體輸 送貯庫給藥所獲得的受試者的平均二氫嗎啡酮血清濃度數(shù)據(jù)。圖17為一曲線圖，報(bào)告了一種含水輸送貯庫與本發(fā)明一個(gè)方面的 輸送貯庫相比所獲得的示例性藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的比較。圖18為一曲線圖，報(bào)告了本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送Ji&庫的 平均累積胰島素釋放動(dòng)力學(xué)。圖19為一曲線圖，報(bào)告了經(jīng)本發(fā)明一個(gè)方面的輸送貯庫給予胰島 素的受試者中的平均胰島素血清濃度水平。圖20為一曲線圖，報(bào)告了經(jīng)本發(fā)明一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫透 皮給予胰島素的受試者中葡萄糖血清濃度的平均變化量。圖21為一曲線圖，報(bào)告了經(jīng)本發(fā)明的含丙二醇的透膜體輸送貯庫 透皮給予二氫嗎啡酮的受試者和經(jīng)不含丙二醇的透膜體輸送貯庫透皮 給予二氫嗎啡酮的受試者中二氫嗎啡酮血清PK曲線的比較。圖22報(bào)告了對由不含甘油的二氫嗎啡酮薄膜與還含有1.0重量％ 甘油的二氫嗎啡酮薄膜所獲得的二氫嗎啡酮釋放百分比進(jìn)行比較的體 外溶出研究數(shù)據(jù)。圖23報(bào)告了由無毛大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究獲得的數(shù)據(jù)，表 明增大甘油濃度對穩(wěn)態(tài)二氫嗎啡酮血清水平的影響。圖24報(bào)告了由1階段臨床研究所獲得的二氫嗎啡酮血清PK曲線， 表明向本發(fā)明的二氫嗎啡酮聚合物膜加入1. 0重量。/。甘油的影響。圖25報(bào)告了本發(fā)明的一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫在32'C時(shí)所釋放 的枸櫞酸芬太尼百分比與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。圖26報(bào)告了本發(fā)明的透膜體輸送貯庫中聚合物和枸櫞酸芬太尼負(fù) 載量的變化對無毛大鼠的藥物血清濃度的影響。圖27報(bào)告了本發(fā)明另一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫的平均胰島素血 清水平PK曲線。圖28報(bào)告了對于本發(fā)明另一個(gè)方面的透膜體輸送貯庫而言甘油可 具有的對平均胰島素血清水平PK曲線的增強(qiáng)效果。
具體實(shí)施方式
通過參照以下的詳細(xì)描述、實(shí)施例和權(quán)利要求及之前和之后對它們的描述，可更容易地理解本發(fā)明。在公開及描述本發(fā)明的組合物、裝置和/或方法之前，應(yīng)理解的是， 除非另有指出，本發(fā)明并不限于所公開的特定制品、裝置和/或方法。 還應(yīng)理解的是，本文所用的術(shù)語只出于為描述具體方面的目的而不意在 進(jìn)行限制。提供以下對本發(fā)明的描述作為能夠以最優(yōu)的、目前已知的實(shí)施方案 地對本發(fā)明的教導(dǎo)。相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的是，可對所述實(shí)施方 案進(jìn)行多種改變，而仍可獲得本發(fā)明的有益效果。還顯而易見的是，本獲得。因而，本領(lǐng)域^術(shù)人員將可意識(shí)到，對;發(fā)明的;種改ii和變化 都是可行的，甚至在某些情形下是希望的，其均為本發(fā)明的一部分。因如本文所用的，單數(shù)形式"一"、"一個(gè)"和"該"包括復(fù)數(shù)指代物， 除非上下文中另有明確指出。因此，例如，提及一個(gè)"透膜體輸送貯庫" 時(shí)包括具有兩個(gè)或多個(gè)透膜體輸送貯庫的方面，除非上下文中另有明確 指出。范圍在本文中可表達(dá)為從"約，， 一個(gè)特定值，和/或到"約"另一 個(gè)特定值。當(dāng)表述為這樣一種范圍時(shí)，另一方面也包括從該一個(gè)特定值 和/或到該另一個(gè)特定值。類似地，當(dāng)在數(shù)值前使用"約"將數(shù)值表示 為近似值時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為該特定值構(gòu)成另一個(gè)方面。還應(yīng)當(dāng)理解的是， 每一個(gè)范圍的端值，不管是與另一端值相關(guān)，還是與另一端值不相關(guān)， 其都是有意義的。如本文所用的，術(shù)語"任選的"或"任選地"意指接下來描述的事 件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，而且該描述包括了該事件或情況發(fā)生 的情形及其沒有發(fā)生的情形。如本文所用的， 一種組分的"重量百分比，，或"百分比以重量計(jì)"， 除非特別指明不同情況外，都是基于包含該組分的制劑或組合物的總重如本文所用的，術(shù)語或詞組"有效的"、"有效量"或"對......有效的條件"指能夠起到表述為有效量時(shí)所對應(yīng)的作用或性能的量或條件。 正如以下將指出的，所需的確切量或特定條件將隨實(shí)施方案而不同，其 取決于公知的參數(shù)如所使用的物料和觀察到的處理?xiàng)l件。因此，指定一13個(gè)確切的"有效量"或"對......有效的條件"并不總是可行的。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是，合適的有效量或有效條件將可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員僅 通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可很容易地確定。如本文所用的，術(shù)語"親水的透膜體" 一方面指對于皮下流體具有 親合性的透膜體。 一方面，所述皮下流體可以是細(xì)胞內(nèi)和/或細(xì)胞外流 體。 一方面， 一種親水的透膜體可至少是基本水溶性的，以便所述親水 的透膜體一旦與水或水分源例如皮下流體接觸即至少基本地溶于皮下 流體中。另一方面，所述親水的透膜體可以不是基本溶于皮下流體中， 而是形成親水的透膜體微粒在皮下流體中的懸液。如本文所用的，"皮下流體"可包括但不限于水分、血漿、血液、 一種或多種蛋白質(zhì)、間質(zhì)液、皮膚組織液、汗液、血清、、淋巴液和/或 上述兩種或多種物質(zhì)的任意組合。 一方面，本發(fā)明的皮下流體為包含水 的水分源。如本文所用的，術(shù)語"不可生物降解的"指一種材料、化合物或組 合物，當(dāng)與皮下流體接觸時(shí)，其至少基本不降解或受侵蝕。 一方面，一 種不可生物降解的材料、化合物或組合物可為一種基本不溶于水的材 料、化合物或組合物。如本文所用的，術(shù)語"透膜體利用度"指在預(yù)定的透膜體給藥期內(nèi) 自貯庫透皮輸送到受試者的位于透膜體輸送貯庫內(nèi)的初始透膜體含量 的百分比。如本文所用的，術(shù)語"受試者"指具有至少一個(gè)外層膜并可通過該 膜獲得流體的任何活的有機(jī)體。 一方面， 一種示例性的外層膜可為通過 其可獲得皮下流體的至少一層皮層。例如， 一方面，受試者可為一種植 物?；蛘?，另一方面，受試者可為一種動(dòng)物。 一方面，所述動(dòng)物可以是 哺乳動(dòng)物。另一方面，所述動(dòng)物可以是非哺乳動(dòng)物。所述動(dòng)物也可以是 冷血?jiǎng)游?，例如魚、爬行動(dòng)物或兩棲動(dòng)物?；蛘?，所述動(dòng)物可以是溫血 動(dòng)物，例如人、農(nóng)畜、家畜或者甚至是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。因此，應(yīng)理解的是， 本發(fā)明并不局限于與任何一個(gè)特定的受試者或受試組相關(guān)的用途。如本文所用的，"皮層，，可以是受試者的一層或多層表皮層。例如， 一方面，皮層包括皮膚的最外層，即角質(zhì)層。或者，皮層可包括表皮的 一層或多層底層，常稱為顆粒層、馬氏層及生發(fā)層。本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員將意識(shí)到的是，通過表皮的底層傳遞或吸收透膜體基本上僅有極小的阻力或沒有阻力。因此，在本發(fā)明的一個(gè)方面，至少一個(gè)形成的在受試 者皮層中的通道為受試者角質(zhì)層中的通道。如本文所用的，"增強(qiáng)劑"、"化學(xué)增強(qiáng)劑"、"穿透增強(qiáng)劑"、"滲透 增強(qiáng)劑"等包括所有的增加透膜體、分析物或其它分子通過生物膜的通 量的增強(qiáng)劑，并只受功能的限制。換句話說，旨在包括所有的細(xì)胞膜無 序化化合物和溶劑及任何其它的化學(xué)增強(qiáng)劑。此外，也包括所有的作用 力增強(qiáng)技術(shù)例如使用聲能、機(jī)械抽吸、加壓或組織的局部變形、超聲促 滲、離子電滲療法或電穿孔。 一種或多種增強(qiáng)技術(shù)可依次結(jié)合或同時(shí)結(jié) 合使用。例如，可首先施用一種化學(xué)增強(qiáng)劑以使毛細(xì)管壁可透過，然后 可施用離子電滲或聲能場以有效驅(qū)動(dòng)透膜體進(jìn)入那些包圍或包含毛細(xì) 管床的組織中。如本文所用的，"透皮的"或"經(jīng)皮的"包括透膜體進(jìn)入并通過生 物膜以達(dá)到治療有效的透膜體血液水平或局部組織水平的過程。如本文所用的，術(shù)語"生物膜"或"組織膜"意指將有機(jī)體的一個(gè) 區(qū)域與另一個(gè)區(qū)域相分割的結(jié)構(gòu)，例如毛細(xì)管壁、消化道內(nèi)膜或?qū)⒂袡C(jī) 體與其外部環(huán)境相分割的有機(jī)體外層，例如上皮組織、皮膚、頰粘膜或其它粘膜。皮膚的角質(zhì)層也可作為一種生物膜而包括在內(nèi)。如本文所用的，"人工開口"或"微孔"意指包括微孔在內(nèi)的任何 適合大小的用于輸送或提取從其經(jīng)過的流體的生物膜的物理缺口。因此 "人工開口"或"微孔"或任何類似術(shù)語指形成的深入生物膜中所需深度或穿過生物膜的小洞、開口或裂縫。所述開口可由如美國專利No. 5,885, 211所述的熱能的傳導(dǎo)形成，或者通過機(jī)械加工或通過焰火 技術(shù)形成。洞或孔的大小為例如直徑約1-1000微米。應(yīng)理解的是，術(shù) 語微孔為簡便起見以單數(shù)形式使用，但所述裝置和方法可形成多個(gè)開口 或孔。如本文所用的，"離子電滲療法"指通過使用兩個(gè)或多個(gè)電極向組 織表面施用外部電場，并用水伴以離子轉(zhuǎn)移(電滲)攜帶離子形式的藥 物或非離子化的藥物輸送到組織中或者類似的生物流體或分析物的提 取。如本文所用的，"電穿孔"指通過電流在細(xì)胞壁上形成尺度小于微 孔的開口。用電穿孔形成的開口一般在任意方向只有幾個(gè)納米。在一個(gè) 實(shí)例中，電穿孔用于在透膜體已穿過微孔進(jìn)入組織的較深層之后促進(jìn)有機(jī)體外層下面的靶組織對選擇的透膜體的細(xì)胞攝取。如本文所用的，"超聲促滲"或"超聲處理，，指通過使交流電流過 壓電晶體或其它電子機(jī)械元件使其發(fā)生振蕩而產(chǎn)生的聲能，其可包括一 般描述為超聲波的頻率。已將使用聲能來增大皮膚對藥物分子的透過性 稱為超聲促滲或超聲滲入療法。本發(fā)明部分基于已開發(fā)出的透皮輸送的新方法，通過形成穿過至少 一層皮膚的微小人工開口使受試者皮膚發(fā)生物理改變從而增大受試者 皮膚的滲透性。這些開口可提供流體進(jìn)入角質(zhì)層下面的含水的、活性的 表皮組織層和真皮組織層的通道。為此，可將這些開口或微孔視為含水 通道，通過其不僅透膜體可擴(kuò)散，而且可抽吸流體、可輸送微?；蛘呤?試者體內(nèi)的流體可通過其滲出到皮膚表面。通過利用流體流動(dòng)的雙向性 和這種類型的微孔，本發(fā)明一方面提供如下詳述的使透膜體透皮輸送的 改進(jìn)裝置、系統(tǒng)和方法。如上所簡要概括的并且如圖1所示，本發(fā)明的第一方面提供一種用 于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的裝置IO。所述裝置由透膜體輸送貯庫20構(gòu)成，該貯庫 具有一個(gè)上表面22和一個(gè)相對的底面24并包含至少一種位于其中的未 溶解的親水性透膜體。當(dāng)所述貯庫的底面置于與至少一個(gè)形成的穿過受 試者皮層的通道流體連通的位置時(shí)，所述親水性透膜體可與皮下流體接 觸。 一旦有效量的皮下流體與輸送貯庫接觸，流體接著就會(huì)提供擴(kuò)散路 徑而將透膜體的至少一部分經(jīng)皮膚透皮輸送回受試者體內(nèi)。例如， 一方 面但并不限于，親水性透膜體可具有對皮下流體的親合力，以便當(dāng)貯庫 的底面置于與至少一個(gè)形成的穿過受試者皮層的通道流體連通的位置 時(shí)，至少部分的未溶解的透膜體可從受試者吸取有效量的皮下流體。當(dāng)實(shí)施本發(fā)明時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是， 一方面，位于不可生物降解的基 質(zhì)中的未溶解的親水性透膜體是不具有透皮輸送活性的、或不可用于透 皮輸送，直到與從受試者吸取的皮下流體開始接觸。此外，常規(guī)的使用高水溶性藥物形式的可植入的或口服的輸送系統(tǒng) 從形成的PK曲線來看，常經(jīng)歷猝發(fā)的結(jié)果(burst effect )。而通過將親水性透膜體的貯庫保持于皮膚表面，并提供可確保指定的釋放速率的 貯庫，該猝發(fā)結(jié)果可通過本發(fā)明的輸送貯庫被消除。所述透膜體輸送貯庫，一方面，包括這樣一種不可生物降解的基質(zhì)，所述基質(zhì)如上所述還包括至少一種位于其中的親水性透膜體。所述透膜 體輸送貯庫的基質(zhì)成分由一種生物相容的可外用于受試者的外部皮層 用以延長的透膜體施用期的不可生物降解材料、或這種不可生物降解材 料的混合物構(gòu)成。在一個(gè)非限制性的方面，所述不可生物降解的材料占透膜體輸送貯庫的約20重量％至約80重量％,包括占透膜體輸送貯庫 的25重量％、 30重量％、 35重量％、 40重量％、 45重量％、 50重量％、 55重量％、 60重量％、 65重量％、 70重量°/。和75重量y。的附加量，并包括由上述數(shù)值得到的任意重量百分比范圍。一方面，所述不可生物降解基質(zhì)可包括一種不可生物降解的聚合物 材料或聚合物材料的組合。 一方面，所述不可生物降解的聚合物材料是 不溶于水的或疏水性的。例如但并不限于， 一方面，所述不可生物降解 基質(zhì)可包含一種乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)共聚物、聚乙烯、聚丙烯酸乙 酯及乙烯和丙烯酸乙酯的共聚物，以及上述物質(zhì)的任意組合。 一方面， 所述基質(zhì)由其乙酸乙烯酯的相對百分比介于0%至約60%的乙烯-乙酸乙 烯酯的共聚物構(gòu)成，包括約0°/。、 1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 25°/。、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%和60%的乙酸乙烯酯附加百分比，以及由這 些數(shù)值獲得的任意百分比范圍。再一方面，所述乙烯-乙酸乙烯酯共聚 物包含約28%的乙酸乙烯酯。親水性透膜體中可含有適合通過本領(lǐng)域之前已知的常規(guī)方法或本 發(fā)明教導(dǎo)的方法給藥的任意化學(xué)或生物物質(zhì)、化合物或組合物。為此， 所述透膜體可包含任何一種或多種希望通過透皮給藥的組分。例如，所 述親水性透膜體可選自一種生物活性劑、填充劑、防愈合劑、滲透劑和 任何其它常規(guī)已知的適合提供或提高透膜體的所需透皮輸送的添加劑。 一方面，所述親水性透膜體可占透膜體輸送貯庫的約20重量％至約80 重量°/ ，包括占透膜體輸送貯庫的25重量％、 30重量％、 35重量％、 40 重量％、 45重量％、 50重量％、 55重量％、 60重量％、 65重量％、 70重量％ 和75重量％的附加量，并包括由上述數(shù)值得到的任意重量百分比范圍。如本文所用的，"生物活性劑"包括任何能夠引起所需的生物效果 或藥物效果的藥物、化學(xué)品或生物物質(zhì)。所述效果可以是局部的，例如 提供局部的麻醉作用，或者可以是全身的。所述物質(zhì)包括通常輸入體內(nèi) 的廣泛類型的化合物，所述輸入包括通過身體表面和包括皮膚在內(nèi)的 膜。為此， 一方面，所述生物活性劑可為小分子試劑。另一方面，所述生物活性劑可為大分子試劑。通常而言，但不限于，示例性的生物活性劑包括但不限于抗感染藥，例如抗生素和抗病毒劑；鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛組合 物；減食欲藥；驅(qū)蟲劑；抗風(fēng)濕藥；抗哮喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁藥； 抗糖尿病藥；止瀉藥；抗組胺劑；抗炎藥；抗偏頭痛制劑；止惡心藥； 抗腫瘤藥；抗帕金森病藥；止癢藥；抗緊張劑；退熱藥；解痙藥；抗膽 堿能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鉀和鈣通道 阻滯劑、P阻滯劑、a阻滯劑和抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑和 抗利尿劑；血管舒張藥，包括常用的冠狀的、周圍的和大腦的血管舒張 藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；血管收縮劑；咳嗽和風(fēng)寒制劑，包括減充血 劑；激素類，例如雌二醇和其它類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠藥；免 疫抑制劑；肌肉弛緩劑；類副交感神經(jīng)藥物；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑和安 神劑。本發(fā)明的裝置和方法也可用于透皮輸送肽、多肽、蛋白質(zhì)或其它已 知由于其尺寸較大而用現(xiàn)有的常規(guī)技術(shù)難以進(jìn)行透皮輸送的大分子。這 些大分子物質(zhì)的分子量一般為至少約300道爾頓，更典型地，介于300 至40， 000道爾頓之間。可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行輸送的多肽和蛋白質(zhì)的實(shí)例 包括但不限于抗體、LHRH、 LHRH類似物(例如，戈舍瑞林(goserel in), 亮丙瑞林(leuprolide)， 布舍瑞林(buserelin)， 曲普瑞林 (triptorel in)， 戈那瑞林(gonadorel in) ， napharelin和亮丙瑞林 (leuprolide)) 、 GHRH、 GHRF、胰島素、促胰島(激)素、降鈣素、善得 定(octreotide )、內(nèi)啡肽、TRH、 NT-36(化學(xué)名:N-[ [ (s)-4-氧-2-氮 雜環(huán)丁基]-羰基]-L-組氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(如 HGH、 HMG、 HCG、醋酸去氨加壓素等)、卵泡黃體激素類藥(follicle luteoids)、 cx-ANF、生長因子例如釋放因子(GFRF) 、 P-MSH、 GH、生 長激素抑制素、緩激肽、生長激素、血小板源生長因子、天門冬酰胺酶、 硫酸博來霉素(bleomycin sulfate)、木瓜凝乳蛋白酶、縮膽嚢素、絨 毛膜促性腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、促紅細(xì)胞生成素、依前列醇 (血小板聚集抑制劑)、胰高血糖素、水蛭素和水蛭素類似物例如水蛭肽、 透明質(zhì)酸酶、白細(xì)胞介素-2、促卵泡激素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、催 產(chǎn)素、鏈激酶、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、抗利尿素、去氨基精加 壓素、ACTH類似物、ANP、 ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、 抗利尿激素激動(dòng)劑、抗利尿激素拮抗劑、緩激肽拮抗劑、CD4、西利酶、CSI's、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-I、神經(jīng)營養(yǎng)因子、集 落刺激因子、甲狀旁腺激素和激動(dòng)劑、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素 拮抗劑、細(xì)胞活素、淋巴激活素、噴替吉肽(pentigetide)、蛋白C、 蛋白S、腎素抑制藥、胸腺素a-l、溶血栓藥、TNF、 GCSF、 EP0、 PTH、 分子量為3000至12， 000道爾頓的肝素、疫苗、抗利尿素拮抗劑類似物、 干擾素-oc、 -^和-y、 a-1抗胰蛋白酶(重組體)和TGF-P基因；肽； 多肽；蛋白質(zhì)；寡核苷酸；核酸和多糖。如本文所用的，"肽"指任何長度的肽，并包括蛋白質(zhì)。術(shù)語"多 肽"和"寡肽"在本文中使用時(shí)，不受任何特定尺寸的限制，除非另外 指出特定尺寸?？墒褂玫氖纠缘碾陌ǖ幌抻诳s宮素、抗利尿素、 促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、促乳素、促黃體素釋放素或黃體化 激素釋放激素、生長激素、生長激素釋放因子、胰島素、生長激素抑制 素、胰高血糖素、干擾素、促胃液素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑 胃素、胰泌素、降鈣素、腦啡肽、內(nèi)啡肽、血管緊張素、腎素、緩激肽、 桿菌肽、多粘菌素、粘菌素、短桿菌酪肽、短桿菌肽，及其合成類似物、 變體和藥物活性片段，單克隆抗體和可溶的疫苗。認(rèn)為對于可使用的肽或蛋白質(zhì)的唯一限制在于功能。含有一個(gè)或多個(gè)氨基的肽和蛋白質(zhì)類藥物的實(shí)例包括但不限于抗 癌劑、抗生素、鎮(zhèn)吐藥、抗病毒劑、消炎及鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、抗?jié)儎?用于治療高血壓的藥劑、用于治療高血鈣的藥劑、用于治療高脂血癥的 藥劑等，其中每種物質(zhì)的分子中至少含有一個(gè)伯胺、仲胺或叔胺基團(tuán)， 優(yōu)選地，可提及肽、蛋白質(zhì)或酶例如胰島素、降鈣素、生長激素、粒細(xì) 胞集落刺激因子(G-CSF)、促紅細(xì)胞生長素(EPO)、成骨蛋白(BMP)、干 擾素、白細(xì)胞介素、血小板源生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、神經(jīng)生長因子(NGF)、尿激酶等。 蛋白質(zhì)類藥物的其它實(shí)例包括但不限于胰島素、a-、 p-及Y-干擾素、 人生長激素、oc-及p-l-轉(zhuǎn)化生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、 粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(G-MCSF)、曱狀旁腺素(PTH)、人或鮭降 鈣素、胰高血糖素、生長激素抑制素、舒血管腸肽(VIP)及LHRH類似物。再一方面，所述生物活性劑可以一種未溶的無水親水鹽的形式存在 于輸送貯庫中。為此，如本文所用的，"親水鹽"及類似術(shù)語包括但不 限于離子形式的生物活性劑、藥物或藥劑，例如其鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、三羥曱基氨基曱烷鹽(trimethamine)或其它陽離子鹽，其碌K酸鹽或其它 陰離子鹽，堿性藥物的酸加成鹽以及酸性藥物的堿加成鹽。該類鹽的示 例性的實(shí)例包括雙氯芬酸鈉、色甘酸鈉、無環(huán)鳥苷鈉、氨節(jié)青霉素鈉、 千丙酮香豆素鈉、酮咯酸氨丁三醇、鹽酸阿米洛利、鹽酸麻黃素、鹽酸 洛沙平、鹽酸替沃漆噸、鹽酸三氟拉溱(trifluoperizine HC1)、鹽酸 納曲酮、鹽酸納洛酮、鹽酸環(huán)丁曱羥氬嗎啡、鹽酸丁螺環(huán)酮、鹽酸 bupriprion、鹽酸苯福林、鹽酸苯曱唑啉、馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯丙 醇胺、鹽酸氯壓定、氫溴酸右美沙芬、琥珀酸美托洛爾、酒石酸美托洛 爾、重酒石酸腎上腺素、富馬酸酮替芬(ketotofinfumarate)、石危酸阿 托品、枸櫞酸芬太尼、硫酸阿樸嗎啡、鹽酸普萘洛爾、鹽酸丐l哚洛爾、 鹽酸利多卡因、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸丁卡因、鹽酸辛可卡因、 硫酸特布他林、氫溴酸東莨菪堿、馬來酸溴苯那敏和鹽酸氫嗎啡酮。除一種或多種生物活性劑之外，所述透膜體還可包含可生物相容的 填充劑。所述透膜體或填充劑還可含有任意一種或多種賦形劑、吸濕劑、 滲透劑、滲透增強(qiáng)劑、防愈合劑、防凝固劑、消炎劑、抗微生物劑、上 皮細(xì)胞再生抑制劑、氮氧化物生成抑制劑、黑素生成抑制劑、定藥量配 劑(dosing agent)、潤滑劑、潤濕劑等。為此，所述透膜體或可生物相 容的填充物還可具有上述兩種或多種生物相容填充劑的作用。例如，但 不限于，賦形劑也可起到消炎劑和/或甚至是吸濕劑的作用。另一方面， 所述生物相容的填充物可占透膜體輸送j^庫的約20重量％至約80重量 %，包括占透膜體輸送貯庫的25重量％、 30重量％、 35重量％、 40重量％、 45重量％、 50重量％、 55重量％、 60重量％、 65重量％、 70重量％和75 重量％的附加量，并包括由上述數(shù)值得到的任意重量百分比范圍。如本文所用的，防愈合劑可包括例如抗凝血?jiǎng)?、消炎劑、抑制?xì)胞 遷移的試劑、上皮細(xì)胞再生抑制劑和滲透劑。適合的抗凝血?jiǎng)┛砂ǎ?例如，分子量為3000至12， 000道爾頓的肝素、戊聚糖聚硫酸酯、檸檬 酸、檸檬酸鹽、EDTA以及分子量為2000至10, 000道爾頓的葡聚糖。 適合的消炎劑可包括，例如，磷酸鈉氫化可的松、倍他米松磷酸鈉和 去炎松磷酸鈉。抑制細(xì)胞遷移的適合的試劑可包括，例如，昆布氨酸和 /或其相關(guān)的肽。如本文所用的，滲透劑可包括任何生物相容的在溶液中可產(chǎn)生大于約 2000 kPa滲透壓的物質(zhì)、化合物或組合物，或其混合物。例如但不限于，一方面，所述滲透劑可包括生物相容的鹽例如氯化鈉，或中性化合物例如 葡萄糖，或者在溶液中具有足夠高的濃度以產(chǎn)生所需滲透壓的兩性離子化合物例如甘氨酸。例如， 一方面， 一種滲透劑可在溶液中產(chǎn)生大于約2000 kPa的滲透壓。另一方面， 一種滲透劑可產(chǎn)生大于約3000 kPa的滲透壓。為此，應(yīng)當(dāng)理解的是，另一方面，所述生物活性劑也可提供上述任 何一種或多種生物相容填充物的功能。例如，但不限于， 一種生物活性 劑可具有上述的防愈合效果。具體而言， 一方面，所述生物活性劑在溶 液或懸液中可產(chǎn)生大于約2000 kPa的滲透壓，以便能夠抑制至少一個(gè)形 成的穿過受試者皮膚的通道的愈合過程。如本文所用的，吸濕劑旨在包括對皮下流體具有親合性的生物相容 的物質(zhì)、化合物或組合物，以便當(dāng)其存在于透膜體中時(shí)，可增強(qiáng)從受試 者吸取皮下流體而進(jìn)入輸送貯庫的能力。例如，但不限于， 一方面，可 用于本發(fā)明的適合的吸濕劑為甘露醇。添加吸濕的填充物也可起到吸引 劑的作用，使流體從被處理的皮膚中滲出、協(xié)助將流體帶回貯庫并與生 物活性劑接觸、還有助于形成從貯庫的皮膚表面一側(cè)到貯庫內(nèi)——在這 里可接觸到更多的生物活性劑一一的更多擴(kuò)散通道。這類填充物應(yīng)選擇 為使生物活性劑一旦溶解和/或形成懸液后輸送到受試者體內(nèi)時(shí)所受到 的任何抑制作用最小。一方面，所述生物相容的填充劑可包括甘油、丙二醇(PG)或其組 合物。當(dāng)作為生物相容填充劑的至少一部分加入時(shí)，甘油和/或丙二醇 可起到一種或多種潤濕劑、吸濕劑、潤滑劑、增塑劑、抗微生物劑、皮 膚滲透增強(qiáng)劑和/或防刺激劑的作用。進(jìn)一步地，還應(yīng)當(dāng)理解的是，甘 油和丙二醇對于提高生物活性劑從所述貯庫基質(zhì)中的釋放速率和提高 生物活性劑的利用率也是有效的。當(dāng)使用時(shí)，甘油和/或丙二醇一般占 透膜體輸送貯庫的大于0. 0重量％至約5. 0重量％，包括0. 5重量％、 1. 0 重量％、 1. 5重量％、 2. 0重量°/ 、 2. 5重量°/ 、 3. 0重量％、 3. 5重量％、 4. 0 重量％、 4. 5重量％的量，并包括由上述重量百分比得到的任意范圍。另一方面，所述生物相容填充劑可選擇為使與其接觸的流體保持酸 性。這可賦予一種固有的抗多種微生物的抗微生物活性，所述微生物包 括但不限于細(xì)菌、酵母和霉菌。此外，也可向聚合物膜制劑中加入一種 或多種抗微生物劑以進(jìn)一步提高所述膜的抗微生物活性。實(shí)施本發(fā)明時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是，使用含有未溶解透膜體的無水貯庫設(shè)計(jì)可改善產(chǎn)品的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，降低了多數(shù)情況下對冷藏的需求。例如， 就蛋白質(zhì)、肽或疫苗抗原而言，無需冷藏就能儲(chǔ)存產(chǎn)品是有利的，消除 了在整個(gè)配送網(wǎng)絡(luò)中對冷藏的需要。就疫苗貼片而言，該特征使得可以 在全世界范圍內(nèi)配發(fā)疫苗而無需可靠的冷供應(yīng)鏈。使用無水制劑還可提 供其它優(yōu)點(diǎn)，包括不含水的制劑所呈現(xiàn)出的固有的抗微生物活性，以及 能夠提供外形較小的貯庫的能力，因?yàn)闊o需維持穩(wěn)定的透膜體溶液所需 的濃度要求。如上所述，至少一種親水性透膜體典型地位于或負(fù)栽于不可生物降 解的基質(zhì)內(nèi)。為此，在一個(gè)示例性的方面，將所述輸送貯庫構(gòu)建并布置 為具有一個(gè)底面并在其中限定多個(gè)管路，其中所述的多個(gè)管路中至少一 部分與基質(zhì)底面連通。根據(jù)本方面，未溶解的親水性透膜體可位于基質(zhì) 的多個(gè)管路的至少一部分之中。這樣，就使得所述的示例性輸送貯庫可 使用吸取的由皮膚流體損失所提供的皮下流體來使位于所述基質(zhì)內(nèi)的 至少部分透膜體溶解或懸浮，從而能夠?qū)⑼改んw擴(kuò)散或傳輸?shù)狡つw的更 深層中。多種傳輸機(jī)理可實(shí)現(xiàn)未溶的透膜體自貯庫向皮膚組織中的分散和 運(yùn)動(dòng)。 一般而言，但并非排他性地，位于基質(zhì)中的透膜體一旦通過脫離 微粒形式并且一般在周圍組織中形成溶液或懸液而釋放時(shí)，該透膜體即 成為有機(jī)體可用的。 一旦形成溶液或懸液，擴(kuò)散即可提供使透膜體微粒 經(jīng)被處理的皮膚外層進(jìn)入或穿過活性皮層并進(jìn)入受試者體內(nèi)的傳輸機(jī) 理。隨著所述過程隨時(shí)間的持續(xù)進(jìn)行，離開貯庫并移動(dòng)到皮膚中的透膜 體所形成的空隙，形成了穿透入貯庫中的通道，從而提供了額外的到達(dá) 比最初存在于貯庫表面的透膜體更多的透膜體的通道。因而，通過將jj^ 庫置于與至少一個(gè)形成的穿過受試者皮層的通道連通的位置，皮下流體 可提供給貯庫進(jìn)行水合的有效量或水平，以使所述透膜體溶解或懸浮。 這樣，即可提供相對較高濃度的、并且也與皮膚的活性組織層連通的透 膜體溶液或懸液。通過形成本發(fā)明的輸送貯庫，將意識(shí)到的是，可獲得迄今為止通過 常規(guī)的已知用于透膜體透皮輸送的透皮輸送裝置、系統(tǒng)和方法所無法實(shí) 現(xiàn)的相對較高的透膜體利用度水平。常規(guī)的透皮產(chǎn)品對于存在于貯庫內(nèi)的生物活性劑的利用率很少超過約30-40%。但通過常規(guī)的殘余物分析， 本發(fā)明的輸送貯庫一方面可提供的透膜體利用率介于10%至約100%,包22括至少15%、 20%、 25%、 30%、 35%、 40%、 45%、 50%、 55%、 60%、 65%、 70%、 75%、 80°/ 、 85%、 90%和95%的透膜體利用率以及由這些數(shù)值得到 的任何透膜體利用率范圍。此外，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)還將意識(shí)到的是，本發(fā)明的輸送貯庫通過不 斷地使位于貯庫基質(zhì)內(nèi)的未溶解透膜體溶解或懸浮能夠維持相對恒定 的、相對較高的化學(xué)勢驅(qū)動(dòng)力，從而使與至少一個(gè)形成的通道連通的懸 浮或溶解的透膜體能夠維持在或接近飽和水平以獲得延長的給藥期。通 過使用一種不可生物降解的基質(zhì)作為透膜體載體，就能夠用一種惰性但 顯著多孔的基質(zhì)來有效地"填充"在處理的皮膚位置的區(qū)域上形成的多 個(gè)通道之間的空間，保持所需的流體的體積最小。相比之下，為了產(chǎn)生 透膜體進(jìn)入皮膚的同樣的驅(qū)動(dòng)力，常規(guī)的方法和裝置與沒有任何初始流 體而只有透膜體存在于未溶解固體形式的貯庫時(shí)相比，需要相對更大量 的透膜體來達(dá)到飽和點(diǎn)條件。使用常規(guī)的純液體或膠態(tài)的含水制劑，與 除了由體內(nèi)經(jīng)微孔滲出的水之外沒有任何水存在、而只有生物活性劑存 在于固體形式的貯庫中的情況相比，需要活性劑的量大的多，以覆蓋被 處理的皮膚位置并產(chǎn)生同樣的使生物活性劑進(jìn)入皮膚的飽和水平驅(qū)動(dòng) 力。整個(gè)系統(tǒng)的功能， 一方面，通過以下方式提供的皮膚中的含水通道 而實(shí)現(xiàn)改變皮膚的最外層使其在佩戴期內(nèi)成為可滲透性的、達(dá)到足以 使皮下流體從受試者體內(nèi)流出的程度，使生物活性劑溶解或懸浮，然后 再使溶解或懸浮的生物活性劑經(jīng)同樣的含水通道遷移到體內(nèi)。本發(fā)明的輸送貯庫可通過任何常規(guī)已知的用來提供由一種其中具 有至少一種未溶解的親水性透膜體的固體基質(zhì)構(gòu)成的復(fù)合貯庫的方式 制得。例如，在一個(gè)其中輸送貯庫包含一種聚合物基質(zhì)的示例性方面， 所述聚合物和透膜體——包括任何生物活性劑和/或任選的填充劑—— 可使用熱捏合混合器(heated kneading mixer)干混在一起。如果透膜 體含有多個(gè)組分，所述多個(gè)透膜體組分可在需要的情況下預(yù)混合，以確保在將透膜體與聚合物基質(zhì)材料混合之前形成均質(zhì)的透膜體組合物。這 種透膜體的預(yù)混合，如果需要，可在例如常規(guī)的旋轉(zhuǎn)混合器中進(jìn)行?；旌舷到y(tǒng)的溫度應(yīng)設(shè)定為足夠高，以使特定的聚合物軟化使其能夠 捏合，但不應(yīng)高至使特定的透膜體組分熔融。這類條件當(dāng)然取決于特定 聚合物基質(zhì)材料和位于其中的透膜體的性質(zhì)。因而，本領(lǐng)域技術(shù)人員無 需過多實(shí)驗(yàn)即可很容易地獲得這類操作參數(shù)。然后可將生成的熱捏合混合物加工成包括例如薄膜切片在內(nèi)的單一劑型的輸送貯庫，或者使其成 型為任意所需的形狀，比如圓形、橢圓形、長方形、正方形或任意其它 所需的形狀。所述透膜體輸送貯庫也可制成任意所需的厚度，包括介于約0.01 mm至約30 mm的范圍的厚度，包括比如0. 05、 0.1、 0.5、 1.0、 5.0、 10.0、 15.0、 20. 0和25. 0的厚度，或者甚至為由這些數(shù)值得到的任意 厚度范圍。例如，所述貯庫的厚度可介于0. 01 mm至10.0 mm的范圍， 或者甚至0. 5 mm至1. 0 mm的范圍。為此，當(dāng)實(shí)施本發(fā)明時(shí)應(yīng)當(dāng)意識(shí)到 的是，所需的厚度例如可取決于特定的貯庫組分和/或?qū)τ诮o定貯庫的 所需的輸送參數(shù)。例如， 一方面，可能希望提供較厚的輸送貯庫膜以提 供較長的給藥期。因而，這類對于具體輸送貯庫大小的定制及優(yōu)化將很 容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員僅通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)即可獲得。該處理可通過將一定量的熱捏合混合物熔融擠壓為基本均勻的厚 度、然后使用常規(guī)的模切法形成輸送貯庫的最終形狀而實(shí)現(xiàn)。或者，混 合處理可通過下述方式實(shí)現(xiàn)將經(jīng)過加熱的混合物通過一個(gè)模具擠出、 形成基本均勻?qū)挾群秃穸鹊膸钗?，由此通過將帶狀物切成所需長度的 形式例如長方形劑型、或者用模具從帶狀物中切割出最終的劑型可切割 成輸送貯庫。在擠出的帶狀物上使用模切法時(shí)，加工機(jī)械還可構(gòu)造為使 模切法后留下的帶狀物多余的"邊角料"循環(huán)，回到混合/擠出機(jī)的進(jìn) 料中，由此獲得混合原料組分并形成最終的貯庫劑型的接近零損失的加 工過程?；蛘?，可將低溫碾磨的聚合物粉末與透膜體混合直到獲得基本均勻 且均質(zhì)的透膜體和聚合物的分布。形成的混合物然后可熱壓或冷壓成型 或熔融擠出成最終所需的輸送貯庫形狀。另一方面，可使用常規(guī)的溶劑澆注法，其中使基質(zhì)材料溶解于有機(jī) 溶劑例如二氯曱烷中。然后可將未溶解的透膜體添加到溶解的聚合物基 質(zhì)材料中并將形成的懸液倒入具有所需尺寸和形狀的貯庫成型機(jī)中。然 后將溶劑例如二氯曱烷蒸發(fā)或除去以提供透膜體輸送貯庫。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的， 一種或多種生物活性劑、 一種或 多種填充劑組分及不可生物降解基質(zhì)材料的相對量都可進(jìn)行調(diào)整以控 制透膜體進(jìn)入受試者的所需的透皮通量速率。例如，透膜體可以與生物 活性劑的預(yù)定量相關(guān)的量含有一種填充劑組分，例如定藥量配劑，這可提供生物活性劑的預(yù)定的透皮劑量。或者，透膜體組合物本身可以與固 體基質(zhì)的預(yù)定量相關(guān)的量和組成存在，這可提供預(yù)定的透膜體透皮擴(kuò)散速率o一方面，位于無水貯庫中的未溶解透膜體的濃度設(shè)計(jì)為提供所需的 統(tǒng)計(jì)概率，即當(dāng)暴露于水源時(shí)，例如暴露于由皮膚中的微孔所獲得的皮 下流體時(shí)，水將使未溶解的透膜體溶解或懸浮以至形成進(jìn)入貯庫中并穿 過貯庫的含水通道，并逐漸地在整個(gè)貯庫中形成，直至將所需量的需要 通過微孔輸送到受試者的透膜體溶解或懸浮并通過這些通道、通過微孔 擴(kuò)散而進(jìn)入受試者皮膚內(nèi)。通過選擇適當(dāng)?shù)谋嚷?，可將貯庫構(gòu)建為當(dāng)溶 劑前沿逐漸地進(jìn)一步移動(dòng)進(jìn)入貯庫時(shí)，貯庫內(nèi)基本所有的透膜體都可經(jīng) 這些溶劑前沿形成的水通道接觸到。此外，在^庫中可包括任選的賦型劑或填充劑以控制生物活性劑的 釋》文速率、改進(jìn)生物活性劑在皮趺組織中的溶解度、抑制或增強(qiáng)受影響 的組織內(nèi)所選擇的生理現(xiàn)象、維持組織內(nèi)特定的pH范圍等，所述所選 擇的生理現(xiàn)象例如但不限于，促進(jìn)免疫響應(yīng)、抑制炎癥響應(yīng)、浮肺或紅 斑。為此，通過構(gòu)建輸送貯庫以提供比皮膚組織所能吸收生物活性劑的 最低速率更為受限的釋放速率，可使系統(tǒng)極度可重復(fù)而無需考慮通常影 響生物活性劑的輸送速率的受試者內(nèi)部或外部的變化。還應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的裝置并不限于包含單個(gè)輸送貯庫的方 面，而是還包括含有多個(gè)輸送貯庫的實(shí)施方案。例如，如圖3中所描繪 的， 一方面，本發(fā)明的裝置可包含堆疊放置的多個(gè)輸送貯庫。如圖所示， 輸送貯庫20可包含，例如但不限于，堆疊放置的三個(gè)透膜體輸送貯庫 20(a)、 20(b)和20(c)?；蛘?，本發(fā)明的裝置可包含相鄰或并排放置的多個(gè)貯庫。另一方面，本發(fā)明的裝置可包含多個(gè)堆疊的貯庫和多個(gè)相鄰的輸送貯庫的組合。通 過提供多層的多個(gè)輸送貯庫一一其中由于溶劑前沿是依次地接觸到每 一層，在預(yù)定的透膜體給藥期內(nèi)預(yù)定的釋放速率可變化，這樣就使得本 領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制作透膜體在受試者體內(nèi)形成的PK曲線。例如，一方面，可提供多個(gè)輸送貯庫，其中至少兩個(gè)貯庫具有不同的尺寸特征。 另一方面，可提供至少兩個(gè)貯庫，每一個(gè)具有位于其中的不同的透膜體 組成。再一方面，預(yù)計(jì)可提供多個(gè)輸送貯庫，其中該多個(gè)貯庫中的每一 個(gè)包含不同的透膜體組成。另一方面，多個(gè)透膜體輸送貯庫可布置為提供預(yù)定的脈動(dòng)生物活性 劑輸送方式。這可用一種完全被動(dòng)的擴(kuò)散系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)，其中輸送貯庫用多 個(gè)貯庫層構(gòu)建、某些層中含有透膜體而某些層中不含。這樣，當(dāng)溶劑前 沿移動(dòng)通過該貯庫時(shí)，生物活性劑只有在那些含有其的層處于溶劑前沿 的階段時(shí)被輸送。類似地，定制上述多重層中的生物活性劑含量使得可 設(shè)計(jì)能夠?qū)⒘魅胪空{(diào)整到最優(yōu)的透皮輸送系統(tǒng)。例如，可將一種胰島 素輸送系統(tǒng)構(gòu)建為符合受試者葡萄糖代謝的自然生理節(jié)奏循環(huán)，從而在 給藥階段以預(yù)定方式改變輸送的生物活性劑的量以提供更好的治療。其它可實(shí)現(xiàn)對透膜體釋放速率進(jìn)行控制的方法可包括改變貯庫的 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、改變?nèi)軇┣把匾苿?dòng)到貯庫中時(shí)所形成的擴(kuò)散路徑的彎曲度、 選擇無水的聚合物或其它基質(zhì)材料，或者通過在貯庫內(nèi)添加特定的速率 控制裝置比如指定的膜或?qū)印＠?，可制成在皮膚接觸表面上具有指定 的構(gòu)造的聚合物貯庫，所述構(gòu)造設(shè)計(jì)為增大與皮膚接觸表面的表面積。 通過增大貯庫與皮膚之間的表面積，生物活性劑釋放進(jìn)入貼片和微孔之 間的流體界面的初始速率將增大，導(dǎo)致更高的生物活性劑初始通量。隨著貯庫中靠近構(gòu)造表面處的生物活性劑的消耗，以及穿透進(jìn)聚合物5&庫 中的水孔隙進(jìn)一步延伸到貯庫內(nèi)部，隨著增大表面積的效果的減弱，生 物活性劑的通量將變小，溶劑前沿進(jìn)入貯庫內(nèi)更遠(yuǎn)。示例性的表面積增 大方法可包括起皺、打孔，多個(gè)洞延伸到貯庫中，這些洞或者部分穿過 或者全部穿過，或者是部分洞與完全洞相結(jié)合，所述部分洞位于同一個(gè) 深度處或位于多種深度處?；径裕魏胃淖儽┞队诮?jīng)微孔滲出的溶 解性流體的表面積的貯庫結(jié)構(gòu)都可用于調(diào)整佩戴期內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的通 量。 一些可用于形成該方式的貯庫的方法可為擠出、沖壓、澆注、沖孔、 模切、輥壓、熔融、激光加工、碾磨、蝕刻或滾銑，或上述方法的任意 結(jié)合。這些對貯庫層的構(gòu)造和穿孔不只可施用于位于皮膚表面的層，也 可施用于夾在其它層之間的內(nèi)部層上。參照圖2，圖中描繪了一個(gè)含有 增大的底面積的示例性輸送貯庫。如圖所示，輸送貯庫20可包含一種 構(gòu)造的底面24，其中所迷構(gòu)造的表面包含一系列的線型孔28。實(shí)施本發(fā)明時(shí)可意識(shí)到的是，本文所述的貯庫裝置可用于透皮輸送 透膜體以獲得延長的給藥期。為此，在預(yù)定的給藥期，可使用本文所述 的輸送貯庫將透膜體透皮輸送到受試者體內(nèi)，所述的給藥期為約1小時(shí) 至最高達(dá)約400小時(shí)或更長，包括約5、 10、 50、 100、 150、 200、 250、300和350小時(shí)的給藥期?；蛘?，本發(fā)明的裝置可用于在預(yù)定的給藥期 6至12小時(shí)、12至30小時(shí)、30至50小時(shí)以及甚至50至80小時(shí)內(nèi)透 皮輸送預(yù)定量的透膜體。為此，不希望囿于理論，本發(fā)明的裝置獲得的相對較長的給藥期可 能是源于在延長的時(shí)間段內(nèi)維持溶解或懸浮的透膜體處于接近飽和點(diǎn) 而導(dǎo)致的高擴(kuò)散梯度之故。還認(rèn)為這些相對較高的滲透壓梯度本身可對 形成的穿過受試者皮層開口的通道具有抗愈合的影響，進(jìn)一步增強(qiáng)了獲 得延長的給藥期的能力。由此，應(yīng)意識(shí)到的是，可將本發(fā)明的輸送貯庫 構(gòu)建和布置為在幾乎是任何所需的給藥期內(nèi)輸送預(yù)定量的透膜體。根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的一種示例性裝置描繪于圖4。如圖所示，該 示例性裝置提供一種透皮貼片組件10，其包括一個(gè)如本文中前述的輸 送貯庫20。所述輸送貯庫被構(gòu)建和布置為具有上表面22和相對的底面 24。 一個(gè)背襯支撐層30具有向內(nèi)相對的表面32，其至少部分與輸送貯 庫的上表面相連。 一方面，為了將輸送貯庫可去除地粘貼在受試者的皮 膚上，可將背襯支撐層的大小和形狀制成其外圍延長超出輸送貯庫。此 外，所述外圍延長的背襯支撐層的向內(nèi)相對表面的至少一部分上還可含 有存在于其上的粘合劑層40。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的，存在 于延長超出貯庫外圍的背襯支撐層的至少一部分上的粘合劑層可提供 外圍的粘合附著系統(tǒng)?；蛘?，還可考慮將輸送貯庫設(shè)計(jì)為使其皮膚接觸表面足夠粘，以可 去除地直接粘附于受試者的皮膚上。這可使貼片的總尺寸最小化并減少 了為維持足夠的粘性以便將貼片在貼片佩戴期間(例如，1、 2、 3或7 天)粘附在皮膚上而對外圍粘合劑的依賴。在實(shí)施本文所公開的發(fā)明時(shí) 將意識(shí)到的是，這樣一種貯庫可通過例如優(yōu)化聚合物、藥物和/或生物 相容的填充劑即賦形劑的百分比、以及加工過程的參數(shù)獲得。所述優(yōu)化可由本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多實(shí)驗(yàn)而確定。所述背襯支撐層30—方面可為至少基本閉合的?；蛘?，所述背襯 支撐層可為至少部分半透過的。為此，在某些情況下，半透過的背襯層， 例如3M Tegaderm⑧產(chǎn)品，作為一種水氣透過性的支撐可使使用者更具 舒適感，其在較長佩戴期內(nèi)通常具有更高的使用者耐受性。此外，通過 將半透過的背襯支撐層設(shè)計(jì)為具有特定的平均水氣傳輸速率(MVTR )來 控制穿過膜的水傳輸速率，可控制藥物進(jìn)入皮膚的釋放速率。另一些情況下，可優(yōu)選更完全閉合的背襯，以確保貯庫與來自貼片組件下的至少 一個(gè)形成的通道的皮下流體、以及與通過形成的通道周圍和之間的完好 皮膚的經(jīng)上皮損失水分之間的水合最大化?；蛘撸骋r支撐層可制成完 全閉合的，以促進(jìn)膜的水合以及由此與皮下流體的接觸，而外圍的粘合 劑可制成半透過的，以便具有更好的佩戴特性，例如更好地粘附和/或 更低的刺激。所述貼片組件IO還可包含可剝離的防釋放層50，其大小和形狀被 制成保護(hù)所述輸送貯庫的至少部分底面不接觸周圍元件，直到該裝置被 使用。 一方面，防釋放層可以被可除去地固定于粘合劑層存在于其上的 外圍延伸的背村支撐層的至少一部分上。正如將領(lǐng)會(huì)到的，本方面釋放 層的布置不僅可保護(hù)輸送貯庫的底面，而且還對存在于背襯支撐層外圍 延伸部分上的粘合劑層增加了一層保護(hù)層。然后，包括輸送貯庫、背襯 支撐層和粘合劑層以及防釋放層的貼片組件可置于單獨(dú)的袋中并密封。使用時(shí)，本發(fā)明的示例性輸送貯庫提供了 一種使透膜體經(jīng)至少一個(gè) 形成的穿過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的方法。一方 面，所述方法包括提供具有包含至少一個(gè)形成的穿過皮層的通道的透膜 體透皮給藥位置的受試者。如文中所用的，受試者可為任何具有至少一 個(gè)能夠進(jìn)行透膜體透皮給藥的皮層的活的生物體。為此，受試者可為哺 乳動(dòng)物，例如人。或者，受試者可為非哺乳動(dòng)物。再一方面，本發(fā)明的 方法和系統(tǒng)可用于植物。所述透膜體透皮給藥位置由至少一個(gè)形成的穿過受試者皮層的通 道構(gòu)成。該通道可由目前已知的用于提供穿過受試者皮層的通道的任何 方式形成。為此，皮膚處理方法可以是某種在皮膚上形成一個(gè)或多個(gè)尺 寸為l-1000微米寬、10-500微米深的小的人工開口或微孔的方法，所 述人工開口或微孔使得生物活性劑或貯庫與生物體皮膚最外層下的皮 膚活性細(xì)胞層之間流體連通，所述生物體皮膚最外層典型地為人的角質(zhì) 層。這些微孔可使皮下流體穿過微孔而滲出到皮膚的表面。在非限制性的示例方面，受試者皮膚內(nèi)的微孔或通道可通過使用熱 成孔裝置、用微型操作針、柳葉刀或刀片機(jī)械穿刺皮膚、激光燒蝕、電 穿刺或燒蝕和/或噴水推進(jìn)裝置形成。由機(jī)械方法形成通道包括使用凸 出物比如固體微型操作針或"棱錐"穿刺皮膚或刮出穿過角質(zhì)層的路徑 或印跡。皮膚處理還可包括，但不限于，例如使用聲能或超聲處理皮膚以提高其透過性、電穿孔、膠粘帶剝離(tape stripping)、磨料剝離或 磨料處理、氣體噴射磨料處理、借助諸如PowderJect Pharmaceutical PLC中所述的裝置對皮膚施用高速惰性顆粒的微穿刺、化學(xué)處理、熱處 理或機(jī)械處理以使皮膚適當(dāng)?shù)乜赏高^的方法。用于形成所需微孔的示例 性系統(tǒng)、裝置及方法在美國專利申請5, 885, 211 、 6, 527, 716 、 6, 597,794、 6,611707、 6, 692, 456、 6， 708, 060和6， 711， 435以及美國 專利申請2004-0220456、 2004-0039342和2004-0039343中均有論述, 所有上述申請的全文通過引證的方式納入本說明書。除去防釋放層之后，可將貼片組件以下述方式放置在受試者皮膚 上至少基本將輸送貯庫的底面共定位于具有至少一個(gè)形成的穿過受試 者皮層的通道的透膜體給藥位置，如本說明書所述，從而使含有未溶解 的親水性透膜體的透膜體輸送貯庫與至少一個(gè)形成的穿過受試者皮層 的通道流體連通。多種使所述貼片的活性區(qū)域共定位于具有微孔的皮膚 位置上的過程簡化的方法均可引入整合的系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，例如， 一種使用 致微孔方法后留下可視標(biāo)記的系統(tǒng)，從而當(dāng)使用這些標(biāo)記作為參照點(diǎn) 時(shí)、可使使用者能夠?qū)①N片置于恰當(dāng)?shù)奈恢?。這些標(biāo)記可用染料或墨水 形成，或者甚至可通過能在皮膚上留下臨時(shí)圖案的機(jī)械結(jié)構(gòu)簡單地形 成； 一種折疊共定位系統(tǒng)，其中貼片以下述方式臨時(shí)地粘附在穿孔系統(tǒng) 上當(dāng)穿孔完成并將穿孔系統(tǒng)從皮膚位置除去后，留下一個(gè)小"鉸鏈" 元件支撐貼片，以便當(dāng)貼片折疊時(shí)鉸鏈轉(zhuǎn)動(dòng)180度，從而確保所需的共 定位；移開穿孔系統(tǒng)后，外周指示器的定位環(huán)留在皮膚上，該定位環(huán)可 對貼片的正確放置提供所需的引導(dǎo)；使用一種依次施用穿孔系統(tǒng)的完全 自動(dòng)的施用器系統(tǒng)、將其移開、然后以一種非常明顯的并且任選為隱蔽 的方式將貼片施用于使用者；使用一種其中穿孔器組件是生物相容的完 全整合的系統(tǒng)，其直接整合到貼片的皮膚一側(cè)，并將其設(shè)計(jì)為當(dāng)穿孔過 程已完成后、可使其留在對著貯庫下面的皮膚的位置。因此，穿孔器應(yīng) 為多孔的，足以使所需通量的流體自微孔進(jìn)入貯庫，并使溶解或懸浮的 生物活性劑自貯庫返回穿孔器附近/經(jīng)過穿孔器并進(jìn)入微孔中。然后透膜體輸送貯庫可維持與至少一個(gè)形成的通道流體連通，以通 過至少一個(gè)形成的通道從受試者吸取有效量的皮下流體并接著通過形 成的通道以所需通量透皮輸送至少部分透膜體。為此，通過至少一個(gè)形 成的通道吸取的皮下流體可引發(fā)位于貯庫內(nèi)的至少部分透膜體的溶解和/或懸浮的過程，并接著可提供可行的擴(kuò)散通道，以使透膜體通過至 少一個(gè)形成的皮膚內(nèi)的通道透皮擴(kuò)散回受試者體內(nèi)。透膜體一旦透皮輸 送到受試者的活性皮層時(shí)，該透膜體即可具有局部活性或可被循環(huán)系統(tǒng) 吸收而分散到全身。例如， 一方面，透膜體可被淋巴系統(tǒng)吸收。除本文所述的基于被動(dòng)化學(xué)擴(kuò)散的驅(qū)動(dòng)力外，還可考慮與本發(fā)明的 透膜體輸送貯庫結(jié)合使用額外的滲透增強(qiáng)劑。例如，但并不限于，本發(fā) 明的輸送貯庫可與一種作用力增強(qiáng)劑技術(shù)結(jié)合使用，例如施用聲能、機(jī) 械抽吸、加壓或組織的局部變形，其中包括超聲促滲、離子電滲或電穿 孔。此外，還可向透膜體施加額外的電動(dòng)力，以提高透膜體穿過受試者 皮膚中的至少一個(gè)形成的通道的透膜體透皮通量。電動(dòng)力的使用對于較 大的大分子試劑諸如蛋白質(zhì)、肽、甚至基因以治療量穿過具有微孔的皮 膚的透皮輸送尤為有利。而且，這類主動(dòng)輸送方式另一方面相比由只有 被動(dòng)擴(kuò)散的系統(tǒng)輸送等量的通量而言，可以使用更少和/或更小的通道。 因而， 一方面，主動(dòng)電動(dòng)力的使用可減小皮膚燒蝕的體積，使系統(tǒng)對使 用者的傷害更小。為此， 一方面，本發(fā)明的透膜體輸送貯庫可構(gòu)建為提供一種電滲透泵(E0P)組件。根據(jù)這方面，并且如圖5所示，含有一個(gè)上表面和一 個(gè)相對的底面的帶微孔的輸送貯庫20 (d),還可包括與所述上表面電 連通的一個(gè)或多個(gè)第一電極的組件60，和與所述底面電連通的一個(gè)或 多個(gè)第二電極的組件70。該電極組件可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何 常規(guī)的電極沉積技術(shù)提供，例如噴鍍、電沉積或無電淀積。然后可通過 將該第一和第二電極組件與一個(gè)電壓或電流源(V)選擇性的或可控的 電聯(lián)通而形成一個(gè)完整的回路。對帶微孔的貯庫內(nèi)的透膜體穩(wěn)定地施加 適當(dāng)極化的電場可誘使透膜體在微孔貯庫的開口附近集聚，從而對擴(kuò)散 梯度驅(qū)動(dòng)的向受試者體內(nèi)的透皮輸送提供推動(dòng)力。另 一方面，本發(fā)明的電滲透泵組件還可包括與輸送貯庫距離較遠(yuǎn)放 置的并適于與受試者皮膚電連通的第三電極或?qū)﹄姌O。第三電極或?qū)﹄?極的引入，使得可施加能夠增強(qiáng)透膜體從微孔輸送貯庫的底面橫向地到 達(dá)與至少一個(gè)在受試者皮膚內(nèi)形成的通道重合的焦點(diǎn)處的運(yùn)動(dòng)的電動(dòng) 力。正如將意識(shí)到的，本發(fā)明的這個(gè)方面可提供額外的透皮通量效率， 因?yàn)榇┻^皮膚完好部分的通量幾乎為零，所述皮膚完好部分角質(zhì)層未破壞而且不具有通到皮膚活性層的形成的通道。使用時(shí)，上述三電極組件可根據(jù)位于電滲透泵組件中的多個(gè)電極組 件的選擇性開-關(guān)循環(huán)來進(jìn)行操作。例如，在第一個(gè)電滲透泵循環(huán)中，電滲透泵(E0P )可通過在第一和第二電極組件之間形成回路而被激活， 以便在輸送貯庫底面的微孔開口附近形成較高的生物活性劑濃度。在第 二個(gè)電子-傳輸循環(huán)中，可使第一和第二EOP電極組件中的一個(gè)或二者 充有與待透皮輸送的特定生物活性劑上的凈電荷相同極性的電荷。然后 可將第三電極組件作為對電極運(yùn)行，所述第三電極組件可置于與輸送貯 庫相距較遠(yuǎn)的位置并與皮膚的表面連通。在該電子-傳輸方式中，施加 在生物活性劑上的電排斥力可有效地驅(qū)動(dòng)生物活性劑進(jìn)入受試者的微 孔中。當(dāng)然，應(yīng)理解的是，該電子-傳輸方式(ETM)和電滲透泵方式(EOP)可調(diào)節(jié)為開關(guān)式，或者可處于介于關(guān)和最大強(qiáng)度之間的任何值。通過將 ETM的量和持續(xù)時(shí)間保持在某些示例性范圍內(nèi)，例如IO ms開和50 ms 關(guān)，在ETM過程中流過受試者皮膚組織的平均電流可被保持在足夠低的 水平，以至于局部pH的任何變化都可在ETM關(guān)的時(shí)間內(nèi)，通過皮膚組 織內(nèi)的正常微流作用和電場不存在時(shí)的離子的自然擴(kuò)散而被中和。正如 本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到的，這可起到使所有流動(dòng)物質(zhì)的濃度保持均勻 的作用，從而使pH值回到其正常的生理狀態(tài)。同樣，ETM的這種開時(shí) 間到關(guān)時(shí)間的調(diào)解還可消除由于對皮膚組織的正常pH的破壞而造成的 刺激。應(yīng)當(dāng)理解的是，EOP方式或EOP循環(huán)及ETM方式或ETM循環(huán)的具體 工作周期可取決于待透皮輸送的具體透膜體以及施加到EOP和ETM的電 流水平。盡管可進(jìn)行確保活性組織內(nèi)的pH停留在某一預(yù)定范圍內(nèi)的粗 略計(jì)算，但實(shí)踐中，這些工作周期可通過簡單地將一個(gè)小的pH傳感器 置于貼片下方以監(jiān)測不同工作周期的效果來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確定。本發(fā)明的另 一個(gè)特征即為將一個(gè)pH感應(yīng)元件引入貼片，并且使用其產(chǎn)生的輸出信 號(hào)作為系統(tǒng)控制器的反饋信號(hào)，從而形成一個(gè)可確保將pH保持在預(yù)定 范圍內(nèi)的封閉的控制回路，而無需考慮受試者與受試者之間在局部皮膚 生理學(xué)方面的差異、環(huán)境因素或其它可能影響局部環(huán)境的因素。參照圖6,圖中描繪了還包括一種三電極滲透泵組件的示例性貼片 組件。如圖所示，該示例性裝置包括一個(gè)透皮貼片組件10，該組件含有上述的具有微孔的輸送貯庫20(d)。該輸送貯庫被構(gòu)建和布置為具有 一個(gè)上表面22和一個(gè)相對的底面24。 一個(gè)背襯支撐層30具有向內(nèi)相 對的表面32，其至少部分與輸送貯庫的上表面相連。所述微孔輸送j^ 庫20(d)包括一個(gè)上表面22和一個(gè)相對的底面24。 一個(gè)第一電極組件 60與所述上表面電連通， 一個(gè)第二電極組件70與所述底面電連通。一 個(gè)第三電極或?qū)﹄姌O80置于與輸送貯庫相距較遠(yuǎn)的位置并適于與受試 者皮膚電連通。通過將第一、第二和第三電極組件中的至少兩個(gè)與一個(gè) 電壓或電流源(未示出)選擇性或可控的電連通，可在第一、第二和第 三電極中的至少任兩個(gè)之間形成完整的回路。實(shí)施例提出以下實(shí)施例以向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供對本申請要求保護(hù) 的裝置、系統(tǒng)和方法如何制造、運(yùn)行和評價(jià)的充分公開和描述。這些實(shí) 施例旨在僅對本發(fā)明進(jìn)行示例性的說明而并不意欲限制發(fā)明人所認(rèn)為 的其發(fā)明的范圍。已努力確保數(shù)據(jù)(例如，量、溫度等)的精確；但還 是有可能存在某些誤差和偏差。除非另有指出，份數(shù)為重量份，溫度為 "C或?yàn)槭覝兀瑝毫槌夯蚪咏?。?shí)施例1:包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和丙二醇作為生物相 容填充劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑的透膜體輸送貯 庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。所述貯庫可通過將約1140 mg的含有約40%乙酸乙烯酯組分的乙烯 -乙酸乙烯酯、約1330 mg鹽酸氬嗎啡酮、約1330 mg甘露糖醇和約200 mg丙二醇加入一個(gè)小瓶中并使該混合物攪拌過夜而制備。然后將該小 瓶在硅油浴中加熱到約80-100。C的溫度，同時(shí)用刮勺持續(xù)混合。當(dāng)混 合物具有面團(tuán)狀稠度之后，將混合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如可由3M⑧獲得的 Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為1 cm2的貼片。4艮據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約35 mg鹽酸氫嗎啡酮/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。實(shí)施例2:包含胰島素作為生物活性劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含凍干的胰島素作為生物活性劑的透膜體輸送貯 庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。首先，凍干的胰島素可通過將約40 mg胰島素原料與40 mg甘露糖 醇、約3. 48 mg精氨酸和約16 mg海藻糖一起溶于約0. 9 mL蒸餾水中 制得。如果需要，可將pH用1N的氫氧化鈉或用約0. 1N的鹽酸調(diào)節(jié)以 使pH在約8. 8-9. 0的范圍內(nèi)。然后可將生成的溶液在約-80t:的溫度冷 凍并接著在真空下干燥至少約16小時(shí)以提供凍干的胰島素。而后可通過溶劑澆注法制備含有凍干的胰島素的透膜體貯庫。為 此，可在劇烈振搖下將約350 mg乙烯-乙酸乙烯酯共聚物溶于約4 mL 二氯曱烷中。然后可將約1225 mg過篩的甘露糖醇和約174 mg過篩的 凍干胰島素加入該EVA和二氯曱烷的溶液中。再將生成的懸液在1200 rpm下攪拌約IO分鐘，接著再進(jìn)行管滾動(dòng)(tube rolling)約30分鐘?；旌虾螅傻膽乙旱乖赟cotchpak⑧背襯膜上，并用一個(gè)微型膜 涂布器例如可從Paul N. Gardner Co. ， Inc.購得的50 mil涂布器拉 伸到50mil的厚度。然后可將經(jīng)過拉伸的膜在室溫和常壓下在通風(fēng)櫥 中干燥3至16小時(shí)的時(shí)間。干燥的膜然后可貯存于冷凍干燥器中待用。實(shí)施例3:包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和丙二醇作為生物相 容填充劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和丙二醇作為生 物活性填充劑的透膜體輸送貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。首先，可將大塊的鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇在使用前用200目的篩 篩分。然后所述貯庫可通過將約9975 mg鹽酸氫嗎啡酮和約9975 mg 甘露糖醇加入一個(gè)小瓶中并使該混合物摻混至少4小時(shí)而制備?？上蛟?鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇的摻混混合物中加入約8550 mg的含有約40% 乙酸乙烯酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯和1500 mg丙二醇。然后可將加入 的物料連續(xù)攪拌并在溫度受控的容器中加熱到約80-120"C的溫度。當(dāng) 混合物具有面團(tuán)狀稠度之后，可將混合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如由3M⑧獲得的Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 村墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為1 cm'的貼片。4艮據(jù)前述方法制得的ji&庫例如可包含約21 mg 鹽酸氫嗎啡酮/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。實(shí)施例4:包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和1%的甘油作為生物 相容填充劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和1重量％的甘油 作為生物活性填充劑的透膜體輸送貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。同樣，大塊的鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇在使用前可用200目的篩篩 分。所述貯庫可通過將約10575 mg鹽酸氫嗎啡酮和約10575 mg甘露糖 醇加入一個(gè)小瓶中并將該混合物摻混至少4小時(shí)而制備。向該鹽酸氫嗎 啡酮和甘露糖醇的摻混混合物中加入約8550 mg的含有約40%乙酸乙烯 酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯和300 mg甘油。然后可將加入的物料連續(xù)攪 拌并在溫度受控的容器中加熱到約80-120TC的溫度。當(dāng)混合物具有面 團(tuán)狀稠度之后，可將混合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如可由3M⑧獲得的 Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為1 cm'的貼片。根據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約23 mg 鹽酸氬嗎啡酮/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。實(shí)施例5:包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑和0. 5%的甘油作為生 物相容填充劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含鹽酸氳嗎啡酮作為生物活性劑和0.5重量％的甘 油作為生物活性填充劑的透膜體輸送貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。為制備所述貯庫，大塊的鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇在使用前可先用34200目的篩篩分。然后，所述貯庫可通過將約10650 mg鹽酸氬嗎啡酮 和約10650 mg甘露糖醇加入一個(gè)小瓶中并將該混合物摻混至少4小時(shí) 而制備?？上蛟擕}酸氫嗎啡酮和甘露糖醇的摻混的混合物中加入約 8550 mg的含有約40%乙酸乙烯酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯和150 mg甘 油。然后可將加入的物料連續(xù)攪拌并在溫度受控的容器中加熱到約 80-12(TC溫度。當(dāng)混合物具有面團(tuán)狀稠度之后，可將混合物轉(zhuǎn)移到背襯 膜例如可由3M⑧獲得的Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為1 cm2的貼片。根據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約23. 5mg 鹽酸氫嗎啡酮/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。實(shí)施例6:包含鹽酸氫嗎啡酮作為生物活性劑而不含甘油或丙二醇 生物相容填充劑的透膜體輸送貯庫的制備一種示例性的包含鹽酸氬嗎啡酮作為生物活性劑而不含甘油或丙 二醇生物活性填充劑的透膜體輸送貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。為制備所述貯庫，大塊的鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇在使用前可用 200目的篩篩分。然后，所述貯庫可通過將約10725 mg鹽酸氫嗎啡酮 和約10725 mg甘露糖醇加入一個(gè)小瓶中并將該混合物摻混至少4小時(shí) 而制備。可向該鹽酸氫嗎啡酮和甘露糖醇的摻混的混合物中加入約 8550 mg的含有約40%乙酸乙烯酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯。將加入的物 料連續(xù)攪拌并在溫度受控的容器中加熱到約80-120X:溫度。當(dāng)混合物 具有面團(tuán)狀稠度之后，可將混合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如可由3M⑧獲得的 Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為1 cm'的貼片。根據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約21 mg 鹽酸氫嗎啡酮/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。3實(shí)施例7:包含10%枸櫞酸芬太尼作為生物活性劑的透膜體輸送^ 庫的制備一種示例性的包含10%枸櫞酸芬太尼作為生物活性劑的透膜體輸送 貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。為制備所述貯庫，將甘露糖醇在使用前用200目的篩篩分。然后， 所述貯庫可通過將約3000 mg枸櫞酸芬太尼和約18450 mg甘露糖醇加 入一個(gè)小瓶中并將該混合物摻混至少6小時(shí)而制備。可向該枸櫞酸芬太 尼和甘露糖醇的摻混的混合物中加入約8550 mg的含有約40%乙酸乙烯 酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯?？蓪⒓尤氲奈锪线B續(xù)攪拌并在溫度受控的 容器中加熱到約80-120。C溫度。當(dāng)混合物具有面團(tuán)狀稠度之后，可將 混合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如可由3M⑧獲得的Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需 厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面 積例如約為lcm2的貼片。4艮據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約3.8mg 枸櫞酸芬太尼/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。實(shí)施例8:包含5%的枸櫞酸芬太尼作為生物活性劑的透膜體輸送^ 庫的制備一種示例性的包含5%的枸櫞酸芬太尼作為生物活性劑的透膜體輸 送貯庫可根據(jù)下述示例性步驟制備。為制備所述貯庫，甘露糖醇可在使用前先用200目的篩篩分。然后， 所述貯庫可通過將約1500 mg枸櫞酸芬太尼和約19950 mg甘露糖醇加 入一個(gè)小瓶中并將該混合物摻混至少6小時(shí)而制備。向該枸櫞酸芬太尼 和甘露糖醇的摻混的混合物中加入約8550 mg的含有約40%乙酸乙烯酯 組分的乙烯-乙酸乙烯酯?？蓪⒓尤氲奈锪线B續(xù)攪拌并在溫度受控的容 器中加熱到約80-120iC溫度。當(dāng)混合物具有面團(tuán)狀稠度之后，可將混 合物轉(zhuǎn)移到背襯膜例如可由3M⑧獲得的Scotchpak背襯上。一旦置于背襯材料上，即可將面團(tuán)狀貯庫材料壓在背襯層和防釋放 襯墊層(例如1521單面聚乙烯膜，也可由3M⑧獲得)之間以提供所需厚度的貯庫。當(dāng)貯庫材料冷卻后，即可將生成的膜切割以提供貯庫表面積例如約為lcm2的貼片。根據(jù)前述方法制得的貯庫例如可包含約1.8mg 枸櫞酸芬太尼/貼片的生物活性劑濃度。在對受試者施用示例的貯庫之 前，應(yīng)先除去防釋放層以暴露出貯庫的底面。透膜體貯庫性能研究為評價(jià)本發(fā)明的輸送貯庫的效用，使用與可根據(jù)實(shí)施例1至8所述 的方法制得的透膜體輸送貯庫相似的透膜體輸送貯庫進(jìn)行了多種測試。 評價(jià)本發(fā)明透膜體輸送貯庫的各種測試的結(jié)果報(bào)告于圖7至28中并簡述如下o圖7通過比較的方式報(bào)告了對于本發(fā)明的多種透膜體輸送貯庫，透 膜體輸送貯庫厚度對體外藥物釋放動(dòng)力學(xué)的影響。根據(jù)本發(fā)明制備了四種透膜體輸送貯庫。該四種貯庫的基質(zhì)各自都含有乙烯-乙酸乙烯酯共 聚物(EVA)。位于EVA貯庫內(nèi)的透膜體制劑中含有鹽酸氬嗎啡酮(HM) 作為生物活性劑以及甘露糖醇和丙二醇(PG)作為填充劑組分，面積為 約1. 44 cm2。第一個(gè)貯庫的厚度為約1. 00 mm并含有約67 mg氫嗎啡酮。 第二個(gè)貯庫的厚度為約0.50 mm并含有約25 mg鹽酸氫嗎啡酮。第三個(gè) 貯庫的厚度為約0.44咖并含有約22 mg氫嗎啡酮。第四個(gè)貯庫的厚度 為約0.22 mm并含有約11 mg鹽酸氯嗎啡酮。分別使用該四個(gè)貯庫進(jìn)行的體外測試的給藥期約為24小時(shí)。使用 常規(guī)分析方法，該四個(gè)透膜體釋放貯庫各自在24小時(shí)給藥期內(nèi)的累計(jì) 鹽酸氬嗎啡酮釋放量和鹽酸氳嗎啡酮釋放量的相對百分比如圖7中的 曲線所示。圖8報(bào)導(dǎo)了在四只不同的無毛大鼠受試者的腹部測試的本發(fā)明示 例性的透膜體輸送貯庫裝置的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線(PK曲線)。該 透膜體貯庫為厚度約1. 4 mm的膜并含有50重量％的含約40%乙酸乙烯 酯組分的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物基材。透膜體組合物包括25重量％的 鹽酸氫嗎啡酮(相對于透膜體貯庫的總重量計(jì))作為生物活性劑和25 重量％的甘露糖醇(相對于透膜體貯庫的總重量計(jì))作為附加的填充劑 組分。無毛大鼠體內(nèi)的平均氫嗎啡酮血清濃度與24小時(shí)給藥期的函數(shù) 關(guān)系示于圖8中。圖9示出了圖8中所報(bào)導(dǎo)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線與厚度為約0. 7 mm的相似的透膜體輸送貯庫的藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的比較。如圖所示，厚度為約1.4 mm的透膜體貯庫顯示的鹽酸氫嗎啡酮平均利用率為約80%, 而厚度為約0.7 mm的貯庫顯示的氫嗎啡酮平均利用率為約100%。圖10示例說明了含氫嗎啡酮的含水貯庫與本發(fā)明的含氬嗎啡酮的 透膜體貯庫的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的比較。該含水貯庫含有存在于4%HPMC (羥丙基甲基纖維素)凝膠中的氫嗎啡酮。本發(fā)明示例的透膜體 貯庫包含約40重量％的EVA (含40%乙酸乙烯酯組分)、約30重量％的 甘露糖醇和約30重量％的氫嗎啡酮。各透膜體貯庫各自在8只無毛大鼠 受試者上通過將貯庫施用于1 cm2的微孔化給藥位置進(jìn)行測試。無毛大 鼠受試者皮膚上的給藥位置通過使用具有一個(gè)80條熱穿孔絲陣列的裝 置經(jīng)熱穿孔提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPortTM 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔裝置以10毫秒的脈沖操作4次。如所示，含水 貯庫提供的氬嗎啡酮平均利用率約低于5%，而本發(fā)明的透膜體貯庫的氬 嗎啡酮平均利用率約95%。圖11報(bào)導(dǎo)了本發(fā)明的兩種不同的透膜體輸送裝置的平均藥物代謝 動(dòng)力學(xué)曲線與透膜體貯庫厚度的函數(shù)關(guān)系的比較。上方曲線代表由其組 成為約35 mg的氫嗎啡酮并包括約28.5重量％ EVA、 33.25重量％甘露 糖醇、5重量％丙二醇和33. 25重量％氫嗎啡酮的貯庫得到的數(shù)據(jù)。下方 曲線代表由含有約67 mg的氫嗎啡酮且厚度約為含35 mg氫嗎啡酮的貯 庫厚度的兩倍的相似的貯庫得到的數(shù)據(jù)。如所示，當(dāng)對ll只無毛大鼠 受試者進(jìn)行測試時(shí)，含有約67mg鹽酸氫嗎啡酮的較厚的貯庫提供的平 均利用率為約50%。相比之下，當(dāng)對7只無毛大鼠受試者進(jìn)行測試時(shí)， 厚度較小的含有約35 mg鹽酸氫嗎啡酮的貯庫提供的平均利用率為約 95%。圖12報(bào)導(dǎo)了在十六只無毛大鼠受試者的腹部測試的本發(fā)明的示例 性透膜體輸送貯庫裝置的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線(PK曲線)。該透膜 體貯庫為根據(jù)與實(shí)施例l相似的方法制得的膜貯庫，其厚度約0.22 mm 并含有約15. 5 mg鹽酸氫嗎啡酮。在16只無毛大鼠受試者上通過將貯 庫施用于1 cm2的微孔給藥位置對透膜體貯庫進(jìn)行測試。無毛大鼠受試者 皮膚上的給藥位置通過使用具有一個(gè)42條熱穿孔絲陣列的裝置經(jīng)熱穿 孔提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPort 熱穿孔 系統(tǒng)。所述42熱穿孔絲陣列以2毫秒的脈沖操作。如圖12中所示，"小時(shí)的給藥期結(jié)束時(shí)，輸送貯庫中氫嗎啡酮平均殘留量為約10. 7mg的氫 嗎啡酮。此外，該貯庫提供的平均通量約0. 18mg/cmL小時(shí)，目標(biāo)通量為 約0. 13 mg/cm2-小時(shí)。利用從圖12中所報(bào)導(dǎo)并獲得的平均數(shù)據(jù)，圖13報(bào)導(dǎo)了能夠?qū)o定的 透膜體輸送貯庫的藥物利用率進(jìn)行優(yōu)化的示例性能力。為此，圖12中所 報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)表明，其中所測試的透膜體貯庫所提供的氬嗎啡酮平均利用率 為約31%。通過對該數(shù)據(jù)的線性外推，可計(jì)算出通過使貯庫厚度為約0. 08 mm，可提供平均利用率約90%的貯庫。圖14報(bào)導(dǎo)了給藥位置內(nèi)的孔密度對本發(fā)明的透膜體貯庫的平均藥物 代謝動(dòng)力學(xué)曲線的影響。如圖所示，改變孔密度一方面可導(dǎo)致不同的通量。 同樣如圖所示， 一方面，可利用孔密度的增大來提供更高的通量。圖15報(bào)導(dǎo)了孔密度對6-24小時(shí)給藥期內(nèi)的氫嗎啡酮平均血清濃度的 影響。正如所報(bào)導(dǎo)的，平均血清濃度可表達(dá)為用來提供熱穿孔給藥位置的 熱穿孔絲密度的函數(shù)。由此可以看出，另一種用于優(yōu)化和/或定制給定透 膜體貯庫的所需輸送性能的方式， 一方面，包括選擇在給定的透膜體給藥 位置內(nèi)的具體微孔密度。圖16報(bào)導(dǎo)了使用本發(fā)明提供的透膜體貯庫將氫嗎啡酮給予受試者的 24小時(shí)給藥期內(nèi)、在8個(gè)正常測試受試者中的氫嗎啡酮平均血清濃度隨 時(shí)間的變化。如圖所示，本發(fā)明的透膜體貯庫一方面可提供約87. 5%的平 均利用率，在該實(shí)例中，該值是由從約79. 3%至約92. 7%的利用率范圍得 出的。圖17通過比較的方式報(bào)導(dǎo)了 ，使用本發(fā)明的貯庫輸送到9個(gè)正常的 人類受試者體內(nèi)的氫嗎啡酮平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線、與使用含有飽和或 接近飽和的氫嗎啡酮的含水貯庫輸送到10個(gè)正常的人類受試者體內(nèi)的氫 嗎啡酮平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線。圖18報(bào)導(dǎo)了可由實(shí)施例2提供的一種透膜體輸送貯庫的平均累計(jì) 胰島素釋放動(dòng)力學(xué)。在24小時(shí)給藥期內(nèi)對四個(gè)受試者進(jìn)行了透膜體貯 庫的測試。輸送貯庫中包含約20重量％的含有約40%乙酸乙烯酯組分的 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。EVA基質(zhì)內(nèi)具有相對輸送貯庫的總重量計(jì)為 20重量％的胰島素、相對輸送貯庫的總重量計(jì)為52重量°/。的甘露糖醇和 相對輸送貯庫的總重量計(jì)為8重量％的海藻糖。圖19報(bào)導(dǎo)了從15只經(jīng)本發(fā)明的輸送貯庫給予胰島素的無毛大鼠受試者得到的胰島素平均血清濃度水平。至此，圖19中所報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)說 明了，本發(fā)明的包含胰島素生物活性劑的輸送貯庫能夠在24小時(shí)給藥 期內(nèi)向受試者透皮輸送有效量的胰島素。圖20報(bào)導(dǎo)了經(jīng)本發(fā)明的透膜體輸送貯庫透皮給予胰島素的4只無 毛大鼠受試者中葡萄糖血清濃度的平均變化。至此，圖20中所報(bào)導(dǎo)的 數(shù)據(jù)再一次表明使用本發(fā)明的貯庫可成功地透皮輸送胰島素，這已被葡 萄糖血清濃度的相應(yīng)變化所表征。圖21通過比較的方式報(bào)導(dǎo)了在對健康的人類受試者進(jìn)行的臨床藥 物代謝動(dòng)力學(xué)曲線的研究中，丙二醇可具有的對穩(wěn)態(tài)氫嗎啡酮血清水平 的提高效果。制備了一系列的含鹽酸氫嗎啡酮生物活性劑和丙二醇生物 相容填充劑的透膜體輸送貯庫膜，其組成為33. 25。/。(w/w)鹽酸氬嗎啡 酮、28. 5%(w/w)乙烯-乙酸乙烯酯(40% VA)膜、33. 25% (w/w)甘露糖醇 和5。/。(w/w)丙二醇。類似地，還制備了一系列的含鹽酸氫嗎啡酮生物活 性劑但不含丙二醇生物相容填充劑的透膜體輸送貯庫膜，其組成為 35. 75。/。(w/w)鹽酸氫嗎啡酮、28. 5%(w/w)乙烯-乙酸乙烯酯(40% VA)膜 和35. 75。/。(w/w)甘露糖醇。對不含丙二醇的透膜體輸送貯庫在13位健康的人類受試者的上臂 區(qū)域形成的1 cm2微孔給藥位置上進(jìn)行了 24小時(shí)給藥期的測試。同樣地， 對含丙二醇的透膜體輸送貯庫在7位健康的人類受試者的上臂區(qū)域形 成的1 cm2微孔給藥位置上也進(jìn)行了 24小時(shí)給藥期的測試。所述給藥位 置通過使用一種具有一個(gè)120條熱穿孔絲陣列的裝置經(jīng)熱穿孔在受試者 皮膚上提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics, Tucker, Georgia, USA的PassPort 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔絲列以2毫秒的脈沖操作。 如圖21所示，由不含丙二醇的制劑得到的氫嗎啡酮的平均穩(wěn)態(tài)血清水平 比含丙二醇的制劑得到的氫嗎啡酮的平均穩(wěn)態(tài)血清水平低約2. 5倍。圖22示例說明了一種體外溶解度研究的結(jié)果，比較了根據(jù)一種與 實(shí)施例4相似的方法制得的并含有甘油作為生物相容填充劑的貯庫基 質(zhì)的氫嗎啡酮釋放百分比、以及根據(jù)一種與實(shí)施例6相似的方法制得的 但不含有甘油生物相容填充劑的類似貯庫基質(zhì)的氫嗎啡酮釋放百分比。圖23圖示說明了一種無毛大鼠體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果， 其顯示了增大甘油含量對于穩(wěn)態(tài)氫嗎啡酮血清水平的影響。在該研究 中，對根據(jù)與以上實(shí)施例4、 5和6所述的示例性方法相似的方法制得的、分別含有i"/。甘油、o. 5%甘油和o. oy。甘油的鹽酸氫嗎啡酮輸送貯庫各自在四只無毛大鼠上進(jìn)行了 24小時(shí)給藥期的測試。圖24報(bào)導(dǎo)了從24小時(shí)的給藥期內(nèi)被給予氫嗎啡酮的7位人類受試 者得到的氫嗎啡酮平均血清濃度水平，給藥過程通過一個(gè)根據(jù)與以上實(shí) 施例4的方法相似的方法制得的含1. 0%甘油的輸送貯庫進(jìn)行。該數(shù)據(jù) 還與用不含甘油的輸送貯庫給予氫嗎啡酮的8位人類受試者的氫嗎啡 酮平均血清濃度水平進(jìn)行了比較，后者也是在同樣的24小時(shí)給藥期內(nèi) 給藥，并且所述輸送貯庫是根據(jù)與以上實(shí)施例6的方法相似的方法制 得。通過將貯庫施用于1 cm2的微孔給藥位置對人類受試者進(jìn)行透膜體 貯庫的測試。所述給藥位置通過使用一種具有一個(gè)120條熱穿孔絲陣列 的裝置經(jīng)熱穿孔在受試者皮膚上提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPort 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔絲陣列以2毫秒的 脈沖操作。形成的PK曲線表明，與以上所示的丙二醇的效果相似，甘油 可顯著提高所獲得的氫嗎啡酮穩(wěn)態(tài)血清水平以及氫嗎啡酮自膜內(nèi)的釋 放速率，正如通過藥物利用率的提高所證實(shí)的。圖25報(bào)導(dǎo)了本發(fā)明的含枸櫞酸芬太尼生物活性劑的三批示例性透 膜體輸送貯庫裝置的平均藥物代謝動(dòng)力學(xué)曲線。每批透膜體輸送貯庫根 據(jù)與以上實(shí)施例7中所述的方法相似或相同的方法制備，并含有約 28. 5%EVA、 10%枸櫞酸芬太尼和61. 5%甘露糖醇。通過將貯庫施用于無毛 大鼠受試者腹部的1 cm2的微孔給藥位置對來自每批的四個(gè)輸送貯庫進(jìn)行 了測試。所述給藥位置通過使用一種具有一個(gè)120條熱穿孔絲陣列的裝 置經(jīng)熱穿孔在受試者皮膚上提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPort 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔絲陣列以2毫秒的 脈沖操作。給藥期延續(xù)約24小時(shí)的時(shí)間。形成的平均PK曲線表明了，本 發(fā)明的輸送貯庫能夠在24小時(shí)給藥期內(nèi)可再現(xiàn)地提供相對穩(wěn)定的枸櫞酸 芬太尼的輸送。圖26通過比較的方式報(bào)導(dǎo)了含不同濃度枸櫞酸芬太尼的本發(fā)明透 膜體輸送貯庫的平均枸櫞酸芬太尼血清水平PK曲線。具體而言，顯示 了根據(jù)與實(shí)施例7和8的方法相似的方法制得的、枸櫞酸芬太尼含量分 別為10%和5%的輸送貯庫的平均枸櫞酸芬太尼血清水平PK曲線的比較。 圖26表明，在本發(fā)明的一個(gè)方面，枸櫞酸芬太尼可通過皮膚內(nèi)的微孔 輸送，并且表明穩(wěn)態(tài)水平可通過輸送貯庫內(nèi)的芬太尼含量來控制。圖27報(bào)導(dǎo)了四批含凍干胰島素生物活性劑的本發(fā)明示例性透膜體 輸送貯庫裝置的平均胰島素血清水平PK曲線。每批透膜體輸送貯庫包含約20重量。/。eva、約76重量y。賦形劑和約4重量y。胰島素。該i&庫通過 磁力攪拌和溶劑澆注的方法處理。通過將貯庫施用于無毛大鼠受試者腹部的1 cm2的微孔給藥位置對來自每批的四個(gè)輸送貯庫進(jìn)行了測試。所述 給藥位置通過使用一種具有一個(gè)80條熱穿孔絲陣列的裝置經(jīng)熱穿孔在 受試者皮膚上提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPort 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔絲陣列以7.5毫秒的脈沖操作。 一旦施用， 即延續(xù)給藥期約24小時(shí)的時(shí)間。如圖27所示，每批的貯庫形成的平均 PK曲線表明，本發(fā)明的輸送貯庫能夠在24小時(shí)給藥期內(nèi)可再現(xiàn)地提供相 對穩(wěn)定的胰島素輸送，并且藥物利用率在例如53%至93%的范圍內(nèi)。圖28通過比較的方式報(bào)導(dǎo)了在用無毛大鼠受試者進(jìn)行的藥物代謝 動(dòng)力學(xué)曲線研究中，甘油可具有的對最大胰島素血清水平的提高效果。 對以上與圖27相關(guān)部分所述的一系列三個(gè)透膜體輸送貯庫再次在三只 無毛大鼠受試者的腹部進(jìn)行了測試。類似地，對一系列三個(gè)含有約20 重量°/ EVA、約70. 17重量°/。賦形劑、約8重量％胰島素、約1. 0重量％ 甘油和約0.83重量°/。曱酚的透膜體輸送貯庫也在三只無毛大鼠受試者 的腹部進(jìn)行了測試。具體而言，將所述透膜體輸送貯庫各自施用于1 cm2 的微孔給藥位置，所述給藥位置通過使用一種具有一個(gè)120條熱穿孔絲 陣列的裝置經(jīng)熱穿孔在受試者皮膚上提供，所述裝置例如購自Altea Therapeutics的PassPort 熱穿孔系統(tǒng)。所述熱穿孔絲陣列以7. 5亳秒 的脈沖操作。 一旦施用，即延續(xù)給藥期約24小時(shí)的時(shí)間。如圖28所示， 與不含甘油的制劑相比，含甘油的制劑導(dǎo)致明顯更高的胰島素平均穩(wěn)態(tài)血 清水平。4權(quán)利要求
1.一種使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的裝置，包括一個(gè)輸送貯庫，該輸送貯庫包括i)一種具有一個(gè)底面并在基質(zhì)內(nèi)限定多個(gè)管路的不可生物降解基質(zhì)，所述多個(gè)管路中的至少一部分與所述底面連通；和ii)一種位于基質(zhì)內(nèi)多個(gè)管路的至少一部分之中的未溶解的親水性透膜體，其中當(dāng)基質(zhì)的底面置于與所述至少一個(gè)形成的通道流體連通的位置時(shí)，所述親水性透膜體可與來自受試者的皮下流體接觸。
2. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述透膜體包括至少一種生物活性劑。
3. 權(quán)利要求l的裝置，其中所述透膜體為一種生物活性劑。
4.權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括多種生物活性劑。
5.權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種水溶性填充
6.權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種滲透劑。
7.權(quán)利要求5的裝置，其中所述填充劑包括至少一種吸濕劑。
8.權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括甘露糖醇。
9.權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種防愈合劑。
10. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種防凝固劑。
11. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種消炎劑。
12. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種上皮細(xì)胞 再生抑制劑。
13，權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種一氧化二 氮抑制劑。
14. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述透膜體包括至少一種黑素生成 抑制劑。
15. 權(quán)利要求5的裝置，其中所述填充劑以一種量存在，所述量 與生物活性劑的預(yù)定量相關(guān)，可提供預(yù)定的生物活性劑透皮劑量。
16. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述透膜體以一種量和組成存在， 所述量和組成與固體基質(zhì)的預(yù)定量相關(guān)，可提供預(yù)定的透膜體透皮擴(kuò)散速率。
17. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述不可生物降解基質(zhì)包括一種水 不溶性聚合物。
18. 權(quán)利要求17的裝置，其中所述水不溶性聚合物包括一種乙烯 -乙酸乙烯酯共聚物。
19. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫包括約20重量％至約80重量y。的基質(zhì)。
20. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述貯庫包括約20重量％至約50重 量％的基質(zhì)。
21. 權(quán)利要求l的裝置，其中所述透膜體包括一種鹽。
22. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述生物活性劑包括氫嗎啡酮。
23. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述生物活性劑包括一種蛋白質(zhì)。
24. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述生物活性劑包括一種肽。
25. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述生物活性劑包括胰島素。
26. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫包括多個(gè)堆疊放置的 輸送貯庫。
27. 權(quán)利要求26的裝置，其中所述多個(gè)輸送貯庫中的至少兩個(gè)包 含一種不同的透膜體。
28. 權(quán)利要求26的裝置，其中所述多個(gè)輸送貯庫中的每一個(gè)包含 一種不同的透膜體。
29. 權(quán)利要求26的裝置，其中所述多個(gè)輸送貯庫可在預(yù)定的給藥 期內(nèi)以預(yù)定的輸送速率透皮輸送至少一種透膜體。
30. 權(quán)利要求29的裝置，其中所述預(yù)定的輸送速率在預(yù)定的給藥 期內(nèi)維持基本恒定。
31. 權(quán)利要求30的裝置，其中所述給藥期為約0. 1小時(shí)至400小時(shí)。
32. 權(quán)利要求30的裝置，其中所述給藥期為約6小時(shí)至12小時(shí)。
33. 權(quán)利要求30的裝置，其中所述給藥期為約12小時(shí)至30小時(shí)。
34. 權(quán)利要求30的裝置，其中所述給藥期為約30小時(shí)至50小時(shí)。
35. 權(quán)利要求30的裝置，其中所述給藥期為約50小時(shí)至80小時(shí)。
36. 權(quán)利要求29的裝置，其中所述預(yù)定的輸送速率在給藥期內(nèi)是 可變的。
37. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫具有一個(gè)基本平面的 且光滑的底面。
38. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫具有一個(gè)構(gòu)造成的底面。
39. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫具有一個(gè)底面并且其 中至少部分底面是非平面的。
40. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述透膜體直到被流體激活才具有 透皮活性。
41. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約10%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
42. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約20%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
43. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約40%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
44. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約60%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
45. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約80%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
46. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約10%的 位于貯庫基質(zhì)中的生物活性劑。
47. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約20%的 位于貯庫基質(zhì)中的生物活性劑。
48. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約40%的 位于貯庫基質(zhì)中的生物活性劑。
49. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約60%的 位于貯庫基質(zhì)中的生物活性劑。
50. 權(quán)利要求2的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約80%的 位于貯庫基質(zhì)中的生物活性劑。
51. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述裝置可透皮輸送至少約90%的 位于貯庫基質(zhì)中的透膜體。
52. 權(quán)利要求1的裝置，還包括具有向內(nèi)相對的表面的背襯支撐 層，其中輸送貯庫具有一個(gè)上表面和一個(gè)相對的底面，并且其中背襯支撐層的至少一部分向內(nèi)相對的表面與輸送貯庫的至少一部分上表面 相連。
53. 權(quán)利要求52的裝置，還包括連接到復(fù)合貯庫的至少一部分底 面的防釋放層。
54. 權(quán)利要求52的裝置，其中一部分背襯支撐層的外圍延伸到貯 庫之外，并且至少一部分的外圍延伸的支撐層具有存在于其向內(nèi)相對 的表面上的粘合劑層。
55. 權(quán)利要求53的裝置，其中所述防釋放層可除去地固定于至少一部分的外圍延伸的背襯支撐層上。
56. 權(quán)利要求53的裝置，其中當(dāng)所述防釋放層被除去后，復(fù)合貯 庫的底面可置于與受試者皮膚內(nèi)的至少一個(gè)通道流體連通的位置。
57. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫含有一個(gè)上表面和一 個(gè)相對的底面，并且其中將一個(gè)第一電極置于與所述上表面電連通的 位置并將一個(gè)第二電極置于與所述底面電連通的位置。
58. 權(quán)利要求57的裝置，還包括一個(gè)置于與輸送貯庫相距較遠(yuǎn)的 位置并且位置適于與受試者的皮膚電連通的第三電極。
59. 權(quán)利要求57的裝置，其中所述第一和第二電極與一個(gè)可控的 電壓或電流源選擇性電連通。
60. 權(quán)利要求58的裝置，其中所述第一、第二和第三電極與一個(gè) 可控的電壓或電流源選擇性電連通。
61. 權(quán)利要求l的裝置，其中所述受試者為一種哺乳動(dòng)物。
62. 權(quán)利要求61的裝置，其中所述受試者為人。
63. 權(quán)利要求1的裝置，其中所述輸送貯庫的厚度介于0.01 mm 至10. 0 mm范圍。
64. 權(quán)利要求63的裝置，其中所述厚度介于0. 5 mm至1. 0 mm范圍。
65. —種用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通 道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的系統(tǒng)，包括a) —種旨在用于形成皮層內(nèi)的至少一個(gè)形成的通道的裝置；和b) —個(gè)輸送貯庫，其包括i) 一種具有一個(gè)底面并在基質(zhì)內(nèi)限定多個(gè)管路的不可生物降解基質(zhì)，所述多個(gè)管路中的至少一部分與所述底面連 通J 和ii) 一種位于基質(zhì)內(nèi)多個(gè)管路的至少一部分之中的未溶解 的水溶性透膜體，其中當(dāng)基質(zhì)的底面置于與至少一個(gè)形成的 通道流體連通的位置時(shí)，所述水溶性透膜體可與皮下流體接觸o
66. —種用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通 道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的方法，包括a) 提供一個(gè)具有透膜體透皮給藥位置的受試者，所述給藥位置 包括至少一個(gè)形成的穿過受試者皮層的通道；b) 提供一個(gè)輸送貯庫，所述輸送貯庫包括i) 一種具有一個(gè)底面并在基質(zhì)內(nèi)限定多個(gè)管路的不可生 物降解多孔基質(zhì)，所述多個(gè)管路中的至少一部分與所述底面 連通；和ii) 一種位于基質(zhì)內(nèi)多個(gè)管路的至少一部分之中的未溶解 的水溶性透膜體；c) 將所述輸送貯庫置于與至少一個(gè)形成的穿過皮層的通道流 體連通的位置；和d) 維持所述輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成的穿過皮層的通道 流體連通，以通過該至少一個(gè)形成的通道從受試者吸取皮下 流體，并接著通過該至少一個(gè)形成的通道以所需通量透皮輸 送透膜體。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中步驟d)還包括 將至少一部分所述水溶性透膜體溶解于通過至少一個(gè)形成的通道吸取的皮下流體中；和通過至少一個(gè)形成的通道以所需通量透皮輸送至少一部分溶解的 透膜體。
68. 權(quán)利要求66的方法，還包括將至少一部分親水性透膜體溶解 于從受試者獲得的皮下流體中。
69. 權(quán)利要求67的方法，其中所述透皮輸送通過擴(kuò)散通過受試者 皮層內(nèi)的至少一個(gè)通道而發(fā)生。
70. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與受試者皮膚內(nèi)的至 少一個(gè)通道流體連通一段時(shí)間，所述時(shí)間足以通過受試者皮膚內(nèi)的至 少一個(gè)通道透皮輸送至少約60%的透膜體。
71. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與受試者皮膚內(nèi)的至 少一個(gè)通道流體連通一段時(shí)間，所述時(shí)間足以通過受試者皮膚內(nèi)的至 少一個(gè)通道透皮輸送至少約80%的水溶性透膜體。
72. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成 的通道流體連通約0. 1至5小時(shí)的給藥期。
73. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成 的通道流體連通約5至12小時(shí)的給藥期。
74. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成 的通道流體連通約12至24小時(shí)的給藥期。
75. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成 的通道流體連通約24至48小時(shí)的給藥期。
76. 權(quán)利要求66的方法，其中維持輸送貯庫與所述至少一個(gè)形成 的通道流體連通約12至72小時(shí)的給藥期。
77. 權(quán)利要求66的方法，還包括向所述透膜體施加電動(dòng)力以提高 透皮輸送速率。
78. 權(quán)利要求66的方法，其中所述受試者為一種哺乳動(dòng)物。
79. 權(quán)利要求78的方法，其中所述受試者為人。
80. 權(quán)利要求66的方法，其中所述透膜體包括至少一種生物活性劑。
81. 權(quán)利要求80的方法，其中所述透膜體包括多種生物活性劑。
82. 權(quán)利要求66的方法，其中所述透膜體包括至少一種親水性填 充劑。
83. 權(quán)利要求82的方法，其中所述填充劑包括至少一種滲透劑。
84. 權(quán)利要求82的方法，其中所述填充劑包括至少一種吸濕劑。
85. 權(quán)利要求84的方法，其中所述吸濕劑包括甘露糖醇。
86. 權(quán)利要求82的方法，其中所述填充劑包括至少一種防愈合劑。
87. 權(quán)利要求82的方法，其中所述填充劑以一種量存在，所述量 與生物活性劑的預(yù)定量相關(guān)，可提供預(yù)定的生物活性劑透皮劑量。
88. 權(quán)利要求66的方法，其中所述透膜體以一種量存在，所述量與固體基質(zhì)的預(yù)定量相關(guān)，可提供預(yù)定的透膜體透皮擴(kuò)散速率。
89. 權(quán)利要求66的方法，其中所述固體基質(zhì)包括一種不可生物降 解聚合物。
90. 權(quán)利要求89的方法，其中所述不可生物降解聚合物包括一種 乙烯-乙酸乙烯酯共聚物。
91. 權(quán)利要求66的方法，其中所述輸送貯庫包括約10重量％至約 60重量％的基質(zhì)。
92. 權(quán)利要求66的方法，其中所述貯庫包括約20重量％至約40重量y。的基質(zhì)。
93. 權(quán)利要求66的方法，其中所述透膜體包括一種鹽。
94. 權(quán)利要求80的方法，其中所述生物活性劑包括氫嗎啡酮。
95. 權(quán)利要求66的方法，其中所述輸送貯庫包括多個(gè)堆疊放置的 復(fù)合貯庫。
96. 權(quán)利要求95的方法，其中所述多個(gè)輸送貯庫中的至少兩個(gè)包 含一種不同的透膜體。
97. 權(quán)利要求95的方法，其中所述多個(gè)輸送貯庫中的每一個(gè)包含 一種不同的透膜體。
98. 權(quán)利要求95的方法，其中所述多個(gè)輸送貯庫可在預(yù)定的給藥 期內(nèi)以預(yù)定的輸送速率透皮輸送至少一種透膜體。
99. 權(quán)利要求98的方法，其中所述預(yù)定的輸送速率隨時(shí)間基本維 持恒定。
100. 權(quán)利要求98的方法，其中所述預(yù)定的輸送速率是可隨時(shí)間 變化的。
全文摘要
公開了一種使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的裝置。該裝置包括一個(gè)輸送貯庫，所述輸送貯庫包括i)一種具有一個(gè)底面并在基質(zhì)內(nèi)限定多個(gè)管路的不可生物降解基質(zhì)，所述多個(gè)管路中的至少一部分與所述底面連通；和ii)一種位于基質(zhì)多個(gè)管路的至少一部分之中的未溶解的親水性透膜體，其中當(dāng)基質(zhì)的底面置于與至少一個(gè)形成的通道流體連通的位置時(shí)，所述親水性透膜體可與來自受試者的皮下流體接觸。還公開了用于使透膜體經(jīng)過至少一個(gè)形成的通過受試者皮層的通道而透皮通過進(jìn)入受試者體內(nèi)的系統(tǒng)和方法。
文檔編號(hào)A61B17/20GK101262824SQ200680029851
公開日2008年9月10日 申請日期2006年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者A·史密斯, D·恩斯格, F·塔利亞費(fèi)里, G·托利亞, J·埃珀斯坦, S·張, S·麥克雷, Y·帕特爾 申請人:奧爾蒂治療學(xué)公司