專利名稱：：新穎的2,3-二氫吲哚化合物的制作方法新穎的2,3-二氫吲哚化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及對多巴胺D4受體和對5-HT2A受體具有親合性的新穎的2,3-二氪吲咮化合物。由此，所述化合物可以用于某些精神病學(xué)和神經(jīng)病學(xué)疾病的治療中，特別是精神病(psychoses)。發(fā)明背景多巴胺D4受體屬于受體的多巴胺D2亞家族，被認為是神經(jīng)安定藥產(chǎn)生抗精神病藥作用的原因。已知主要經(jīng)D2受體的拮抗作用發(fā)揮它們的作用的神經(jīng)安定藥物的特征錐體外系副作用是由于D2受體在大腦紋狀體區(qū)域中的拮抗作用。然而，多巴胺D4受體主要位于大腦區(qū)域而不是紋狀體，這意味著多巴胺D4受體的拮抗劑將不會產(chǎn)生錐體外系副作用。這^皮抗精神病藥氯氮平例證說明，其對D4比對D2受體具有更高的活性，并且不存在錐體外系副作用(VanTol等人，Nature1991,350,610;HadleyMedicinalResearchReviews1996,16,507-526,和SannerExp.Opin.Ther.Patents1998,8,383-393)。多種假定為選擇性D4受體拮抗劑的D4配體(L-745，879和U-101958)都表明具有抗精神病潛在能力(Mansbach等人Psychopharmacology1998,135,194-200)。然而，最近報道，這些化合物在體外效力測定中是部分D4受體激動劑(Gazi等人Br.J.Pharmacol.1998,124，889-896和Gazi等人Br.J.Pharmacol.1999,128,613-620)。此外，已經(jīng)表明，為有效抗精神病藥的氯氮平是一種靜止拮抗劑(Gazi等人Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。因此，為部分D4受體激動劑或者拮抗劑的D4配體可能對精神病具有有益的作用。多巴胺D4拮抗劑還可以用于治療認知缺陷(Jentsch等人Psychopharmacology1999,142,78-84)。此外，注意力渙散多動癥的亞型"伯發(fā)性松散(inattentive)"和編碼多巴胺D4受體的基因中的銜接重復(fù)之間的基因聯(lián)系的證據(jù)已經(jīng)被公開(McCracken等人Mol.Psychiat.2000，5,531-536)。D4受體和注意力渙散多動癥之間的聯(lián)系通過公開的數(shù)據(jù)得到了進一步強化，所述數(shù)據(jù)表明D4受體拮抗劑抵消通過新生6-羥基多巴胺病變誘發(fā)的大鼠極度活i夭-該疾病的一種臨床才莫型(Zhang等人Psychopharmacology2002,161，100-106)。這清楚地表明了多巴胺04受體和注意力渙散多動癥之間的聯(lián)系，和影響所述受體的配體可以用于該具體病癥的治療中。對于為不同5-羥色胺受體亞型的配體的化合物，已知它們的多種作用。關(guān)于5-HT2A受體，先前被稱為5-H丁2受體，已經(jīng)報道了以下作用，例如抗抑郁作用和改進睡眠品質(zhì)(Meert等人Drug.Dev.Res.1989,18，119),在精神分裂癥患者中降低精神分裂癥的負癥狀和通過經(jīng)典神經(jīng)安定藥治療引起的錐體外系副作用(GeldersBritishJ.Psychiatry1989，155(suppl.5)，33)。此外，選擇性的5-H丁2A拮抗劑可以有效預(yù)防和治療偏頭痛(ScripReport;"Migraine-Currenttrendsinresearchandtreatment";PJBPublicationsLtd.;May1991)和可以有效治療焦慮癥(Colpart等人Psychopharmacology1985，86,303-305和Perregaard等人CurrentOpinioninTherapeuticPatents1993，1，101-128)。一些臨床研究涉及攻擊行為中的5-HT2受體亞型。此外，除了它們的多巴胺阻斷性能之外，一般的5-羥色胺-多巴胺拮抗劑神經(jīng)安定藥具有5-H丁2受體拮抗作用，并且已經(jīng)報道具有抗攻擊行為作用(Connor等人Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4),350-351)。最近，還積累了支持選擇性5-HT2A拮抗劑作為能夠治療精神病的陽性癥狀的藥物的合理性的證據(jù)(Leysen等人CurrentPharmaceuticalDesign1997，3，367-390和CarlssonCurrentOpinioninCPNSInvestigationalDrugs2000,2(1),22-24)。據(jù)此，多巴胺D4受體配體是治療精神分裂癥和其它精神病的潛在藥物，和對多巴胺D4和5-H丁2A受體具有聯(lián)合作用的化合物可能對精神分裂癥中的陽性和陰性癥狀具有進一步的改良作用益處，包括抑郁和焦慮癥狀。與本發(fā)明化合物相關(guān)的多巴胺D4配體已知于WO98/28293中。其中公開的茚滿和二氫吲哚衍生物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A為。引哚，和Y為構(gòu)成茚滿或者二氫吲哚的基團，和其它取代基如該申i青中所定義。其中茚滿或者二氪吲咮被替換為吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并咪唑或者呋喃并[2,3-b]吡啶的其它多巴胺D4配體描述在WO94/20497、WO94/22839和US5,700,802中。大多數(shù)lipofilic藥物主要通過多種細胞色素P450同工酶催化的肝內(nèi)氧化代謝作用從體內(nèi)排出。被認為是藥物可藥用性的一個最重要藥物動力學(xué)參數(shù)的體內(nèi)肝臟血液-清除率(CLb)(Bennet，L.Theroleofpharmacokineticsinthedrugdevelopmentprocess。Integrationofpharmacokinetics,pharmacodynamics,andtoxicologyinrationaldrugdevelopment,Ed.A.Yacobi等人,PlenumPress,NewYork,1993.P.115-123)在理論上可以通過固有清除率CLint、肝血流量(Q)和藥物在血液中的自由未結(jié)合部分(fu)的計算進行評價，CLb=(Q*fu*CLint)/(Q+fu*CLint)。據(jù)此，具有高CLint、CLb測定值的藥物物質(zhì)在體內(nèi)將近似于肝血流量(Q),導(dǎo)致低口服生物利用度和短半衰期。固有清除率(CLlnt)是在對血液中養(yǎng)分、輔因子等等供應(yīng)沒有限制時，肝臟新陳代謝能力的理論測度。使用體外人類和動物肝臟制品確定人類和動物中固有清除率(CLmt)的值的體外方法，如例如Obach,S.等人,ThePredictionofHumanPharmacokineticParametersfromPreclinicalandInVitroMetabolismData.JPET.Vol.283,Issue1,46-58,1997中所詳述，已經(jīng)在制藥工業(yè)中廣泛實施和用于評價和最優(yōu)化潛在藥物候選的可藥用性?；衔镌隗w內(nèi)的口服生物利用度和系統(tǒng)半衰期與血液清除率緊密相關(guān)，和在人類中具有較高口服生物利用度和較長半衰期的化合物可以在探索程序中通過使用人類肝臟制品最佳化固有清除率(CLmt)進行尋找,尋找充分低于大約1.4L/min的平均人類肝血流量的值。一個與上述一些化合物相聯(lián)系的難題是它們具有較差的口服生物利用度和它們在血液中被清除得太快，從而導(dǎo)致非常短的半衰期。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供為多巴胺D4受體部分激動劑或者拮抗劑的化合物，特別是對多巴胺D4受體和5-H丁2A受體具有聯(lián)合作用的所述化合物。另一目的是提供具有改良的藥物動力學(xué)分布的所述化合物，例如更高的生物利用度和/或更長的半衰期。據(jù)此，本發(fā)明涉及新穎的式I化合物其中X-Y選自N-CH2、C=CH和CH-CH2;Z為CR"或者N;W為A、A'或者A"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中*表示通過鍵連接在N上的原子:R2和R3獨立地選自氫和Cw-烷基；R、R7獨立地選自氫、Cw烷基、Ci-6-烷氧基和卣素；R8和R9獨立地選自氫和鹵素；RW為氬或者卣素；R11和R12獨立地選自氫和Cw-烷基；或者其對映異構(gòu)體或者鹽。在第二方面中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀、其它精神病、焦慮癥(比如泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫性神經(jīng)失調(diào))、抑郁癥、攻擊行為、i/v知障礙、常^見抗精神病藥誘發(fā)的副作用、偏頭痛、注意力渙散多動癥和改善睡眠。在第三方面中，本發(fā)明涉及含有治療有效量的如上所定義的式I化合物以及一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑的藥物組合物。在第四方面中，本發(fā)明涉及治療其中涉及D4受體和/或5-H丁2A受體的疾病的方法，包括給藥治療有效量的如上所定義的式I化合物。在第五方面中，本發(fā)明涉及治療精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀、其它精神病、焦慮癥(比如泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫性神經(jīng)失調(diào))、抑郁癥、攻擊行為、認知障礙、常規(guī)抗精神病藥誘發(fā)的副作用、偏頭痛、注意力渙散多動癥和改善睡眠的方法，包括給藥治療有效量的如上所定義的式I化合物。在第六方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在治療學(xué)中的應(yīng)用。發(fā)明詳述在具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中X-Y為N-CH2的如上所定義的式I化合物。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中X-Y為CH3H的如上所定義的式I化合物。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中X-Y為CH-CH2的如上所定義的式I化合物。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中Z為CR^的如上所定義的式I化合物。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中z為N的如上所定義的式I化合物。在具體實施方案中，化合物本發(fā)明涉及其中W為A的如上所定義的式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>A其中*表示通過鍵連接在N上的原子。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中W為A，的如上所定義的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中*表示通過鍵連接在N上的原子。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中W為A"的如上所定義的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中*表示通過鍵連接在N上的原子。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R2和R獨立地選自氫和C!.6-烷基，優(yōu)選曱基。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中112和113都為氫。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R、W獨立地選自氬、d-6-烷基(優(yōu)選曱基或者乙基)、d-6-烷氧基(優(yōu)選曱氧基)和鹵素(優(yōu)選氟)。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R、R、蟲立地選自氪和氟。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中僅僅選自R4、RS和R的R、I^中一個不同于氬。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R、W都為氫。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R8和R"蟲立地選自氫和卣素，優(yōu)選氟。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中118和119都為氫。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R1Q為氫或者囟素，優(yōu)選氟。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及其中R"為氬的如上所定義的式I化合物。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R11和R"獨立地選自氬和CL6-烷基，優(yōu)選曱基或者乙基。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及如上所定義的式I化合物，其中R"和R^都為氫。在具體實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中112和113都為氫；R4、R5、R6和R7獨立地選自氫、曱基、氟和曱氧基；和R8、R9、R1()、R"和RU都為氫。在該實施方案中，特別提及由X-Y表示N-CH2和Z表示CR^組成的方案。本發(fā)明的具體化合物為選自以下的化合物(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)_(3)-3-{2-[4-(1&吡咯并[2,3《]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氬-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-5-氟-11^引咮-1-羧酸酰胺；(RS)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌溱-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮-1_基)_乙酰胺；2-((+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基卜2,3-二氫-5-氟-lH國吲咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-{2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((-)-(R)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH陽吲咮-l-基)-乙酰胺；2畫((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫誦lH-,呆-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-4-曱基-2,3-二氫-11^引咪-1-基)-乙酰胺；哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜7-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-N-曱基-乙酰胺；N-曱基-2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；(1^)-2-((3)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氫-111-吲哚-l-基)-丙酰胺；2國((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲咮畫i-基)-N,N國二甲基-乙酰胺；2陽((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基]-乙基)-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH畫吲咪-l-基)-乙酰胺；2誦((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH畫吲哚-1_基)_2-氧代-乙酰胺；2-氧代-2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2國((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮小基)_2-氧代乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1}1-口引咮-1-基)-2-氧代-乙酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基]-乙基卜2,3腸二氬-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；和(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；或者其鹽。術(shù)語C"6-烷基是指具有1~6個碳原子(包括端值)的支鏈或者直鏈烷基，比如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-曱基-l-丙基。術(shù)語d-6-烷氧基表示其中烷基為如上所定義的d—6-烷基的所述基面素是指氟、氯、溴或者碘。本發(fā)明還包含本發(fā)明化合物的鹽，一般為藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的鹽包括酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽和烷基化的銨鹽。在此使用的化合物的"治療有效量"是指足以治愈、減輕或者部分阻止給定疾病和它的并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。足以實現(xiàn)該目的的量定義為"治療有效量"。用于各種目的的有效量將取決于疾病或者損傷的嚴重程度以及對象的體重和一般狀況。應(yīng)當(dāng)理解，確定適當(dāng)?shù)膭┝靠梢岳贸Ｒ?guī)試驗通過構(gòu)造矩陣值和在矩陣中測試不同點來實現(xiàn)，所有這些都在熟練的醫(yī)師的能力范圍之內(nèi)。在此使用的術(shù)語"治療，，是指為了對抗某種狀態(tài)(比如疾病或者病癥)的目的而對患者的處理和照顧。該術(shù)語意圖包括對患者遭受的給定狀況的全方位治療，比如給藥活性化合物以減輕癥狀或者并發(fā)癥，或者延遲疾病、病癥或者狀況的發(fā)展，以減輕或者緩解癥狀和并發(fā)癥，和/或治愈或者消除疾病、病癥或者狀況以及預(yù)防狀況，其中預(yù)防應(yīng)當(dāng)理解為為了對抗疾病、狀況或者病癥的目的對患者的處理和照顧，并且包括給藥活性化合物以預(yù)防病癥或者并發(fā)癥的發(fā)作。盡管如此，預(yù)防(預(yù)防性的)和治療學(xué)(醫(yī)療)處理是本發(fā)明的兩個獨立方面。意欲進行治療的患者，即需要其的患者，優(yōu)選為哺乳動物，特別是人。本發(fā)明的鹽優(yōu)選為酸加成鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選為與無毒酸形成的本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。適宜的無機酸的代表性實例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸和硝酸等等。適宜的有機酸的實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙二醇酸、衣康酸、乳酸、曱磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲石黃酸、乙石黃酸、酒石酸、抗壞血酸、樸酸、二亞甲基水楊酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶堿乙酸以及8-卣代茶堿，比如8-溴茶堿等等。藥學(xué)上可接受的無機或者有機酸加成鹽的進一步實例包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學(xué)上可接受的鹽，其在此引入作為參考。金屬鹽的實例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽等等。銨鹽和烷基化銨鹽的實例包括銨、曱基-銨、二甲基-銨、三曱基-銨、乙基-銨、羥乙基-銨、二乙基-銨、正丁基-銨、仲丁基-銨、叔丁基-銨、四曱銨鹽等等。此外，本發(fā)明化合物可以以未溶劑化形式以及以與藥學(xué)上可接受的溶劑(比如水和乙醇等等)的溶劑化形式存在。通常，基于本發(fā)明的目的，認為溶劑化物形式等同于未溶劑化形式。本發(fā)明化合物可以具有一個或者多個不對稱中心，意圖將任何形式的分離的、純的或者部分純化和其任何混合物(包括外消旋和非對映混合物，即立體異構(gòu)體的混合物)的異構(gòu)體(即對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。消旋形式可以通過已知的方法拆分為旋光對映體，例如，通過用旋光活性酸分步分離其非對映的鹽，和通過用堿處理釋放旋光活性胺化合行色譜分離。本發(fā)明化合物還可以通過形成非對映書f生物進行拆分。還可以使用本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的拆分旋光異構(gòu)體的另外方法。所述方法包括J.Jaques,A.Collet和S.Wilen在"Enantiomers，Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)討論的那些方法。旋光活性化合物還可以由旋光活性原料通過立體選擇性合成或者酶拆分進行制備。本發(fā)明的藥物組合物或者那些根據(jù)本發(fā)明制造的藥物組合物可以通過任何適宜的路線進行給藥，例如，以片劑、膠嚢、粉劑、糖漿劑等等形式經(jīng)口給藥，或者以注射液劑的形式胃腸外給藥。對于制備所述組合物，可以使用本領(lǐng)域熟知的方法，并且可以使用在本領(lǐng)域通常使用的任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或者其它添加劑。片劑可以通過混合活性成分與常規(guī)助劑和/或稀釋劑和隨后在常規(guī)壓片機上壓縮所述混合物進行制備。助劑或者稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、齒齦等等?？梢允褂萌魏瓮ǔＳ糜谒瞿康牡钠渌鷦┗蛘咛砑觿热缰珓?、食用香料、防腐劑等等，條件是它們與活性成分相容。注射液劑可以通過以下方法進行制備將活性成分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優(yōu)選無菌水，將溶液調(diào)節(jié)至期望的體積，對溶液進行滅菌和將其填裝在適宜的安瓿或者管形瓶中?？梢约尤肴魏瓮ǔＴ诒绢I(lǐng)域使用的適宜添加劑，比如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等等。合意地，優(yōu)選將本發(fā)明化合物配制在單位劑型中，各個劑量含有約0.01~約8000mg，優(yōu)選約0.05~約5000mg,并且更優(yōu)選約0.1~約1000mg,不過，實際劑量可以根據(jù)例如具體化合物變化。術(shù)語"單位劑型"是指適于作為人類對象和其它哺乳動物的單位劑量的物理分離單位，每個單位含有經(jīng)計算能產(chǎn)生期望的治療作用的預(yù)定量活性物質(zhì)以及以及一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或者其它在本領(lǐng)域通常使用的添加劑。本發(fā)明化合物在寬泛的劑量范圍內(nèi)都有效。例如，每天劑量通常落入約0.01~約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選落入約0.1~約75mg/kg的范圍內(nèi)。然而，應(yīng)當(dāng)理解，實際給藥的化合物的量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)的狀況進行確定，包括意欲進行治療的狀況、選擇的給藥途徑、實際給藥的化合物、個體患者的年齡、重量和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴重程度，因此，上述劑量范圍并不意圖以任何方式限制本發(fā)明。在有些情況下，低于上述范圍下限的劑量水平可能更為恰當(dāng)，然而在其它情況下，可以使用更高的不引起任何有害副作用的劑量，條件是將所述較大劑量首先分為幾個較小的劑量，以在給藥當(dāng)天全天給藥。本發(fā)明化合物通過以下一般方法進行制備1)用式III的烷基化衍生物烷基化式II的哌。秦、哌啶或者四氫吡啶其中R1、R4-R9、X-Y和Z如先前所定義，和L為離去基團，比如卣素、曱磺酸鹽或者曱苯磺酸鹽2)在式IV的二氬吲咮氮原子上引入R1,通過例如使用烷基化試劑、活化的酯、酰氯、羧酸和偶聯(lián)試劑進行烷基化、?；蛘邥醢滨；饔?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R、R9、X-Y和Z如先前所定義3)通過利用比如例如為硼氫化鈉的還原劑還原式V的吡啶錙鹵化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>V其中R1、R4-R9、X-Y和Z如先前所定義，和A—為帶負電荷的反離子，比如卣離子4)在還原條件下，比如，例如在例如釔存在下進行氫化，還原式VI的四氬吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>VI其中R1、R、W和Z如先前所定義；由此將式I化合物分離為游離堿或者其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。根據(jù)方法1)和2)的烷基化作用合意地在惰性有機溶劑中，比如在適當(dāng)沸騰的醇或者酮中進行，優(yōu)選在有機或者無機堿(碳酸鉀、二異丙基乙胺或者三乙胺)存在下在回流溫度下進行。另外地，烷基化作用可以在不同于沸點的固定溫度下，在一種上述溶劑或者在二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)或者N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選在堿存在下進行。在一些情形中，可以有利地將例如碘化鉀加入到反應(yīng)混合物中。式II的哌。秦，例如，由硝基吲哚或者取代的硝基吲哚通過將硝基還原成相應(yīng)的苯胺進行制備。然后，通過本領(lǐng)域熟練化學(xué)師顯而易見的方法將苯胺轉(zhuǎn)化為咪。秦(參見，例如Kruse等人Red.Trav.Chim.Pays.Bas.1988107，303-309和WO98/28293)。此外，式II的哌。秦可以由適當(dāng)取代的硝基-或者氨基-2,3-二氫-lH-吲哚進行制備，隨后將其氧化成它們相應(yīng)的吲哚和進行如上所述的哌。秦合成，或者，隨后進行如上所述的哌。秦合成和將其氧化成它們相應(yīng)的吲哚。四氫吡啶通過WO94/20459中所述的方法進行制備，然而，相應(yīng)的哌啶由相應(yīng)的四氫哌啶通過還原雙鍵(例如，通過氫化)進行制備。式III的烷基化衍生物描述在文獻(參見例如WO98/28293)中或者通過類似的方法進行制備。式IV化合物通過方法1)進行制備，其中R!為保護基。R!為例如乙?；蛘遙oc基，其可以在酸性和/或堿性條件下被除去。式V化合物通過用式III的烷基化衍生物烷基化5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚進行制備，例如在1,4-二嚅烷或者在酮中。5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚通過，例如在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，鈀催化劑交叉偶聯(lián)N-保護的5-卣素-lH-吲咮與例如吡咬-4-硼酸進行制備。式VI化合物如方法3)中所述進行制備。試驗部分LC-MS通用溶劑系統(tǒng)A"K/TFA(100:0.05)和B"K/乙腈/TFA(5:95:0.035)(TFA-三氟乙酸)。保留時間(RT)以分鐘表示。MS儀器得自于PESciex(API)，裝備有APPI-源和以陽離子模式運行。方法A:API150EX和ShimadzuLC8/SLC-10ALC系統(tǒng)。柱在室溫下操作的具有3.5inM顆粒的30x4.6mmWatersSymmetryC18。用90%A~100%B在4分鐘內(nèi)進行線性梯度洗脫，和流速為2ml/min。方法B:API150EX和ShimadzuLC10AD/SLC-10ALC系統(tǒng)。柱在60。C下操作的具有3jiM顆粒的30x4.6mmWatersAtlantisdC18。用98%A~100%B在2.4分鐘內(nèi)進行線性梯度洗脫，和流速為3.3ml/min。方法C:API300和ShimadzuLC10ADvp/SLC-10AvpLC系統(tǒng)。柱在60。C下操作的具有3pM顆粒的30x4.6mmWatersAtlantisdC18。用98%A~100%B在1.6分鐘內(nèi)進行線性梯度洗脫，和流速為5.2ml/min。旋光度旋光度是在1%化合物濃度下在PerkinElmerPolarimeter型號241裝置上進行的單個測定的標準，使用Na589nm光譜線進行測量。作為標準，試驗在環(huán)境溫度下和在二曱亞砜中進行。所有在此引用的參考文獻，包括公開刊物、專利申請和專利的全部內(nèi)容都在此引入作為參考，達到各參考文獻單獨和明確表明被通過參考引入并且其全文在此闡述的程度(到法律允許的最大程度)，與在本文在描述本發(fā)明的上下文中的術(shù)語"某個，，和"某種"和"該"以及類似用語應(yīng)當(dāng)認為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)形式，除非在本文中另有說明或者明顯與上下文矛盾。例如，除非另有說明，短語"化合物"應(yīng)當(dāng)理解為是指本發(fā)明或者具體描述方面的多種化合物。除非另有說明，所有的在此提供的準確值是相應(yīng)近似值的例證說明(例如，所有關(guān)于具體因素或者測量提供的準確例證性數(shù)值還可以認為提供了適當(dāng)時由"約"修飾的相應(yīng)近似測量值。)。在本文中，關(guān)于一種或多種元素所使用的術(shù)語比如"包含"、"具有"、"包括"或者"含有，，的任何方面或本發(fā)明方面的說明意圖為"由...組成"、"基本上由...組成"或者"基本上包含"該具體的一種或多種元素的類似方面或本發(fā)明方面提供支持，除非另有說明或者明顯與上下文矛盾(例如，在此描述為包含具體元素的組合物應(yīng)當(dāng)理解為還描述了由該元素組成的組合物，除非另有說明或者明顯與上下文矛盾)。實施例中間體的制備A.胺和吡啶5-(哌。秦-l-基)-lH-吲咮在3個氫氣大氣壓下，在室溫下將5-硝基-lH-吲哚(34g)、在活性碳(2.5g)的鈀(5wt%，干基準)和乙酸乙酯的混合物振搖1.5h。對混合物進行過濾，并且在真空中將溶劑除去，從而得到固體(28g)，將其溶于四氫呋喃(400mL)中。將該溶液加入到N-千基亞氨基二乙酸(54.4g)和l,l，-羰二咪唑(82.4g)在四氬呋喃(1100mL)中的沸騰混合物中，并且使所得混合物沸騰回流3小時。對上述混合物進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。在硅膠(洗脫液乙酸乙酯/三乙胺100:4)上通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，從而給出固體(57.5g),隨后將其懸浮在四氫呋喃(300mL)中，并且在5-16。C下將其加入到鋁烷的四氫呋喃(500mL)溶液中。所述鋁烷由氫化鋁鋰(25g)和96%硫酸(32.3g)制備。在5。C下將所得混合物攪拌45分鐘，隨后通過加入水(50mL)、15%氫氧化鈉水溶液(25mL)和水(125mL)將其猝滅。對所得混合物進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。在硅膠(洗脫液乙酸乙酯)上通過快速色鐠法對所得殘余物進行純化，從而給出褐色油狀化合物(44.9g),隨后將其溶于甲醇(1000mL)中。將甲酸銨(150g)和負載在活性碳(12g)上的鈀(5wt%,干基準)加入其中，在回流下使上述混合物沸騰45分鐘、進行冷卻、過濾并且在真空中對其進行濃縮。將所得殘余物溶于四氫呋喃/乙酸乙酯中，并且將其傾倒在鹽水上。將濃氨水溶液加入到上述冷卻下的混合物中給出堿性反應(yīng)混合物。將兩相分離，所得水相用四氫呋喃/乙酸乙酯提取兩次。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空下進行濃縮。殘余物在四氫呋喃/庚烷中沉淀，從而給出標題化合物(17.3g)。5-(3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-lH-吲咮5-(3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-lH-吲咮如WO94/20459所述進行制備。5-(咪咬-4-基)-lH-吲哚。在3個大氣壓氬氣下，將5-(3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-lH-吲哚(3.4g)、氧化柏(0.2g)和乙酸(50mL)的混合物在室溫下振搖24h。對混合物進行過濾，并且在真空中將溶劑除去。在硅膠(洗脫液4M氨的曱醇溶液)上通過快速色譜法對所得殘余物進行純化，從而給出標題化合物(1.3g)。5-(哌。秦-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶。向哌。秦-l-羧酸乙酯(80.7g,0.51mol)的乙醇(500mL)溶液中加入2-氯-4-曱基-5-硝基吡啶(22g,0.13mol)的乙醇(500mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3天并且對其進行過濾。所得濾餅用異丙醚洗滌，從而給出黃色粉末(38.2g)。將該混合物與N,N-二甲基曱酰胺二曱基乙縮醛(86mL,0.65mol)和二甲基曱酰胺(450mL)混合，并且在9(TC下將所得混合物加熱3天。將上述混合物傾倒在鹽水上并且用四氫呋喃進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。殘余物從四氬呋喃/乙酸乙酯/庚烷(38.9g)中沉淀析出。將該化合物(27.1g,0.78mol)溶于四氫呋喃(600mL)和乙醇(50mL)中，并且將乙酸(10mL)和負載在活性碳(4.0g)上的鈀(5wt。/Q,干基準)加入其中。在3巴下將上述混合物氬化4小時并且進行過濾。將三乙胺(25mL)加入到所得濾液中，和在真空中對所得混合物進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯)對所得殘余物進行純化，從而給出稠漿液(19.8g)。將所得稠漿液(18.3g)溶于乙醇(240mL)中，并且將氬氧化鉀(22.5g,0.4mol)的水(60mL)溶液加入到上述溶液中。在回流下使所得混合物沸騰48h，在真空中進行濃縮(100mL)并且將鹽水加入其中。所得含水混合物用四氳呋喃進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、用活性炭處理、進行干燥(MgS04)、過濾并且在真空中進行濃縮(11.6g)。殘余物在四氫呋喃/曱醇中沉淀，從而給出標題化合物(8.0g)。5-(吡咬-4-基)-lH-口引咮。在回流下，使吡啶-4-硼酸(5.0g,0.041mol)、5-溴-吲哚-l-羧酸叔丁酯(11.8g,0.04mol)、2M石友酸鈉水溶液(80mL，0.16mol)、四(三苯基膦)4巴(0)(0.92g，0.0008mol)、乙醇(19mL)和甲苯(175mL)的混合物沸騰12h。使用兩倍量的原料重復(fù)上述試驗，例如10g吡啶-4陽硼酸。將合并的上述兩個試驗的反應(yīng)混合物傾倒在飽和氯化鈉溶液(鹽水)上，和所得水相用乙酸乙酯進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯，隨后乙酸乙酯/三乙胺95:5)對所得殘余物進行純化，從而給出5-吡咬-4-基-。引咮-l-羧酸叔丁酯(25.5g,61%),將其溶于甲醇(500mL)、四氫呋喃(200mL)和15%氫氧化鈉水溶液(25mL)的混合物中。在回流下使所得混合物沸騰1h,在真空中將其濃縮至200mL并且傾倒在鹽水上。所得水相用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。殘余物在甲醇和四氫吹喃的冷卻混合物中進行沉淀，從而給出為奶油狀固體的標題化合物(9.5g，54%)。第二批標題化合物還從母液中獲得(1.7g,9%)。7-氟-5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚在15分鐘時間內(nèi)，向7-氟-lH-吲哚(18.5g,0.14mol)、硼烷三甲胺配合物(80g,1.1mol)和1,4-二p惡烷(700mL)的混合物中加入37%HC1(80mL)水溶液。使所得溶液達到最高40。C的溫度，隨后在室溫下將所得溶液另外攪拌16小時。在回流下使混合物沸騰1小時，將6MHC1水溶液(500mL)加入其中，并且使所得混合物在回流下另外沸騰15分鐘。在大氣壓力下對所得溶液進行濃縮，并且將其傾倒在水和鹽水的混合物上。所得含水相使用25%氨水進行堿化并且用乙酸乙酯進行提取。對合并的有機相進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。將所得殘余物溶于三乙胺(38mL，0.27mol)和四氫^^喃(350mL)的混合物中并且將其冷卻至l(TC。將乙酰氯(11.2g,0.14mol)加入到混合物中，此后進行過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酉旨/庚烷50:50)對所得殘余物進行純化，從而給出l-(7-氟-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基-乙酮(ethanone)(16.7g，0.09mol),將其溶于乙酸(250mL)中。在5分鐘時間內(nèi)向該混合物中加入100%硝酸(5.8ml,0.14mol),并且在室溫下將所得混合物攪拌2小時。反應(yīng)沒有進行完全，另外將6mL100%硝酸加入其中。另外將6mL100%硝酸加入其中，并且在室溫下將所得混合物攪拌16小時。將所得混合物傾倒在水和鹽水的混合物上。所得水使用25%氨水進行堿化并且用乙酸乙酯進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。所得殘余物在乙酸乙酯和2-丙醇的混合物中進行結(jié)晶，從而給出1-(7-氟-5-硝基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酮U5.9g)，將其溶于甲醇(500mL)中。向該溶液中加入甲酸銨(44.4g,0.7mol)和在活性碳(4.0g)上的鈀(5wt%,干基準)，并且在回流下使上述混合物沸騰30分鐘。在水浴中對上述混合物進行冷卻，對其進行過濾和在真空中進行濃縮。將所得殘余物溶于甲醇U00mL)和乙酸乙酯(500mL)中，和曱酸銨從溶液中沉淀析出，通過過濾將其除去。在真空中對母液進行濃縮，并且通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷65:35)對所得殘余物進行純化，從而給出l-(5-氨基-7-氟-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酮(13.1g,〉91%)。將化合物溶于曱醇(350mL)、28%氫氧化鈉水溶液(100mL)和水(100mL)中，并且在回流下使所得混合物沸騰4小時。將反應(yīng)混合物濃縮至約200mL的體積，并且將鹽水(1L)加入其中。所得水相用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮，從而給出7-氟-2,3-二氫-lH-吲哚-5-基胺(11.0g，96%)。將該化合物溶于對二甲苯(500mL)中，并且將在活性碳(7.5g)上的鈀(5wt%,干基準)加入其中。通過使用Dean/Stark阱使所得混合物在回流下沸騰1.5h,進行冷卻和過濾。所得濾餅用乙酸乙酯和四氫呋喃洗滌，和將有機相合并并且在真空中對其進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷50:50)對所得殘余物進行純化，從而給出7-氟-lH-吲哚-5-基胺(3.3g，29%)。制備另外一批7-氟-lH-吲哚-5-基胺(0.2g),和在下文中使用合并的批料。使N-千基亞氨基二乙酸(5.9g,0.027mol)、l,l，-羰二咪唑(9.0g，0.056mol)和四氬^^喃(175mL)的混合物在回流下沸騰30分鐘。在l小時時間內(nèi)，向該溶液中加入7-氟-lH-吲哚-5-基胺(3.47g,0.023mol)的四氬呋喃(75mL)溶液。在回流下使所得混合物沸騰3小時，并且在真空中將其濃縮至50mL。通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷80:20)對該溶液進行純化，從而給出4-千基-1-(7-氟-111-吲哚-5-基)哌嗪-2,6-二酮(7.8g,95%),將其溶于四氫呋喃(75mL)中，并且隨后在5-10。C下，在60分鐘時間內(nèi)將其滴加加入到鋁烷的四氫呋喃溶液中。在7。C下將所得混合物攪拌30分鐘，然后通過加入水(6.5mL)、15%氬氧化鈉水溶液(3.25mL)和水(16mL)將其猝滅。將MgS04加入到混合物中，進行過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色鐠法(乙酸乙酯/庚烷50.'50)對所得殘余物進行純化，從而給出5-(4-卡基哌。秦-1-基)-7-氟-lH-吲哚(4.9g,63%)。鋁烷按照如下所述進行制備將氬化鋁鋰(3.23g,0.085mol)懸浮在四氫呋喃(lOOmL)中，并且將混合物冷卻至6。C。在5-ll。C下，在30分鐘時間內(nèi)向該懸浮液中加入96%硫酸的四氬呔喃(75mL)混合物。在5-7。C下將所得混合物攪拌1小時，從而給出鋁烷的四氬呋喃溶液。使5-(4-節(jié)基哌"秦-l-基)-7-氟-lH-吲咮(4.9g,0.016mol)、曱酸銨(16.0g，0.25mol)、在活性碳(2.0g)上的鈀(5wt%，干基準)和曱醇(100mL)的混合物在回流下沸騰2小時。對上述混合物進行冷卻、過濾和在真空中進行濃縮。將所得殘余物溶于25%氨水(50mL)和鹽水中，和所得水相用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。殘余物在四氫呋喃、乙酸乙酯和異丙醚的混合物中進行結(jié)晶，從而給出標題化合物(1.6g,42%)。B.烷基化試劑(RS)-(2,3-二氫-1H-巧l哚-3-基)乙酸曱酯。在室溫下，將市售(lH-吲哚-3-基)乙酸(200g，1.14mol)、曱醇(2700mL)和飽和HC1溶液的乙醚(750mL)混合物攪拌16h。在真空中將溶劑除去，和通過使用氨水，在堿性條件下對所得殘余物進行含水后處理，從而得到為油的(lH-吲哚-3-基)乙酸曱酉旨(202.5g，94%)。將所得粗油溶于乙酸(2L)中，并且在8小時時間內(nèi)，將氰基硼氫鈉(60g,0.95mol)分成1g的份加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌16h,然后將其傾倒在冰/水混合物上。在堿性條件下進行含水后處理，給出粗產(chǎn)品，通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷1:1)對其進行純化，從而給出標題化合物(97.3g,48%)。(RS)-(2,3-二氫-5-氟-lH-吲咪-3-基)乙酸乙酯。在3巴和5(TC下,用氬氣將(5-氟-lH-。引咮-3-基)乙酸乙酯(Bullock等人J.Am.Chem.Soc.1951,73,5155-5157)(72.5g,0.33mol)、70%甲磺酸(水溶液)(50mL)和在活性碳(20g)上的鈀(5wt%,干基準)的乙醇(700mL)混合物處理48小時。對上述混合物進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。將所得殘余物溶于乙酸乙酯中，并且將氨水加入其中。將各相分離，和所得水相用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)并且在真空中進行濃縮(55g,曱基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸。將(RS)-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸曱酯(97.2g,0.51mol)溶于四氫呋喃U000mL)中，并且將二碳酸二叔丁酯(118.2g，0.54mol)的四氫呋喃(500mL)溶液加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，并且將其傾倒入水中。所得水相用乙醚提取，和合并的有機相用鹽水洗滌并且進行干燥(MgS04)。在真空中將有機溶劑除去，和所得油狀殘余物通過快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯2:l)進行純化，從而給出粗標題化合物(148g,100%)。乙基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸以類似的方式由(RS)-(2,3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯進行制備。(+)_(1_叔丁氧羰基_2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸。使曱基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸(50g,0.17mol)與念珠菌屬南極洲脂肪酶(CAL,SP-435,NovoNordisk，Denmark)(2.5g)混合，隨后在劇烈攪拌下向其中加入0.1M磷酸鹽緩沖液(pH=7.0)(3L)。在25。C下將所得混合物劇烈攪拌120小時，并且通過加入0.5NNaOH使pH值保持為7。在加入大約0.45當(dāng)量堿之后，濾出酶，終止反應(yīng)。酶用乙醚(1L)洗滌，并且將水相的pH值調(diào)節(jié)為8。所得水相用乙醚(2xlL)進行提取，和對合并的有機提取物進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮，從而給出粗曱基(R)-(1-叔丁氧羰基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸，其用于合成(-)-(11)-(1-叔丁氧羰基-2,3-二氫"H-吲咮-3-基)乙酸(參見下文)。所得水相通過加入水進行冷卻，和用37%HC1(水溶液)將pH值調(diào)節(jié)至1.5。所得水相用乙醚(3xlL)進行提取，和對合并的有機提取物進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮，從而給出粗標題化合物(對映體過量約80-85%)。大量沉淀從異丙醚中析出，給出標題化合物mpl37-138。C;對映體過量96.5%;[a]D=+12.8°(c=0.45，甲醇)。在UltronESOVM150x4.6mm上進行手性分析，流速1.0ml/min,洗脫液25mM磷酸鹽緩沖液(pH三4.6)/甲醇/2-丙醇/四氳呋喃90/5/5/0.5,T=30°C。表示為對映體過量(ee)的光學(xué)異構(gòu)體純度由峰面積計算。將(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸指定為(S)-對映異構(gòu)體，因為2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙醇的二氫磷酸鹽(如下所述由(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氬-lH-吲咮-3-基)乙酸獲得)被測量為(+)-對映異構(gòu)體(Frydenvang等人，Chirality2004，16,126-130)。以下化合物以類似的方式進行制備(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸由(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸乙酯進行制備。旋光度的分配在甲醇中進行。(-)_(i_叔丁氧羰基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙酸。粗曱基(R)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-lH-吲咮-3-基)乙酸(33.7g,0.116mol)用CAL酶進行處理，隨后對其進行如上所述的后處理，以合成(+)-(S)-對映異構(gòu)體。通過快速色譜法對進一步富集于(R)-對映異構(gòu)體的殘余物進行純化，并且將其溶于乙醇(500ml)和INNaOH(500ml)的混合物中。在室溫下將所得混合物攪拌30min，并且在真空中將乙醇除去。所得水相用乙醚洗滌，通過加入冰進行冷卻，并且將pH值調(diào)節(jié)為1。所得水相用乙醚(3x400mL)進行提取，和合并的有機提取物用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)和在真空中將溶劑除去(31g，對映體過量94.6%)。殘余物在異丙醚(50ml)中沉淀，從而給出標題化合物(26g):mp136-137°C;對映體過量97.7%;[a]D=-12.6°(c=0.47,曱醇)。在UltronESOVM150x4.6mm上進行手性分析，流速1.0ml/min,洗脫液25mM磷酸鹽緩沖液(pHs4.6)/甲醇/2-丙醇/四氬呋喃90/5/5/0.5,T=30°C。表示為對映體過量(ee)的光學(xué)異構(gòu)體純度由峰面積計算。(S)-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯。將(+KS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氫-m-吲哚-3-基)乙酸U4.2g,0.05mol)溶于甲醇(600mL)中，進行冷卻(5°C),并且將HC1的飽和乙醚溶液(150mL)加入其中。在室溫下將所得混合物攪拌16h，在真空中濃縮至約50mL并且將其傾倒在冰/水混合物上。所得水相用乙酸乙酯和乙醚提取，和合并的有機相用氨水和鹽水洗滌。對有機相進行干燥和在真空中進行濃縮，從而給出標題化合物(9.8g，100%)。以下化合物以類似的方式進行制備(R)-(2,3-二氫-111-吲哚-3-基)乙酸甲酯由(-)-(11)-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氫-1H-吲咮-3-基)乙酸進行制備。(R)或者(3)-(2,3-二氫-5-氟-111-吲哚-3-基)乙酸曱酯(對映異構(gòu)體A)由(+)_(i_叔丁氧羰基-2,3-二氫-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸進行制備。(RS)-2-(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醇。將(RS)-(2,3陽二氳-lH,引咮-3-基)乙酸曱酉旨(30.0g,0.16mol)溶于四氫呋喃(500mL)中，隨后在75分鐘時間內(nèi)，在33-39。C下，將其加入到氬化鋁鋰(10.6g，0.28mol)的四氪吹喃(500mL)懸浮液中。通過順序加入水(20mL)、15%NaOH(10mL)和水(50mL)將反應(yīng)猝滅，然后加入MgS04。在室溫下將上述混合物攪拌1小時、進行過濾并且在真空中進行濃縮，從而給出標題化合物(24.2g,95%)。以下化合物以類似的方式進行制備(S)-2-(2,3-二氬-lH-吲哚-3-基)乙醇由(S)-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯進行制備(R)-2-(2,3-二氫-lH-吲咮-3-基)乙醇由(R)-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯進行制備(R)或者(S)-2-(2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇由(11)或者(3)-(2,3-二氫-5-氟-lH-卩引哚-3-基)乙酸甲酯(對映異構(gòu)體A)進行制備(RS)-2-(4-甲基-2,3-二氬-lH-吲咮-3-基)乙醇在室溫下，對4-曱基-lH-口引哚(15.7g，0.12mol)、乙醚(300mL)和四氫呔喃(300mL)的混合物進行攪拌。向該溶液中滴加加入草酰氯(22.8g,0.18mol)。在室溫下將上述所得液攪拌16小時。將乙醇(IOOmL)加入其中，并且將所得混合物攪拌5分鐘。在冷卻(20-30°C)下將三乙胺(100mL)加入其中，然后將冰(200mL)和鹽水(1L)力口入其中。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮。將形成的固體化合物與乙醚一起攪拌、通過過濾進行收集并且在真空中進行干燥，從而給出(4-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸乙酯(22.5g)。將該化合物溶于四氫呋喃(250mL)中，隨后將其加入到氫化鋁鋰(13g,0.35mol)的四氫呋喃(500mL)溶液中。在回流下使所得混合物沸騰1小時，然后用水(50mL)猝滅。對所得混合物進行過濾，和所得母液在真空中進行濃縮。通過快速色語法(乙酸乙酯/庚烷50:50)對所得殘余物進行純化，隨后在乙酸乙酯中進行結(jié)晶，從而給出2-(4-曱基-lH-吲哚-3-基)乙醇(14.4g,85%)。向2-(4-曱基-lH-吲咮-3-基)乙醇(14.4g，0.08mol)、硼烷三甲胺配合物(64g，0.88mol)和1,4-二嗜烷(500mL)的混合物中加入37%HC1水溶液(55mL),并且在室溫下將所得混合物攪拌16小時。在回流下使上述混合物沸騰1.5h。將6MHCl水溶液(260mL)加入其中，并且通過蒸餾將300mL1,4-二^惡烷/水除去。將所得水相冷卻至20°C,然后使用28%氬氧化鈉水溶液對其進行堿化。向所得水相中加入鹽水(500mL)并且用乙酸乙酯進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯)對所得殘余物進行純化，從而給出標題化合物(12.5g,86%)。以下化合物以類似的方式進行制備(RS)-2-(7-曱氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙醇由7-曱氧基-lH-吲哚進行制備。(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-羧酸酰胺。在10分鐘時間內(nèi)，向(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙醇(23.4g，0.14mol)、37%HC1(水溶液)(15mL)和水(15mL)的溶液中加入氰酸鉀(12.6g，0.15mol)的水(85mL)溶液。向所得混合物中加入水(60mL),然后將其傾倒在水和鹽水的混合物上。所得水相使用25%NH3(水溶液)進行堿化，隨后用乙酸乙酯進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌并且進行干燥(MgS04)。對所得有機相進行過濾和在真空中進行濃縮(19.9g)。將所得殘余物溶于四氫呋喃(400mL)和三乙胺(20mL)中，隨后將其冷卻至3。C。向該混合物中加入曱磺酰氯(8.6mL，0.11mol)的四氬呋喃(100mL)溶液。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘、進行過濾和在真空中進行濃縮。將所得粗產(chǎn)品溶于丙酮(1400mL)中并且將溴化鋰(83.8g,0.96mol)加入其中。在回流下使所得混合物沸騰l小時，進行過濾并且在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯)對所得殘余物進行純化，并且在乙酸乙酯和庚烷中進行沉淀，從而給出標題化合物(8.8g)。以下化合物以類似的方式進行制備(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氳-lH-p引咮-l-羧酸酰胺由(R)-2-(2,3-二氫-1H-。引哚-3-基)乙醇進行制備。(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-5-氟-lH-吲咮-l-羧酸酰胺由(R)或者(S)-P,^二氫-S-氟-lH-吲哚-;基)乙酸甲酯(對映異構(gòu)體A)經(jīng)(R)或者(S)-2-(2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇進行制備。(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺由(RS)-2-(2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)乙醇進行制備。l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮。在-35-3(TC下，在35分鐘時間內(nèi)，向冷卻的(-28°C)的(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙醇(8.5g，0.052mol)的四氫呋喃(500mL)和三乙胺(5.6g,0.055mol)溶液中加入乙酰氯(4.0g，0.051mol)的四氫呋喃(200mL)溶液。在-25-18。C下將上述混合物攪拌20分鐘，將另外量的三乙胺(6.3g,0.062mol)加入其中，隨后在-12~-3匸下，在25分鐘時間內(nèi)，將甲磺酰氯(6g,0.052mol)的四氫呋喃(200mL)溶液加入其中。對上述所得混合物進行過濾并且在真空中進行濃縮。將所得殘余物溶于丙酮(600mL)中并且將溴化鋰(21.7g,0.25mol)加入其中。在回流下使所得混合物沸騰1小時，進行過濾并且在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯1:1)對所得殘余物進行純化，從而給出標題化合物(10.6g,76%)。以下化合物以類似的方式進行制備l隱[(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(R)-2-(2,3-二氬-1H-口引哚-3-基)乙醇進行制備。l-[(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(R)或者(s)-(2,:3-二氫-s-氟-iH-吲哚-;3-基)乙酸甲酯(對映異構(gòu)體A)經(jīng)(R)或者(S)-2-(2,^二氫-S-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇進行制備。l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(2,3-二氬-1H-吲哚-3-基)乙醇進行制備。l國[(RS)-3-(2-溴乙基)-4-曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(4-甲基-2,3-二氫-lH-吲咪-3-基)乙醇進行制備。l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-7-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(7-曱氧基-2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙醇進行制備C.二氫吲哚5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲哚使在N,N-二曱基曱酰胺(400mL)和丁酮(800mL)混合物中的5曙(哌溱-l-基)-lH-。引哚(38.0g,0.19mol)、l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮-l-基]-乙酮(49.6g，0.19mol)和碳酸鉀(32g,0.23mol)的混合物在回流下沸騰8小時。對上述混合物進行過濾并且在真空中對其進行濃縮。用相同量的原料使反應(yīng)再進行一次，和通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90:5:5)對合并的殘余物進行純化。純化的殘余物在甲醇/乙酸乙酯/庚烷的混合物中進行沉淀，從而給出固體(77.4g)。將該化合物(77.2g,0.20mol)懸浮在曱醇U000mL)中，并且向該懸浮液中加入37%HC1(水溶液)(125mL)和水(125mL)的混合物。在回流下使上述所得混合物沸騰4.5h。將混合物傾倒在冰和鹽水上，和所得水相使用25%NH3(水溶液)進行堿化。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗涂、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮(75.1g)。通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90:5:5)對所得殘余物進行純化，從而給出為固體的標題化合物(58.8g)。以下化合物以類似的方式進行制備5-(4-[(R)-2-(2,3-二氫-lH-吲咮-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-吲哚由5-(哌。泰-l-基)-lH-吲哚和l-[(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚小基]-乙酮進行制備。5-(4-[(R)或者(S)-2-(2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚由5-(哌嗪-l-基)-lH-吲哚和l-[(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-基]-乙酮(由對映異構(gòu)體A獲得)進行制備。5-(4-[(S)-2-(2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶由5-(哌。秦-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-lH-P引咮-l-基]-乙酮進行制備。5-(4-[(RS)-2-(2,3-二氫-lH-吲咮-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-。引咮由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲咮和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮進行制備。5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-7-氟-lH-吲哚由7-氟-5-(哌。泰-l-基)-lH-吲哚和l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲咪-l-基]-乙酮進行制備。5-(4-[2-((RS)-4-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH誦p引咮由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-4-曱基-2,3-二氫-lH-吲咮-l-基]-乙酮進行制備。5-{4-[2-((RS)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基卜lH-吲咮由5-(哌嗪-l-基)-lH-吲哚和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-7-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲咮-l-基]-乙酮進行制備。5國{1國[(S)陽2國(2,3-二氫陽1H誦吲哚-3-基)誦乙基]-l,2,3,6-四氫吡啶曙4隱基〉-lH-吲咮在大約80。C下，將5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚(17.2g,0.089mol)、l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基]-乙酮(28.5g,0.11mol)、1,4-二喁烷(900mL)、四氫呋喃(150mL)和曱醇(100mL)的混合物加熱回流68小時。對混合物進行冷卻，和形成的固體通過過濾進行收集并且用四氫呋喃洗滌。在真空中對化合物進行干燥，從而給出l-[2-((S)-l-乙?；?2,3-二氫-lH-P引咮-3-基)乙基]-4-(lH-吲咮-;5-基)吡啶鏡溴化物(27.5g，64%)，將其懸浮在甲醇(900mL)中并且進行冷卻(5°C)。在20分鐘時間內(nèi)，向該混合物中加入硼氫化鈉(6.75g,0.18mol)。在10。C下將所得混合物攪拌1小時，并且將其濃縮至約200mL。將上述混合物傾倒在鹽水(750mL)和28%氬氧化鈉水溶液(20mL)的混合物上，和所得水相用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/四氬呋喃/三乙胺70:25:5)對所得殘余物進行純化，從而給出l-((S)-3-口-[4-(lH-吲咮-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基〗乙基〉-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酮(20.5g,85%)。將該化合物(8.0g,0.02mol)溶于1-丙醇(220mL)中，并且將其加熱到60。C。向該混合物中加入28%氬氧化鈉水溶液，和使所得混合物在回流下沸騰7小時。對混合物進行冷卻并且將其傾倒在鹽水上。所得水相用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物進行提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。將所得殘余物與由1gl-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基]乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酮開始的另一試驗獲得的殘余物合并。通過快速色譜法(乙酸乙酯/三乙胺95:5)對合并的殘余物進行純化，從而給出標題化合物(4.95g)。5曙(l-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲味-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚使1-((3)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-3,6-二氬-21^吡啶-1-基]乙基}-2,3-二氬-lH-吲味-l-基)-乙酮(15.3g，0.040mol)、在活性碳(4.0g)上的鈀(10wt%，干基準)、甲酸銨(50g,0.80mol)和曱醇(600mL)的混合物在回流下沸騰3小時。對混合物進行冷卻和過濾，和形成的濾餅用四氫呋喃洗滌。在真空中將所得有機相濃縮至200mL,并且將其傾倒在鹽水(1L)和28%氪氧化鈉水溶液(20mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮(13.2g，82%)。在80。C下將該化合物溶于l-丙醇中，并且將28%氫氧化鈉水溶液(100mL)加入其中。在回流下使上述所得混合物沸騰20h。將上述混合物傾倒在鹽水上，和所得水相用乙酸乙酯提取。合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/三乙胺95:5)對所得殘余物進行純化，從而給出標題化合物(9.8g,80%)。本發(fā)明化合物的制備la，(+)-(3)-3-{2-[4-(1^吲哚-5-基)-哌。秦-1-基]-乙基}-2,3-二氫-1^巧l哚-l-羧酸酰胺。使5-(哌。秦-l-基)陽lH-吲咮(3.37g,0.017mol)、(S)畫3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(3.0g,0.11mol)和碳酸鉀(2.31g,0.017mol)的丁酮(450mL)混合物在回流下沸騰12小時?；旌衔镞M行過濾、在真空中濃縮和通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺70:25:5)對所得殘余物進行純化。純化的殘余物在乙酸乙酯中沉淀，從而給出為白色固體的標題化合物(3.0g)。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)390(MH+);RT=1.55(方法A)。以下化合物以類似的方式進行制備lb，(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2，3-二氫-5-氟-lH國p引哚-l-羧酸酰胺草酸鹽由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氫-5-氟-lH-P引咮-l-羧酸酰胺(由對映異構(gòu)體A獲得)進行制備。旋光度的分配在二曱亞石風(fēng)中進行。LC/MS(m/z)408(MH+);RT=1.65(方法A)。1c,(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-卩引咮-l-羧酸酰胺。由5-哌嗪-l-基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮-l-羧酸酰胺進行制備。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)391(MH+);RT=1.05(方法A)。ld，(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌。泰-l-基]-乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺。由5-哌溱-l-基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(由對映異構(gòu)體A獲得)進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)409(MH+);RT=1.23(方法A)。le,(RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺進行制備。LC/MS(m/z)390(MH+);RT=1.56(方法A)。2a,2-((+HS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽。向2-氯乙酰胺(17.7g,0.19mol)的N-甲基吡咯烷-2-酉同(500mL)透明溶液中緩緩加入5-{4-[(3)-2-(2,3-二氫-1^吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-1-基〉-lH-吲哚(52.6g，0.15mol)的丁酮(600mL)溶液。將碘化鉀(29.0g，0.17mol)和碳酸鐘(31.4g,0.15mol)加入其中，并且使所得混合物在回流下沸騰1小時，進行過濾并且將其傾倒在水和鹽水的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺70:5:5)對所得殘余物進行純化，從而給出粗標題化合物(30.6g)。在曱醇中，通過加入鹽酸的乙醚溶液直至pH值大約為3，進行沉淀。通過過濾收集為粉末的化合物(7.7g)。旋光度的分配在二曱亞砜中進4亍。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.48(方法A)。以下化合物以類似的方式進行制備。2b,2-((+)畫3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3誦二氫畫5誦氟-1H-巧l哚-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由5-(4-[(R)或者(S)-2-(2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲哚(由對映異構(gòu)體A獲得)和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)422(MH+);RT=1.67(方法A)。2c,2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]誦乙基〉-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺二鹽酸鹽由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基HH-吡咯并[2,!3-c]吡啶和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)405(MH+);RT=1.16(方法A)。2d,2-((-)-(11)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氫-1^1-吲咮-1-基)-乙酰胺二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由5-(4-[(R)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.51(方法A)。2e,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚小基)-乙酰胺草酸鹽o由5-(4-[(RS)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺進行制備。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.0(方法B)。2f,2-((+)-(S)-3畫(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基〗-乙基卜2,3-二氫-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸鹽O由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-7-氟-lH-吲哚和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)422(MH+);RT=1.1(方法B)。2g,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-4-曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺草酸鹽由5-{4-[2-((RS)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-1-基卜lH-。引咮和2-氯乙酰胺進行制備。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=0.40(方法C)。2h,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-7-甲氧基-2,3誦二氫-1H-吲哚-1-基)-乙酰胺草酸鹽由5-{4-[2-((RS)-7-曱氧基畫2,3-二氬國1H-吲哚-3國基)誦乙基]-口底溱-l畫基〉-lH-吲咮和2-氯乙酰胺進行制備。LC/MS(m/z)434(MH+);RT=0.37(方法C)。2i，2-((+)-(3)-3-{2-[4-(11^-吲咪-5-基)-哌。泰-1-基]-乙基}-2,3-二氳-111-吲哚-1-基)-N-甲基-乙酰胺草酸鹽由5-(4-[(S)-2-(2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚和2-氯-N.曱基乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=1.07(方法B)。2j,]^-甲基-2-((+)-(3)-3-{2-[4-(111-吡咯并[2,3<〗吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸鹽由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和2-氯-N-曱基-乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)419(MH+);RT=0.78(方法B)。2k,(RS)-2-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-"引咮-l-基)-丙酰胺草酸鹽由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基卜lH-吲哚和2-氯丙酰胺進行制備。根據(jù)NMR,所得化合物為非對映異構(gòu)體的大約1:1混合物。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=1.03(方法B)。21,2國((+)-(3)-3-{2-[4-(1^吲哚-5-基)-哌。秦-1-基]誦乙基}-2,3-二氫-11^-吲哚-1-基)-N，N-二曱基-乙酰胺草酸鹽O由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基)-lH-吲哚和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)432(MH+);RT=0.41(方法C)。2m,2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-口引咮畫5-基)-3,6-二氫-2H-吡咬-l-基]誦乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺草酸鹽O由5-{1-[(3)-2-(2,3-二氫-11"1-吲咪-3-基)-乙基]-1,2,3,6-四氬吡啶誦4-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)401(MH+);RT=1.12(方法B)。2n，2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基卜2，3-二氫-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>由5-(l-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)403(MH+);RT=0.4(方法C)。3a,2-((+)-(3)畫3-{2陽[4-(111畫吲哚-5-基)-哌溱-1-基]畫乙基}誦2,3-二氫-111-吲哚-l-基)-2-氧代-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向oxalamic酸(2.35g,0.026mol)和l,l，-羰二咪唑(4.66g,0.029mol)的無水N,N-二甲基曱酰胺(50mL)溶液中緩緩加入5-{4-[(S)-2-(2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-吲哚(8.3g,0.024mol)的N,N-二曱基甲酰胺(75mL)溶液。在室溫下將所得混合物攪拌1小時、過濾并且將其傾倒在鹽水上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/庚烷/三乙胺70:25:5)對所得殘余物進行純化，從而給出為油的標題化合物(6.5g)。所得油在乙酸乙酯中沉淀，給出粉末(4.1g)。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)418(MH+);RT-1.62(方法A)。以下化合物以類似的方式進行制備3b,2-氧代-2-((+)-(S)-3-口-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氬-m-吲哚-l-基)-乙酰胺。由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶進行制備。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)419(MH+);RT-1.16(方法A)。3c,2國((+)-(S)-3-(2-[4陽(lH-P引咮隱5-基)-哌啶-l-基]-乙基)畫2，3咖二氫-lH-吲咪-1-基)-2-氧代乙酰胺草酸鹽O由5-(l-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚和oxalamic酸進行制備。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)417(MH+);RT=0.39(方法C)。3d,2-((118)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-7-曱氧基-2，3-二氫-lH-吲哚-l-基)-2-氧代-乙酰胺草酸鹽由5-{4-[2-((RS)-7-甲氧基-2,3-二氫-lH-吲味-3-基)國乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲咮和oxalamic酸進行制備。LC/MS(m/z)448(MH+);RT=0.3(方法C)。4a,(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-卩引味-l-羧酸酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>將5-(吡啶-4-基)-lH-吲咮(2.6g，0.13mol)、1，4國二嚅烷(250mL)、四氫呋喃(20mL)和甲醇U0mL)的混合物加熱至回流溫度，并且將(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(3.9g，0.015mol)加入其中。在回流下使上述所得混合物沸騰96h。將混合物冷卻，并且將液體傾析出。所得殘余物用乙酸乙酯洗滌，然后在加熱下將其溶于曱醇(500mL)中。有機相在真空中進行濃縮，從而給出l-[2-((S)-l-氨基甲?；?2，3-二氫-lH-吲哚-3-基)乙基]-4-(lH-吲哚-:5-基)吡啶鉻溴化物(5.7g，75%)。將該化合物懸浮在曱醇(130mL)中，并且在12-20。C下，在IO分鐘時間內(nèi)將硼氫化鈉(1.48g，0.039mol)加入其中。在10。C下將所得混合物攪拌30分鐘，然后將其傾倒在鹽水(500mL)和28%氫氧化鈉水溶液(50mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)、過濾和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺85:10:5)對所得殘余物進行純化，從而給出粗標題化合物(3.5g)。由0.7g粗化合物開始，制備鹽酸鹽(0.63g)。旋光度的分配在二甲亞砜中進行。LC/MS(m/z)387(MH+);RT-l.ll(方法B)。5a,(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-吲咮-l-羧酸酰胺草酸鹽使(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基]乙基)-2,3-二氫-lH-P引咮-l-羧酸酰胺(2.6g,0.007mol)、在活性碳(1.0g)上的鈀(10wt%,干基準)、甲酸銨(8.5g,0.13mol)和甲醇(130mL)的混合物在回流下沸騰6小時。對混合物進行冷卻和過濾，和所得濾餅用乙醇洗滌。將有機相傾倒在鹽水(500mL)和28%氬氧化鈉水溶液(10mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有機相用鹽水洗滌、進行干燥(MgS04)和在真空中進行濃縮。通過快速色譜法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺85:10:5)對所得殘余物進行純化，從而給出標題化合物，其沉淀為草酸鹽(2.3g)。旋光度的分配在二曱亞砜中進行。LC/MS(m/z)389(MH+);RT=1.09(方法B)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>;名稱供應(yīng)商;cas編號;Cat.編號;2-氯乙酰胺ALDRICH179-07-210，802-2;2-氯-N,N-二甲基乙酰胺FLUKA;2675-89-0;24350:2-氯-N-甲基乙酰胺ABCR96-30-0;FR-1355;2-氯丙酰胺ALDRICH;27816-36-0;19,239-2吡咬-4-硼酸ALDRICH:1692-15-5;63,449-2:5-溴吲哚-i-羧酸叔丁酯ALDRICH:182344-70-3:55,7749^碳酸鈉ALDRICH;497-19-8;22,353-0四(三苯基膦)鈀(0)ALDRICH;14221-01-3;21,666-6;曱苯RIEDEL-DEHAfiN108-88-3;24526;7-氣-ih-。引味apoixoi387-44-0;pc9454!7-甲氧基-m-吲哚ALDRICH;3189-22-8111,398-0草酰氯ALDRICH;79-37-8;22,101-5;4-甲基-iH-吖i咮ALDRICH:16096-32-5;24,630-1!硼氮化鈉ALDRICH;16940-66-248,088-6對二甲苯ALDRICH;106-42-331,719-5:100%硝酸MERCK;7697-37-2;1.00450.100(0藥理學(xué)試驗本發(fā)明化合物在多巴胺D4、5-羥色胺5-HT2A和樣支粒體禾l定性測定中的特征根據(jù)以下方法進行表征3[H]-YM-09151-2結(jié)合多巴胺D4受體表達人類重組細胞D4.2受體的CHO細胞在Lundbeck使用標準穩(wěn)定轉(zhuǎn)染工藝形成。膜利用標準方案進行采集，和通過將化合物的系列稀釋物加入到50mMTris-HCl、5mMNa2-EDTATitriplexIII、5mMMgCl2、5mMKCl和1.5mMCaCl2的混合物中的膜制品對親合性進行測量。將0.06nM3[H]-YM-09151-2用作評價對人類D4.2受體親合性的放射性配體。全部結(jié)合在緩沖液存在下確定和非特異性結(jié)合在10pM氯氮平存在下進行確定。在37。C下將混合物培養(yǎng)30分鐘，在水上進行短暫冷卻。通過在用0，l%Polyetyleneimine(PEI)預(yù)處理的GF/C過濾器上進行真空過濾，將結(jié)合的和游離的放射性分離，并且在閃爍計數(shù)器上對過濾器進行計數(shù)。通過cAMP測定進行確定的多巴胺D4效力在穩(wěn)定表達人類重組細胞D4.2受體的CHO細胞中，化合物抑制D4.2受體介導(dǎo)的抑制cAMP形成的能力測定如下。在試-瞼前4天，以400細胞/孔將細胞播種入96孔板中。在試驗當(dāng)天，在預(yù)熱的G緩沖液(在PBS中的1mMMgCl2,0.9mMCaCl2,lmMIBMX)中將細胞洗滌一次，通過加入100|til在G緩沖液中的1喹吡羅、1OpM毛喉素和測試化合物的混合物啟動測定。在37。C下將細胞培養(yǎng)20分鐘，和反應(yīng)通過加入100pS緩沖液(0.1MHC1和0.1mMCaCl2)進行終止，在4°C下將板放置1小時。將68piN緩沖液(0.15MNaOH和60mMNaAc)加入其中，并且將板振搖10分鐘。將60pi反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到含有40(tilpH6.2的60mMNaAc的cAMPFlashPlates(DuPontNEN)中，并且將100p1IC混合物(50mMNaAcpH6.2,0.1%NaAzid,12mMCaCl2,1%BSA和0.15jnCi/ml1251-cAMP)加入其中。在4。C下進行18小時培養(yǎng)之后，將板洗滌一次并且在WallacTriLux計數(shù)器中進行計數(shù)。通過Ca^-釋放測定確定的5-羥色胺5-HT2A效力在試驗前2或者3天，將表達250fmol/mg5-HT2A受體的CHO細胞以足以在試驗當(dāng)天形成單匯合層的密度成板。在95%濕度下，在5%C02培養(yǎng)器中，在37。C下將細胞進行染料負載(得自于MolecularDevices的Ca2+4式劑盒，和使用Hank's平衡的鹽w/o笨酚紅，加入20mMHEPES和用2MNaOH將pH值調(diào)節(jié)為7.4，作為測定緩沖液)60分鐘。將激光(lacer)強度設(shè)置到適宜的級別，以獲得大約8000-10000熒光單位的基本值。基本熒光的變化應(yīng)當(dāng)小于10%。使用包括至少30種測試化合物的升高濃度進行EC5o值評價。挑戰(zhàn)與5-HT的ECs5相同濃度范圍的測試物質(zhì)，評價IC5Q值。在5-HT之前5分鐘，將測試物質(zhì)加入到細胞中。IQ值使用Cheng-Prusoff方程進行計算。相對于5-HT的最大濃度(100%)測量一定濃度的測試化合物的％刺激作用。一定濃度的測試化合物的％抑制作用被測定為5-HT的ECs5響應(yīng)降低的百分比。最大抑制作用是抑制曲線達到的水平。在人類和大鼠肝微粒體中的體外穩(wěn)定性。化合物在肝微粒體中的穩(wěn)定性通過T!/2方法進行確定，即通過LCMS測量使1藥物消失的時間。將0.5mg/ml微粒體蛋白(肝微粒體得自于收集的幾種給體，從而獲得平均酶含量)用于NADPH(煙酰胺腺噪呤二核苷酸磷酸，還原形式)生成系統(tǒng)(1.3mMNADP(氧化形式)，3.3mM葡萄糖-6-磷酸鹽和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氬酶)、3.3mMMgCl2(氯化鎂)、O.IM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中，總體積為100^1,和在時間點0、5、15、30和60min用1:1v/v乙腈終止培養(yǎng)。隨后，分別使用45mg微粒體/g肝，45g和20g肝/kg和標準重量70kg和0.25kg的人類和大鼠，將半存留期度量至全肝代謝能力。權(quán)利要求1、式I化合物其中X-Y選自N-CH2、C＝CH和CH-CH2；Z為CR10或者N；R1為A、A′或者A”其中*表示通過鍵連接在N上的原子；R2和R3獨立地選自氫和C1-6-烷基；R4-R7獨立地選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和鹵素；R8和R9獨立地選自氫和鹵素；R10為氫或者鹵素；R11和R12獨立地選自氫和C1-6-烷基；或者其對映異構(gòu)體或者鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X-Y為N-CH2。3、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y為C=CH。4、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X-Y為CH-CH2。5、根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中Z為CR10。6、根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項的化合物，其中Z為N。7、根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中W為A其中*表示通過鍵連接在N上的原子。8、根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的化合物，其中W為A，其中*表示通過鍵連接在N上的原子。9、根據(jù)權(quán)利要求l-6任一項的化合物，其中W為A"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中*表示通過鍵連接在1^上的原子。10、根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中112和113獨立地選自氫和Cp6-烷基。11、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2和R3獨立地選自氫和甲基。12、根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R和R^都為氫。13、根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中R、W獨立地選自氫、C-6-烷基、C-6-烷氧基和鹵素。14、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R、R"蟲立地選自氫、甲基、曱氧基和氟。15、根據(jù)權(quán)利要求13或者14的化合物，其中選自R4、RS和R"的R、W中僅僅一個不同于氫。16、根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R、W都為氫。17、根據(jù)上述任一項權(quán)利要求的化合物，其中118和119獨立地選自氫和氟。18、根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中118和119都為氫。19、根據(jù)權(quán)利要求1-5和7-18任一項的化合物，其中R"為氫或者氟。20、根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R"為氫。21、根據(jù)權(quán)利要求1-6、8和10-20任一項的化合物，其中R"和R12獨立地選自氬、曱基或者乙基。22、根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R"和RU都為氫。23、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中112和113都為氫；R4、R5、116和117選自氫、甲基、氟和曱氧基；vR8、R9、R10、R"和RU為氪。24、根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中X-Y為N-CH2。25、根據(jù)權(quán)利要求23或者24的化合物，其中Z為CR，26、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲咮-l-歡酸酰胺；(!^)-3-{2-[4-(1!1-吲哚-5-基)-哌。秦小基]-乙基}-2,3-二氫-111-吲哚-1-羧酸酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲咪_1_基)_乙酰胺；2-((+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-5-氟-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-{2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((-)-(R)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-吲咮-1_基)_乙酰胺；2國((RS)-3-口-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH-p引咮-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜4-甲基-2,3-二氫-lH-p引咮-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-7-曱氧基-2，3-二氫-lH-P引咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-基)-N-曱基-乙酰胺；;^-甲基-2-((+)-(3)-3-{2-[4-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基卜2,3-二氬-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；(RS)-2-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮-l-基)-丙酰胺；2畫((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH隱吲"呆-1-基)-N,N-二曱基-乙酰胺；2-((+)畫(3)-3-{2-[4-(111-卩引哚-5國基)畫3,6-二氫-211國吡啶-1-基]-乙基卜2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2畫((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲咪-l-基)-2-氧代-乙酰胺；2陽氧代-2-((+HS)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基〉-2,3-二氫-lH國吲哚-1_基)_2-氧代乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜7-甲氧基-2,3-二氫-川-吲咪-1-基)-2-氧代-乙酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-l-基]-乙基)-2,3陽二氫-lH-P引咮-l-羧酸酰胺；和(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氫-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；或者它們的鹽。27、一種藥物組合物，其含有與一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體或者稀釋劑一起的治療有效量的權(quán)利要求1-26任一項的化合物。28、根據(jù)權(quán)利要求1-26任一項的化合物用于制造藥物的用途，所述藥物用于治療精神分裂癥的陽性、陰性和認知癥狀，其它精神病，焦慮癥，比如泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫性神經(jīng)失調(diào)，抑郁癥，攻擊行為，認知障礙，常規(guī)抗精神病藥誘發(fā)的副作用，偏頭痛，注意力渙散多動癥和改善睡眠。29、一種治療精神分裂癥的陽性、陰性和i^知癥狀，其它精神病，焦慮癥，比如泛性焦慮癥、恐慌癥和強迫性神經(jīng)失調(diào)，抑郁癥，攻擊行為，認知障礙，常規(guī)抗精神病藥誘發(fā)的副作用，偏頭痛，注意力渙散多動癥和改善睡眠的方法，包括給藥需要其的患者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1~26任一項的化合物。30、用于治療中的根據(jù)權(quán)利要求l-26任一項的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及式I化合物，其中變量如權(quán)利要求中所定義。所述化合物可以用于其中涉及D₄受體和/或5-HT_2A受體的疾病的治療中。文檔編號A61P25/18GK101243075SQ200680030094公開日2008年8月13日申請日期2006年8月15日優(yōu)先權(quán)日2005年8月17日發(fā)明者B·班-安德森,K·拉森,N·摩克申請人:H.隆德貝克有限公司