專利名稱：：包含芳基-雜環(huán)化合物的毫微粒和控制釋放組合物的制作方法包含芳基-雜環(huán)化合物的毫微粒和控制釋放組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的組合物。特別地，本發(fā)明涉及包含芳基-雜環(huán)藥物化合物，例如齊拉西酮的組合物。在本發(fā)明的一個(gè)方面，該組合物是毫微粒的形式，并且也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明也涉及控制遞送芳基-雜環(huán)藥物化合物，例如齊拉西酮的新劑型，和預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的方法。發(fā)明背景齊拉西酮，化學(xué)名為5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮，是一種苯并噻唑基哌嗪衍生物，作為抗精神病劑用于治療精神病學(xué)病癥例如精神分裂癥、幻覺、妄想、敵意和其他雙相性精神障礙，而不會提高脂質(zhì)和其他血脂。齊拉西酮的經(jīng)驗(yàn)式是CuH"ClN40S，分子量是412.94(游離堿)。齊拉西酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>齊拉西酮在美國可以作為PfizerInc.的注冊商品名Geodon@提供的劑型的一部分來施用。以Geodon⑧膠嚢存在的齊拉西酮是齊拉西酮的鹽酸鹽形式，即5-(2-(4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氬-2H-吲哚-2-酮單鹽酸單水合物。該鹽是白色到淺粉紅色粉末，熔點(diǎn)是30G。C，經(jīng)驗(yàn)式是C"HnCl凡0S-HCl-H20，分子量是467.42。Geodon@膠嚢是用于以20mg、40mg、60mg和80mg的膠嚢口服。Geodon⑧膠嚢內(nèi)的非活性成分包括乳糖、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂?；颊叩某Ｓ脛┝堪?，治療精神分裂癥的口服劑型(膠嚢)的成人劑量是20毫克(mg)，每日兩次，與食物一起施用。更高的劑量包括80mg的劑量，每日兩次。齊拉西酮可以用于肌內(nèi)注射，以齊拉西酮甲磺酸鹽的形式，商品名為注射用Geodon。注射用Geodon⑤包含凍干形式的齊拉西酮曱磺酸鹽三水合物，5-(2-(4-(1，2-苯并異噻唑-3-基)哌"桊基)乙基)-6-氯-1，3-二氬-2H-吲哚-2-酮，甲磺酸鹽，三水合物(經(jīng)驗(yàn)式C21H21C1N40S-CH3S03H-3H20;分子量563.09)。注射用Geodon⑧可以在單劑量瓶中，是包含20mg齊拉西酮/mL的齊拉西酮甲磺酸鹽。美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了齊拉西酮可以治療精神分裂癥，批準(zhǔn)了肌內(nèi)注射形式的齊拉西酮可以用于精神分裂癥患者的急性精神激動。齊拉西酮的消除半衰期是約7小時(shí)。在1到3天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度。當(dāng)與食物服用時(shí)齊拉西酮的生物利用度是約60%。已經(jīng)報(bào)道了，逐漸增加至Geodon⑧高劑量(每天360mg)的大約二十分之一的患者顯示了認(rèn)知的顯著改善。在下列文獻(xiàn)里描述了齊拉西酮化合物U.S.專利4,831,031;6，110，918;6，245，765;6,150,366;6,232,304;6,399,777;和6，245，766。美國專利公開2004/0138237和2004/0146562公開了齊拉西酮的可注射儲庫制劑，其中用環(huán)糊精增溶活性齊拉西酮化合物以形成懸浮劑。齊拉西酮對于治療性處理患精神分裂癥和類似精神障礙的患者具有較高的作用。但是，如果要滿足每日服用2次齊拉西酮的需要和飯后服用齊拉西酮的進(jìn)一步需要的話，嚴(yán)格的患者順應(yīng)性是齊拉西酮治療精神分裂癥和類似精神障礙的一個(gè)關(guān)鍵因素。此外，如此頻繁的施用通常需要衛(wèi)生護(hù)理人員的關(guān)注，并因此導(dǎo)致了與齊拉西酮治療有關(guān)的花費(fèi)非常高昂。因此，本領(lǐng)域需要新的齊拉西酮組合物，其克服了在治療精神分裂癥和類似精神病時(shí)與其使用有關(guān)的這些問題和其它問題。此外，齊拉西酮幾乎不溶于水。這種較差的水溶性導(dǎo)致了較差的生物利用度。發(fā)明簡述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括一種毫微粒組合物，包含(A)齊拉西酮；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。該表面穩(wěn)定劑可以吸附或結(jié)合到毫微粒顆粒的表面上。該毫微粒顆粒的有效平均粒徑小于約2，000nm。該毫微粒組合物可以任選包含一種或多種用于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的附加活性成分和/或一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。在這些實(shí)施方案中，將該毫微粒組合物施用于進(jìn)食或禁食狀態(tài)下的患者將是生物等效的，可以顯示類似的藥代動力學(xué)。本發(fā)明也涉及改變釋放組合物，其中該組合物的第一組分包含第一部分的包含活性成分的顆粒和至少一種包含第二部分的包含活性成分的顆粒的第二組分，其中每種組分具有不同的釋放速率和/或持續(xù)時(shí)間，和其中至少一種所述組分包含齊拉西酮。所述至少的第二組分的顆粒是改變釋放(MR)形式，例如，包被改變釋放包衣或包含或摻入了改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。在患者口服后，該組合物以雙峰或多峰方式釋放一種或多種活性成分。該改變釋放組合物可包含毫微粒形式的齊拉西酮和至少一種表面穩(wěn)定劑，可以任選包含一種或多種用于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的附加活性成分和/或一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑。該改變釋放組合物的第一組分可以顯示不同的釋放曲線，包括其中在施用劑型后第一組分中包含的幾乎所有活性成分立即釋放，在延遲一段時(shí)間后立即釋放(延遲釋放)，或在一段時(shí)間緩慢釋放的曲線。在一個(gè)實(shí)施方案中，在施用于患者后在該劑型第一組分中包含的活性成分迅速釋放。本文使用的"迅速釋放"包括的釋放曲線，其中該劑型的組分的至少約80%的活性成分在施用后約1小時(shí)釋放，術(shù)語"延遲釋放"包括的釋放曲線，其中該劑型的組分的活性成分在延遲一段時(shí)間后釋放(快速或緩慢)，術(shù)語"控制釋放"和"延長釋放"包括的釋放曲線，其中包括在該劑型的組分的至少約80%的活性成分援慢釋放。該改變釋放組合物的第二組分也顯示很多的釋放曲線，包括立即釋放曲線，延遲釋放曲線或控制釋放曲線。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第二組分顯示延遲釋放曲線，其中在延遲一段時(shí)間后該組分的活性成分釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該第二組分顯示控制釋放曲線，其中該組分的活性成分在施用后約12到約24小時(shí)的時(shí)間里釋放。在其中組分顯示不同釋放曲線的雙組分實(shí)施方案中，該活性成分從該組合物中的釋放曲線是雙峰的。在其中第一組分顯示立即釋放曲線，第二組分顯示延遲釋放曲線的實(shí)施方案中，在活性成分從第一組分中釋放到活性成分從第二組分中釋放之間有一個(gè)延遲時(shí)間。通過改變釋放包衣的量和/或組成或通過改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的量和/或組成用以達(dá)到所需的釋放曲線來改變延遲時(shí)間的持續(xù)長度。因此，延遲時(shí)間的持續(xù)長度可以設(shè)計(jì)用于模擬所需的血漿曲線。在其中第一組分顯示立即釋放曲線，第二組分顯示控制釋放曲線的實(shí)施方案中，第一和第二組分中的活性成分在不同的時(shí)間里釋放。在這樣的實(shí)施方案中，立即釋放組分用于通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平的時(shí)間最小而促進(jìn)作用的開始，一種或多種后續(xù)組分用于使血漿濃度水平的變化最小和/或在給藥間隔期間維持治療有效的血漿濃度。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后約12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。在另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放。另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后歷經(jīng)約12小時(shí)的時(shí)間釋放。另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后歷經(jīng)約24小時(shí)的時(shí)間釋放。另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后歷經(jīng)至少約12小時(shí)的時(shí)間釋放。另一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，第一組分中的活性成分快速釋放，第二組分中的活性成分在施用后歷經(jīng)至少約24小時(shí)的時(shí)間釋放。本發(fā)明的劑型包含立即釋放組分和至少一種改變釋放組分，施用該劑型而產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，或分別施用IR和MR劑型產(chǎn)生的血漿曲線。本發(fā)明的改變釋放組合物對于施用通常每日施用2次的齊拉西酮是特別有用的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物以雙峰方式遞送齊拉西酮。在施用后，該組合物產(chǎn)生了一種血漿曲線，其基本上模擬根據(jù)典型的治療方案連續(xù)施用兩次齊拉西酮的IR劑量獲得到血漿曲線。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，該組合物可以設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生血漿曲線，其使得與連續(xù)施用兩次或多次IR劑型有關(guān)的血漿濃度水平有關(guān)的改變最小或消失。在這些實(shí)施方案中，該組合物可以提供立即釋放組分以通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時(shí)間最短而促進(jìn)作用的開始，并提供至少一種改變釋放組分以在整個(gè)給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度水平。齊拉西酮可以包含在還包含至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒中。在Devane等人的美國專利6,228，398和6，730,325中公開并要求保護(hù)與本文類似的改變釋放組合物。本發(fā)明也涉及由本發(fā)明的組合物制備的劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是包含本發(fā)明的改變釋放組合物的固體口服劑型。該口服劑型可以利用，例如可溶蝕制劑、擴(kuò)散控制制劑和滲透控制制劑。在這樣的實(shí)施方案中，包含在該劑型中的總劑量以脈沖或連續(xù)方式釋放。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，總劑量的一部分立即釋放，以迅速開始作用，總劑量的剩余部分在延遲時(shí)間后或歷經(jīng)高達(dá)約24小時(shí)的時(shí)間釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型是包含毫微粒組合物的可注射的儲庫制劑，其中該毫微粒組合物包含齊拉西酮。該儲庫制劑緩慢地將藥物溶解并釋放到患者的循環(huán)中。該制劑的單個(gè)注射劑可以提供長達(dá)3個(gè)月的治療有效的血漿濃度的齊拉西酮本發(fā)明也涉及一種制備包含齊拉西酮的毫微粒組合物的方法。該方法包括在足以提供包含齊拉西酮的穩(wěn)定毫微粒組合物的條件下，將包含齊拉西酮的毫微粒顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時(shí)間的步驟。本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療包括但不限于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似精神障礙的方法。該方法包括給患者施用治療有效量的組合物，例如包含齊拉西酮的毫微粒組合物的步驟。本發(fā)明的組合物和劑型用于減少所需的給藥頻率，因此增強(qiáng)了患者的便利性和改善了患者的順應(yīng)性，因此，改善了所有需要齊拉西酮治療，包括但不限于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的治療結(jié)果。該途徑可以替代常規(guī)的每日多次施用的齊拉西酮劑型。上述的一般性描述和下面的詳述是舉例性和解釋性的，是試圖為所要求保護(hù)的本發(fā)明提供進(jìn)一步的解釋。根據(jù)下面本發(fā)明的詳述，其他的目的、優(yōu)點(diǎn)和新的特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。發(fā)明詳述在本文中使用幾個(gè)如下文和全文所列的定義來描述本發(fā)明。本文使用的"約"是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的，在其使用的上下文中會有某種程度的不同。如果在其所使用的上下文中給出對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是不清楚的，那么"約"就是指最大為該特定術(shù)語加或減10%。本文使用的"齊拉西酮"包括齊拉西酮，其藥學(xué)可接受的鹽、酸、酯、代謝產(chǎn)物、復(fù)合物或其他衍生物，和它們各自的每種立體異構(gòu)體包括兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物、外消旋物或其他。本文使用的短語"治療有效量的齊拉西酮"是指提供了特定的藥理學(xué)應(yīng)答的量，為此齊拉西酮施用于很多需要相關(guān)治療的患者。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，將治療有效量的齊拉西酮施用于特定情況下的特定患者不一定對于治療本文所述的病癥總是有效的，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該劑量是治療有效量的。本文使用的術(shù)語"顆粒"是指一種物質(zhì)的狀態(tài)，其特征在于為離散顆粒、小丸、珠或顆粒，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文使用的術(shù)語"多顆粒"是指多個(gè)離散或團(tuán)聚的顆粒、小丸、珠、顆粒或其混合物，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文所述的包含多顆粒的組合物也稱作"多顆粒組合物"。術(shù)語"毫微粒"是指一種多顆粒，其中該顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm(2微米)。本文所述的包含毫微粒的組合物也稱作"毫微粒組合物"。本文使用的術(shù)語"有效平均粒徑"用以描述多顆粒(例如，毫微粒)，是指其至少50%的顆粒是特定大小。因此，"有效平均粒徑是直徑小于約2000nm"是指其中至少50°/。的顆粒的直徑小于約2000nm。"D50"是指多顆粒中50%的顆粒在該粒徑以下的粒徑。類似地，"D90"是指多顆粒中90%的顆粒在該粒徑以下的粒徑。至于在本文中的穩(wěn)定顆粒，"穩(wěn)定"是指但不限于，一個(gè)或多個(gè)下列參數(shù)(1)顆粒不會由于顆粒間吸引力或隨著時(shí)間粒徑顯著地增大而略微絮凝或成塊；(2)顆粒的物理結(jié)構(gòu)不會隨著時(shí)間改變，例如由無定形相轉(zhuǎn)變?yōu)榫w相；(3)該顆粒是化學(xué)穩(wěn)定的；和/或(4)在本發(fā)明的亳微粒的制備中活性成分在顆粒的熔點(diǎn)或熔點(diǎn)之上沒有進(jìn)行加熱步驟。本文使用的"難溶于水的藥物"是指在水中的溶解度小于約30mg/ml，小于約20mg/ml，小于約10mg/ml,或小于約1mg/ml的藥物。本文使用的術(shù)語"改變釋放"包括非立即地釋放，且包括控制釋放、延長釋放、持續(xù)釋放和延遲釋放。本文使用的術(shù)語"時(shí)間延遲"是指在施用包含本發(fā)明的組合物的劑型和所述活性成分從特定組分中釋放之間的時(shí)間。本文使用的術(shù)語"延滯時(shí)間"是指從活性成分從組合物的一個(gè)組分中釋放和所述活性成分從組合物的另一個(gè)組分中釋放之間的時(shí)間。本文使用的術(shù)語"可溶蝕"是指可以通過體內(nèi)的物質(zhì)作用磨損、減少或變質(zhì)的制劑。本文使用的術(shù)語"擴(kuò)散控制"是指作為自發(fā)運(yùn)動例如從高濃度向低濃度區(qū)運(yùn)動的結(jié)果擴(kuò)散的制劑。本文使用的術(shù)語"滲透控制"是指作為通過半滲透膜進(jìn)入較高濃度的溶液運(yùn)動的結(jié)果擴(kuò)散的制劑，其中這種滲透可以使膜兩側(cè)制劑的濃度平衡。I.包含齊拉西酮的毫微粒組合物本發(fā)明提供一種包含顆粒的毫微粒組合物，其中該顆粒包含(A)齊拉西酮或其鹽或衍生物；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。在U.S.專利5，145，684中首次描述了毫微粒組合物，在下列文獻(xiàn)中也描述了毫微?；钚詣┑慕M合物，例如，U.S.專利5，298，262;5，302，4015，318,767;5，326，552;5,328，404;5，336，507;5，340，5645，346，702;5，349，957;5，352，459;5，399,363;5，494，6835,401，492;5，429，824;5,447,710;5，451，393;5，466，4405，470，583;5，472，683;5，500，204;5，518，738;5，521，218'5，525，328;5，543，133'5，552，160:5，565，188;5，569，4485,571，5365，573，749;5,573,750;5，573,783;5，580，5795，585，108;5，587，143，5，591，456，5，593，657;5，622，9385，628，981;5，643，552，5,718,388,5，718，919;5，747，0015，834，025;6，045,829;6,068,858;6，153，225;6，165，5066，221，400;6,264，922;6,267,989，6，270，806;6，316，0296,375,986;6，428，814;6,431,478;6，432，3816，582，2856，592,903;6，656，504;6,742,734;6，745，9626，811，7676，908，626;6，969，529;6，976，647;和6，991，191;和U.S.專利公開20020012675;20050276974;20050238725;200502330012005014766420050019412200402290382004015687220050063913200500040492004020883320040141925200500421772004025875820040195413200401151342005003169120040258757200401568952004010588920040105778;20040101566;20040057905;20040033267;20040033202;20040018242;20040015134;20030232796;20030215502;20030185869;20030181411;20030137067，20030108616;20030095928;20030087308;20030023203j20020179758;20020012675;和20010053664。在下類文獻(xiàn)中描述了無定形的小顆粒組合物，例如U.S.專利4,783,484;4，826，689;4,997,454;5,741,522;5,776,496。如上所述，本發(fā)明的毫微粒組合物中顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm(伊，2微米)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)通過光散射法、顯微鏡術(shù)或其他適當(dāng)?shù)姆椒y定時(shí)，有效平均粒徑可以是直徑例如小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200認(rèn)，小于約1100認(rèn)，小于約1000nm，小于約900nm,小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm,小于約75nra或小于約50nm。該毫微粒顆?？梢允蔷w相、無定形相、半晶體相、半無定形相或其混合物。除了固體劑型較小外，與包含齊拉西酮的現(xiàn)有常規(guī)的、非毫微粒組合物相比，本發(fā)明的亳微粒組合物顯示了增高的生物利用度并且需要較小劑量的齊拉西酮。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的毫微粒組合物的生物利用度比在常規(guī)劑型中施用的齊拉西酮高約50%。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的毫微粒組合物的生物利用度比在常規(guī)劑型中齊拉西酮高高約40%，高約30%,高約20°/或高約10%。當(dāng)給哺乳動物患者施用初始劑量后測定時(shí)，該毫微粒組合物也可以具有期望的藥代動力學(xué)曲線。該組合物的期望的藥代動力學(xué)曲線包括但不限于(1)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，優(yōu)選齊拉西酮的Cx大于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的C,;和/或(2)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，優(yōu)選齊拉西酮的AUC大于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的AUC;和/或(3)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，優(yōu)選齊拉西酮的T,小于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非亳微粒組合物的Traax。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的Traax，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的T,不超過其的約90%。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的Tmax，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的T,不超過其的約80%,不超過其的約70%，不超過其的約60%，不超過其的約50°/。，不超過其的約30%，不超過其的約25%,不超過其的約20%,不超過其的約15%，不超過其的約10%，或不超過其的約5、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)分析哺乳動物患者的血漿時(shí)齊拉西酮的乙x是在施用后小于約6到約8小時(shí)。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，齊拉西酮的乙x是施用后小于約6小時(shí)，小于約5小時(shí)，小于約4小時(shí)，小于約3小時(shí)，小于約2小時(shí)，小于約1小時(shí)或小于約30分鐘。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的Cmax,本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的Cx至少為其的約50%。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的C_,本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的Cx比其大至少約100%，至少約200%，至少約300%,至少約400%，至少約500%，至少約600%,至少約700%,至少約800%，至少約900%，至少約1000%，至少約1100%,至少約1200%，至少約1300°/。，至少約1400%,至少約1500%，至少約1600%,至少約1700%,至少約1800°/。，至少約1900%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的AUC，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的AUC比其大至少約25%。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，相對于相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒組合物的AUC，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的齊拉西酮的A11C比其大至少約50%，至少約75%，至少約100%，至少約125%，至少約150%，至少約175%，至少約200%，至少約225%，至少約250%,至少約275%,至少約300%，至少約350%,至少約400%，至少約450%，至少約500%，至少約550%，至少約600%，至少約650%，至少約700%，至少約750%，至少約800%，至少約850%,至少約900%，至少約950%，至少約1000%，至少約1050%,至少約1100%，至少約1150%,或至少約1200%。本發(fā)明包括一種毫微粒組合物，其中，在施用后齊拉西酮的藥代動力學(xué)曲線基本不受攝取該組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的影響。這意味著，當(dāng)在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下施用該毫微粒組合物時(shí)，齊拉西酮吸收的量或齊拉西酮吸收的速率基本上沒有差異。在常規(guī)的齊拉西酮制劑即Geodon⑧中，當(dāng)與食物施用時(shí)，齊拉西酮的吸收增加。在常規(guī)的齊拉西酮制劑中觀測到的這種吸收差異是不想有的。本發(fā)明的齊拉西酮制劑克服了這個(gè)問題?；旧舷耸澄镄?yīng)的劑型的優(yōu)點(diǎn)包括患者便利性增強(qiáng)，因此增強(qiáng)了患者的順應(yīng)性，因?yàn)榛颊卟恍枰_保他們在進(jìn)食或不進(jìn)食時(shí)服用該劑量。這是很重要的，因?yàn)榘殡S患者的順應(yīng)性較差，觀測到齊拉西酮要治療的醫(yī)學(xué)病癥增強(qiáng)。本發(fā)明還包括包含齊拉西酮的毫微粒組合物，其中將該組合物施用于禁食狀態(tài)下的患者生物等效于將組合物施用于進(jìn)食狀態(tài)下患者。當(dāng)在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下施用時(shí)，本發(fā)明的組合物的吸收差異優(yōu)選小于約100%，小于約95%，小于約90%，小于約85°/。，小于約80%,小于約75%，小于約70%,小于約65%，小于約60%，小于約55%,小于約50%，小于約45%,小于約40%，小于約35%，小于約30%，小于約25%,小于約20%，小于約15%，小于約10%，小于約5%，或小于約3%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含齊拉西酮的組合物，狀態(tài)下患者，特別是根據(jù)美國食品和^品管理局和相應(yīng)的歐洲管理機(jī)構(gòu)(EMEA)指南的(Lx和AUC所定義。在美國FDA指南，如果AUC和C,阻的90%置信區(qū)間(CI)在0.80到1.25之間則兩種產(chǎn)品或方法是等效的(出于調(diào)節(jié)的目的，乙,測量值與生物等效性無關(guān))。根據(jù)歐洲EMEA的指南顯示兩種化合物或施用條件之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80到1.25之間，C隨的90%CI必須在0.70到1.43之間。本發(fā)明的毫微粒組合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解曲線。優(yōu)選齊拉西酮是快速溶解的，因?yàn)槿芙獾脑娇?，一般開始作用越迅速，生物利用度越高。為了改善齊拉西酮的溶解曲線和生物利用度，增強(qiáng)齊拉西酮的溶解是有用的，以使得它可以達(dá)到接近100%的水平。本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有的溶解曲線為在約5分鐘內(nèi)至少約20%的齊拉西酮溶解。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，至少約30%或約40%的齊拉西酮在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約40%，至少約50%，至少約60%，至少約70%,或至少約80%的齊拉西酮在約IO分鐘內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選至少約70%，至少約80°/。，至少約90%，或至少約100%的齊拉西酮在約20分鐘內(nèi)溶解。優(yōu)選在可鑒別的介質(zhì)中測定溶解。對于兩種在胃液中溶解曲線非常不同的產(chǎn)品，該溶解介質(zhì)將會產(chǎn)生兩條非常不同的溶解曲線；即，該溶解介質(zhì)可以預(yù)測組合物的體內(nèi)溶解。一種示例性的溶解介質(zhì)是包含0.025M的表面活性劑月桂硫酸鈉的水性介質(zhì)。可以通過分光光度法來進(jìn)行溶解量的確定?？梢杂眯D(zhuǎn)葉法(歐洲藥典)測定溶解。本發(fā)明的毫微粒組合物組合物的另一個(gè)特征是，其顆?？梢栽俜稚?，以使得該顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm。這是很重要的，因?yàn)槿绻擃w粒不能再分散以使得有效平均粒徑是直徑小于約2000nm，那么該組合物就會喪失由于將其中的齊拉西酮配制成毫微粒形式而獲得的益處。這是因?yàn)楹廖⒘＝M合物受益于包含活齊拉西酮顆粒的較小粒徑。如果該顆粒不能在施用后再分散成較小的粒徑，由于毫微粒系統(tǒng)很高的表面自由能和熱力學(xué)驅(qū)動力會導(dǎo)致自由能總體降低，因此它們會"成塊"或形成團(tuán)聚的顆粒。在這些團(tuán)聚顆粒形成時(shí)，該劑型的生物利用度會極大地降低到在毫微粒組合物的液體分散形式中觀測到的生物利用度以下。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，當(dāng)通過光散射法、顯微鏡術(shù)或其他適當(dāng)?shù)姆椒y定時(shí)，本發(fā)明的再分散顆粒(在水、生物相關(guān)性介質(zhì)或任何其他適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì))的有效平均粒徑是直徑小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm,小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm,小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm,小于約75nm或小于約50nm。適合測定有效平均粒徑的這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法都可以測定再分散性。參見例如題為"SolidDosenanoparti_cleCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate，，的U.S.專利6，375，986的實(shí)施例部分。本發(fā)明的毫微粒組合物在施用于哺乳動物例如人或動物后顯示了引人注目的再分散性，這可以通過在生物相關(guān)性水性介質(zhì)中的重建/再分散得到證明，以使得再分散顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm。該生物相關(guān)性水性介質(zhì)可以是顯示期望的離子強(qiáng)度和pH的任意水性介質(zhì)，其形成了介質(zhì)的生物相關(guān)性的基礎(chǔ)。期望的pH和離子強(qiáng)度是人體中的生理?xiàng)l件中代表性的那些。這些生物相關(guān)性水性介質(zhì)可以是顯示期望的pH和離子強(qiáng)度的例如水性電解質(zhì)溶液或任何鹽、酸或堿的水性溶液或其組合。生物相關(guān)性pH是本領(lǐng)域公知的。例如，在胃中pH的范圍是從略小于2(但通常大于1)高至4或5。在小腸中，pH的范圍是4到6,在結(jié)腸中，其范圍是6到8。生物相關(guān)性離子強(qiáng)度也是本領(lǐng)域公知的。禁食狀態(tài)下胃液的離子強(qiáng)度是約0.1M而禁食狀態(tài)下腸液的離子強(qiáng)度是約O.14。參見，例如Lindahl等人，"CharacterizationofFluidfrimtheStomachandProximalJejumuminMenandWomen"，戶力織她，14(4):497-502(1997)。據(jù)信，受試溶液的pH和離子強(qiáng)度比具體的化學(xué)內(nèi)容物更為關(guān)鍵。因此，通過強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、鹽、單個(gè)或多個(gè)共軛酸-堿對(即，弱酸和該酸的相應(yīng)鹽)、一元和多元電解質(zhì)等等的很多組合可以獲得適當(dāng)?shù)膒H和離子強(qiáng)度值。代表性的電解質(zhì)溶液可以是，但不限于，濃度范圍約0.001到約0.IN的HC1溶液，和濃度范圍約0.001到約0.1M的NaCl溶液，和其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以是，但不限于，約0.1N或更小的HCl，約0.01N或更小的HCl，約0.001N或更小的HCl,約O.IM或更小的NaCl，約0.OIM或更小的NaCl，約0.001M或更小的NaCl，及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，由于pH和離子強(qiáng)度條件接近胃腸道，0.01NHCl和/或0.1MNaCl是禁食的人生理?xiàng)l件最有代表性的例子。0.001NHCl、0.01NHCl和0.INHCl的電解質(zhì)濃度分別對應(yīng)于pH3、pH2和pHl。因此，0.01NHC1溶液模擬了典型的胃酸性條件。O.lMNaCl的溶液合理地近似于全身，包括胃腸液的離子強(qiáng)度條件，盡管可以用超過0.1M的濃度模擬人GI道內(nèi)的進(jìn)食條件。示例性的顯示期望的pH和離子強(qiáng)度的鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于，磷酸/磷酸鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽，乙酸/乙酸鹽+氯的鈉、鉀和鉤鹽，碳酸鹽/碳酸氫鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽，和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽。如上所述，該組合物也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。該表面穩(wěn)定劑可以吸附，或結(jié)合到包含齊拉西酮的顆粒表面。優(yōu)選地，該表面穩(wěn)定劑優(yōu)選是吸附或連接到顆粒的表面，而不是與顆?；蚺c其他表面穩(wěn)定劑分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。該表面穩(wěn)定劑的每個(gè)吸附的分子基本上不具有分子間的交叉連接。存在于本發(fā)明的組合物種的齊拉西酮和表面穩(wěn)定劑的相對量是廣泛不同的。各個(gè)組分的可選量可以取決于，除其他外例如所選擇的具體藥物、親水親脂平衡(HLB)、熔點(diǎn)和穩(wěn)定劑水溶液的表面張力等等?；邶R拉西酮和表面穩(wěn)定劑的總混合重量，而不包括其他賦形劑，齊拉西酮的濃度可以不同，從約99.5%到約0.001%，約95%到約0.1%或約90%到約0.5重量％。基于齊拉西酮或其鹽或衍生物和表面穩(wěn)定劑的總混合干重，而不包括其他賦形劑，表面穩(wěn)定劑的濃度可以不同，從約0.5°/。到約99.999%，約5.0%到約99.H或約10%到約99.5重量％。對于齊拉西酮，表面穩(wěn)定劑的選擇并不是無足輕重的，要求進(jìn)行廣泛的試驗(yàn)來制成所需的制劑。因此，本發(fā)明涉及出人意料的發(fā)現(xiàn)可以制備包含齊拉西酮的毫微粒組合物。在本發(fā)明中可以使用一種以上的表面穩(wěn)定劑的組合?？梢栽诒景l(fā)明中使用的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于，已知的有機(jī)和無機(jī)藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、陰離子、陽離子、離子和兩性離子表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性例子包括羥丙基曱基纖維素(現(xiàn)稱作羥丙曱纖維素)、鞋丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商購的Tweens⑧例如，Tween20@和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carb謹(jǐn)xs3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅膠體、磷酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二曱酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物(也稱4乍泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例i口,Pluronics68@和F108，它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908，也稱作Poloxamine908,是向氨茶堿連錄加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷而得到的四官能團(tuán)嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.));Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonsX-200,它是烷芳基聚醚磺酸鹽(Rohm和Haas);CrodestasF-110,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，也稱作OHn-10G⑧或Surfactant10-G(OHnChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda，Inc.);和SA90HC0，它是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(C鵬4(CH20H)2(EastmanKodakCo.);癸?；?N-曱基葡萄糖胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基P-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基P-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡萄糖胺；正庚基-p-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基P-D-硫糖苷；正己基P-D-吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-甲基葡萄糖胺；壬?；鵓-D-吡喃葡萄糖苷；辛?；?N-曱基葡萄糖胺；正辛基-D-吡喃葡萄糖苷；辛基P-D-吡喃硫糖苷；PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的隨機(jī)共聚物等等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑的離子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、海藻酸鹽、磷脂和非聚合性化合物，例如兩性離子型穩(wěn)定劑，聚-n-甲基吡啶錯(cuò)、氯化蒽基吡啶鏘、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化甲基丙烯酸聚甲酯三甲基溴化銨(P醒TMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-曱基丙烯酸二甲胺乙酯硫酸二曱酯。其他有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于，陽離子脂類、锍、鑄和季銨化合物，例如硬脂酰三甲基氯化銨、千基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三曱基氯或溴化銨、椰子甲基二羥乙基氯或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基氯或溴化銨、C—15二甲基羥基乙基氯或溴化銨、椰子二甲基羥基乙基氟或溴化銨、肉豆蔻基三曱基銨甲基硫酸酯、月桂基二甲基千基氯或溴化銨、月桂基二曱基(乙烯氧基h氯或溴化銨、N-烷基(dw8)二甲基芐基氯化銨、N-烷基(C^)二曱基-卡基氯化銨、N-十四烷基二曱基芐基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(d^)二甲基1-萘基曱基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基-三甲基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基千基氯化銨一水合物、N-烷基(Cu—n)二曱基1-萘基曱基氯化銨和月桂基二甲基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基節(jié)基甲基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、C12，C15，d7三曱基溴化銨、月桂基千基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基卣化銨、三十六烷基曱基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、四癸基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336)、POLYQUAT10、四丁基溴化銨，節(jié)基三甲基溴化銨、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂烷銨化合物(例如石更脂酰三monium氯和二硬脂酰二monium氯)、溴或氯化十六烷基吡啶絲、，四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0I/m和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡夂銀鹽；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷?；贰⒕垡蚁┚郯?、N,N-二烷基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺鹽例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、烷基吡啶錯(cuò)鹽和烷基咪唑銀鹽和氧化胺；酰亞胺azolinium鹽；質(zhì)子化的四丙烯酰胺；曱基化的四價(jià)聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化銨]和聚-[N-甲基乙烯基吡啶銪氯];和陽離子瓜爾膠。這些示例性的陽離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在J.Cross和E.Singer,Ca〃0/22'c5T/r/a"a/"..j/7a_//〃c"*"/o/M/ca/iVa細(xì)〃on(MarcelDekker，1994);P.和D.Rubingh(Editor),C"2.0/2/c5^r/a"a/"..尸力/s/ca/C力e范/"iT(MarcelDekker，1991);和J.Richmond,6W/0"2'c57/r/"a"a/".'0i"ga/2/cC力e/i7/"r/,(MarcelDekker,1990)中進(jìn)行了描述。非聚合性表面穩(wěn)定劑是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯銨、帶正電的有機(jī)化合物、磷化合物、氧総化合物、卣錯(cuò)化合物、陽離子有機(jī)金屬化合物、四價(jià)磷化合物、吡啶銀化合物、苯胺鐨化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和結(jié)構(gòu)式NR^R3R/"的季銨化合物。對于結(jié)構(gòu)式歸2113114(+)的化合物:(i)R廣R4都不是CH3;(ii)R,-R4中的一個(gè)是CH3;(iii)R廣R4中的三個(gè)是CH3;(iv)RrR4都是CH3;(v)R廣R4中的兩個(gè)是CH3，R「R4中的一個(gè)是C6H5CH2，和R「R4中的一個(gè)是7個(gè)或更少個(gè)碳原子的烷基鏈；(vi)R廣^中的兩個(gè)是CH3，R「l中的一個(gè)是C6H5CH2，和H中的一個(gè)是19個(gè)或更多個(gè)碳原子的烷基鏈；(vii)R「R沖的兩個(gè)是CH3，R「R4中的一個(gè)是基團(tuán)C6H5(CH2)n，其中n>l;(viii)R!-R4中的兩個(gè)是CH3，R「R4中的一個(gè)是C化CH2和R「R4中的一個(gè)包含至少一個(gè)雜原子；(ix)RHl4中的兩個(gè)是CH3，R「R4中的一個(gè)是C6H5CH2和R「R4中的一個(gè)包含至少一個(gè)卣素；(x)RHl中的兩個(gè)是CH3,R「R,中的一個(gè)是C6HsCH2和RHU中的一個(gè)包含至少一個(gè)環(huán)片段；(xi)R「R4中的兩個(gè)是CH3，RrR4中的一個(gè)是苯環(huán);或(xii)R「R4中的兩個(gè)是CH3，R廣R,中的兩個(gè)是純粹的脂肪片段。這些化合物包括但不限于，山?；S基二甲基氯化銨、芐索氯銨、西吡氯銨、崳氯化三胺、勞拉氯銨、西他氯銨、西曲溴銨、西曲氯銨、cethylaminehydrofluoride、chlorallylmethenaminechloride(Quateraium-15)、二硬脂基三甲基氯化銨(Quaterni認(rèn)-5)、月桂基二曱基乙基千基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18hector"e、鹽酸二甲基氨基乙基氯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨POE(10)油醚磷酸酯、二乙醇銨P0E(3)油醚磷酸酯、氯化動物脂苯二甲烴銨、二甲基二辛癸基銨膨潤土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯曱地那銨、十四烷基二曱基芐基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲節(jié)索氯銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨、油基三曱基氯化銨、聚季銨鹽-1、鹽酸普魯卡因、椰子甜菜堿、司拉氯銨膨潤土、司拉氯銨水輝石、二氫氟化硬脂酰三羥基乙基亞丙基二胺、牛脂基三甲基氯化銨和六癸基三曱基溴化銨。表面穩(wěn)定劑是可商購的和/或可以通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備出來。大多數(shù)的表面穩(wěn)定劑是已知的藥物賦形劑，并在theAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress,2000)共同出版的theHandbookofPharmaceuticalExcipients中進(jìn)行了詳細(xì)的描述。除了齊拉西酮，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種用于治療精神分裂癥或類似精神障礙和相關(guān)病癥的化合物。該組合物也可以與該化合物聯(lián)合施用。這些其他活性化合物優(yōu)選包括用于治療身體病癥例如頭痛、發(fā)熱、痛苦或一般由精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙引起的其他類似病癥的那些化合物。這些活性化合物應(yīng)當(dāng)以本領(lǐng)域技術(shù)人員確定其不會千擾齊拉西酮的治療效果的方式存在。本發(fā)明的組合物也可以包含一種或多種粘合劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、發(fā)泡劑、芳香劑和其他賦形劑。這些賦形劑是本領(lǐng)域已知的。此外，通過加入各種抗菌和抗真菌劑例如尼泊金類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等等可以確保阻止微生物的生長。當(dāng)在可注射制劑中使用時(shí)，該組合物可以包含等張劑例如糖、氯化鈉等等，以及延遲可注射藥物劑型吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠。填充劑的例子是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的例子是各種淀粉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅化的微晶纖維素(ProSolvSMCC)。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?，包括影響要壓制粉末的流動性的試劑，是二氧化硅例如Aerosi1⑧200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硅膠。甜味劑的例子是任何天然或人造的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、阿司帕坦和乙酰舒泛。調(diào)味劑的例子是Magnasweet(商標(biāo)為MAFCO)、泡泡糖香料、水果調(diào)味劑等。防腐劑的例子是山梨酸鉀、尼泊金曱酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或千醇、酚類化合物例如酚，或季銨化合物例如苯扎氯銨。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ㄋ帉W(xué)可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈣、糖、和/或任意上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的例子包括微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;二堿式磷酸鈣例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ㄝp微交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和變性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉和它們的混合物。發(fā)泡劑的例子是發(fā)泡對例如有機(jī)酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸包括，例如乳酸、酒石酸、蘋果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸鹽。適當(dāng)?shù)奶妓猁}和碳酸氫鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?？商娲?，可以只存在發(fā)泡對的碳酸氫鈉組分。本發(fā)明的組合物可以包含載體、佐劑或賦形物(下文中，統(tǒng)稱為"載體，，)?？梢杂美纾心?、勻化、沉淀、凍干或板乳化技術(shù)制備該毫微粒組合物。制備毫微粒組合物的示例性方法在'684專利中進(jìn)行了描述。在下列文獻(xiàn)中也描述了制備毫微粒組合物的示例性方法專利5,518,187;5,718,388;5,862,999;5，665，331;5,662,883;5,560,932;5,543,133;5,534,270;5，510，118;和5，470，583。在一個(gè)方法中，將包含齊拉西酮的顆粒分散在齊拉西酮難溶的液體分散介質(zhì)中。然后在研磨介質(zhì)存在下使用機(jī)械方法將粒徑減小至需要的有效平均粒徑。分散介質(zhì)可以是，例如，水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)是水?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小顆粒的大小?？梢栽谘心ズ髮R拉西酮的顆粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程中，可以向齊拉西酮/表面穩(wěn)定劑組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑?？梢赃B續(xù)或以批次方式制備分散體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，在該情況下，在研磨后，不是所有的顆粒都會減小至需要的大小。在該情況中，可以分離出具有所需大小的顆粒并用于實(shí)施本發(fā)明。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是微量沉淀法。這是一種在表面穩(wěn)定劑和一種或多種膠體穩(wěn)定增強(qiáng)表面活性劑存在下而不包含任何微量的毒性溶劑或可溶的重金屬雜質(zhì)時(shí)制備難溶性齊拉西酮的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括，例如(l)將齊拉西酮溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校?2)向包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中加入步驟(l)的制劑；和(3)用適當(dāng)?shù)姆侨軇┏恋聿襟E(2)的制劑。如果存在，可以在該方法后通過透析或透析過濾及通過常規(guī)方法濃縮該分散體來除去所形成的全部鹽。也可以通過勻化法制備毫微粒組合物。示例性的勻化法在U.S.專利5,510,118，題為"ProcessofPreparingTherapeuticcompositionsContainingNanoparticles"中進(jìn)行了描述。這種方法包括將包含齊拉西酮的顆粒分散于液體分散介質(zhì)中，然后勻化該分散體，將所述粒徑減小至需要的有效平均粒徑?？梢栽谥辽僖环N表面穩(wěn)定劑存在下減小顆粒的大小?？梢栽谘心デ盎蚝髮⒃擃w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程前、中或后，可以向該組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑。可以連續(xù)或以批次方式制備分散體。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是噴霧凍干成液體(SFL)。該方法包括將齊拉西酮和表面穩(wěn)定劑的有機(jī)或有機(jī)水性溶液注射到降溫液體例如液氮中。以足以使結(jié)晶和顆粒生長最小的速率凍結(jié)該包含齊拉西酮溶液的^:滴，這樣形成了毫微結(jié)構(gòu)的顆粒。根據(jù)所選擇的溶劑系統(tǒng)和處理?xiàng)l件，該顆粒可以具有不同的顆粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免顆粒凝聚或成熟的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補(bǔ)充方法，也可以用超快凍干法(URF)來形成具有極度增大的表面積的等效亳微結(jié)構(gòu)顆粒。URF包括取用齊拉西酮的與水可混溶的、無水、有機(jī)或有機(jī)水性溶液和表面穩(wěn)定劑，將其應(yīng)用于降溫底物上。然后通過例如凍干或大氣凍干法除去溶劑，剩下所得到的毫微粒結(jié)構(gòu)的顆粒。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是板乳化法。板乳化法制備出具有可控的粒徑分布和快速溶解性質(zhì)的毫微結(jié)構(gòu)的顆粒。該方法包括制備出水包油型乳劑，然后用包含齊拉西酮和表面穩(wěn)定劑的非水性溶液溶脹。該顆粒的粒徑分布是在載入包含藥物的乳劑前乳劑孩"離大小的直接結(jié)果。該粒徑是可控的并在該過程中進(jìn)行了優(yōu)化。此外，通過選擇使用溶劑和穩(wěn)定劑，在沒有或抑制奧斯特瓦爾德熟化下實(shí)現(xiàn)了乳劑的穩(wěn)定性。隨后，除去溶劑和水，恢復(fù)穩(wěn)定的毫微結(jié)構(gòu)顆粒。通過適當(dāng)?shù)乜刂铺幚項(xiàng)l件可以實(shí)現(xiàn)不同的顆粒形態(tài)。本發(fā)明提供一種方法，包括施用有效量的包含齊拉西酮的毫微粒組合物。本發(fā)明的組合物可以配制成胃腸外(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)、口服(例如固體、液體或氣霧劑形式，陰道)、鼻內(nèi)、直腸、耳、目艮部、局部(例如，粉末、軟骨或滴劑)、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部施用等。該毫微粒組合物可以以固體或液體劑型使用，例如液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、長效藥劑、乳骨、控制釋放制劑、快速熔化制劑、凍干制劑、片劑、膠嚢、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、混合型立即釋放和控制釋放制劑等等。適合胃腸外注射的組合物可以包含生理可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳劑，和可重制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃曰蚍撬暂d體、稀釋劑、溶劑或賦形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩⒅参镉?例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯例如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣例如卵磷脂，通過在分散液中維持需要的粒徑和通過使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有??？诜墓腆w劑型包括但不限于，膠嚢、片劑、丸劑、粉末和顆粒，該固體劑型可以是例如快速熔化制劑、控制釋放制劑、凍干劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、混合型立即釋放和控制釋放制劑或其組合。優(yōu)選固體片劑。在這些固體劑型中，活性劑與至少一種下列物質(zhì)混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鉤；(b)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯垸酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩凝劑例如石蠟；(g)吸收增強(qiáng)劑，例如季銨化合物；(h)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；和(j)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉或其混合物。對于膠嚢、片劑和丸劑，該劑型也可以包含緩沖劑。口服的液體劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了齊拉西酮，液體劑型可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示例性的乳化劑是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、爺醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二曱基曱酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠基醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或這些物質(zhì)的混合物等等。普通技術(shù)人員將會理解，可以根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來確定齊拉西酮的治療有效量。在本發(fā)明的毫微粒組合物中齊拉西酮的實(shí)際劑量水平可以不同，以使獲得的該藥物的量可以對于具體的組合物和施用方法有效地獲得需要的治療應(yīng)答。因此，所選擇的劑量水平取決于需要的治療效果、給藥途徑、所施用的齊拉西酮的效力、所需的治療持續(xù)時(shí)間和其他因素。單位劑量組合物可以包含這些量的齊拉西酮或其約數(shù)量，可以用于構(gòu)成每日劑量。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是，任何具體患者的具體劑量水平取決于各種因素要達(dá)到的細(xì)胞或生理應(yīng)答的類型和程度；所施用的具體試劑或組合物的活性；所使用的具體試劑或組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；齊拉西酮的施用的時(shí)間，給藥途徑和排泄率；治療的持續(xù)時(shí)間；與齊拉西酮聯(lián)合或同時(shí)使用的活性化合物；及醫(yī)藥領(lǐng)域公知的類似因素。II.包含齊拉西酮的控制釋放組合物藥學(xué)化合物在預(yù)防和治療疾病狀態(tài)中的有效性取決于很多因素，包括從劑型向患者遞送化合物的速率和持續(xù)時(shí)間。在患者中給定劑型顯示的遞送速率和持續(xù)時(shí)間的組合可以描述為其體內(nèi)釋放曲線，并根據(jù)所施用的藥學(xué)化合物，其與血漿中藥學(xué)化合物的濃度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。由于藥學(xué)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)例如生物利用度、吸收和消除的速率改變，因此釋放曲線和所得到的血漿曲線變成了認(rèn)為對所設(shè)計(jì)的有效治療很重要的因素。劑型的釋放曲線可以顯示出不同的釋放速率和持續(xù)時(shí)間，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括的釋放曲線是，其中在整個(gè)給藥間隔期間一定量的一種或多種藥學(xué)化合物以恒定或可變的速率連續(xù)釋放。脈沖釋放曲線包括的釋放曲線是，其中至少兩個(gè)不連續(xù)量的一種或多種藥學(xué)化合物以不同的速率和/或在不同時(shí)幀內(nèi)釋放。對于任何給定的藥學(xué)化合物或這些化合物的組合，給定劑型的釋放曲線在患者中產(chǎn)生了相關(guān)的血漿曲線。當(dāng)劑型的兩種或多種組分具有不同的釋放曲線時(shí)，該劑型的釋放曲線作為一個(gè)整體是個(gè)體釋放曲線的組合，可以描述為"多峰"。其中每種組分具有不同的釋放曲線的兩-組分劑型的釋放曲線可以描述為"雙峰"，其中每種組分具有不同的釋放曲線的三-組分劑型的釋放曲線可以描述為"三峰"。與可應(yīng)用于釋放曲線的變量類似，患者的相關(guān)血漿曲線在作用的持續(xù)時(shí)間里顯示了藥學(xué)化合物恒定或可變的血漿濃度水平，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括所有顯示單個(gè)血漿濃度最大值的速率和持續(xù)時(shí)間的血漿曲線。脈沖血漿曲線包括的血漿曲線是，其中藥學(xué)化合物至少兩個(gè)較高的血漿濃度水平被較低的血漿濃度水平所分開，可以描述為"多峰，，。顯示兩個(gè)峰的脈沖血漿曲線可以描述為"雙峰，，，顯示三個(gè)峰的脈沖血漿曲線可以描述為"三峰，，。根據(jù)，至少部分根據(jù)劑型中包括的藥學(xué)化合物的藥代動力學(xué)和劑型中個(gè)體組分的釋放曲線，多峰釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以脈沖方式遞送齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒。該毫微粒是上述類型，并同時(shí)包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以連續(xù)方式遞送齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒。該毫微粒是上述類型，并同時(shí)包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中第一部分的齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒在施用后立即釋放，一個(gè)或多個(gè)后續(xù)部分的齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒在初始時(shí)間延遲后釋放。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種每日施用l次或每日施用2次的固體口服劑型，包括本發(fā)明的多顆粒的改變釋放組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的方法，包括施用本發(fā)明的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中形成多顆粒的顆粒是上述類型的毫微粒顆粒。當(dāng)需要時(shí)，該毫微粒顆粒包含改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種藥物組合物，具有包含含活性成分的顆粒的第一組分和包含含活性成分的顆粒的至少一個(gè)后續(xù)組分，每種后續(xù)組分具有與第一組分不同的釋放速率和/或持續(xù)時(shí)間，其中至少一種所述組分包含含齊拉西酮的顆粒。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，形成多顆粒的包含齊拉西酮的顆粒本身包含上述類型的毫微粒顆粒，其中該毫微粒顆粒包含齊拉西酮且也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，包含齊拉西酮且也包含至少一種表面穩(wěn)定劑的上述類型的毫微粒顆粒本身是多顆粒的包含藥物的顆粒。包含藥物的顆?？梢杂酶淖冡尫诺陌聛戆??？商娲鼗蚋郊拥兀幬锏念w?？梢园淖冡尫诺幕|(zhì)物質(zhì)。在口腔遞送后，在該組合物以脈沖方式遞送齊拉西酮或包舍齊拉西酮的毫微粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，第一組分提供了立即釋放的齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒，一個(gè)或多個(gè)后續(xù)組分提供了改變釋放的齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒。在這些實(shí)施方案中，立即釋放組分通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時(shí)間最短而促進(jìn)了作用的開始，一種或多種后續(xù)組分可以用于使血漿濃度水平的改變最小，和/或在整個(gè)給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度。改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)會導(dǎo)致第一部分包含活性成分的顆粒的活性成分釋放和后續(xù)部分的包含活性成分的顆粒的活性成分釋放之間有一個(gè)延滯時(shí)間。當(dāng)一個(gè)部分以上的包含活性成分的顆粒提供了改變釋放時(shí)，改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)導(dǎo)致了在不同部分的包含活性成分的顆粒的活性成分的釋放之間有一個(gè)延滯時(shí)間。通過調(diào)節(jié)改變釋放包衣的組成和/或量和/或改變所使用的改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的組成和/或量來改變這些延滯時(shí)間的持續(xù)長度。因此，延滯時(shí)間的持續(xù)長度可以設(shè)計(jì)用于模擬所需的血漿曲線。由于在施用后改變釋放組合物產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，因此本發(fā)明的改變釋放組合物對于施用齊拉西酮是特別有用的。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，該組合物可以設(shè)計(jì)用于產(chǎn)生血漿曲線，其使得與連續(xù)施用兩次或多次IR劑型有關(guān)的血漿濃度水平的改變最小或消失。在這些實(shí)施方案中，該組合物可以具有立即釋放組分以通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時(shí)間最短而促進(jìn)作用的開始，并具有至少一種改變釋放組分以在整個(gè)給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度水平。每種組分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，組合物可以包含僅含有齊拉西酮或含齊拉西酮的毫微粒作為活性成分的組分?？商娲?，組合物可以包含含有齊拉西酮或含齊拉西酮的毫微粒的第一組分，和至少一種含有齊拉西酮或含齊拉西酮的毫孩史粒以外的適合與齊拉西酮聯(lián)合施用的活性成分的后續(xù)組分，或者含有齊拉西酮或含齊拉西酮的毫微粒以外的活性成分的第一組分和至少一種含有齊拉西酮或含齊拉西酮的毫微粒的后續(xù)組分。確實(shí)，當(dāng)活性成分之間互相相容時(shí)，兩種或多種活性成分可以摻入到相同組分中。在該組合物的一個(gè)組分中存在的活性成分可以伴隨有，該組合物的另一個(gè)組分中的例如增強(qiáng)性化合物或增敏性化合物，以改變其生物利用度或治療效果。本文使用的術(shù)語"增強(qiáng)劑"是指一種能通過促進(jìn)在動物例如人中通過GIT的凈輸出而增強(qiáng)活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增強(qiáng)劑包括但不限于中鏈脂肪酸；其鹽、酉旨、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非離子型表面活性劑，例如通過環(huán)氧乙烷和脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反應(yīng)制備的那些；細(xì)胞色素P450抑制劑、P-糖蛋白抑制劑等等；及這些試劑中兩種或多種的混合物。在其中存在包含一種以上藥物的組分的那些實(shí)施方案中，根據(jù)需要的給藥方案，在每種組分中包含的齊拉西酮的比例可以相同或不同。在第一組分和后續(xù)組分中存在的齊拉西酮可以是足以產(chǎn)生治療有效的血漿濃度水平的任意量。當(dāng)可用時(shí)，齊拉西酮可以以基本上光學(xué)純立體異構(gòu)體或作為兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物、外消旋混合物存在。齊拉西酮在組合物中優(yōu)選的存在量是約0.1到約500mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，齊拉西酮在組合物中優(yōu)選的存在量是約1到約100mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，齊拉西酮在第一組分中的存在量是約0.5到約60mg;在另一個(gè)實(shí)施方案中，齊拉西酮在第一組分中的存在量優(yōu)選是約2.5到約30mg。如果存在于后續(xù)組分中，齊拉西酮的存在量在與第一組分所述類似的范圍內(nèi)。a也；豕"&&化艦始^,BI餘^分的組成來改變，包括改變?nèi)我獾乃嬖诘馁x形劑和/或包衣。特別地，如果存在包衣，可以通過改變顆粒上的改變釋放包衣的組成和/或量來控制齊拉西酮的釋放。如果存在不止一種改變釋放組分，這些組分中的每一種的改變釋放包衣可以相同或不同。類似地，當(dāng)通過包埋改變釋放基質(zhì)物質(zhì)促進(jìn)改變釋放時(shí)，可以通過所施用的改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的選擇和量來控制活性成分的釋放。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使每種具體組分得到需要的延遲時(shí)間即可。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使組分之間得到需要的延滯時(shí)間即可。從每種組分中釋放齊拉西酮的延滯時(shí)間和/或延遲時(shí)間也可以通過改變每種組分的組成來改變，包括改變?nèi)我獾目赡艽嬖诘馁x形劑和包衣。例如，第一組分可以是立即釋放組分，其中在施用后齊拉西酮立即釋放?？商娲?，第一組分可以是例如時(shí)間延遲的立即釋放組分，其中在延遲一段時(shí)間后齊拉西酮立即基本上全部釋放出來。第二和后續(xù)組分可以是例如如剛剛所述的時(shí)間延遲的立即釋放組分，或可替代地，時(shí)間延遲的持續(xù)釋放或延長釋放組分，其中齊拉西酮以可控的方式歷經(jīng)延長的時(shí)間釋放出來。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，血漿濃度曲線的準(zhǔn)確性質(zhì)會受到所有上述因素的組合的影響。特別地，每個(gè)包含齊拉西酮的組分中的齊拉西酮的遞送(和因此也開始作用)之間的延滯時(shí)間可以通過改變每種組分的組成和包衣(如果存在)來控制。因此，通過改變每種組分的組成(包括活性成分的量和性質(zhì))和通過改變延滯時(shí)間，可以得到很多的釋放和血漿曲線。根據(jù)從每種組分中釋放齊拉西酮之間的延滯時(shí)間長度和齊拉西酮從每種組分中釋放的性質(zhì)(即立即釋放、持續(xù)釋放等等)，血漿曲線可以是連續(xù)的(即，具有單個(gè)最大值)或其中可以良好地在血漿曲線中分離和清楚定義(例如，當(dāng)延遲時(shí)間較長時(shí))或高度重疊(例如，當(dāng)延遲時(shí)間較短時(shí))的峰的脈沖。劑量單元時(shí)，施用包含本發(fā)明的組合物的單個(gè)劑量單元而產(chǎn)生的血漿39曲線是有利的。可以使用以所需方式改變齊拉西酮釋放的任意包衣物質(zhì)。特別地，適合在實(shí)施本發(fā)明時(shí)使用的包衣物質(zhì)包括但不限于聚合包衣物質(zhì)，例如乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸三馬來酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸銨共聚物，例如以商標(biāo)EudragitRS和RL銷售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物例如以商標(biāo)Eudragit@3和1^銷售的那些，聚乙烯乙縮醛二乙氨乙酸酯，幾丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素，蟲膠；水凝膠和成膠物質(zhì)，例如羧乙烯聚合物、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、明膠、淀粉和基于纖維素的交聯(lián)聚合物-其中交聯(lián)度是如此之低以致于可以促進(jìn)水的吸收和聚合物基質(zhì)的膨脹，羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)淀粉、微晶纖維素、殼多糖、氨?；?曱基丙烯酸共聚物(EudragitRS-PM，Rohm&Haas)、芽霉菌糖、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、(可溶脹親水聚合物)聚(羥烷基曱基丙烯酸)(mol.wt.約5k-5,000k)、聚乙烯吡咯烷酮(mol.wt.約10k-360k)、陰離子和陽離子水凝膠、具有低級乙酸殘基的聚乙烯醇、瓊脂和羧甲基纖維素的可溶脹混合物、馬來酸酐和苯乙烯的共聚物、乙烯、丙烯或異丁烯、果膠(mol.wt.約30k-300k)、多糖例如瓊脂、阿拉伯膠、卡拉牙膠、西黃蓍膠、藻膠和瓜爾膠、聚丙烯酰胺、Polyox⑧聚環(huán)氧乙烷(mol.wt.約100k-5，000k)、AquaKeep.丙烯酸鹽聚合物、葡聚糖的二酯、交聯(lián)聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、葡萄糖淀粉鈉(例如Explotab;EdwardMandellC.Ltd.);親水聚合物，例如多糖、曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或鈣、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥基乙基纖維素、硝基纖維素、羧基甲基纖維素、纖維素醚、聚環(huán)氧乙烷(例如，Polyox,UnionCarbide)、曱基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原、淀粉、麥芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如，Eudragit,Rohm和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、海藻酸鹽、藻酸銨、海藻酸鈉、釣、鉀、藻酸丙二醇、瓊脂和樹膠例如阿拉伯膠、卡拉牙膠、洋槐豆、西黃蓍膠、角叉菜膠、瓜爾膠、黃色素、硬葡聚糖及它們的混合物和摻合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以向包衣中加入賦形劑例如增塑劑、潤滑劑、溶劑等等。適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌ɡ缫阴胃视王ィ欢』彵蕉柞；掖妓岫□ィ痪剖岫□ィ秽彵蕉姿岫阴?；鄰苯二甲酸二甲基酯；羥乙酸乙基鄰苯二甲酸乙酯；甘油；丙二醇；三醋精；檸檬酸酯；tripropioin;二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸三乙酯；多元醇，甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二甲酸二節(jié)酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二曱酸二異壬酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、妥爾油酸環(huán)氧酯、偏苯三酸三異辛酯、己基鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二曱酸二正辛酯、鄰苯二曱酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二曱酸二正十一烷基酯、鄰苯二甲酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二-2-乙酯、己基癸二酸二-2-乙酯、己基壬二酸二-2-乙酯、癸二酸二丁酯。當(dāng)改變釋放組分包含改變釋放基質(zhì)物質(zhì)時(shí)，可以使用任何適當(dāng)?shù)母淖冡尫呕|(zhì)物質(zhì)或適當(dāng)?shù)母淖冡尫呕|(zhì)物質(zhì)的組合。這些物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文使用的術(shù)語"改變釋放基質(zhì)物質(zhì)"包括能物、疏水聚合物及i混合物。適合實(shí)^本發(fā):月的改變釋放基質(zhì)物^:包括但不限于，微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥烷基纖維素例如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、烷基纖維素例如甲基纖維素和乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、聚烷基甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的改變釋放組合物可以摻入到任何適當(dāng)?shù)膭┬椭?，其中該劑型促進(jìn)活性成分以脈沖方式釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑型包括不同部分的包含活性成分的顆粒的摻合物，其構(gòu)成立即釋放和改變釋放組分，將該摻合物填入到適當(dāng)?shù)哪z嚢，例如硬或軟明膠膠嚢中?？商娲兀煌母鱾€(gè)部分的包含活性成分的顆?？梢詨褐?任選與其他的賦形劑)成小片劑，然后將其以適當(dāng)?shù)谋壤钊氲侥z嚢中。另一種適當(dāng)?shù)膭┬褪嵌鄬悠瑒Ｔ谶@種情況中，改變釋放組合物的第一組分可以壓制成一層，隨后加入第二組分作為多層片的第二層。構(gòu)成本發(fā)明的組合物的各部分的顆?？梢赃M(jìn)一步包括在快速溶解劑型，例如泡騰劑型或快速熔化劑型中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含至少兩種包含齊拉西酮的組分笫一組分和一種或多種后續(xù)組分。在該實(shí)施方案中，組合物的第一組分可以顯示不同的釋放曲線，包括其中在施用劑型后第一組分中包含的幾乎所有齊拉西酮立即釋放，但在延遲一段時(shí)間后立即釋放(延遲釋放)，或在一段時(shí)間緩慢釋放。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，在施用于患者后在第一組分中包含的齊拉西酮迅速釋放。本文使用的"迅速釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中至少約80°/的活性成分在施用后約1小時(shí)釋放，術(shù)語"延遲釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分的活性成分在延遲一段時(shí)間后釋放(快速或緩慢)，術(shù)語"控制釋放"和"延長釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中所含的活性成分至少約80%緩慢釋放。這些實(shí)施方案的笫二組分也顯示很多的釋放曲線，包括立即釋放曲線、延遲釋放曲線和控制釋放曲線。在一個(gè)這樣的實(shí)施方案中，笫二組分顯示延遲釋放曲線，其中在延遲一段時(shí)間后齊拉西酮釋放。本發(fā)明的劑型包含含齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒的立即釋放組分和至少一種包含含齊拉西酮或含齊拉西酮的毫微粒的改變釋放組分，施用該劑型產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，或類似于分別施用IR和改變釋放劑型產(chǎn)生的血漿曲線。因此，本發(fā)明的劑型對于施用需要維持藥物動力學(xué)參數(shù)但是是有問題的齊拉西酮是特別有用的。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物和包含該組合物的固體口服劑型釋放出齊拉西酮，以使得在齊拉西酮從至少一種后續(xù)組分中釋放前包含在第一組分中的基本上全部齊拉西酮都已經(jīng)釋放出來。當(dāng)?shù)谝唤M分包含IR組分時(shí)，例如優(yōu)選齊拉西酮從至少一種后續(xù)組分中的釋放延遲至基本上IR組分中的全部齊拉西酮都已經(jīng)釋放出來以后。如所詳述，通少一種后續(xù)組分中的釋放。當(dāng)需要使患者對所提供的促進(jìn)患者全身齊拉西酮的第一劑量停藥的給藥方案耐受性最小時(shí)，齊拉西酮從后續(xù)組分中的釋放延遲，直至第一組分中的基本上全部齊拉西酮都已經(jīng)釋放出來，并進(jìn)一步延遲，直至從第一組分中釋放的至少部分齊拉西酮已經(jīng)從患者的全身中清除。在一個(gè)實(shí)施方案中，齊拉西酮從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全的，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約2小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，齊拉西酮從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全的，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約4小時(shí)。如下所述，本發(fā)明也包括各種類型的改變釋放系統(tǒng)，齊拉西酮可以通過該系統(tǒng)以脈沖或連續(xù)方式釋放。這些系統(tǒng)包括但不限于在聚合物基質(zhì)中的含齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒的膜(骨架給藥器)；齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒包含在聚合物中的系統(tǒng)(貯藥裝置)；貯藥和基質(zhì)裝置形式的聚合膠?；蛭?微粒、微球或毫微粒)；齊拉西酮或包含齊拉西酮的毫微粒包含在含有親水和/或可過濾添加劑例如第二聚合物、表面活性劑或增塑劑等的聚合物中的系統(tǒng)，以得到多孔裝置或其中藥物可以通過滲透"控制"的裝置(貯藥和基質(zhì)裝置)；腸溶包衣(離子化并在適當(dāng)pH下溶解)；與懸垂齊拉西酮分子(共價(jià))結(jié)合的(可溶的)聚合物；和動態(tài)控制釋放速率的裝置例如滲透泵。本發(fā)明的遞送機(jī)制將會控制齊拉西酮的釋放速率。盡管一些機(jī)制以恒定的速率釋放齊拉西酮，但其他則是不同的，是根據(jù)各種因素例如改變濃度梯度或過濾導(dǎo)致多孔的添加劑等等的時(shí)間的函數(shù)。在持續(xù)釋放包衣中使用的聚合物必須是生物相容性的，理論上是生物可降解的。天然聚合物的例子例如Aquacoat(FMCCorporation,Food&PharmaceuticalProductsDivision,Philadelphia,USA)(機(jī)械球化成亞微米大小的乙基纖維素，水基，偽-膠乳分散體)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯)共聚物范圍內(nèi)的Eudragit(IUihmPha醒，Weiterstadt.)是本領(lǐng)域已知的。貯藥裝置改變釋放的一個(gè)典型途徑是裝入膠囊或?qū)⑺幬?例如，作為核)完全包含在聚合物膜或包衣中(即，微嚢或噴霧/盤包衣核)?？梢杂绊憯U(kuò)散過程的各種因素可以容易地應(yīng)用于貯藥裝置(例如添加劑的作用，聚合物的功能性(和由此產(chǎn)生的滲透-溶液pH)、孔隙率、薄膜流延條件等等)，因此，選擇聚合物是研制貯藥裝置時(shí)必須認(rèn)真考慮的。建立其中齊拉西酮的運(yùn)輸是通過溶液擴(kuò)散機(jī)制的貯藥裝置(和骨架給藥器)的釋放性質(zhì)的模型通常包括相關(guān)的邊界條件的菲克第二定律(不穩(wěn)定狀態(tài)條件;濃度依賴性通量)的溶液。當(dāng)該裝置包括溶解的活性劑時(shí)，由于該裝置內(nèi)試劑的濃度(活性)(即釋放的驅(qū)動力)下降(即一級釋放)，釋放速率隨時(shí)間呈指數(shù)型增加。但是，如果活性劑在飽和的混懸液中時(shí)，那么釋放的驅(qū)動力保持恒定直至該裝置不再飽和?？商娲?，釋放速率的動力學(xué)可以是脫附可控的，并且是時(shí)間的平方^f艮的函數(shù)。與不含聚合物的薄膜相比，由于能夠在內(nèi)部形成滲透壓(其然后發(fā)揮作用使片劑滲透出來)的包衣核的封閉性質(zhì)(滲透性)，包衣片的運(yùn)輸性質(zhì)會增強(qiáng)。已經(jīng)研究了去離子水對于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮彈性體包被的包含鹽的片劑的作用，也研究了水對于游離膜的作用。發(fā)現(xiàn)鹽從片劑中的釋放是由包衣的水合作用和滲透泵形成的擴(kuò)散通過水填充的孔的混合作用。KC1運(yùn)輸通過僅包含10%PEG的膜可以忽略不計(jì)，盡管在類似的游離膜中觀測到廣泛的膨脹，表明多孔性對于KC1的釋放是必須的，然后發(fā)生跨孔擴(kuò)散。發(fā)現(xiàn)盤狀的包衣鹽片在去離子水中溶脹，由于內(nèi)靜水壓力的產(chǎn)生而改變成扁圓球狀形狀的改變提供了測定所產(chǎn)生的力的方法。如所期望，滲透力隨著PEG含量的水平提高而降低。較低的PEG水平可以使水滲透通過水合聚合物，同時(shí)，在PEG含量為較高水平(20到40W時(shí)包衣溶解而產(chǎn)生的孔隙使得可以緩解KC1流動的壓力。已經(jīng)研制出了方法和方程式，通過監(jiān)測(獨(dú)立地)兩種不同鹽(例如KC1和NaCl)的釋放可以用于計(jì)算由于鹽從片劑中釋放而產(chǎn)生的滲透泵和跨孔分散的相對值。在較低的PEG水平時(shí)，由于僅產(chǎn)生較低的孔數(shù)密度，滲透流遠(yuǎn)大于跨膜擴(kuò)散在負(fù)載20%時(shí)，兩種機(jī)制對于釋放的作用是大略相等的。但是，靜水壓力的產(chǎn)生降低了滲透流入和滲透泵。在PEG負(fù)載較高時(shí)，含水膜的孔更多，對鹽流出的抵抗力較小。因此，盡管滲透泵增強(qiáng)(與較低負(fù)載時(shí)相比)，但跨膜擴(kuò)散仍然是主要的釋放機(jī)制。也已經(jīng)報(bào)道了滲透釋放機(jī)制可以用于包含水溶性核的微嚢。骨架給藥器(基質(zhì)裝置)骨架(基質(zhì))裝置可以用于控制藥物的釋放。這可能是由于與貯藥裝置相比，它們相對易于制造，也不存在貯藥裝置的膜破裂導(dǎo)致的意外高劑量的危險(xiǎn)。在該裝置中，活性劑在聚合物基質(zhì)中以分散體存在，它們典型地是由壓制聚合物/藥物混合物或通過溶解或熔化形成的。骨架給藥器的給藥釋放性質(zhì)取決于藥物在聚合物基質(zhì)中的溶解度，或者在多孔基質(zhì)的情況中，在顆粒的孔網(wǎng)絡(luò)中的滲透溶液的溶解性和該網(wǎng)絡(luò)的曲率(比膜的滲透性有較大程度的提高)取決于藥物是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。對于藥物的較低負(fù)載(O到5°/。W/V)，藥物通過溶液分散機(jī)制(沒有孔)釋放。在較高負(fù)栽(5到1(T/。W/V)時(shí)，由于藥物損失，通過裝置表面附近形成的洞的存在而使釋放機(jī)制復(fù)雜這些洞用環(huán)境中的液體填充從而提高了藥物的釋放速率。通常，向基質(zhì)裝置(和貯藥裝置)加入增塑劑(例如聚(乙二醇))、表面活性劑或佐劑(即增加有效性的成分)作為增強(qiáng)滲透性的方法(盡管，相反地，增塑劑可以是暫時(shí)的，只是有助于膜形成，因此，降低了滲透性一一種通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性質(zhì))。應(yīng)當(dāng)注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纖維素)膜的滲透性線性地增強(qiáng)，通過增加孔隙，其是PEG負(fù)載的函數(shù)，但是，該膜保持了它們的屏蔽性質(zhì)，不允許電解質(zhì)傳遞?？梢酝普?，滲透性的增強(qiáng)是PEG浸取導(dǎo)致的厚度有效降低的結(jié)果。在負(fù)載50%W/W的PEG時(shí)，這表現(xiàn)為每單位面積的蓄積滲透流作為時(shí)間和膜厚度的倒數(shù)的函數(shù)的圖表如所期望(菲克)在均質(zhì)膜中溶液擴(kuò)散型運(yùn)輸機(jī)制，該圖表明了滲透速率和膜厚度的倒數(shù)之間是線性關(guān)系。該圖的線性區(qū)到時(shí)間軸的延長線在時(shí)間軸上得到了正截距隨著膜厚度的減小，其大小降低到0。這些改變的延遲時(shí)間有助于在實(shí)驗(yàn)的早期階段發(fā)生兩種擴(kuò)散流(齊拉西酮流和PEG流)，還在確立膜中的滲透劑濃度時(shí)有助于更通常的延遲時(shí)間。當(dāng)使用咖啡因作為滲透劑時(shí)，顯示了負(fù)的延遲時(shí)間。還無法對此做出解釋，但需要注意的是，咖啡因在該系統(tǒng)中顯示了較低的分配系數(shù)，這也是苯胺滲透通過聚乙烯膜的特征，其顯示了類似的負(fù)延遲時(shí)間。已經(jīng)研究了所加入的表面活性劑對于(疏水)基質(zhì)裝置的作用。據(jù)認(rèn)為，表面活性劑通過三種可能的機(jī)制增加藥物釋放速率(i)增溶，(n)改善對溶解介質(zhì)的"潤濕性"和(iii)由于浸取表面活性劑，形成了孑L。對于所研究的系統(tǒng)(通過山梨糖醇增塑的EudragitRL100和RS100,氟比洛芬作為藥物，一定范圍的表面活性劑)，可以推斷片劑的潤濕改善導(dǎo)致藥物釋放僅有部分的改善(暗示釋放是擴(kuò)散，而不是可控地溶解)，盡管該效果是Eudragit⑧RS大于EudragitRL，同時(shí)對釋放最大的影響是那些表面活性劑，它們由于在基質(zhì)中產(chǎn)生破裂而更易于溶解，這使得溶解介質(zhì)易于接近基質(zhì)中。由于與不含表面活性劑時(shí)相反，可以容易地用表面活性劑制備聚合物膠乳，因此與適合作為藥物包衣的膠乳膜的研究顯然是相關(guān)的。發(fā)現(xiàn)了這兩種聚合物之間的不同—只有EudragitRS顯示陰離子/陽離子表面活性劑和藥物之間的相互關(guān)系。這是由于在聚合物上季銨離子的水平不同。也存在包被在不包含藥物的聚合物中的聚合物/藥物基質(zhì)組成的復(fù)合裝置。該裝置是由水性Eudragit⑧乳液構(gòu)成的，發(fā)現(xiàn)藥物通過外殼從核中擴(kuò)散會產(chǎn)生連續(xù)釋放。類似地，也制成了包含藥物的聚合物核，但是用胃液可侵蝕的外殼包被該核。發(fā)現(xiàn)藥物的釋放速率是相對線性的(通過外殼限制擴(kuò)散過程的速率的函數(shù))，與外殼的厚度成反比例，反之發(fā)現(xiàn)僅僅從核中釋放會隨著時(shí)間而減慢。微球已經(jīng)描述了制備空心微球的方法。通過制備包含藥物和聚合物的乙醇/二氯曱烷溶液來制備空心微球。在倒入水中后，通過凝聚型過程形成了包含分散的聚合物/藥物/溶劑的顆粒的乳化劑，由此乙醇在微滴的表面快速擴(kuò)散沉淀聚合物，得到包封溶解在二氯曱烷中的藥物的硬殼顆粒。然后在顆粒中產(chǎn)生了二氯甲烷的氣相，在通過外殼擴(kuò)散后，觀測到向水相的表面冒出氣泡。在減壓下空心球填充了水，可以通過一段時(shí)間的干燥除去水。在水中沒有發(fā)現(xiàn)藥物。也描述了高孔隙率基質(zhì)型微球。通過將藥物和聚合物溶解于乙醇中來制備基質(zhì)型微球。除了水，乙醇從乳劑微滴中分散，剩下高孔隙率的顆粒。所述微球的一個(gè)建議的用途是在胃中使用的漂浮藥物遞送裝置。懸垂裝置已經(jīng)發(fā)展出了一種在一定程度上通過水性乳劑聚合制備的聚(丙烯酸)酯乳膠顆粒的酯鏈附著藥物例如鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥等等的方法。當(dāng)通過離子交換樹脂以使得聚合物末端基團(tuán)轉(zhuǎn)變成它們的強(qiáng)酸形式時(shí)，這些乳膠可以自催化地通過酯鏈的水解釋放藥物。已經(jīng)將藥物附著到聚合物上，也用附著的懸垂藥物合成單體。已制備出了劑型，其中藥物通過不穩(wěn)定的化學(xué)鍵結(jié)合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制備的聚酐(通過?；扰c藥物的反應(yīng)制備它本身甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸的鈉鹽)可以用于與第二聚合物(EudragitRL)形成基質(zhì)，其中第二聚合物在胃液中水解釋放出藥物。也描述了適合用作藥物胺的栽體的聚合Schiff堿的用途。腸溶膜腸溶衣包括pH敏感性聚合物。通常，聚合物是羧基化的，并且在低pH下與水之間的作用非常小，同時(shí)在高pH下，聚合物離子化，導(dǎo)致聚合物的溶脹或溶解。因此，包衣可以設(shè)計(jì)用于在胃的酸性環(huán)境中保持完整(保護(hù)齊拉西酮免受該環(huán)境或保護(hù)胃免受該藥物的破壞)，但是可以在腸的更為堿性的環(huán)境中溶解。滲透控制裝置滲透泵類似于貯藥裝置，但包含通過半滲透膜將水滲透到周圍介質(zhì)的滲透劑(例如鹽形式的活性劑)。也描述了這種稱作"基本滲透泵"的裝置。在裝置內(nèi)產(chǎn)生了壓力，該裝置通過孔口使活性劑從裝置中出來，孔口的大小設(shè)計(jì)使溶液擴(kuò)散最小，同時(shí)防止了靜水壓力頭的增長，該靜水壓力頭具有降低滲透壓和改變裝置的大小體積的作用。同時(shí)，裝置的內(nèi)體積保持恒定，并在裝置中有過量的固體或飽和溶液，那么釋放速率保持恒定，遞送的體積等于所吸收的溶劑的體積。電刺激的釋放裝置已經(jīng)用聚電解質(zhì)凝膠制備出骨架給藥器，當(dāng)例如使用外部電刺激時(shí)所述凝膠溶脹，導(dǎo)致pH改變?？梢酝ㄟ^改變所應(yīng)用的電流來調(diào)節(jié)釋放，得到恒定或脈沖式釋放曲線。水凝膠除了將它們用于藥物基質(zhì)外，發(fā)現(xiàn)水凝膠可以用于很多生化用途，例如軟隱形眼鏡和各種軟植入劑等等。III.使用包含齊拉西酮的改變釋放組合物的方法根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供一種治療患精神分裂癥或相關(guān)精神病學(xué)障礙的患者的方法，包括施用治療有效量的固體口服劑型形式的本發(fā)明的組合物的步驟。本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)包括減少常規(guī)多次IR給藥方案需要的給藥頻率，同時(shí)仍然保持了脈沖式血漿曲線得到的益處或者消除或使血漿濃度水平的變化最小。減少給藥頻率對于患者的順應(yīng)性是有益的，通過使用本發(fā)明的方法降低給藥頻率將可能在施用齊拉西酮后有助于通過減少衛(wèi)生護(hù)理人員所花費(fèi)的時(shí)間來控制健康護(hù)理費(fèi)用。在下列的實(shí)施例中，除非另有說明所有的百分比是重量百分比。在整個(gè)實(shí)施例中使用的術(shù)語"純凈水"是指將其通過水過濾系統(tǒng)純化的水。應(yīng)當(dāng)理解的是，實(shí)施例僅僅是用于解釋說明的目的，而不應(yīng)當(dāng)解釋為對本發(fā)明的精神和范圍進(jìn)行限制，所述精神和范圍如下文的權(quán)利要求的范圍定義。實(shí)施例實(shí)施例l到4提供了示例性的齊拉西酮片劑。這些實(shí)施例不是意欲在任何方面限制權(quán)利要求，而是提供可以用于本發(fā)明的方法的示例性的齊拉西酮片劑。這些示例性的片劑也可以包含包衣劑。實(shí)施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實(shí)施例4示例性的毫微粒齊拉西酮片劑#4組分g/Kg齊拉西酮約119到約224羥丙甲纖維素，USP約42到約46多庫酯鈉，USP約2到約6蔗糖，NF約119到約224月桂硫酸鈉，NF約12到約18乳糖一水合物，NF約119到約224硅化微晶纖維素約129到約134交聚維酮NF約112到約118硬脂酸鎂，NF約0.5到約3實(shí)施例5包含齊拉西酮的多顆粒改變釋放組合物如下制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋放組合物，其包含含齊拉西酮的立即釋力欠組分和改變釋放組分。(a)立即釋放(IR)組分.根據(jù)表1給出的任意制劑制備齊拉西酮的溶液。然后用例如GlattGPCG3(Glatt，ProtechLtd.，Leicester,UK)流化床包衣裝置將哌甲酯溶液包被到優(yōu)良的種子上，達(dá)到約16.9%的固體增重水平，形成了立即釋放組分的IR顆粒。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>二乙酯檸檬酸三乙酯--一一一一一一1.25異丙醇39.833.137.245.133.844.3549.646.5丙酮10.08.39.3——8.4—-—-——滑石1--16.05.9--16.3—2.82.25:在列(0、(iv)和(vi)的制劑中，滑石是在包衣的同時(shí)使用(c)立即釋放和延遲釋放顆粒的膠嚢使用例如BoschGKF4000S包嚢裝置，用2號硬明膠膠嚢將才艮據(jù)實(shí)施例5(a)和(b)制備的立即和延遲釋放顆粒包嚢成總共20mg劑量強(qiáng)度。20mg齊拉西酮的總劑量強(qiáng)度包括在立即釋放組分中的10mg和在改變釋放組分中的10mg。實(shí)施例6包含齊拉西酮的多顆粒改變釋放組合物根據(jù)表3(a)和(b)中的制劑制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋;^文的齊拉西酮組合物，其具有立即釋放組分和含有改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的改變釋放組分。表3(a)用100mg的改變釋放(MR)組分將100mg的IR組分包嚢，得到20mg劑量強(qiáng)度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分齊拉西酮10微晶纖維素40乳糖45聚維酮5MR組分齊拉西酮10微晶纖維素40EudragitRS45聚維酮5表3(b)用50mg的改變釋放(MR)組分將50mg的IR組分包嚢，得到20mg劑量強(qiáng)度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分齊拉西酮20微晶纖維素50乳糖28聚維酮2MR組分齊拉西酮20微晶纖維素50EudragitS28聚維酮2實(shí)施例7本實(shí)施例的目的是描述如何制備毫微粒的齊拉西酮組合物。將5%(w/w)齊拉西酮的水分散液與一種或多種表面穩(wěn)定劑例如羥丙基纖維素(HPC-SL)和磺基琥珀酸二辛酯組合在NanoMill0.01(NanoMillSystems,KingofPrussia，PA;參見例如，U.S.6,431,478)的10ml室中研磨，其中該研磨裝置具有500微米的PolyMill⑧研磨介質(zhì)(DowChemical)(例如，負(fù)載89%的介質(zhì))。在一個(gè)示例性的過程中，將該混合物在2500rpm的研磨速度下研磨60分鐘。在研磨后可以用HoribaLA-910粒徑分析器在去離子水中測定研磨后的齊拉西酮顆粒的粒徑。對于成功的組合物，期望初始的平均值和/或D50研磨后齊拉西酮的粒徑小于2000mn。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，在本發(fā)明的方法和組合物中可以做出各種改變和變更，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的改變和變更，只要它們在附屬的權(quán)利要求的范圍和它們的等效范圍內(nèi)即可。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的毫微粒組合物，包含(A)包含齊拉西酮的顆粒，所述顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述顆粒選自晶體相、無定形相、半晶體相、半無定形相及其混合物。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述顆粒的有效平均粒徑是選自直徑小于約1900nm，小于約1800mn，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm,小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200認(rèn)，小于約1100nm，小于約1000nm,小于約900nm，小于約800nm，小于約700mn，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm,小于約250nm,小于約200nm，小于約100nm，小于約75nra和小于約50nmii成的纟且。4.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物配制成(A)用于通過選自胃腸外、口服、陰道、鼻、直腸、耳、目艮、局部、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部施用；(B)形成了一種劑型，選自片劑、膠嚢、嚢劑、溶液、分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、乳膏和其混合物；(C)形成了一種劑型，選自控制釋放劑型、快速熔化劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長釋放劑型、脈沖釋放劑型、及立即釋放和控制釋放混合型劑型；或(D)(A)、(B)或(C)的任意組合。5.權(quán)利要求1的組合物，其中進(jìn)一步包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或其組合。6.權(quán)利要求l的組合物，其中(A)基于組合物中齊拉西酮和表面穩(wěn)定劑的總混合干重，而不包括其他賦形劑，所述齊拉西酮在所述組合物中的存在量是從約99.5°/。到約0.001%,約95%到約0.1%或約90°/。到約0.5重量％;(B)基于組合物中齊拉西酮和表面穩(wěn)定劑的總混合干重，而不包括其他賦形劑，所述一種或多種表面穩(wěn)定劑在所述組合物中的存在量是從約0.5%到約99.999%，約5.0%到約99.9%或約10%到約99.5重量％;或(C)(A)和(B)的組合。7.權(quán)利要求1的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自非離子型表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子型表面穩(wěn)定劑組成的組。8.權(quán)利要求1的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡啶錯(cuò)、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、去水山梨糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三曱基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、月桂硫酸鈉、羧曱基纖維素鈣、幾丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙曱鄰苯二曱酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1,3，3-四曱基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、帶電磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、月桂硫酸鈉、烷芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸?；?N-甲基葡萄糖胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基p-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基p-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基P-D-麥芽糖苷；庚?；?N-曱基葡萄糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基p-D-硫糖苷；正己基P-D-吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-曱基葡萄糖酰胺；壬?；鵓-D-吡喃葡萄糖苷；辛?；?N-甲基葡萄糖胺；正辛基-吡喃葡萄糖苷；辛基p-D-吡喃硫糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的隨機(jī)共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素類、陽離子海藻酸鹽、陽離子非聚合性化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質(zhì)、聚曱基曱基丙烯酸三甲基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二曱基氨基乙基甲基丙烯酸二甲硫酸酯、十六烷基三甲基溴化銨、錛化合物、季銨化合物、節(jié)基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三甲基氯化銨、椰子三甲基溴化銨、椰子甲基二羥乙基氯化銨、椰子甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二曱基羥基乙基氯化銨、癸基二曱基羥基乙基澳氯化銨、C12-15二甲基羥基乙基氯化銨、dm二曱基羥基乙基溴氯化銨、椰子二曱基羥基乙基氯化銨、椰子二甲基羥基乙基溴化銨、肉豆蔻基三曱基銨甲基硫酸酯、月桂基二甲基節(jié)基氯化銨、月桂基二甲基芐基溴化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基h氯化銨、月桂基二曱基(乙烯氧基)4溴化銨、N-烷基(dH8)二甲基爺基氯化銨、N-烷基(dH8)二曱基-芐基氯化銨、N-十四烷基二曱基芐基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14)二甲基l-萘基甲基氯化銨、三甲基卣化銨、烷基-三曱基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基千基氯化銨一水合物、N-烷基(Cu—14)二甲基1-萘基甲基氯化銨、月桂基二甲基千基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三曱基氯化銨、烷基千基甲基氯化銨、烷基千基二甲基溴化銨、Cu三甲基溴化銨、ds三甲基溴化銨、Cn三甲基溴化銨、月桂基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二曱基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基g化銨、三鯨蠟基甲基氯化銨、癸基三曱基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、POLYQUAT10、四丁基溴化銨，爺基三曱基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂基二甲基芐基氯化銨、溴化十六烷基吡啶銀、氯化十六烷基吡啶鎮(zhèn)、四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0L、ALKAQUATTM、烷基吡啶絲、鹽；胺、胺鹽、氧化胺、酰亞胺azolinium鹽、質(zhì)子化的季丙烯酰胺、甲基化的四價(jià)聚合物和陽離子瓜爾膠。9.權(quán)利要求1的組合物，其中與禁食條件相比，在進(jìn)食條件下施用時(shí)該組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。10.權(quán)利要求1的組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)的患者與施用于進(jìn)食狀態(tài)的患者是生物等效的。11.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物的藥代動力學(xué)曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的顯著影響。12.權(quán)利要求l的組合物，其中給哺乳動物施用所述組合物后，組合物在小于相同齊拉西酮的非毫微粒劑型的劑量下產(chǎn)生了治療效果。13.權(quán)利要求l的組合物，其具有(a)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，齊拉西酮的Cx大于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒制劑的C_;(b)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，齊拉西酮的AUC大于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒制劑的AUC;(c)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時(shí)，齊拉西酮的T隨小于施用相同劑量的相同齊拉西酮的非毫微粒制劑的Tmax;或(d)(a)、(b)和(c)的任意組合。14.權(quán)利要求1的組合物，還包含一種或多種用于預(yù)防和治療精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的活性化合物。15.權(quán)利要求14的組合物，其中一種或多種化合物選自用于治療選自頭痛、痛苦、發(fā)熱和其組合組成的組的病癥的化合物組成的組。16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述顆粒包含含齊拉西酮的貯藥器，所述貯藥器通過允許將水吸取到顆粒中的半滲透膜密封，因此產(chǎn)生了使所述齊拉西酮從所述顆粒中釋出的壓力。17.權(quán)利要求l的組合物，其中所述貯藥器還包含滲透劑。18.—種制備權(quán)利要求1的組合物的方法，包括在足以提供具有有效平均粒徑是直徑小于約2000nm的包含齊拉西酮的毫微粒組合物的條件下，將包含所述齊拉西酮的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時(shí)間。19.權(quán)利要求18的方法，其中該接觸包括研磨、濕法研磨、勻化、沉淀、板乳化或超臨界液體顆粒產(chǎn)生技術(shù)。20.權(quán)利要求18的方法，其中該毫微粒顆粒的有效平均粒徑是選自直徑小于約1900nm,小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm,小于約900nm,小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm,小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm，和小于約50mn。21.—種預(yù)防和/或治療精神分裂癥或類似的精神病學(xué)障礙的方法，包括施用根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。22.權(quán)利要求21的方法，其中該毫微粒顆粒的有效平均粒徑是選自直徑小于約1900nin，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1000nm，小于約1400nm，小于約1300nm小于約1200nm，小于約1100nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm,小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm和小于約50nm。23.—種藥物組合物，包含第一組分的包含活性成分的顆粒和至少一個(gè)后續(xù)組分的包含活性成分的顆粒，其中至少一種所述組分包含齊拉西酮，至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋放包衣、改變釋放基質(zhì)物質(zhì)、或兩者兼有，以使得在給患者口服遞送后，該組合物以雙峰或多峰方式遞送活性成分。24.權(quán)利要求23的組合物，其中每種組分都包含含齊拉西酮的顆粒。25.權(quán)利要求23的組合物，其中該組合物包含第一組分的包含齊拉西酮的顆粒和一個(gè)后續(xù)組分的包含齊拉西酮的顆粒。26.權(quán)利要求25的組合物，其中第一組分包含立即釋放組分，第二組分包含改變釋放組分。27.權(quán)利要求23的組合物，其中該包含活性成分的顆粒是可溶蝕的。28.權(quán)利要求23的組合物，其中至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋》丈包衣。29.權(quán)利要求23的組合物，其中至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。30.權(quán)利要求29的組合物，其中所述改變釋放基質(zhì)物質(zhì)選自親水聚合物、疏水聚合物、天然聚合物、合成聚合物及其混合物組成的組。31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述齊拉西酮通過溶蝕釋放到周圍環(huán)境中。32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含增強(qiáng)劑。33.權(quán)利要求30的組合物，包含約O.1mg到約lg的齊拉西酮。34.—種藥物組合物，包含第一組分的包含活性成分的顆粒和至少一個(gè)后續(xù)組分的包含活性成分的顆粒，其中至少一種所述組分包含齊拉西酮，至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋放包衣、改變釋放基質(zhì)物質(zhì)、或兩者兼有，以使得在給患者口服遞送后，該組合物以連續(xù)方式遞送活性成分。35.權(quán)利要求34的組合物，其中每種組分都包含含齊拉西酮的顆粒。36.權(quán)利要求34的組合物，其中該組合物包含第一組分的包含齊拉西酮的顆粒和一個(gè)后續(xù)組分的包含齊拉西酮的顆粒。37.權(quán)利要求36的組合物，其中第一組分包含立即釋放組分，第二組分包含改變釋放組分。38.權(quán)利要求34的組合物，其中該包含活性成分的顆粒是可溶蝕的。39.權(quán)利要求34的組合物，其中至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋方文包衣。40.權(quán)利要求34的組合物，其中至少一種所述組分進(jìn)一步包含改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述改變釋放基質(zhì)物質(zhì)選自親水聚合物、疏水聚合物、天然聚合物、合成聚合物及其混合物組成的組。42.權(quán)利要求41的組合物，其中所述齊拉西酮通過溶蝕釋放到周圍環(huán)境中。43.權(quán)利要求42的組合物，其中所述組合物進(jìn)一步包含增強(qiáng)劑。44.;fr又利要求41的組合物，包含約O.1mg到約lg的齊拉西酮。45.—種劑型，包含權(quán)利要求23的組合物。46.權(quán)利要求45的劑型，包括包含在硬明膠膠嚢或軟明膠膠嚢中的含活性成分的顆粒的摻合物。47.權(quán)利要求46的劑型，其中含活性成分的顆粒是小片劑的形式，該膠嚢包含所述小片劑的混合物。48.片劑形式的權(quán)利要求47的劑型。49.權(quán)利要求48的劑型，其中所述含齊拉西酮的顆粒是快速溶解劑型。50.權(quán)利要求48的劑型，其中該片劑是快速熔化片劑。51.—種劑型，包含權(quán)利要求34的組合物。52.權(quán)利要求51的劑型，包括包含在硬明膠膠嚢或軟明膠膠嚢中的含活性成分的顆粒的摻合物。53.權(quán)利要求52的劑型，其中含活性成分的顆粒是小片劑的形式，該膠嚢包含所述小片劑的混合物。54.片劑形式的權(quán)利要求53的劑型。55.權(quán)利要求54的劑型，其中包含齊拉西酮的顆粒是快速溶解劑型。56.權(quán)利要求54的劑型，其中該片劑是快速熔化片劑。57.—種預(yù)防和/或治療精神分裂癥或類似的精神病學(xué)障礙的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求23的組合物的步驟。58.—種預(yù)防和/或治療精神分裂癥或類似的精神病學(xué)障礙的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求34的組合物的步驟。59.權(quán)利要求28的組合物，其中所述改變釋放包衣包含pH-依賴性聚合物包衣，用于在將所述組合物施用于所述患者后，在時(shí)間延遲6到12小時(shí)后在所述患者中釋放出活性成分的脈沖。60.權(quán)利要求59的組合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。61.權(quán)利要求59的組合物，其中所述聚合物包衣包含曱基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延遲至少約6小時(shí)的時(shí)間后實(shí)現(xiàn)活性成分的脈沖。62.權(quán)利要求61的組合物，其中曱基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的比例是約1:1。63.權(quán)利要求39的組合物，其中所述改變釋放包衣包含pH-依賴性聚合物包衣，用于在將所述組合物施用于所述患者后，在時(shí)間延遲6到12小時(shí)后在所述患者中釋放出活性成分的脈沖。64.權(quán)利要求63的組合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。65.權(quán)利要求64的組合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯和季胺基曱基丙烯酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延遲至少約6小時(shí)的時(shí)間后實(shí)現(xiàn)活性成分的脈沖。66.權(quán)利要求65的組合物，其中曱基丙烯酸酯和季胺基曱基丙烯酸酯共聚物的比例是約1:1。67.—種控制釋放組合物，包含部分的毫微粒顆粒，其包含(A)齊拉西酮；和(B)改變釋放包衣或，可替代或附加地，改變釋放的基質(zhì)物質(zhì)；以使得在給患者口服遞送后該組合物以脈沖或連續(xù)方式遞送齊拉西酮。68.權(quán)利要求67的組合物，其中與禁食條件相比，在進(jìn)食條件下施用時(shí)所述組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。69.權(quán)利要求67的組合物，其中所述組合物的藥代動力學(xué)曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進(jìn)食或禁食狀態(tài)的顯著影響。70.權(quán)利要求67的組合物，其中將所述組合物施用于禁食狀態(tài)的患者與施用于進(jìn)食狀態(tài)的患者是生物等效的。71.權(quán)利要求67的組合物，其中該部分包含改變釋放顆粒。72.權(quán)利要求67的組合物，其中該部分是可溶蝕的制劑。73.權(quán)利要求67的組合物，其中所述顆粒都是滲透裝置的形式。74.權(quán)利要求71的組合物，其中該改變釋放顆粒包含改變釋放包衣。75.權(quán)利要求71的組合物，其中該改變釋放顆粒包含改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。76.權(quán)利要求71的組合物，其中所述改變釋放顆粒組合到通過溶蝕將所述齊拉西酮釋放到周圍環(huán)境中的制劑中。77.權(quán)利要求71的組合物，進(jìn)一步包含增強(qiáng)劑。78.權(quán)利要求71的組合物，其中包含的活性成分的量是約0.1mg到約1g。79.—種劑型，包含權(quán)利要求67的組合物。80.權(quán)利要求79的劑型，包括包含在硬明膠膠嚢或軟明膠膠囊中的含活性成分的顆粒的摻合物。81.權(quán)利要求80的劑型，其中含活性成分的顆粒是小片劑的形式，該膠嚢包含所述小片劑的混合物。82.片劑形式的權(quán)利要求81的劑型。83.權(quán)利要求82的劑型，其中包含齊拉西酮的顆粒是快速溶解劑型。84.權(quán)利要求82的劑型，其中該片劑是快速熔化片劑。85.—種預(yù)防和/或治療精神分裂癥或類似的精神病學(xué)障礙的方法，包括施用治療有效量的權(quán)利要求67的組合物。86.權(quán)利要求71的組合物，其中改變釋放顆粒包含pH-依賴性聚合物包衣，其在時(shí)間延遲6到12小時(shí)后在釋放出活性成分的脈沖釋放中是有效的。87.權(quán)利要求86的組合物，其中該聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。88.權(quán)利要求86的組合物，其中該聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯和季胺基曱基丙烯酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延遲時(shí)間后實(shí)現(xiàn)活性成分的脈沖。89.權(quán)利要求88的組合物，其中曱基丙烯酸酯和季胺基曱基丙烯酸酯共聚物的比例是約1:1。90.權(quán)利要求67的組合物，其中所述顆粒都是滲透裝置的形式。91.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物配制成儲庫劑型。全文摘要本發(fā)明提供一種包含齊拉西酮的組合物，用于治療和預(yù)防精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含含齊拉西酮和至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒。該毫微粒的有效平均粒徑小于約2000nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含改變釋放組合物，在施用于患者后，其以雙峰、多峰或連續(xù)方式遞送齊拉西酮。本發(fā)明也提供包含該組合物的劑型，及用于治療和預(yù)防精神分裂癥和類似的精神病學(xué)障礙的方法。文檔編號A61K9/52GK101242813SQ200680030232公開日2008年8月13日申請日期2006年6月19日優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日發(fā)明者G·瑞凱,G·里弗斯德格,J·德韋恩,N·范寧,P·斯達(dá)克,S·簡金斯申請人:依蘭藥物國際有限公司