專利名稱：：1,4-二氫吡啶-稠合雜環(huán)、其制備方法、應(yīng)用以及含有其的組合物的制作方法1,4—二氬p比p定-稠合雜環(huán)、其制備方法、應(yīng)用以及含有其的組合物本發(fā)明尤其涉及新的化合物，特別是新的取代二氪吡p定-稠合雜環(huán)，以及含有所述化合物的組合物，以及其作為藥.物產(chǎn)品的應(yīng)用。更特別地，本發(fā)明涉及通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白特別是激酶活性表現(xiàn)出抗癌活性的部分飽和吡咯或吡唑稠合的5-氧代-六氫萘啶或5-氧代-六氫喹啉。迄今為止，用于化療的大部分商用化合物為細(xì)胞毒素藥劑，其在患者體內(nèi)存在值得考慮的副作用和耐受性問(wèn)題。由于藥物產(chǎn)品選擇性作用于癌細(xì)胞，這些作用可以隨著健康細(xì)胞的排斥而受到限制。因此，限制化療副作用的一個(gè)解決方案在于使用作用于代謝通道或構(gòu)成這些通道的單元的藥物產(chǎn)品，這些通道主要表達(dá)在癌細(xì)胞中，并且在健康細(xì)胞中很少表達(dá)或者根本沒(méi)有表達(dá)。蛋白質(zhì)激酶為一類(lèi)催化特殊蛋白質(zhì)殘基例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基的磷酸化的酶。這種磷酸化可以在很大程度上改變蛋白質(zhì)的功能；因此，蛋白質(zhì)激酶在調(diào)節(jié)多種細(xì)胞過(guò)程中起重要作用，包括特定新陳代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移或細(xì)胞存活。在涉及蛋白激酶活性的多種細(xì)胞功能中，某些過(guò)程對(duì)于癌癥相關(guān)疾病以及其它疾病的治療表現(xiàn)出吸引人的靶點(diǎn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)在于提供具有抗癌活性的組合物，尤其是在激酶作用方面的組合物。在尋求的調(diào)節(jié)活性的激酶中，優(yōu)選AuroraA和B。Aurora激酶抑制劑作為抗癌劑的應(yīng)用最近已經(jīng)公開(kāi)在"aurorakinaseinhibitorsasanticanceragents,N.Keen禾口S.Taylor,NatureReviews2004,4,927-936。在染色體分離和紡錘體組裝中涉及的多種蛋白質(zhì)已經(jīng)在酵母和果蠅中被鑒別出。這些蛋白質(zhì)的解體導(dǎo)致染色體的非分離和產(chǎn)生單極或解體的紡錘體。在這些蛋白質(zhì)中，包括Aurora和lpll(其分別來(lái)自果蠅和釀酒酵母)的某些蛋白質(zhì)為染色體分離和中心體分離所必須。酵母lpll的人類(lèi)似物最近已經(jīng)在不同實(shí)驗(yàn)室中克隆和表征。這些稱為Aurora2、AuroraA、STK15或BTAK的激酶屬于絲氨酸-蘇氨酸激酶系。Bischoff等人已經(jīng)表明，Aurora2致癌并且在人結(jié)腸直腸癌中增強(qiáng)(EMBOJ,1998,17,3052-3065)。這些實(shí)例還已經(jīng)表現(xiàn)在涉及皮膜瘤的癌癥中，例如乳腺癌。值得一提的是，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于提供具有相當(dāng)選擇性的化合物。實(shí)際上，這些化合物主要避免抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)錄中涉及的激酶，其可對(duì)休眠細(xì)胞產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用和/或更高的毒性。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物主要避免抑制CDK7和/或CDK9激酶，或者至少抑制比率偏向Aurora激酶。以下為申請(qǐng)人所確信的尋求根據(jù)本發(fā)明式(I)和(II)化合物的最接近的現(xiàn)有技術(shù)。Drizin,Irene;Holladay，MarkW.;Yi，Lin;Zhang,HenryQ.;Gopalakrishnan,Sujatha;Gopalakrishnan,Murali;Whiteaker，KristiL.;Buckner,StevenA.;Sullivan,JamesP.;Carroll,WilliamA."Structure-ActivitystudiesforanovelseriesoftricyclicdihydropyrimidinesasKATPchannelopeners(KCOs)"。Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(2002),12(11),1481-1484。Quiroga,J等人，Tetrahedron(2001)57(32),6947-6953"Regioselectivesynthesisof4,7,8，9-tetrahydro-2H-pyrazolo[3,4-b]quinolin5(6H)-ones'，Drizin,Irene;Altenbach，RobertJ.;Carroll,WilliamA."Preparationoftricyclicdihydropyrazoloneandtricyclicdihydroisoxazoloneaspotassiumchannelopeners".U.S.Pat.Appl.Publ.2002007059AlWO2001066544A2。"NewsubstitutedbenzimidazolederivativesareC-JUNN-terminalkinaseinhibitorsusefulinthepreventionand/ortreatmentofe.g.inflammatorydiseases,autoimmunediseases,destructivebonedisordersandneurodegenerativediseases"。WO200499190Al。Gross,Rene;Lajoix,Anne-Dominique;Ribes，Gerard."Novelmethodsforscreeninginhibitorsoftheinteractionofratneuronalnitricoxidesynthaseanditscognateinhibitor"。WO02/083936A2。Kohara,T;FukunagaK,FujimuraM，HananoT;OkabeH.:"dihydropyrazolopyridinecompoundsandpharmaceuticalusethereof.WO02/72795A2OlssonL.,Naranda丁"AffinitysmallmoleculesfortheEPOreceptor"WO2004/005323A2Drees.BE;ChakravartyL;PrestwichGD;DormanG;KaveczM;LukacsA;UrgeL.;DarvasF;RzepeckiPW;FergussonCG"Compoundhavinginhibitingactivityofphosphatidylinositol3-kinaseandmethodsofusethereofWO2005/016245A2Kada,Rudolf;Knoppova,Viera;Kovac,Jaroslav;Cepec,Pavel."Reactionof2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrileandmethyl2-cyano-3-(4,5-dibromo-2-furyl)-2-propenenitrileandmethyl2-cyano-3-(4，5-dibromo-2-furyl)-2-propenoatewithnucleophiles，，。CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications(1984),49(4),984-91。Kada,Rudolf;Kovac，Jaroslav"Furanderivatives.PartCXV.Condensationreactionsof5-arylthio-and5-heteroarylthio-2-furaldehydeswithnitromethane"。CollectionofCzechoslovakChemicalCommunications(1978)，43(8),2037-40。根據(jù)本發(fā)明第一方面，現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，以下根據(jù)通式(I)的產(chǎn)品對(duì)抑制Aurora激酶特別有利其中R1表示H、烷基、芳基、雜芳基、取代烷基、取代芳基或取代雜芳基；R2表示取代芳基或取代雜芳基；R3表示H或R4;X為N或CR7;Y、Y'和Y":(i)每個(gè)獨(dú)立地表示選自CH2、CHR5、CR5R6、C=0、O、S、NH和NR7的取代基，或(ii)共同表示選自-CH2-0-(C=0)-、-((3&)4-和-(0^2)2-鏈部分的取代基；R4和R7每個(gè)獨(dú)立地表示選自R8、-COOR8、COR8和CONHR8的取代基；R5和R6每個(gè)獨(dú)立地表示R8;R8表示H或任選取代的-烷基、-烷基-亞烷基、-亞烷基、-雜環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-芳基、-雜芳基、-烷基-雜環(huán)烷基、-烷基-環(huán)烷基、-烷基-芳基，或-烷基-雜芳基、-烷基-NRaRb。Ra和Rb每個(gè)獨(dú)立地表示H或烷基。應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)X為N并且Y'為CR5R6時(shí)，Rl為H。式(I)包括所有可能的互變異構(gòu)形式；本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中Rl為H的式(I)化合物。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中R3為H的式(I)化合物。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中Y和Y"為CH2的式(I)化合物。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中Y'選自CH2、CHCH3、C(CH3)2、CH-芳基、CH-雜芳基、CH-(取代芳基)、CH-(取代雜芳基)、NH和NR7的式(I)化合物。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中當(dāng)X為N并且Y'為CR5R6時(shí)，R2為取代雜芳基的式(I)化合物。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為式(Ia)化合物，相應(yīng)于X-N,Rl=H,R3=H,Y=Y"=CH2并且Y'-NH的式(I)化合物，其中R2為取代芳基。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的目標(biāo)為如上所定義的式(Ia)化合物，其中R2為取代的雜芳基。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為式U'a)化合物，R2O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>相應(yīng)于X-N，Rl-H，R3=H，Y=Y"=CH2并且Y'-CR5R6，R5和R6如上所定義的式(I)化合物，其中R2為取代芳基。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的目標(biāo)為如上所定義的式(I'a)化合物，其中R2為取代的雜芳基。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為式(Ib)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>相應(yīng)于X-CR7，R1=H,R3=H,Y-Y"=CH2并且Y'=NH，R7如上所定義的式(I)化合物，其中R2為取代芳基。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的目標(biāo)為如上所定義的式(Ib)化合物，其中R2為取代的雜芳基。本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為式(I'b)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>相應(yīng)于X-CR7，Rl-H,R3-H,Y=Y"=CH2并且Y'=CR5R6，R5、R6和R7如上所定義的式(I)化合物，其中R2為取代芳基。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的目標(biāo)為如上所定義的式(I'b)化合物，其中說(shuō)明書(shū)第(Ib)化合物，其中R2為取代苯基或雜芳基；其中所述取代基包括選自下組的l-4個(gè)取代基卣素、烷基、OH、OR8、CH2-OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、S02NHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或卣素取代的苯基，其中R8如上所定義。更具體而言，R8選自苯基和雜芳基，其未取代或者被l-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(Cl-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卣素取代的苯基。更特別的，本發(fā)明目標(biāo)為式(I'a)或(I'b)化合物，其中R2為取代雜芳基；其中所述取代基包括選自下組的l-4個(gè)取代基鹵素、烷基、OH、OR8、CH2-OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SCVNHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或面素取代的苯基，其中R8如上所定義。更特別的，R8為苯基或雜芳基，其未取代或者被l-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(Cl-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卣素取代的苯基。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中R2為被SR8取代的雜芳基的式(I)、(la)、(lb)、(I'a)和(I'b)化合物。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)優(yōu)選為其中R2為被SR8取代的呋喃基或噻吩基的式(I)、(la)、(lb)、U'a)和(I'b)化合物。更特別的，R8為苯并咪唑基或咪唑基，其未取代或者被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(Cl-C6)-烷基、O陽(yáng)烯丙基、苯基，以及卣素取代的苯基。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)為其中R5和R6同時(shí)為氬或同時(shí)為曱基的式(I)、U'a)和(I'b)化合物。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)為其中R5為氫并且R6為取代或未取代的(Cl-C6)-烷基或取代或未取代的苯基的式(I)、(I'a)和(I'b)化合物。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)為其中R7為-C02Et基的式(I)、(lb)和U'b)化合物。更特別的，本發(fā)明的目標(biāo)為根據(jù)以下實(shí)驗(yàn)部分制備的化合物。根據(jù)本發(fā)明第一方面的化合物可處于消旋形式、富集在一種對(duì)映體中，富集在一種非對(duì)映體、其互變異構(gòu)體、其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽中。在如上所定義和如下所定義的式(I)產(chǎn)物中，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可任選被一種或多種基團(tuán)取代，其可相同或不同并且選自卣素原子；以及基團(tuán)羥基；含有最多6個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基；含有最多7個(gè)碳原子的?；?；氰基；硝基；游離、鹽化或酯化羧基；四唑基；-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)；S02-NH-CO-NH-烷基；S02-NH-CO-NH-苯基；-C(0)-NH2;-C(O)-NH(烷基)、-C(O)-N(烷基)(烷基)、-NH-C(O)-(烷基)、-N(烷基)-C(O)-N(烷基)；噻吩基；苯基、烷基、烷硫基、烷氧基和苯氧基，它們本身可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代囟原子、羥基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)(烷基)。更特別的，在如上所定義和如下所定義的式(I)產(chǎn)物中，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可任選被一種或多種基團(tuán)取代，其可相同或不同并且選自卣素原子；以及基團(tuán)羥基；游離、鹽化或酯化羧基；-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)(烷基)；苯基、烷基和烷氧基，它們本身可任選被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)取代卣原子、羥基、烷氧基、烷基、-NH2、-NH(烷基)和-N(烷基)(烷基)。更特別的，在如上所定義和如下所定義的式(I)產(chǎn)物中，烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基可任選被一種或多種基團(tuán)取代，其可相同或不同并且選自卣素原子、羥基和烷氧基。在式(I)產(chǎn)物和下文中，使用的術(shù)語(yǔ)具有以下定義-術(shù)語(yǔ)"卣素，，指的是氟、氯、溴或碘原子，并且優(yōu)選氟、氯或溴原子；-術(shù)語(yǔ)"烷基"是指最多含有12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基和叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及其直鏈或支鏈位置異構(gòu)體。特別可以提及的是含有最多6個(gè)碳原子的烷基，并且尤其是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。-術(shù)語(yǔ)"烷氧基"，其可通過(guò)OR表示，是指最多含有12個(gè)碳原子并且優(yōu)選最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，選自例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈、仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基，以及其直鏈或支鏈位置異構(gòu)體。-術(shù)語(yǔ)"烷硫基"或"烷基-S-",其可通過(guò)SR3表示，是指最多含有12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，并且特別是甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。在含有硫原子的基團(tuán)中，硫原子可被氧化成SO或S(0)2基。-術(shù)語(yǔ)"?；?(COR)是指最多含有12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中基團(tuán)R為氫原子或?yàn)橥榛?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，這些基團(tuán)具有如上所述意義并且根據(jù)需要可任選取代；例如可以提及的是曱酰基、乙?；?、丙?；⒍□；虮考柞；?，或戊酰基、己?；⒈；?、巴豆?；虬被鶗貂；?。-術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基，，是指含有3-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)基，并且尤其是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。-術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"是指其中環(huán)烷基和烷基選自如上所述定義的基團(tuán)，這些基團(tuán)例如是指環(huán)丙基曱基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。-術(shù)語(yǔ)"酰氧基"用來(lái)表示?；?O-基，其中酰基具有如上所述定義，例如可以提及的是乙酰氧基或丙酰氧基。-術(shù)語(yǔ)"酰胺基，，用來(lái)表示?；?N-基，其中?；哂腥缟纤龆x。-術(shù)語(yǔ)"芳基"是指不飽和碳環(huán)基團(tuán)，其為單環(huán)或包括縮合環(huán)。作為這種芳基的實(shí)例，可以提及的是苯基、萘基、蒽基和菲基，更特別可以提及的是苯基。-術(shù)語(yǔ)"芳烷基"用來(lái)表示由任選取代的上述烷基，和任選取代的上迷芳基組合得到的基團(tuán)；例如可以提及的是芐基、笨乙基、2-苯乙基、三苯甲基或萘?xí)趸?術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"是指最多包括6個(gè)環(huán)原子并使用選自氧、氮或硫原子的一個(gè)或多個(gè)相同或不同雜原子中斷的飽和(雜環(huán)烷基)或不飽和(包括雜芳基)(全不飽和雜芳基并非一定芳香族，例如苯并二氫吡喃基、四氫喹啉基)碳環(huán)。作為雜環(huán)基，尤其可以提及的是二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二硫戊環(huán)、thiooxolane、thiooxane、環(huán)氧乙烷基、oxolanyl、二氧戊環(huán)基、派漆基、哌啶基、吡咯烷基、咪口坐烷基、吡唑烷基、嗎啉基、四氬吹喃基、四氫噻吩基、笨并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、哌啶基、全氫吡喃基、pyrindoliny、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯丙嗜溱基或thioazohdinyl,全部這些基團(tuán)任選被取代。雜環(huán)基中尤其可以提及的是任選取代的哌溱基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、p比唑烷基、嗎啉基或thioazolidinyl。-術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基烷基"用來(lái)表示其中雜環(huán)烷基和烷基具有上述定義的基團(tuán)。-在具有5個(gè)環(huán)原子的雜芳基中，可以提及的是呋喃基，例如2-呋喃基和3-呋喃基，噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基，以及吡咯基、二唑基、p塞唑基、p塞二唑基、噻三唑基、異噻唑基、嗜唑基、噔、二唑基、3-或4-異w惡唑基、咪唑基、吡唑基和異嗜唑基、三唑基、三嗪基和四唑基。在具有6個(gè)環(huán)原子的雜芳基中，特別可以提及的是吡啶基，例如2-p比口定基，3-吡啶基和4-p比口定基，以及嘧夂基、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠。泰基和吡嗪基。-作為含有至少一個(gè)選自硫、氮和氧的雜原子的縮合雜芳基，可以提及的是例如笨并噻吩基，例如3-笨并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并嚅唑基、thionaphthyl、吲咮基、異吲哚基、。引峻基、吡啶并吡咯基、吡啶并吡唑基、萘并咪喳基、咪唑并喹啉基、笨并異噻唑基、笨并異嗜唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基和萘啶基。在縮合雜芳基中，更特別可以提及的是苯并噻吩基、苯并呋喃基、p引哚基或喹啉基、苯并咪唑基、笨并噻唑基、中氮茚基、異喹啉基、喹唑啉基，這些基團(tuán)可以根據(jù)雜芳基的需要而任選取代。式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽例如可與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、石充酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯曱酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗壞血酸、烷單磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或丙磺酸，烷基二磺酸，例如甲二磺酸或OC,(3-乙二磺酸，芳基單磺酸，例如笨磺酸和芳基二磺酸形成JBL。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及含有根據(jù)本發(fā)明第一方面的產(chǎn)品和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。的藥學(xué)上可接受的賦形劑的治療組合物。該藥物組合物可為固體或液體形式，或?yàn)槲⒅５男问?。在固體組合物中，可以提及的是粉劑、膠嚢和片劑。在口服形式中，還可包括抗胃部酸性介質(zhì)的固體形式。固體形式使用的栽體尤其包括無(wú)機(jī)栽體，例如磷酸鹽或碳酸鹽，或者有機(jī)栽體，例如乳糖、纖維素、淀粉或聚合物。液體形式包括溶液、懸浮液或分散體。作為分散體栽體，其含有水或有機(jī)溶劑(乙醇、NMP等)，或表面活性劑與溶劑的混合物，或絡(luò)合劑和溶劑的混合物。液體形式優(yōu)選可注射，并因此將具有適于這種應(yīng)用的制劑。注射給藥可接受的途徑包括靜脈注射、腹膜內(nèi)、肌肉注射和皮下注射，優(yōu)選靜脈注射?；衔锏慕o藥劑量。""、'.'本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或以與其它抗癌藥物的混合物給藥。在可能的組合中，可以提及的是.烷化劑并且尤其是環(huán)磷酰胺、梅爾法蘭、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、潑尼莫司汀、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲佐菌素、氮烯咪胺、替莫唑胺、普魯節(jié)肼和六曱三聚氰胺；-柏衍生物，尤其是例如順柏、卡鉑或草酸鉑；-抗生素藥劑，尤其是例如博來(lái)霉素、絲裂霉素或更生霉素；-抗微小管藥劑，尤其是長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、去乙酰長(zhǎng)春酰胺、長(zhǎng)春瑞濱或紫杉類(lèi)藥物(紫杉醇和多西他賽)；-蒽環(huán)類(lèi)抗生素，尤其是例如亞德利亞霉素，柔紅霉素，依達(dá)比星，表柔比星，米托蒽醌或洛索蒽醌；-I和n族拓樸異構(gòu)酶，例如依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、托泊替康和雷替曲塞；氟嘧啶，例如5-氟尿嘧啶、UFT或氟尿苷；-胞苷類(lèi)似物，例如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱、6-mercaptomurine或6-疏代烏噪呤；.腺苷酸類(lèi)似物，例如噴司他丁、阿糖胞苷或磷酸氟達(dá)拉濱；-甲氨蝶呤和亞葉酸；.各種酶和化合物，例如左旋天冬酰胺酶、羥脲、反-視黃酸、蘇拉明、右雷佐生、氨磷汀、赫賽汀和雌激素以及雄激素；.抗脈管藥劑，例如考布他汀或秋水仙堿衍生物以及其前藥。還可以將本發(fā)明化合物與輻射治療組合。這些治療可以同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)進(jìn)行。執(zhí)業(yè)醫(yī)師將使得這些治療適合于治療的患者。根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的產(chǎn)品作為藥物的應(yīng)用。因此，根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)品可用于治療病理疾病尤其是癌癥的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)。根椐第三方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的產(chǎn)品作為抑制Aurora激酶的藥劑的應(yīng)用。根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的產(chǎn)品作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥劑的應(yīng)用。根據(jù)第四方面，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明第一方面的產(chǎn)品用于治療病理疾病尤其是癌癥的藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)的應(yīng)用。作為腫瘤細(xì)胞增殖的抑制劑，所述化合物可用于以下疾病的預(yù)防和治療白血病、原發(fā)和轉(zhuǎn)移性固體瘤、惡性腫瘤和癌，尤其是乳腺癌；肺癌；小腸癌；結(jié)腸和直腸癌；呼吸道癌，口咽和下咽癌；食管癌；肝癌；胃癌；膽管癌、膽泡癌、胰腺癌；尿路癌，包括腎癌、尿路上皮癌和膀胱癌；雌性生殖道癌，包括子宮癌、宮頸癌、卯巢癌、chloriocarcinoma和絨膜上皮癌；雄性生殖道癌，包括前列腺癌、精嚢癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞瘤；內(nèi)分泌腺癌，包括曱狀腺癌、垂體癌、腎上腺癌；皮膚癌，包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤，包括皮膚多發(fā)性出血性肉瘤；腦瘤、神經(jīng)瘤、眼瘤、腦脊膜瘤，包括星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、惡性膠質(zhì)瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、惡性造血瘤；白血病(急性淋巴細(xì)胞性白血病)(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、淋巴肉瘤性綠色瘤、漿細(xì)胞瘤、T或B細(xì)胞白血病、非霍奇金或霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤，以及各種惡性haemopathies。根據(jù)第五方面，本發(fā)明涉及通過(guò)以下一般方法制備式(I)三環(huán)二氫吡啶的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>1當(dāng)量吡唑或吡咯(X=N或CR7)、1當(dāng)量醛R2-CHO和1當(dāng)量二酮衍生物的混合物在回流溫度下在例如乙醇或1-丁醇的醇中加熱1/2至幾小時(shí)。將溶液冷卻至室溫。所得化合物通過(guò)過(guò)濾或者真空除去溶劑分離。如果需要的話，粗產(chǎn)物在硅膠上或使用制備的高性能液相色譜(HPLC)純化。當(dāng)Y'為N-Boc時(shí)，產(chǎn)物使用三氟乙酸在二氯曱烷(50/50)中的溶液或鹽酸在二氧六環(huán)中的溶液脫保護(hù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>因此，本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)式(II)的氨基吡唑(X-NH)或氨基吡咯衍生物(X=NR7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>或b)式(III)的醛<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>和c)式(IV)的二酮衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中R1、R2、R7、Y、Y'、Y"如權(quán)利要求1所定義，在回流溫度下混合在醇溶劑中以產(chǎn)生式(I)的粗化合物，然后任選進(jìn)行脫保護(hù)步驟和/或純化步驟和/或成鹽步驟。A)制備N(xiāo)-取代三環(huán)二氫吡啶的一般方法1.R0COX/DIEM)CM三環(huán)化合物I在二氯甲烷(DCM)的溶液使用2當(dāng)量節(jié)氧基羰基氯化物、2當(dāng)量二異丙基乙胺(DIEA)和催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在室溫下處理24小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入到石危酸氫鉀的10%溶液中并使用DCM萃取。有機(jī)相用水洗滌、使用疏酸鎂(MgS04)干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化以得到Cbz-保護(hù)的衍生物III?；衔颕II使用三氟乙酸(TFA)和DCM(50/50)的混合物在室溫下處理1小時(shí)除去Boc保護(hù)。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物在硅膠上純化以得到IV。通式V的?；苌镌?步制備。式IV化合物首先使用DIEA和催化量的DMAP在DCM中用各種酰氯?；?。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜和倒入到水中。混合物用DCM萃取。有機(jī)相用水洗滌、使用硫酸鎂(MgS04)干燥并真空濃縮?；衔颲使用制備的HPLC純化。通式VI的烷基衍生物使用相應(yīng)的環(huán)氧化物在乙醇中由化合物IV制備。溶液在回流溫度加熱2小時(shí)或者用微波在110。C輻照IO分鐘?；旌衔锏谷胨胁⒂肈CM萃取。DCM溶液用水洗滌、使用硫酸鎂(MgS04)干燥并濃縮。結(jié)果產(chǎn)物用Pd/C在氫氣氣氛下氫化。在Cdite上過(guò)濾并蒸發(fā)后，粗產(chǎn)物使用連接到質(zhì)譜的制備的液相色譜(LC/MS)純化。通式VII的?；苌锘蛉鏘II所述通過(guò)使用酰氯直接酰化I那樣制備，或者使用DCM中的酸酐使用DIEA在室溫下2小時(shí)制備。混合物倒入10%石危酸氬鉀溶液中并用DCM萃取。有機(jī)溶液用水洗滌、使用石克酸鎂(MgSOj干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用TFA/DCM(50/50)的溶液在室溫下直接處理1小時(shí)。粗產(chǎn)物使用制備的LC/MS純化以得到VII。通式VIII的烷基衍生物通過(guò)使用在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的相應(yīng)的環(huán)氧化物在微波裝置中在150'C處理化合物I得到。中間體使用制備的HPLC純化。所得衍生物用TFA/DCM(50/50)溶液脫保護(hù)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備的LC/MS純化。B)制備式(UI)的非市售醛R2-CHO的一般方法-通式IX的醛1當(dāng)量甲?；綍跛岷?當(dāng)量苯胺或千胺衍生物在乙酸乙酯(AcOEt)中的混合物使用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在60。C處理幾小時(shí)。將混合物倒入在INHCI中。收集有機(jī)相并依次用水、碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。溶液在MgS04中干燥并濃縮。必要時(shí)粗產(chǎn)物在硅膠上純化。-通式X的醛1當(dāng)量氨基苯甲醛和l當(dāng)量笨曱酰氯衍生物在DMF中的混合物使用2當(dāng)量DIEA在微波輻射下在ll(TC處理IO分鐘?；衔颴通常沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集。-通式XI的醛1當(dāng)量氨基笨甲醛和l當(dāng)量異氰酸苯酯衍生物在DMF中的混合物在微波輻射下在ll(TC處理10分鐘?；衔颴1通常沉淀并通過(guò)過(guò)濾收集。-通式XII的醛DCE1當(dāng)量氯磺酰基苯曱醛和1當(dāng)量苯胺衍生物在二氯-l,2-乙烷(DCE)中的混合物使用過(guò)量吡啶處理幾小時(shí)?；旌衔锏谷?0%鹽酸溶液中并使用DCM萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌、使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化以得到醛XII。-通式XV和XVI的醛其中XsO，S'Y-MH."烷基，0,Sn-0,1,2,3或4;m豕0,1,或2在室溫下向1當(dāng)量通式XIII或XIV化合物在無(wú)水四氪呋喃(THF)的溶液中加入1-1.5當(dāng)量NaH懸浮液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柚钡綒怏w逸出已經(jīng)停止，并且任選在80'C加熱30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入1當(dāng)量5-硝基-糠醛在THF中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌直到完成，然后倒入水中并使用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。必要時(shí)粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜在硅膠上純化或通過(guò)重結(jié)晶純化以得到式XV或XVI化合物。-通式XVII和XVIII的醛x，v誦1當(dāng)量5-澳噻吩-2-甲醛、1當(dāng)量通式X1II或XIV化合物和2當(dāng)量碳酸鐘的混合物在120。C加熱直到反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。必要時(shí)粗產(chǎn)物在硅膠上純化以得到XVII或XVIII化合物。-通式XIX的醛在室溫下向1當(dāng)量通式XIIIa化合物在無(wú)水四氫呋喃(THF)的溶液中加入1-1.5當(dāng)量NaH懸浮液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柚钡綒怏w逸出已經(jīng)停止。加入1當(dāng)量2-氯-l，3-噻唑-5-甲醛在THF中的溶液。反應(yīng)混合物攪拌直到完成，然后倒入水中并使用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。另一種后處理可為反應(yīng)混合物的過(guò)濾。然后固體在水中稀釋并用乙酸乙酯和二氯曱烷萃取。合并有機(jī)萃取液，在MgS04上干燥并濃縮。必要時(shí)粗產(chǎn)物通過(guò)柱色譜在硅膠上純化或通過(guò)重結(jié)晶純化以得到式XIX化合物。試驗(yàn)部分方法分析性LC/MS方法A:使用ShimadzuLC-10ADHPLC泵、Gilson215孔板自動(dòng)取樣器、ShimadzuSPD-10AUV檢波器進(jìn)行分析性LC/MS分析，質(zhì)譜儀為在水中含有O.lu/。TFA的梯度乙腈(ACN)以0.1毫升/分鐘的流速洗脫的YMC堿性S5柱上的PESciexAPI100LC儀器，對(duì)于每個(gè)實(shí)施例詳細(xì)給出梯度。從柱上洗脫的化合物通過(guò)電噴射電離質(zhì)譜(EIMS)測(cè)定。分析性LC/MS方法B:分析在安裝在AgilentHP1100HPLC儀上的以正負(fù)離子電噴射沖莫式(質(zhì)量范圍=100-1200amu)工作的Waters型ZQ質(zhì)譜儀上進(jìn)行。分離在保持在6(TC的溫度并使用在水中含有0.1%(V/V)甲酸的梯度乙腈以1.1毫升/分鐘的流速洗脫的WatersXbridgeC18柱(3x50毫米，2.5微米粒徑)上進(jìn)行。梯度具有以下形式5-100%乙腈5分鐘，保持IOO%乙腈0.5分鐘，然后回到5%乙腈1分鐘?？傔\(yùn)行時(shí)間為7分鐘。除了質(zhì)譜之外，以210-400納米波長(zhǎng)進(jìn)行UV二極管陣列檢測(cè)并且使用SedereSedex85儀進(jìn)行蒸發(fā)光散射。分析性LC/MS方法C:分析在安裝在WatersAcquityUPLC儀上的以正負(fù)離子電噴射模式(質(zhì)量范圍=100-1200amu)工作的Waters型ZQ質(zhì)譜儀上進(jìn)行。分離在保持在55。C的溫度并使用在水中含有0.1%(V/V)曱酸的梯度乙腈以1.2毫升/分鐘的流速洗脫的WatersUPLCBeHC18柱(2.1x50毫米，1.7微米粒徑)上進(jìn)行。梯度具有以下形式5-100%乙腈3分鐘，然后回到5%乙腈1分鐘?？傔\(yùn)行時(shí)間為4.5分鐘。除了質(zhì)語(yǔ)之外，以210-400納米波長(zhǎng)進(jìn)行UV二極管陣列檢測(cè)。制備的LC/MS方法A:制備的LC/MS分離在WatersHPLC儀、515HPLC泵、2525BinaryGradientModule、2487DAD(雙吸光度檢測(cè)器)、與Micromass質(zhì)傳儀連接的2767樣品管理器上進(jìn)行。產(chǎn)物在使用水中含有0,1%TFA的梯度乙腈以32毫升/分鐘的流速洗脫的YMCCombiPrepProC18柱上分離。對(duì)于每個(gè)分離梯度程序，根椐樣品的分析性LC/MS色譜進(jìn)行修改。制備的LC/MS方法B:化合物使用由Waters型600梯度泵、Waters型515回收泵、WatersReagentManager補(bǔ)給泵、Waters型2700自動(dòng)取樣器、兩個(gè)Rheodyne型LabPro開(kāi)關(guān)、Waters型996光二極管陣列檢測(cè)器、Waters型ZMD質(zhì)語(yǔ)儀和Gilson型204級(jí)分收集器組成的WatersFractionLynx系統(tǒng)通過(guò)LC/MS纟屯化。該儀器通過(guò)WatersFractionLynx軟件控制。在分離柱的輸出端，流量使用LCPackingAccuRate分流器分成1/1000的比例；將1/1000的流量與甲醇(0.5毫升/分鐘流速)混合并且送到檢測(cè)器，將該流量再次分開(kāi)將3/4的流量送到光二極管陣列檢測(cè)器并將1/4的流量送到質(zhì)譜儀；柱的其余輸出(999/1000)送到級(jí)分收集器，其中如果沒(méi)有通過(guò)FractionLynx軟件檢測(cè)到預(yù)期的質(zhì)鐠信號(hào)，流量通常直接作廢。FractionLynx軟件提供預(yù)期化合物的分子式并且當(dāng)檢測(cè)到相當(dāng)f[M+H]+和[M+Na]+的質(zhì)語(yǔ)信號(hào)時(shí)觸發(fā)化合物的收集。在某些情況下(取決于分析性LC/MS結(jié)果，當(dāng)[M+2H廣作為強(qiáng)離子檢測(cè)到時(shí))FractionLynx軟件被另外提供以計(jì)算的半分子量(MW/2)，在這種情況下收集還在檢測(cè)到相當(dāng)于[M+2H廣+和[M+Na+H]++的質(zhì)語(yǔ)信號(hào)時(shí)觸發(fā)。化合物在涂焦油的玻璃管中收集。收集后，在Jouan型RC10.10離心蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)稱重溶劑蒸發(fā)后的管確定化合物的重量。對(duì)于每個(gè)實(shí)施例在以下部分中詳細(xì)給出柱和梯度。實(shí)施例l:4-(4-羥基-3-曱基-笨基)-2>4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]-l，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物向213毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(1毫摩爾)(N-Boc-3，5-二酮哌啶可根據(jù)專利WO06003096A1制備)和83毫克3-氨基吡唑(1毫摩爾)在5毫升乙醇中的混合物中加入136.2毫克4-羥基-3-甲基笨甲醛(1毫摩爾)。混合物在回流溫度加熱2小時(shí)并冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集沉淀并用乙醇洗滌以得到316毫克淺黃色固體(收率=80%)。分析性LC/MS方法A:保留時(shí)間(RT)-3.8分鐘(2-85。/。ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):397。N-Boc-3，5-二酮哌啶可以根椐專利WO2006003096Al制備。100毫克分離的化合物溶于5毫升DCM并在室溫下用5毫升TFA處理小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后粗產(chǎn)物使用制備的反相HPLC直接純化。冷凍干燥級(jí)分后分離50毫克所需化合物(收率=50%)。分析性LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):297。RT-2.31W麗R(D6-DMSO)(300MHz,Brucker儀)1.99(s,3H);3.64(AB,2H);4.09(AB，2H);4.97(s,1H);6.52(d,1H);6.76(d,1H);6.80(s,1H);7.31(s，1H);10.4(s，IH)。實(shí)施例2:4-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基]-2,4，6,7，8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物向107毫克N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.5毫摩爾)和42毫克3-氨基吡唑(0.5毫摩爾)在2.5毫升乙醇中的混合物中加入0.116毫升3-(4-氯苯氧基)苯曱醛(0.5毫摩爾)?；旌衔镌诨亓鳒囟燃訜?/2小時(shí)并冷卻至室溫。溶液真空濃縮。所得油狀殘余物溶于2.5毫升DCM并用2.5毫升TFA在室溫下處理1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，粗產(chǎn)物使用制備的反相HPLC直接純化，冷凍干燥級(jí)分后得到70毫克白色固體(收率=31%)。分析用LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):393。RT=3.91H'NMR(D6-DMSO)(300MHzBrucker儀)3.70(AB,2H);4.18(AB,2H);5.7(s,1H);6.65(d,1H);6.94(m，4H);7.22(m,1H);7.45(m,3H);9.80(sl，2H);10.4(s,1H)實(shí)施例3:4-[5-(11^-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-1,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b〗壹淋-S-酮36向225毫克1,3-環(huán)己烷二酮(2毫摩爾)和183毫克3-氨基吡唑(2.2毫摩爾)在乙醇的混合物中加入490毫克5-(lH-苯并咪唑-2-基-疏基)-呋喃-2-甲醛(2毫摩爾)?；旌衔镌诨亓鳒囟燃訜?/2小時(shí)并冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集級(jí)分并用乙醇洗滌向得到460毫克淺黃色固體(收率=58%)。分析用LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):404。RT=3.13分鐘。H1NMR(D6-DMSO)(300MHzBrucker儀)1.96(m，2H);2.26(m,2H);2.54(m,2H);4.11(s，1H);5.22(s,1H);5.97(s,1H);6.85(s，1H);7.16(m,2H);7.37(m，1H);7.46(s,1H);7.55(m,1H);10.0(s，1H);12.2(s，1H);12.47(s,1H)。實(shí)施例4:4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2,4,6,7，8，9-六氫』比唑并[3,4七]喹啉-5-酮向156毫克雙曱酮(1毫摩爾)和91毫克3-氨基吡唑(1.1毫摩爾)在5毫升乙醇的混合物中加入244毫克5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基基)-呋喃-2-甲醛(1毫摩爾)?；旌衔锘亓骷訜?小時(shí)。溶液冷卻至室溫并真空濃縮。粗產(chǎn)物使用二氯甲烷/甲醇98/2然后96/4的混合物洗脫液在硅膠上直接純化蒸發(fā)級(jí)分后，分離250毫克淺黃色固體(58%)。分析用LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):432。RT:2.56分鐘。H!NMR(D。DMSO)(300MHzBrucker儀)0.81(s,3H);0.87(s,3H);2.00(AB,2H);2.29(AB,2H);5.02(s,1H);5.85(s,1H);6.72以下實(shí)施例使用與實(shí)施例1相同的方法制備<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表1以下實(shí)施例使用與實(shí)施例3或4相同的方法制備:<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>分析性LC/MS條件方法A梯度2至80%乙腈，7分鐘承分析性LC/MS條件方法A梯度30至90%乙腈，7分鐘表2實(shí)施例44:4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(叔丁氧羰基)-2,4,6，7,8,9-六氬-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>向443毫克N-Boc-3,5-二酮哌啶(2.08毫摩爾)和173毫克3-氨基吡唑(2.08毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物中加入508毫克5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(2.08毫摩爾)。混合物在回流溫度加熱1小時(shí)并冷卻至室溫。溶液濃縮并將粗產(chǎn)物使用DM/MeOH(95/5)作為洗脫液在硅膠上純化。分離出590毫克淺黃色固體44(收率=56%)。分析性LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H]+):505;RT:3.79分鐘。實(shí)施例45:4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2-羥基-3-哌啶小基-丙基)-2,4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-S同；具有三氟乙酸的化合物300毫克固體44(0.59毫摩爾)溶于4毫升DCM并加入0.184毫升氯曱酸千基酯(1.3毫摩爾)，然后加入0.385毫升DIEA(2.36摩爾)和20毫克DMAP(0.16毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下振蕩過(guò)夜，然后倒入到80毫升10%(w/v)KH2S04溶液并使用40毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。殘余物用10毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室溫下直接處理1小時(shí)。溶液真空濃縮。所得殘余物的一半溶于2毫升乙醇并直接用于最后一步。溶液在微波輻射下用過(guò)量剛制備的1-環(huán)氧乙基甲基-哌啶(通過(guò)在室溫下在10毫升甲醇中過(guò)夜攪拌274毫克表溴醇(2毫摩爾)和0.198毫升哌啶(2毫摩爾)制備)處理?；旌衔镌?50'C在微波下輻射15分鐘。溶液濃縮并將所得殘余物使用制備的HPLC純化。分離出29毫克預(yù)期化合物45(收率=4%)。分析性LC/MS方法A:(2-85%ACN/H20梯度進(jìn)行7分鐘)EIMS([M+H〗+):546。RT:2.67分鐘。實(shí)施例46-504-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基]-7-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-2,4,6，7,8,9-六氬-p比唑并[3，4-b〗-l，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物(實(shí)施例50)使用與實(shí)施例45相同的方法，使用3-(4-氯笨氧基)-笨甲酪作為醛制備化合物50。向1.07克N-Boc-3,5-二酮哌啶(5毫摩爾)和415毫克3-氨基吡唑(5毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物中加入962毫克的3-(4-氯苯氧基)笨甲醛(5毫摩爾)?；旌衔镌诨亓鳒囟燃訜?小時(shí)并冷卻至室溫。溶液濃縮并將粗產(chǎn)物使用DCM/MeOH(95/5)作為洗脫液在硅膠上純化。分離出1.33克淺黃色固體46(收率=54%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H]+):493;RT:3.28分鐘(梯度30-90%乙腈進(jìn)行7分鐘)。1.21克上述固體(2.46毫摩爾)溶于20毫升DCM并加入0.184毫升氯甲酸節(jié)基酯(4.92毫摩爾)，然后加入1.6毫升DIEA(9.84摩爾)和20毫克DMAP(0.16毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下振蕩過(guò)夜，然后倒入到80毫升10%(w/v)KH2S04溶液并使用40毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用DCM/MeOH98/2作為洗脫液在硅膠上純化。分離出1.6克所需化合物47(定量收率)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H]+):627;RT:4.52分鐘(梯度30-90%乙腈進(jìn)行7分鐘)。產(chǎn)物47用20毫升的TFA/DCM(50/50)溶液在室溫下直接處理1小時(shí)。溶液真空濃縮。所得產(chǎn)物使用DCM/MeOH98/10作為洗脫液在硅膠上純化。分離出0.91克預(yù)期化合物48(收率=64%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H〗十)527;RT:2.66分鐘(梯度30-卯％乙腈，7分鐘)。53毫克48(0.1毫摩爾)和21毫克4-環(huán)氧乙基曱基-嗎啉(0.15毫摩爾)在1毫升乙醇中的溶液在回流溫度加熱2小時(shí)。冷卻后，混合物倒入到80毫升水中并使用50毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取鉤用50毫升0.5NHCI、鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。殘余物49使用0.01毫摩爾鈀栽于炭在氫氣氣氛下直接氫化。反應(yīng)攪拌過(guò)夜然后在Celite《上過(guò)濾。濾液濃縮并將粗產(chǎn)物使用制備的LC/MS方法A直接純化。分離出45毫克所需化合物50(收率=85%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H]+):536，R丁:3.77分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例51和52:4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-2,4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物(實(shí)施例52)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向50毫克化合物44(0.1毫摩爾)在1毫升EtOH和1毫升DMF的溶液中加入21毫克4-環(huán)氣乙基甲基-嗎啉(0.15毫摩爾)。溶液在微波輻射下在15(TC加熱20分鐘。溶液濃縮并將殘余物使用制備的LC/MS方法A直接純化。然后化合物51用2毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室溫下處理l小時(shí)。最終產(chǎn)物通過(guò)制備的LC/MS(方法A)純化。分離出19毫克所需化合物52(收率=29%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H]+):548,RT:2.58分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例53:4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-異喝唑-4-羰基)-2，4,6，7，8，9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>向26.3毫克(0.05毫摩爾)化合物48在0.5毫升DCM的溶液中依次加入12毫克3，5-二甲基異喝唑-4-碳酰氯(0.75毫摩爾)、16微升DIEA(0.1毫摩爾)和5毫克DMAP(0.04毫摩爾)。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后倒入到20毫升水中并使用IO毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗涂，使用MgS04干燥并濃縮。所得殘余物溶于1毫升甲醇和0.1毫升乙酸的混合物中?；衔锸褂肞d/C在氬氣氣氛下氫化。20小時(shí)氫化作用后，混合物在061^@上過(guò)濾并將濾液真空濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備的LC/MS(方法A)純化，產(chǎn)生2.3毫克產(chǎn)物53。(收率=7.4%)。分析性方法A[M+H]+:516。RT:4.45分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。已經(jīng)根椐相同方法制備了以下化合物實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)化合物名稱預(yù)期化合物的MW闊+)(mln)54一一丫。FOH4-[3-(4-氯-苯氣基)-苯基]-7-(異*惡唑-5-羰基)-2，4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]-1，7-萘啶-5-嗣；具有三氟乙酸的化合物4S7，的柳56HOOPixF"。4-[3-(4-氯-苯氣基)-笨基]-7-(4-曱基-U,2,3〗噻二唑-5-羰基)-2，4，6,7,8,9-六氬-吡唑并[3，4-b]-1,7-萘咬-5-酮；具有三氟乙酸的化合物咖4,556faF'0H4-[3-(4-氣-笨氧基)-苯基-7-(6-氯-吡啶-2-羰基)-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b卜1，7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物532533錫分析性LC/MS條件方法A,梯度5至85%乙腈，7分鐘表3實(shí)施例57:7-乙酰基-4-[3-(4-氯-笨氧基)-苯基]-2,4,6，7，8，9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物向25毫克(0.048毫摩爾)化合物48在1毫升DCM的溶液中依次加入6微升乙酸酐(0.06毫摩爾)和16微升DIEA(0.1毫摩爾)。溶液攪拌過(guò)夜并例入到20毫升水中?；旌衔镉?5毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用10%硫酸二氫鉀溶液、水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用Pd/C作為催化劑在氫氣氣氛下直接氫化。反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜然后在061^@上過(guò)濾。濾液真空濃縮并將所得殘余物通過(guò)制備的1X/MS(方法A)純化。分離出1.1亳克所需產(chǎn)物57(收率=4%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H]+):435。RT:3.71分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例58:9-乙?；?4-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基〗-2，4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；具有三氟乙酸的化合物向25毫克(0.048毫摩爾)化合物46在0.5毫升DCM的溶液中依次加入11微升乙酸酐(0.11毫摩爾)和33微升DIEA(0.2毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌2小時(shí)并倒入到20毫升水中。混合物用5毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用10%硫酸二氬鉀溶液和水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物用1毫升TFA/DCM(50/50)溶液在室溫下直接處理1小時(shí)。混合物真空濃縮并將所得殘余物通過(guò)制備的LC/MS(方法A)純化。分離出23毫克所需產(chǎn)物58(收率=52%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):435。RT:4.33分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例59:4-[5-(11-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-曱基-2,4，6，7,8,9-六氬』比峻并[3，4七]1:啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>向30毫克(0,075毫摩爾)化合物3和14微升甲基碘(0.225毫摩爾)在1毫升DMF的溶液中加入31毫克碳酸鉀(0.225毫摩爾)。溶液在室溫下攪拌20小時(shí)并倒入到20毫升水中?；旌衔镉?5毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物通過(guò)制備的LC/MS(方法A)純化。分離出2.2毫克所需產(chǎn)物59(收率=6%)。分析性LC/MS方法A:EIMS([M+H〗+):418，R丁2.54分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例60:3-(5-氧代-2，4,6，7，8，9-六氫-吡唑并[3,41)]-1，7-萘啶-4-基)-N-(4-三氟甲氧基-爺基)-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物酪的制備向300毫克3-羧基苯曱醛(2毫摩爾)和382毫克4-(三氟曱氧基)芐胺(2毫摩爾)在5毫升DCM的溶液中依次加入540毫克1-羥基笨并三唑(HOBt)(4毫摩爾)和0,63毫克二異丙基碳二亞胺(DIC)(4毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜然后倒入到20毫升10%KHbS04溶液中?；旌衔镉?5毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用20毫升水和20毫升鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮得到670毫克3-曱?；?N-(4-三氟曱氧基-芐基)-苯曱酰胺(收率=85%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):324,RT:5.24分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。如實(shí)施例2所示制備化合物60,由21.3毫克N-Boc-3,5-二酮哌啶(0.1亳摩爾)、8.3毫克3-氨基吡唑(0.1毫摩爾)和32.3毫克3-甲?；?N-(4-三氟甲氣基-節(jié)基)-笨甲酰胺(0.1毫摩爾)在0.5毫升乙醇和0.5毫升DMF的混合物中開(kāi)始，通過(guò)制備的LC/MS純化后得到22.5毫克產(chǎn)物60。(方法A，收率-38%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):484，RT:2.51分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)實(shí)施例61:3-(5-氧代-2,4,6,7,8,9-六氫-他唑并[3,41)]-1,7-萘啶-4-基)-N、(3-三氟甲氧基-千基)-笨甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物使用如60所述相同的方法由3-(三氟甲氧基)節(jié)胺開(kāi)始制備化合物61。制備的LC/MS(方法A,收率-43%)分離后得到25.5毫克所需化合物。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):484,RT:2.47分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例62:4-(5-氧代-2，4，6，7，8,9-六氫-吡唑并[3,4b]-l,7-萘啶-4-基)-N-(3-三氟甲氧基-笨基)-苯曱酰胺；具有三氟乙酸的化合物醛的制備向300毫克4-羧基苯甲醛(2毫摩爾)和382毫克3-(三氟甲氣基)笨胺(2毫摩爾)在5毫升乙酸乙酯的溶液中加入830毫克二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(4毫摩爾)。反應(yīng)混合物在60。C加熱過(guò)夜然后倒入到60毫升NHC1溶液中?；旌衔镉?0毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用50毫升水、50毫升碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上純化得到233毫克4-曱?；?(3-三氟曱氧基-苯基)-笨甲酰胺(收率=38%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):310，RT:5.60分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從30.9毫克上述醛(0.毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例2相同的方法，制備的LC/MS(方法A，收率=43%)后得到22.3毫克產(chǎn)物62。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):470,RT:2.61分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。使用相同方法得到以下實(shí)施例57實(shí)施例編號(hào)結(jié)構(gòu)化合物名稱預(yù)期化合物的MW(i闊r)RTF,03-(5-氧代-2,4,6，7，8,9-六氫-吡唑并[3,4b-l'7-萘啶-4-基)-N-(4-三氟曱氣基-苯基)-苯甲酖胺；具有三氟乙酸的化合物4702,S7643-(5-氧代-2,4,6,7,8,9-六氫-p比咬并[3,4b〗-l,7-萘啶-4-基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-笨甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物4訴.434702.68分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表4實(shí)施例65:4-氯-N-[3-(5-氧代-2，4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4b]-l，7-萘啶-4-基)-笨基-苯甲酰胺；具有三氟乙酸的化合物的酸的制備向242毫克3-氨基苯甲醛(2毫摩爾)和250微升4-氯笨甲酰氯(2毫摩爾)在5毫升DMF的溶液中加入700微升DIEA(4毫摩爾)。反應(yīng)在ll(TC在微波下輻射10分鐘》形成的沉淀過(guò)濾并用甲醇洗滌。670毫克4-氯-N-(3-曱?；?笨基)-笨甲酰胺以白色固體分離(收率=85%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):260。從26毫克上迷醛(O.l毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例2相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率-53%)后得到25毫克產(chǎn)物65。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):420，RT:2.14分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例66:4-氣-N-[5-(5-氧代-2，4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3,4b]-l,7-萘啶斗基)-噻唑-2-基]-苯曱酰胺；具有三氟乙酸的化合物化合物66使用如65所述相同的方法制備。266毫克4-氯-N-(5-曱?；?噻唑-2-基)-苯甲酰胺由256毫克2-氨基-噢唑-5-曱醛(2毫摩爾)和250微升4-氯苯曱酰氯(2毫摩爾)制備(收率=26%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]十)282,RT:6.10分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。從27毫克上述醛(0.1毫摩爾)開(kāi)始，制備的LC/MS(方法A，收率-28%)純化后分離出15.2毫克所需化合物66。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):427,RT:2.53分鐘(梯度2-80°/o乙腈，7分鐘)。實(shí)施例67:1-(4-氯-笨基)-3-[3-(5-氡代-2,4，6，7,8，9-六氫-吡唑并[3，4b]-l,7-萘啶-4-基)-笨基]-脲；具有三氟乙酸的化合物醛的制備360毫克3-氨基笨曱醛(0.3毫摩爾)和460毫克4-氯-異氰酸笨酯(0,3毫摩爾)在3毫升DMF的混合物在ll(TC微波輻射10分鐘。形成的沉淀過(guò)濾得到所需l-(4-氯-笨基)-3-(3-曱酰基-笨基)-脲。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):351，R丁5.30分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從27毫克上述醛(0.1毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例2相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=42%)后得到23毫克產(chǎn)物67。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):435,RT:2.26分鐘(梯度2-80°/。乙腈，7分鐘)。實(shí)施例68:4-(5-氧代-2,4,6，7，8,9-六氫--比唑并[3,41)]-1,7-萘啶-4-基)-N—(4-三氟甲氧基-苯基)-苯磺酰胺；具有三氟乙酸的化合物醛的制備向610毫克4-氯磺酰基苯甲醛(3毫摩爾)和460毫克4-三氟甲氧基笨胺(3毫摩爾)在2毫升二氯乙烷的混合物中加入2毫升吡啶(25毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)然后例入到100毫升10%HCI溶液中?；旌衔镉?0毫升DCM萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用30毫升水、30毫升碳酸氫鈉飽和溶液和鹽水洗滌，溶液使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用DCM/AcOEt90/10作為洗脫液在硅膠上純化。以白色固體分離出0.48克4-曱?；?N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯磧酰胺(收率-47%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):346,RT:5.53分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從34,5毫克上述醛(0.1毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例2相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=31%)后得到19毫克產(chǎn)物68。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):506，RT:2.56分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例69:N-(4-氯-苯基)-4-(5-氧代-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4b]-l，7-萘啶-4-基)-笨磺酰胺；具有三氟乙酸的化合物產(chǎn)物69使用如實(shí)施例68所述相同的方法制備。450毫克N-(4-氯-笨基)-4-曱?；?笨磺酰胺由256毫克4-氯磺酰基苯曱醛(3毫摩爾)和250微升4-氯笨胺(3毫摩爾)制備(收率=51%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):296，RT:5.20分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從29.6毫克上迷醛(0.1毫摩爾)開(kāi)始并且使用與實(shí)施例2相同的方法，制備的LC/MS(方法A，收率-33%)純化后分離出18.8毫克所需化合物69。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):456，RT:2.28分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例70:4-[5-(5-甲基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3，4-b喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物醛的制備向0.82克2-巰基-5-曱基苯并咪唑(5毫摩爾)在10毫升無(wú)水THF的溶液中加入200毫克氬化鈉懸浮液(礦物油中60%懸浮液)(5毫摩爾)。反應(yīng)混合物在回流溫度加熱1/2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后冷卻至室溫并滴加5毫升THF中的0.71克5-硝基糠醛(5毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1/2小時(shí)然后倒入到200毫升水中?；旌衔镉?5毫升EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物使用DCM/MeOH97/3作為洗脫液在硅膠上純化。以黑色玻璃狀固體分離出1.07克5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(收率-83%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):259，RT:3.64分鐘(梯度0-50%乙腈，7分鐘)。從51.7毫克上迷醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=46%)后得到48.5毫克產(chǎn)物70。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):418，R丁2,48分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例2和4中所迷方法，得到以下實(shí)施例71和72<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>73使用如實(shí)施例70所迷相同的方法，由402毫克5-氯-2-巰基苯并噻唑(2毫摩爾)和282毫克5-硝基-2-糠醛(2毫摩爾)和80毫克NaH得到5-(5-氯-笨并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(304毫克)(收率=52%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):296,RT:3.47分鐘(梯度30-卯%乙腈，7分鐘)從50毫克上述醛(0.17毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(收率=3%)后得到2.6毫克產(chǎn)物73。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):455,RT:3.97分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例2和4中所迷方法，得到以下實(shí)施例74和75。<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>表6實(shí)施例76:4-[5-(5-二氟甲氣基-出-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1.08克5-二氟甲氧基-2-巰基苯并咪唑(5毫摩爾)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩爾)和200毫克NaH得到5-(5-二氟曱氧基-卜笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(417毫克)(收率=27%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):311,RT:4.0分鐘(梯度0-50%乙腈，7分鐘)。從63毫克上述醛(0,2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=9%)后得到10毫克產(chǎn)物76。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):470，RT:3.15分鐘(梯度5-85°/。乙腈，7分鐘)。實(shí)施例77:4-[5-(6-曱氧基-lH-笨并咪唑-2-基氧基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7，8，9-六氫-吡唑并[3，4-b喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物77使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由0.82克5-甲氧基-2-苯并咪唑啉酮(5毫摩爾)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩爾)和200毫克NaH得到5-(5-曱氣基小笨并咪唑-2-基氧基)-呋喃-2-甲醛(15毫克)(收率=1.2%)u分析性LC/MS方法A:([M+H]+):259,RT:2.53分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從15毫克上述醛(0.06毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=8%)后得到2.5毫克產(chǎn)物77。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):418,RT:1.03分鐘(梯度10-95%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例78:4-[5-(4-甲基-川-咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物7B使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1克4-曱基-lH-2-巰基咪唑(8.75毫摩爾)、1.23克5-硝基-2-糠醛(8.75毫摩爾)和350毫克NaH得到5-(4-曱基-lH-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(1.84克)(收率=100%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):209，RT:0.53分鐘(梯度0-50%乙腈，7分4中)u從41.7毫克上迷醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率-58%)后得到56毫克產(chǎn)物78。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):368,RT:2.15分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例79:4-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物79使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1.8克5-曱氧基-2-巰基苯并咪唑(10毫摩爾)、1.41克5-硝基-2-糠醛(10毫摩爾)和400毫克NaH得到5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.8克)(收率=66%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):274,RT:4.13分鐘(梯67度0-50%乙腈，7分鐘)。從54.9毫克上述醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A，收率-41%)后得到45.1毫克產(chǎn)物79。分析性LC/MS方法A:([M+H〗+):434，RT:2.93分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例2和4中所述方法，得到以下實(shí)施例80和81。實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表7實(shí)施例82:4-[5-(1-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由0.82克2-巰基-l-甲基笨并咪唑(5毫摩爾)、0.71克5-硝基-2-糠醛(5毫摩爾)和200毫克NaH得到5-(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(1.52克)(收率=85%)u分析性LC/MS方法A:([M+H]+):259，RT:1.64分鐘(梯度2-85%乙腈，7分鐘)。從51.7毫克上述醛(0,2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=50%)后得到53.3毫克產(chǎn)物82。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):418,RT:2.74分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例2和4中所迷方法，得到以下實(shí)施例83和84。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表8實(shí)施例85:4-[5-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4，6，7，8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]Bir啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物的使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由2.2克5,6-二氯-2-巰基苯并咪唑(IO毫摩爾)、1.41克5-硝基-2-糠醛(IO毫摩爾)和400毫克NaH得到5-(5，6-二氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(1.24克)(收率=40%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):313,RT:4.64分鐘(梯度0-50%乙腈，7分4中)。從62.6毫克上述醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A，收率=19%)后得到26毫克產(chǎn)物85。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):472,RT:4.13分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)u使用相同步驟得到以下實(shí)施例由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例2和4中所述方法，得到以下實(shí)施例86和87。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表9實(shí)施例88:4-[5-(5-氯-笨并嗜唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4，6,7,8,9-六氬-p比唑并[3,4-b〗咬啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1.03克5-氯-2-巰基苯并哺唑(5.5毫摩爾)、0.78克5-硝基-2-糠醛(5.5毫摩爾)和223毫克NaH得到5-(5-氯-苯并嗜唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.58克)(收率=37%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):280,RT:4.67分鐘(梯度0-50%乙腈，7分鐘)。從55.9毫克上述醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，制備的LC/MS(方法A,收率=9%)后得到10.2毫克產(chǎn)物88。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):439，RT:4.25分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例89:9-[5-(5-羥基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3.甲酸乙酯硝基笨胺中間體制備在三乙胺(2.7毫升，19.5毫摩爾)的存在下，4-氨基-3-硝基笨酚(2克，13毫摩爾)使用二氯甲烷(20毫升)中的叔丁基二曱基氯硅烷(2.94克，19.5毫摩爾)在室溫下處理16小時(shí)。反應(yīng)混合物用水洗滌,使用MgS04干燥并在減壓下濃縮以橙色粉末得到1.9克5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-硝基-苯胺。收率為55%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=5.09分鐘，m/z=269.12(陽(yáng)離子模式)。鄰-苯二胺中間體制備甲醇(40毫升)中的5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-硝基-苯胺(1.9克，7.08毫摩爾)引入到具有10%鈀栽于炭催化劑(0.226克)的氫化容器中。反應(yīng)混合物在氫氣氣氛下(P=l巴)在80。C加熱3小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在Celite^上過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物溶于10毫升乙酸乙酯并且通過(guò)硅膠塞(40毫升)過(guò)濾，其使用600毫升乙酸乙酯洗滌。有機(jī)濾液真空濃縮，得到2.55克4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-鄰-苯二胺，無(wú)須另外純化用于下一步中。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.12分鐘，m/z=239.15(陽(yáng)離子模式)。2-琉基苯并咪唑中間體制備1，1'-硫羰基二咪唑(1.87克，10.5)分份加入到4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-鄰-笨二胺(2.5克，10.5毫摩爾)在25毫升四氫呋喃的溶液中并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮、溶于300毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x100毫升)。有機(jī)相然后使用MgS04干燥、過(guò)濾并濃縮。殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到2.07克2-巰基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并咪唑。收率70%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.79分鐘，m/z=281.36(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備在0。C將2-琉基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯并咪唑(2.07克，7.38毫摩爾)在四氬呋喃(15毫升)溶液滴加到氮化鈉(礦物油中60%分散體，0.472克，11.8毫摩爾)和四氫呋喃(5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-硝基-2-糠醛(1.04克，7.38毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后加入水(IO毫升)并將混合物在減壓下濃縮。殘余物溶于最小量乙酸乙酯并且通過(guò)硅膠塞(20毫升)過(guò)濾，其使用500毫升乙酸乙酯洗脫。有機(jī)濾液在減壓下濃縮并且在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120毫升)上純化，以褐色油得到1.4克5-[5-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-1&笨并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛。收率=51%分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.62分鐘，m/z=375.05(陽(yáng)離子模式)。叔丁基二曱基硅烷基保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.412克,2.67毫摩爾)、5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(l，O克，2.67毫摩爾)和1，3-環(huán)己烷二酮(0.299克，2.67毫摩爾)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮。殘余物在依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3,v/v)洗脫的硅膠柱(50克)上純化，以橙色固體得到376毫克9-{5-[5-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基卜8-氧代-4,5,6，7，8，9-六氫-214-吡咯并[3，4-13]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=23%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.68分鐘，m/z=605.U(陽(yáng)離子模式)。9-(5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-lH-笨并咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基)-8-氧代-4,5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(376毫克，0.62毫摩爾)用四-N-丁基氟化銨(162毫克，0.62毫摩爾)在室溫下在四氫呋喃(5毫升)處理5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮和將殘余物在用二氯曱烷和甲醇(9/1,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(40克)純化》含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮并且殘余物用乙腈(20毫升)、戊烷(20)、二異丙醚(20)洗滌并真空千燥，以淺黃色粉末得到154毫克9-[5-(5-羥基-出-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=50%。分析性LC/MS(方法C):m/z=489(陰離子模式，[M-H]-),m/z=491(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-400譜儀上的400MHzHNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t,J=7,0Hz，3H);1,89(m,2H);2,25(m,2H);2,57(m,1H);2,79(m,1H);4，26(q，J=7,0Hz,2H);5,13(s，1H);5,94(d，J=3,5Hz,1H);6,63(d寬，J=8,5Hz，1H);6,76(d，J=3，5Hz,1H);6，77(m寬，1H);6,78(d，J=3,5Hz,1H);7，10至7，39(m寬，1H);8,40(s，1H);8,92至9,28(m寬，1H);11,4(s寬，1H);12,1(m寬，1H)。以下實(shí)施例使用相同方法得到從實(shí)施例88所述醛開(kāi)始，使用實(shí)施例4所述方法得到以下實(shí)施例90。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表10實(shí)施例91:7，7-二甲基-4-[5-(4-甲基-lH-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6，7,8,9-六氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-5-酮；具有三氟乙酸的化合物91化合物91如實(shí)施例4所示由4.7毫克(0'2毫摩爾)5-(4-甲基-lH-咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-甲醛(參見(jiàn)實(shí)施例78制備)和28毫克雙甲酮(0.2毫摩爾)開(kāi)始制備。制備的LC/MS(方法A，收率=43%)后分離出49.4毫克所需化合物。分析性LC/MS方法A,'([M+H]+):396,RT:2.53分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例92:4-{5-[5-(4-氯-笨基)小甲基-出-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基卜2，4,6,7，8,9-六氫-p比咯并[3，4-b]喹啉-5-酮使用如實(shí)施例70所迷相同的方法，由1克5-(4-氯苯基)-1-甲基-出-咪唑-2-硫醇(4.45毫摩爾)、0.63克5-硝基糠醛(4.45毫摩爾)和178毫克NaH(4.45毫摩爾)得到5-[5-(4-氯-笨基)-1-曱基-11"1-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲酪(1.5克)。(收率=100%)。分析性LC/MS方法A:(〖M+H]+):319,RT:3.91分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從64.2毫克上述眵(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，使用DCM/MeOH97/3作為洗脫液在硅膠上色譜分離后得到56毫克產(chǎn)物92(收率58%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):478,RT:3.48分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上迷醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例4和2中所述方法，得到以下實(shí)施例93和94。77<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表11實(shí)施例95:4-[5-(5-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2.基]-l,4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b〗喻啉-5-酮HN、fl'4-{5-[5-(4-氯-笨基)-1-曱基-1H-咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基)-7,7-二曱基-2，4,6,7，8，9—六氫-吡咯并[3，4-b]喹啉-5-嗣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1克2-巰基-5-三氟曱基苯并咪唑(4.6毫摩爾)、0.65克5-硝基糠醛(4.6毫摩爾)和180毫克NaH(4.6毫摩爾)得到5-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(1.4克)。(收率=99%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):313,RT:4.78分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從63毫克上述醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，使用DCM/MeOH97/3作為洗脫液在硅膠上色語(yǔ)分離后得到43毫克產(chǎn)物95(收率46%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):472，RT:3.84分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例4和2中所迷方法，得到以下實(shí)施例96和97。實(shí)施例結(jié)構(gòu)預(yù)期化合物的MW曰MS卜HDLC/MS96499.525004.224-[5_(5-三氟甲基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2，4，6，7，8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]全啉-5-胴4-[5-(5-氟-1H-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b-1,7-萘啶-5-胡；具有三氟乙酸的化合物分析性LC/MS條件方法A，梯度2至80%乙腈，7分鐘表12實(shí)施例98:4-[5-(4,5-二甲基-lH-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-2,4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-S同97472,094733.25FF<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>使用如實(shí)施例70所述相同的方法，由1克4,5-二甲基-2-巰基-lH.咪唑(7.96毫摩爾)、U2克5-硝基糠醛(7.96毫摩爾)和320毫克NaH(7.96毫摩爾)得到5-(4，5-二甲基-lH-咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-甲醛(2克)。(收率=100%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):223,RT:2.34分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從44.5毫克上迷醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，使用DCM/MeOH97/3作為洗脫液在硅膠上色譜分離后得到36.4毫克產(chǎn)物98(收率37%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):382,RT:2.31分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例4和2中所述方法，得到以下實(shí)施例99和100。<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>實(shí)施例101:4-[5-(5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-逸喻-2-基〗-1,4,6，7，8，9-六氬-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮醛的制備0.82克2-巰基-5-曱基-苯并咪唑(5毫摩爾)、0.6毫升5-溴-2-p塞吩甲醛(5毫摩爾)和1.4克碳酸鉀在10毫升DMF中的混合物在11CTC加熱2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，然后倒入到200毫升水中并使用50毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗涂，使用MgS04干燥并濃縮。粗產(chǎn)物在使用DCM/MeOH作為洗脫液的硅膠上提純向得到0.65克5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-噢吩-2-甲醛。(收率=47%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):275，RT:3.42分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。從54.9毫克上述醛(0.2毫摩爾)開(kāi)始并使用與實(shí)施例3相同的方法，使用DCM/MeOH97/3作為洗脫液在硅膠上色傳分離后得到78,8毫克產(chǎn)物101(收率91%)。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):434，RT:3.07分鐘(梯度2-80%乙腈，7分鐘)。以下實(shí)施例使用相同方法得到由上述醛開(kāi)始并分別使用實(shí)施例4和2中所述方法，得到以下實(shí)施例102和103。實(shí)施例.結(jié)構(gòu)預(yù)期化合物的MWLC7MSRT(min)102N、M7，7-二甲基-4-[5-(5-曱基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-噻呤-2-基]-2,4,6，7,8,9-六氬-吡唑并[3,4-b]喹啉-5-酮431.614623,444-[5-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)_噻吩-2-基]-2,4,6，7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l，7-萘啶-5-酮;具有三氟乙酸的化合物分析性LC/MS條件方法A,梯度2至80%乙腈，7分鐘表14實(shí)施例104:9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4，5,6,7,8,9-六氫-21-吡唑并[3，4七]-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯；具有三氟乙酸的化合物使用如實(shí)施例2所迷相同的方法，由42毫克N-Boc-3,5-二酮哌啶(0.2毫摩爾)、38毫克3-氨基-2-乙氧羰基吡咯鹽酸鹽(0.2毫摩爾)，,51毫克5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.2毫摩爾)和32微升DIEA(0.2毫摩爾)得到化合物104。制備的LC/MS(方法A)后，分離出8.5毫克所需產(chǎn)物104(收率7%)。分析性L/MS方法A:([M+Hf):476,RT:2.98分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例105:9-[5-(H-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯具有三氟乙酸的化合物使用如實(shí)施例3所述相同的方法，由22.4毫克1，3-環(huán)己烷二酮(0.2毫摩爾)、38毫克3-氨基-2-乙氣拔基吡咯鹽酸鹽(0.2毫摩爾)、51毫克5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.2毫摩爾)和33微升DIEA(0.2毫摩爾)得到化合物105。制備的LC/MS(方法A)后，分離出7.7毫克所需產(chǎn)物105(收率7%)。分析性L/MS方法A:([M+H]+):475，R丁3.94分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)。實(shí)施例105的另一制備方法或者，實(shí)施例105還可通過(guò)3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(31.5克，204毫摩爾)、5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(50克，204毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(22.95克，204毫摩爾)在2.5升1-丁醇中在回流溫度下反應(yīng)3小時(shí)得到。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮。殘余物再懸浮在l升乙醇并被加熱到回流溫度2小時(shí)并且冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用乙醇(0.4升)、異丙醚(0.4升)、戊烷(0.4升)洗涂并真空干燥。殘余物再懸浮在2升乙腈中、加熱到回流溫度2小時(shí)并且冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，并用乙腈(0.6升)、二異丙醚(0.6升)、戊烷(0.6升)洗滌并真空干燥，以淺灰色粉末以堿形式得到41.5克9-[5-(1H苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]唾啉-3-曱酸乙酯。收率=43%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.32分鐘，m/z=475.06(陽(yáng)離子模式)。-400謙儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t，J=7,0Hz，3H);1,88(m,2H);2,25(m,2H);2,58(m,1H);2，79(m，1H);4,26(q，J=7，0Hz,2H);5，15(s,1H);5，97(d,J=3，5Hz，1H);6,79(d,J=3,5Hz,1H);6,82(d,J=3,5Hz，1H);7,12至7，17(m,2H);7,47(m寬，2H);8,40(s,1H);11,4(s,寬，1H);12,4(m寬,IH)。實(shí)施例06:9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8.氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3'曱酸乙酯430毫克(1.76毫摩爾)5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛混合到10毫升乙醇中的197毫克(1.405毫摩爾)雙甲酮、335毫克(1.76毫摩爾)3-氨基-2-乙氣羰基吡咯鹽酸鹽、742毫克(5J41毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺中。攪拌的反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮到一半，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水并用鹽水洗滌然后在硫酸鈸上干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮以得到粗產(chǎn)物。所得油狀殘余物溶于IO毫升二氯甲烷并在預(yù)裝填的120克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑100/0至70/30v/v的環(huán)己烷/乙酸乙酯；速率50毫升/分鐘進(jìn)行50分鐘、70/30至50/50v/v進(jìn)行10分鐘，然后50/50至40/60v/v進(jìn)行30分鐘)上通過(guò)色謙純化。合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥，以47%收率得到330毫克所需化合物。分析性LC/MS方法B:[M+H+]=503.3;保留時(shí)間3.61分鐘，68%UV。86實(shí)施例107:10-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-氧代-2，4,5,6,7,8，9，10-八氯-2,4-二氮雜-環(huán)庚[f]茚-3-甲酸乙酯;具有三氟乙酸的化合物使用實(shí)施例105中所述方法，由51毫克5-(11"1-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.2毫摩爾)、38毫克3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯鹽酸鹽(0.2毫摩爾)和28毫克1,3-環(huán)庚烷二酮(0.2毫摩爾)開(kāi)始得到產(chǎn)物107。分析性LC/MS方法A:([M+H]+):489,RT:4.69分鐘(梯度5-85%乙腈，7分鐘)實(shí)施例108:9-[5-(5-甲基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氫-2^吡咯并[3，4七]喹啉-3-甲酸乙酯步驟1:5-(5-甲基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛14毫升四氫呋喃(THF)中的1.16克2-巰基-5-甲基笨并咪唑滴加到IOO毫升三頸燒瓶，然后加入309毫克氫化鈉。混合物在回流溫度攪拌30分鐘，接著加入7毫升THF中的1克5-硝基糠醛。反應(yīng)介質(zhì)冷卻至室溫(大約20"C)然后倒入到200毫升水和100毫升乙酸乙酯(EtOAc)的混合物中。有機(jī)層分離并將水層用EtOAc萃取兩次(2xl00毫升)。合并有機(jī)層，在硫酸鎂上千燥并在減壓下濃縮。收集到1.8克5-(5-甲基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。分析性LC/MS方法B:RT:2.98分鐘；[M+H]+:259;80%UV純度。步驟2:9-[5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(標(biāo)題化合物)3毫升乙醇中的774微摩爾3-氨基-2-乙氧羰基吡咯鹽酸鹽、774微摩爾5-(5-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步驟1)、774微摩爾1，3環(huán)己烷二酮和400微升N，N-二異丙基乙胺倒入到適于微波輻射的燒瓶中(PersonalChemistrymodelEmrysOptimizerinstrument)。燒瓶塞住，然后在10(TC進(jìn)行輻射700秒鐘。冷卻至2(TC后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物在硅膠上純化(Analogix型lntelliflash280儀器，Si0275克；洗脫液EtOAc/環(huán)己烷；10/90到80/20,(v/v),速率25毫升/分鐘)。合并含有預(yù)期化合物的級(jí)分并且在減壓下濃縮。剩余油溶解在0.5毫升二氯甲烷(DCM)中然后通過(guò)加入少量二異丙醚結(jié)晶。收集到60毫克固體400MHz'HNMR(DMSO-d6),5(ppm):1,28(t,J=7,0Hz,3H);1,89(m,2H);2,25(m，2H);2,38(s,3H);2,57(m,1H);2,79(m，1H);4，26(q,J=7,0Hz，2H);5,14(s,1H);5,96(d，J=3,0Hz，1H);6,80(d大,J=3,0Hz,2H);6,98(m大，1H);7,15-7,45(m大，2H);8，42(s,1H);11，40(m大，1H);12,3(m大，1H)。MS:ES，m/z=489=MH+。實(shí)施例109:6,6-二曱基-9-[5-(5-曱基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4,5,6，7，8,9-六氫-2^吡咯并[3,4-13]喹啉-3-曱酸乙酯1.5毫升乙醇中的387微摩爾3-氨基-2-乙氧羰基吡咯鹽酸鹽、387微摩爾5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(得自實(shí)施例108步驟1)、387微摩爾雙甲酮和202微升N，N-二異丙基乙胺倒入到適于微波輻射的燒瓶中(PersonalChemistrymodelEmrysOptimizerinstrument)。燒瓶塞住，然后在IO(TC進(jìn)行輻射700秒鐘。冷卻至20。C后，反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物在硅膠上純化(Analogix型Inte出flash280儀器,SiO240克；洗脫液EtOAc/環(huán)己垸；30〃0到75/25.(v/v),速率25毫升/分鐘，70分鐘)。合并含有預(yù)期化合物的級(jí)分并且在減壓下濃縮。剩余油溶解在0,5毫升二氯甲烷(DCM)中然后通過(guò)加入少量二異丙醚結(jié)晶。以固體收集到62毫克預(yù)期化合物。300MHz'HNMR(DMSO-d6),S(ppm):以下信號(hào)屬于一種物質(zhì)(在光傳中豐度75%):0,92(s,3H);1,00(s,3H);1,29(t，J=7,0Hz,3H);2,05(d，J=16,5Hz,1H);2,18(d，J=16,5Hz,1H);2，38(s,3H);2，45-2，65(m部分隱藏，2H);4,25(q，J=7，0Hz,2H);5,14(s,1H);5，98(d,J=3,0Hz,1H);6,77(d，J=3,0Hz，1H);6,82(d大，J=3，0Hz,1H);6,98(dd，J=2，0和8,5Hz,1H);7,24(s大,1H);7,34(d，J=8,5Hz，1H);8,30(s,1H);11,40(m大，1H)。MS:ES,m/z=517=MH+。實(shí)施例U0:9-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯'步驟1:5-(5-甲氣基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-曱醛在氬氣氣氛下，2-巰基-5-曱氧基苯并咪唑(1.8克，10.0毫摩爾)懸浮在25毫升四氫呋喃(THF)中。然后加入575毫克(12.t)毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后滴加5-硝基-2-糠醛(1,4克，10.0毫摩爾)在30毫升THF中的溶液，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著將其倒在冰上并使用50毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物在異丙醚中研磨并將所得懸浮液攪拌1小時(shí)。固體過(guò)濾，用異丙醚洗滌兩次并干燥。以淺黃色粉末得到0.75克5-(5-甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。濾液在減壓下濃縮并將殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米柱(洗脫溶劑乙酸乙酯)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。以淺黃色粉末得到0.92克另外的5-(5-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛，熔點(diǎn)94-99°C。步驟2:9-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8，9-六氫-21-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯462.5毫克(3.0毫摩爾)3-氨基-2-乙氣羰基吡咯和822.9毫克(3.0毫摩爾)5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步驟1)在15毫升乙醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1，3-環(huán)己烷二酮(336.4毫克，3.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱16小時(shí)。混合物然后冷卻到0。C,過(guò)濾并將沉淀用異丙醚洗涂。然后固體在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇/三氟乙酸98/1/1,v/v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色傳純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50-75/25v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。以黃色粉末得到330毫克9-[5-(5-甲氧基-1^笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，熔點(diǎn)140。C。LCMS:m/z505:[M+H〗+(基峰)；m/z503:[M-H]-(基峰)。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以如下制備3-氨基-2-乙氧羰基吡咯鹽酸鹽(5.0克，26.2毫摩爾)在氬氣氣氛下溶于25毫升二氯甲烷并滴加13.1毫升(26.2毫摩爾)2N氫氧化鈉溶液。反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)然后潷析。水相用25毫升二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取物，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物在二異丙醚中研磨并濃縮至干燥。以灰白色粉末得到3-氨基-2-乙氧羰基吡咯(3.93克)。El:m/zl54:[M〗+m/zl26:網(wǎng)+-C2H5m/z108:同+-OC2H5(基峰)m/z80:108-CO。實(shí)施例111:9-[5-(6-甲氡基-1+苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯步驟1:6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-2,4,5，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][1,7]萘咬-3-甲酸乙酯385.4毫克(2.5毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和685.8毫克(2,5毫摩爾)5-(5-甲氧基-H-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-曱醛在15毫升乙醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入N-Boc-3,5-二酮哌啶(533.1毫克，2.5毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱16小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/甲醇/三乙胺92/4/4v/v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/曱醇80/20v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色鐠純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶刑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50-75/25v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色諳純化.合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。以黃色粉末得到500毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-甲酸乙酯，熔點(diǎn)156-166°C。LCMS:m/z606:[M+H〗+(基峰)；m/z604:[M-H]—(基峰)。步驟2:9-[5-(6-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8，9-六氫-2^1-吡咯并[3,4-1)][1,7]萘啶-3-甲酸乙酯6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4，5,7，8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b][1,7]萘啶-3-曱酸乙酯溶入10毫升二氧六環(huán)之中。然后緩慢地加入10.0毫升(40.0毫摩爾)鹽酸在二氧六環(huán)中的4N溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮至干燥。殘余物稀釋到二氯曱烷之中，用水處理并潷析。有機(jī)相分離并將水相用1N氫氧化鈉溶液處理直至pH為10。用二氯甲烷萃取接著用乙酸乙酯萃取后，合并乙酸乙酯萃取物，在疏酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。以淺黃色粉末得到150毫克9-[5-(6-曱氧基-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯，熔點(diǎn)248。C。LCMS:m/z506:[M+H〗+(基峰)；m/z504:[M-H]-(基峰)。合并二氯曱烷萃取物，在硫酸4美上千燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇90/10v/v)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。以淺黃色粉末另外得到124毫克9-[5-(6-甲氣基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯。實(shí)施例112:9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-21^-吡咯并[3,4-13]喹啉-3-曱酸乙酯步驟1:5-(lH-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛1H-咪唑[4,5-b]吡。定-2-硫醇(1.51克，10.0毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在80毫升四氫呋喃中。然后加入0.72克(15.0毫摩爾)氫化鈉。反92應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-硝基-2-糠酪(1.41克，10.0毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)，接著將其倒在水上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶、過(guò)濾并使用乙酸乙酯洗滌，并且在減壓下干燥。以結(jié)晶亮褐色粉末得到1.34先5-(lH-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。熔點(diǎn)188°C。步驟2:9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡咬-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯69.2毫克(0.45毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和110.0毫克(0.45毫摩爾)5-(lH-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步驟1)在5毫升乙醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1,3-環(huán)己烷二酮(50.3毫克，0.45毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱16小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的30克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇100/0到90/10v/v)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的30克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑甲苯/2-丙醇85/15v/v)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的25克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑曱笨/2-丙醇85/15v/v)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的15克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/曱醇/三乙胺92/4/4v/v/v)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。以黃色粉末得到37毫克9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3.甲酸乙酯，熔點(diǎn)190-202。C。LCMS:m/z476:[M+H]+(基峰);m/z474:[M-H]'(基峰)。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根據(jù)實(shí)施例110制備。實(shí)施例113:9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-曱酸乙酯步驟1:6-叔丁氧基-9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡咬-2-基硫基)-呋喃-2.基卜8-氧代-2,4，5，7,8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-甲酸乙酯308.3毫克(2.0毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和490.5毫克(2.0毫摩爾)5-(1H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛在10毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入N-Boc-3,5-二酮哌咬(426.5毫克，2.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇100/0到90/10v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在預(yù)裝填的70克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯曱烷/乙腈/甲醇60/40/0-75/20/5v/v/v;速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下干燥。殘余物在乙醚中研磨、過(guò)濾并在減壓下千燥。以黃色粉末得到320毫克6-叔丁氧基-9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基)-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-曱酸乙酯。400MHzNMR(DMSO-d6)5(ppm):1,29(t，J=7.0Hz，3H);1.41(大s,9H);3.75(大m,1H);4.13(d，J=17.5Hz，1H);4.15(掩蔽的m,1H);4.28(q,J=7.0Hz,2H);4.97(d，J=17.5Hz,1H);5.21(s,1H);5.95(d，J=3.5Hz,1H);6.82(d,J=3.5Hz,1H);6.88(d,J=3.5Hz，1H);7.17(dd，J=5.0,8.0Hz,1H);7.86(大d,J=8.0Hz,1H);8.25(大d,J=5.0Hz,1H);9.20(大m,1H);U.5(s,1H);13.1(寬m,1H)。步驟2:9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-曱酸乙酯6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4，5,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1，7〗萘啶-3-甲酸乙酯(307.0毫克,0.53毫摩爾)溶入10毫升二氧六環(huán)之中。然后緩慢地加入10.0毫升(40.0毫摩爾)鹽酸在二氧六環(huán)中的4N溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮至干燥。殘余物稀釋到80毫升二氯甲烷中，用50毫升1N氫氧化鈉溶液處理并潷析。水相用二氯甲烷萃取兩次并過(guò)濾。固體在乙腈中研磨并過(guò)濾(操作重復(fù)一次)，然后在減壓下干燥。以米色粉末得到226毫克9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-甲酸乙酯。LCMS:m/z477:[M+H]+(基峰)；m/z475:[M-Hj'(基峰)。C23H2QN604S計(jì)算值rC，57.97;H，4.23;N,17.64;0,13.43;S,6.73。實(shí)際值C，56.08;H，4.49;N，17.26;S,6.13;H20，3.26%。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根椐實(shí)施例no制備。實(shí)施例114:9-[5-(5,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯步驟1:5-(5,6-二氟-H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛5,6-二氟-1,3-二氫-笨并咪唑-2-硫酮(1.0克，5.37毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在50毫升四氫呋喃中。然后加入0,39克(8.06毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.76克，5.37毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著將其倒在水上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的200克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇95/5v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下千燥。殘余物從乙酸乙酯/正庚烷中重結(jié)晶、過(guò)濾并使用正庚烷洗滌，并且在減壓下干燥。以結(jié)晶褐色粉末得到1.16克5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲酪。熔點(diǎn)133。C。步驟2:9-[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-214-吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酸乙酯308.3毫克(2.0毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和560.5毫克(2.0毫摩爾)5-(5，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(得自步驟1)在10毫升乙醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入1,3-環(huán)己烷二酮(224.3毫克，2.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱16小時(shí)。然后混合物在水浴中冷卻并將沉淀過(guò)濾。濾液在減壓下濃縮至干燥，并且殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物從乙酸乙酯/正庚烷中然后從乙酸乙酯中重結(jié)晶、過(guò)濾并在減壓下干燥。以灰白色結(jié)晶粉末得到189毫克9-[5-(5,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8，9-六氫-21~1-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯。熔點(diǎn)160-170。C。LCMS:m/z511:[M+H]+(基峰)；m/z509:[M-H]-(基峰)。濾液在減壓下濃縮至干燥，并且殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯；速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。以灰白色粉末另外得到220毫克9-[5-(5,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7,8，9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔點(diǎn)160-170°C。LCMS:m/z5U:[M+H]+(基峰)；m/z509:[M-H]'(基峰)。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根據(jù)實(shí)施例110制備。實(shí)施例115:9-[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯步驟1:6-叔丁氧基-9-[5-(5，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4,5，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯308.3毫克(2.0毫摩爾)3-氨基-2-乙氣羰基吡咯和560.5毫克(2.0毫摩爾)5—(5,6-二氟-1^1-苯并咪>1坐-2-基硫基)-咬17南-2-甲膝在10毫升乙醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后加入N-Boc-3,5-二酮哌啶(426.5毫克，2.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱16小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶、過(guò)濾并使用乙酸乙酯洗涂，并且在減壓下干燥。以黃色粉末得到420毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-甲氧基-出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4，5,7，8，9-六氫-21^-吡咯并[3，4-b][l,7]萘啶-3-曱酸乙酯。LCMS:m/z612:[M+H]+(基峰)；m/z610:[M-H]-(基峰)。步驟2:9-[5-(5，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8,9-六氫-2^吡咯并[3，4-13][1,7]萘啶-3-甲酸乙酯6-叔丁氧基-9-[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b][l,7]萘啶-3-曱酸乙酯(420.0毫克，0.69毫摩爾)溶入10毫升二氧六環(huán)之中。然后緩慢地加入10.0毫升(40.0毫摩爾)鹽酸在二氧六環(huán)中的4N溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下濃縮至干燥。殘余物稀釋到二氯甲烷之中，用水處理并潷析。有機(jī)相分離并將水相用1N氫氧化鈉溶液處理直至pH為10。用乙酸乙酯萃取3次后，合并有機(jī)萃取物，在疏酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。以米色粉末得到194毫克9-[5-(5,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l,7]萘啶-3-曱酸乙酯。熔點(diǎn)190-196°C。LCMS:m/z512:[M+H〗+(基峰)；m/z510:[M-H]-(基峰)u3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根據(jù)實(shí)施例110制備。實(shí)施例116:9-[5-(5，6-二氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-21-吡咯并[3，4七]喹啉-3-甲酸乙酯步驟1:5-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛5,6-二氯-lH-笨并咪唑-2-硫醇(1,0克,4.56毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在50毫升四氬呋喃中。然后加入0.33克(6.85毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0,64克，4.57毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌lh小時(shí)，接著將其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌,在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的200克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯/環(huán)己烷50/50v/v:速率50毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在異丙醚中研磨，過(guò)濾并在減壓下干燥。以黃色粉末得到0.93克5-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。熔點(diǎn)170'C。步驟2:9-[5-(5，6-二氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯231.3毫克(1.5毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和469.7毫克(1.5毫摩爾)5-(5,6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(得自步驟1)在7.5毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢柚钡綇氐椎娜芙?。然后加?,3-環(huán)己烷二酮(168.2毫克，1.5毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱1.5小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯曱坑/曱醇100/0至90/10v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物從乙醇中重結(jié)晶并將所得固體過(guò)濾，使用乙醇洗滌并在減壓下干燥。以米色結(jié)晶粉末得到431毫克9-[5-(5,6-二氯-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-2^吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯。熔點(diǎn)180。C。LCMS:m/z543:[M+H]+(基峰)。EA?？梢愿鶕?jù)實(shí)施例〗10制備。實(shí)施例117:9-[5-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-2^吡咯并[3,4七]喹啉-3-曱酸乙酯步驟1:5-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-硫醇(1.51克，10.0毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在80毫升四氫呋喃中。然后加入0.72克(15.0毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-硝基-2-糠^(Ml克，IO,O毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，接著將其倒在冰上并使用乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取液并過(guò)濾。濾液用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的70克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯曱烷/乙腈/曱醇75/20/5至90/0/10v/v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色鐠純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在二乙醚中研磨，過(guò)濾并在減壓下干燥。以結(jié)晶黃色固體得到270毫克5-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。LCMS:m/z246:[M+H]+(基峰)；m/z244:[M-H]'(基峰)。步驟2:9-[5-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯154.2毫克(l.O毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和245.3毫克(l.O毫摩爾)5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-甲趁(得自步驟1)在10毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入1,3-環(huán)己烷二酮(112.1毫克，1.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮。殘余物在乙醇中研磨，過(guò)濾并用二乙醚洗滌。固體在預(yù)裝填的70克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇100/0至80/20v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。以米色粉末得到178毫克9-[5-(3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]唾啉-3-曱酸乙酯。LCMS:m/z476:[M+H]+(基峰)。C24H2,N504S分析計(jì)算值:C,60.62;H,4.45;N,14.73;0,13.46;S，6.74。實(shí)際值C，59.41;H,4.47;N，14.33;S,6.41;H20，2.U%。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根椐實(shí)施例n0制備。實(shí)施例118:9-[2-(H-苯并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喻啉-3-曱酸乙酯步驟1:2-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-甲醛1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(1.0克，6.66毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在50毫升四氫呋喃中。然后加入479毫克(9.99毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入2-氯-1，3-噻唑-5-甲醛(983毫克，6.66毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著將其過(guò)濾。固體用四氫呋喃洗滌并在減壓下干燥。然后殘余物在水中稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次和二氯曱烷萃取一次。合并有機(jī)萃取物，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。以淺黃色粉末得到1.23克2-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-噢唑-5-甲醛，熔點(diǎn)188X:。步驟2:9-[2-(1^笨并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4,5，6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯308.3毫克(2.0毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和522.7毫克(2'0毫摩爾)2-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-噻唑-5-甲醛(得自步驟1)在10毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。然后加入1,3-環(huán)己烷二酮(224.3毫克，2.0毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的70克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑乙酸乙酯；速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在乙醇中研磨，過(guò)濾，用乙醚洗滌并在減壓下千燥。以黃色粉末得到313毫克9-[2-(lH-苯并咪唑-2-基疏基)-噻唑-5-基]-8-氧代-4，5,6，7,8，9-六氪-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯。熔點(diǎn)W。C。LCMS:m/z492:[M+H]+(基峰)；m/z490:[M-H]-(基峰)。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根椐實(shí)施例110制備。實(shí)施例119:(+)-9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2^吡咯并[3,4-13]喹啉-3-甲酸乙酯和(-)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3~甲酸乙酯9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯(304毫克)通過(guò)制備手性HPLC拆分(柱PirkleWhelk01SS10微米730克360x60毫米；洗脫溶劑正庚烷/乙醇70/30v/v+0.1%二異丙基乙胺；速率90-125毫升/分鐘；檢測(cè)=254納米)。以黃色粉末得到118毫克(+)-9-[5-(1^苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。,。LCMS:m/z475:[M+H]十(基峰)；m/z473:[M-H'(基峰)。對(duì)映體純發(fā)(手性HPLC柱:PirkleWhelk01SS10微米250x4.6毫米;洗脫溶劑正庚烷/乙醇70/30v/v+0.1%二異丙基乙胺；速率1毫升/分鐘；檢測(cè)101=254納米)>99%。ocD=+192.8°+/-2.7(c-1.822毫克/0.5毫升CH3OH)。以黃色粉末得到110毫克(-)-9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。LCMS:m/z475:[M+H]+(基峰)；m/z473:[M-H]-(基峰)。對(duì)映體純度>98%。ccD=-160.1。+/-2.1(c=2.590毫克/0.5毫升CH3OH)。實(shí)施例120:(+)-9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7，8,9-六氪-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯和(-)-9-[5-(lH-苯并咪唑曙2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯4-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-l,4，5，6,7，8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮(162毫克)通過(guò)制備手性HPLC拆分(柱PirkleWhelk01SS10微米730克360x60毫米；洗脫溶劑正庚烷/2-丙醇/曱醇50/40/10v/v/v+0.1%三乙胺；速率90-125毫升/分鐘；檢測(cè)=254納米)。以結(jié)晶淺黃色固體得到69毫克(+)-9-[5-(H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-4，5,6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。MSEl:m/z403:[M]+m/zl87:[M]+-CnH7N2OS(基峰)m/z159:187-CO。對(duì)映體純度(手性HPLC柱PirkleWhelk01SS10微米250x4.6毫米；洗脫溶劑正庚烷/2-丙醇/曱醇50/40/10v/v/v+0.1%三乙胺；速率1毫升/分鐘；檢測(cè)=254納米)〉99%。aD=+215.5°+/-2.9(c=1.991毫克/0.5毫升CH3OH)。以結(jié)晶淺黃色固體得到84毫克(-)-9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)、呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。MSEl:m/z403:岡+m/z254:[M〗+-C7H5N2S(基峰);m/z187r254-C4H20。對(duì)映體純度〉98%。aD=-204,7°+/-2.7(c=2.190毫克/0.5毫升CH3OH)。實(shí)施例121:9-[5-(6,7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4，5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯步驟1:6,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-硫醇向1,2-二氨基-3，4-二氟代苯(9%毫克，6.9毫摩爾)在25毫升微波管中的20毫升乙醇的溶液中加入2.0毫升(33,3毫摩爾)二硫化碳。將微波管封住并將反應(yīng)混合物在120。C微波加熱兩次20分鐘，接著加入1.0毫升(16.6毫摩爾)二硫化碳并微波加熱20分鐘。加入二硫化碳2.0毫升(33.3毫摩爾)并在15(TC微波加熱30分鐘。然后反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物溶入乙酸乙酯中并在減壓下濃縮至干燥。殘余物二異丙醚中研磨，過(guò)濾并用二異丙醚洗滌一次。固體在減壓下干燥。以紫紅色固體得到0.35克6，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-硫醇。LCMS-DAD-ELSD:185(-):[M-H〗醫(yī)；186(+):[M+H]+。步驟2:5-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛6，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-硫醇(0.34克，1.81毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在20毫升四氫呋喃(THF)中。然后加入130毫克(2.71毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-硝基-2-糠醛(0.25克，1.81毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著將其例在冰上并使用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的70克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯曱烷/THF100/0至80/20v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的30克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇100/0至95/5v/v:速率20毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。以淺黃色蛋糖霜得到0.28克5-(6,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。LCMS-DAD-ELSD:281(+):[M+H]+。步驟3:9-[5-(6,7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8,9-六氮-21^-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯148.5毫克(0.96毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和269.9毫克(0.96毫摩爾)5-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(得自步驟2)在10毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后加A1,3-環(huán)己烷二酮(108.0毫克，0.96毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮。殘余物在乙醇中吸收，冷卻至0。C，研磨，過(guò)濾并使用乙醇洗滌3次。以淡黃色結(jié)晶粉末得到127毫克9-[5-(6,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯，熔點(diǎn)144-148°C。LCMS-DAD-ELSD:509(-):[M-H]-;5U(+):[M+H]+。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根據(jù)實(shí)施例110制備。實(shí)施例122:8-氧代-9-[5-(4,5,6-三氟-出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯步驟1:4，5,6-三氟-1，3-二氮-笨并咪唑-2-硫酮在氬氣氣氛下向i,2-二氨基-3,4，5-三氟笨(2,5克，15.4毫摩爾)在20毫升四氫呋喃的溶液中加入2,3毫升(38.6毫摩爾)二硫化碳。反應(yīng)混合物在回流溫度加熱3小時(shí)，接著加入2.3毫升(38.6毫摩爾)二硫化碳并回流16小時(shí)。加入二硫化碳2.3毫升(38.6毫摩爾)并回流8小時(shí)，接著加入2.3毫升(38.6毫摩爾)二硫化碳并回流16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的卯克15-40微米硅膠柱(洗脫溶刑環(huán)己烷/乙酸乙酯90門(mén)0v/v:速率35毫升/分鐘)上通過(guò)色譜純化u合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在預(yù)裝填的90克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇100/0然后98/2,v/v:速率40毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。以灰白色固體得到0.72克4，5，6-三氟-1,3-二氬-苯并咪唑-2-硫酮。LCMS-DAD-ELSD:203(-):[M-H-;205(+):[M+H〗+。步驟2:5-(4,5,6-三氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛4,5,6-三氟-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(0.72克，3.52毫摩爾)在氬氣氣氛下懸浮在40毫升四氬呋喃中。然后加入0.3克(7.1毫摩爾)氫化鈉。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到氣體逸出已經(jīng)停止。然后加入5-確基-2-糠醛(0.5克，3.5毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌88小時(shí)，接著將其倒在40毫升冰-水混合物上并使用60毫升乙酸乙酯萃取3次。合并有機(jī)萃取物，用鹽水洗涂，在疏酸鎂上干燥并在減壓下濃縮。殘余物稀釋進(jìn)入50毫升水和100毫升二氯甲烷。水相用100毫升二氯曱烷萃取兩次。合并有機(jī)萃取物，用IOO毫升水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物在預(yù)裝填的30克15-40微米硅膠柱(洗脫溶刑二氯曱烷/甲醇100/0到98/2，v/v:速率30毫升/分鐘)上通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分并且在減壓下濃縮至干燥。殘余物在二乙醚中吸收并在減壓下濃縮至干燥。以淺黃色蛋糖霜得到0.28克5-(4,5,6-三氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。熔點(diǎn)152。C。步驟3:8-氧代-9-[5-(4，5，6-三氟-1^笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-曱酸乙酯190毫克(1.23毫摩爾)3-氨基-2-乙氧羰基吡咯和367毫克(1.23毫摩爾)5-(4，5，6-三氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(得自步驟2)在6.5毫升正丁醇中的懸浮液在氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?5分鐘。然后加入1，3-環(huán)己烷二酮(138毫克，1.23毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在回流溫度加熱2小時(shí)然后混合物冷卻到室溫并在減壓下濃縮。殘余物在5毫升乙醇中吸收，冷卻至0。C并研磨。將固體過(guò)濾，用1毫升乙醇洗滌并使用5毫升二異丙醚洗滌3次，并且在減壓下千燥。以黃色結(jié)晶粉末得到144毫克8-氧代-9-[5-(4,5,6-三氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-4,5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。熔點(diǎn)186°C。LCMS-DAD-ELSD:527(-):[M-H]-;529(+):[M+H]+。3-氨基-2-乙氧羰基吡咯可以根據(jù)實(shí)施例110制備。實(shí)施例123:9-[5-(5-羥基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽叔丁基二曱基硅烷基-、Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氡羰基-吡咯(0.165克，107毫摩爾)、5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基]-lH-笨并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-甲醛(實(shí)施例89所述，0.400克,1.068毫摩爾)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.228克，107毫摩爾)在4毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮，并且殘余物在依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3,v/v)洗脫的硅膠柱(50克)上純化，以橙色固體得到500毫克6-叔丁氧基-9-(5-[5-(叔丁基-二曱基-硅烷基氧基)-lH-苯并咪唑-2-基硫基〗-呋喃-2-基}-8-氧代-2,4，5，7，8，9-六氫-。比咯并[3,4-13]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯u收率=66%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=5.03分鐘，m/z=706.9(陽(yáng)離子模式)。Boc-保護(hù)的中間體的制備6-叔丁氧基-9-(5-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氣基)-lH-笨并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基}-8-氧代-2，4，5，7，8,9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.5克，0.71毫摩爾)在室溫下用四氫呋喃(5毫升)中的四-N-丁基氟化銨(0.185克，0.71毫摩爾)處理4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并將殘余物在用二氯曱烷和甲醇(9/1，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(40克)純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并將所得固體用乙腈(30毫升)、戊烷(30毫升)洗滌并真空千燥，得到270毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-羥基-lH-笨并咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基)-8-氧代-2，4,5,7，8，9-六氫-吡咯并[3，4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=64%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.34分鐘，m/z=592.31(陽(yáng)離子模式)。6-叔丁氧基-9-[5-(5-羥基-lH-苯并咪唑-2-基硫基]-呋喃-2-基卜8-氧代-2,4,5，7,8，9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.27克，0,46毫摩爾)在二氧六環(huán)(20毫升)中的溶液與二氧六環(huán)中的4NHCI(1.7毫升)合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(50毫升)、戊烷(20毫升)、二異丙醚(20毫升)洗滌并真空干燥，以白色粉末得到176毫克9-[5-(5-羥基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽。收率=73%。分析性L/MS(方法C):m/z=490(陰離子模式，[M-H]—)，m/z=492(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的500MHz'HNMR、d6二曱亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50,定位1,28(t，J=7,0Hz,3H);3,72(d寬，J=16，0Hz,H);3,82(d寬，J=16，0Hz,1H);4，22(m,1H);4，27(m,2H);4，45(d寬，J=16,0Hz，1H);5，20(s，1H);6,37(d,J=3，5Hz,1H);6,77(d寬，J=9,0Hz，1H);6，88(m,2H);6,92(d,J=3，5Hz，1H);7,38(d,J=9,0Hz,1H);9,40(s,1H);9,56(m寬，1H);9,90(s寬，H);10，2(m寬，1H);11,7(s寬，1H)。實(shí)施例124:9-[5-(11-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8-氧代-4,5,6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在圓底燒瓶中，向330毫克(0.657毫摩爾)9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基卜6，6-二曱基-8-氣代-4，5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b〗喹啉-3-甲酸乙酯在IO毫升乙醇和1毫升水的溶液加入263毫克氫氧化鈉。在攪拌的同時(shí)，反應(yīng)混合物在40。C加熱8小時(shí)，并且在3(TC過(guò)夜。向反應(yīng)混合物中加入水并使用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用水和鹽水洗滌然后在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮。所得油狀殘余物溶于1毫升甲醇和14毫升二氯甲烷，并且在預(yù)裝填的75克15-40微米硅膠柱(洗脫溶劑二氯甲烷/甲醇98/2至92/8v/v50分鐘；速率40毫升/分鐘)通過(guò)色語(yǔ)純化。合并含有所需產(chǎn)物的級(jí)分并在減壓下濃縮至干燥，以得到106毫克9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8-氧代-4，5,6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸(34%收率)。分析性LC/MS方法B:[M+H]+:475.5;保留時(shí)間3.01分鐘;95。/。UV純度。300MHzNMR(DMS0-d6)S(ppm):0,91(s,3H);0，98(s,3H);2，05(d，J=17,0Hz，1H);2,16(d，J=17,0Hz，1H);2,50(d部分掩蔽，J=17,0Hz，1H);2，61(d，J=17，0Hz，1H);5,14(s,1H);5,97(d'J=3,5Hz，1H);6，73(d，J=3，0Hz，1H);6，83(d,J=3,5Hz，1H);7，10至7,20(m，2H);7,40(d大，J=8,0Hz,1H);7,52(d大，J=8,0Hz，1H);8,32(s大，1H);11，3(s大，1H);12,25(m寬，1H);12，3(s大，1H)。實(shí)施例125:9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二曱基-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酰胺在圓底燒瓶中，向60毫克(0.126毫摩爾)9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4,5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸在2毫升二曱基甲酰胺的溶液依次加入72毫克(0,189毫摩爾)HBTU、14毫克(0.253毫摩爾)氯化銨、74毫克(0.574毫摩爾)N，N-二異丙基乙胺。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入水并且反應(yīng)混合物使用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮至干燥。殘余物通過(guò)制備的LCMS(方法C)純化，得到8,9毫克9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4，5,6，7,8，9-六氮-21"1-吡咯并[3，4-13]|:啉-3-曱酰胺(12%收率)。分析性LC/MS方法B:[M+H]+=474.5;保留時(shí)間2.90分鐘；70%UV(DAD)純度。實(shí)施例126:9-[5-(5-二氟甲氧基-1!^-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3.甲酸乙酯醛中間體制備在10。C,將1.5克5-(二氟曱氧基)-2-巰基-lH-苯并咪唑(6.94毫摩爾)在20毫升無(wú)水四氪呋喃中的溶液在15分鐘內(nèi)加入到0.294克氫化鈉(礦物油中60%分散體，7.35毫摩爾)和無(wú)水四氫呋喃的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在15分鐘內(nèi)滴加0.979克5-確基-2-糠醛在20毫升無(wú)水四氬呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)然后倒入到300毫升水中。混合物用150毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用鹽水冼滌，使用MgS04干燥并在減壓下濃縮。然后殘余物與異丙基醚一起研磨并真空干燥。以米色粉末分離出1.9克5-(6-二氟甲氧基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。收率=89%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.38分鐘，m/z-310.99(陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.248克,1.61毫摩爾)、5-(6-二氟二甲氣基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.5克,1.61毫摩爾)和U-環(huán)己烷二酮(0.181克，1.6毫摩爾)在5毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并溶于5毫升乙酸乙酯。有機(jī)相用2毫升水洗滌兩次、使用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在使用二氯甲烷和甲醇(99/1,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。殘余物在20毫升乙腈中再懸浮，混合物在回流溫度加熱15分鐘然后冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，并且在3(TC下真空干燥1小時(shí)，以白色粉末得到203毫克9-[5-(5-二氟曱氧基-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4,5,6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-喹啉-3-甲酸乙酯。收率=23%。分析性LC/MS方法B:m/z=541(陽(yáng)離子模式[M+H廣)，m/z=539(陰離子模式，[M-H]-)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在3(BK溫度以2,50ppm定位,28(t，J=7,0Hz，3H);1,89(m，2H);2，26(m,2H);2,59(m,1H);2,79(m,1H);4,25(q,J=7,0Hz，2H);5，14(s,1H);5.96(d,J=3，5Hz，1H);6,79(d，J=3,5Hz,1H);6,81(d,J=3,5Hz，1H);6.97(d寬，J二8,5Hz,1H);7,15(t,J=74，5Hz,1H);7，25(s寬1H);7,47(d寬，J=8,5Hz，1H);8,42(s，1H);H，4(s寬，1H);12,55(m寬，H)。實(shí)施例127:6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4,5,7,8,9-六氫-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙3-氨基-2-乙氧羰基-他咯(0.497克，3.22毫摩爾)、5-(6-二氟二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(1克，3,22毫摩爾，實(shí)施鋪126所述)和N-Boc-3,5-二酮哌咬(0.687克，3.22毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在用二氯甲烷和甲醇(99/1，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分集中，并且依次通過(guò)LC/MS方法B在使用在含有0.07%三氟乙酸的水中梯度為含有0.07%三氟乙酸(vZv)20至95%'乙腈以30毫升/分鐘的流速洗脫的C18Sunfire柱(30*100毫米，5微米，Waters)和使用二氯曱烷和甲醇(95/5v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(40g)上再純化，以橙色粉末250毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5，7，8,9-六氫-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=12%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.20分鐘，m/z=642.0(陽(yáng)離子模式)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHzIHNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在3(BK溫度以2.50ppm定位1,29(t，J=7,0Hz，3H);1,41(m寬，9H);3,47至4,23(m寬部分掩蔽，2H);4,13(d寬，J=17，5Hz,1H);4，27(q，J=7,0Hz,2H);4,96(d,J=17,5Hz,1H);5，20(s,1H);5，93(d,J=3,5Hz，1H);6，81(d，J=3,5Hz，IH);6,86(d,J=3,5Hz,1H);6，99(dd，J=2,5和8,5Hz,1H);7,16(t,J=74,5Hz,IH);7,27(d，J=2,5Hz，1H);7,48(d，J=8，5Hz,1H);9，20(m寬，1H);11,5(s寬，1H)。實(shí)施例128:9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽230毫克6-叔丁氣基-9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-2，4，5，7,8,9-六氫-p比咯并[3，4-bH，7-萘啶-3-曱酸乙酯(賣(mài)'施例127)溶于1.4毫升二氧六環(huán)并與1.434毫升二氧六環(huán)中4NHCI合攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，依次用2x2毫升二氧六環(huán)和2x2毫升二異丙醚洗滌并真空干燥，以褐色粉末得到107毫克9-[5-(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=55%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=2.90分鐘，m/z=541.96(陽(yáng)離子模式)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶刑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位，29(t，J=7,0Hz,3H);3，79(m，2H):;4，22(m，1H);4,28(q,J=7，0Hz，2H);4,44(d寬，J=16,5Hz,1H);5,22(s,IH);6,27(d,J=3,5Hz,1H);6,86(d，J=3,5Hz,1H);6,89(d，J=3,5Hz，1H);7,01(d寬，J=8,5Hz,1H);7,16(t,J=74,5Hz,1H);7，29(m寬，1H);7，50(m寬，1H);9,39(s，H);9,63(m寬，1H);9,73(m寬，1H);ll,65(s寬，1H);12，65(m寬，1H)。實(shí)施例129:9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8,9-六氫-21^-。比咯并[3,4-1}]會(huì)啉-3-甲酸乙酯醛中間體制備在l(TC,將溶于IO毫升無(wú)水四氫呋喃的5-氯-2-巰基笨并咪唑(1.5克，8.12毫摩爾)在15分鐘內(nèi)滴加到氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.325克，8.12毫摩爾)在無(wú)水四氫呋喃(20毫升)的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加溶于20毫升無(wú)水四氫呋喃中的5-硝基-2-糠醛(1.146克，8.12毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌16小時(shí)u反應(yīng)混合物然后倒入到300毫升水中并使用150毫升乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并在減壓下濃縮。合并的有機(jī)萃取物用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(80/20，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(12G克)純化以得到.9克5-(6-氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率=88%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間-3.40分鐘，m/z=278.95/1Cl(陽(yáng)離子才莫式)。3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.276克，1.79毫摩爾)、5-(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.5克，1.79毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.201克，1.79毫摩爾)在5毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且在用二氯甲烷和曱醇(99/1,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(20克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，然后使用制備的LC/MS方法B在用乙腈在含水10mM曱酸銨pH=9,0中0-50%梯度以30毫升/分鐘流速洗脫12分鐘的XbridgeC18柱(Waters,30*100毫米)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。殘余物再懸浮在2毫升乙腈中，在回流溫度加熱并冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，用異丙醚(2x2毫升)洗滌并真空干燥，以白色粉末得到115毫克9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氬-2^1-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=12%。分析性LC/MS(方法B):m/z=509(陽(yáng)離子模式，[M+H]+,存在1Cl)，m/z=507(陰離子模式，[M-H]-，存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t,J=7,0Hz，3H);,89(m，2H);2,25(m，2H);2,58(m，1H);2,79(m,1H);4,26(q，J=7,0Hz,2H);5,15(s,1H);5,98(d,J=3，5Hz,1H);6,79(s，1H);6,83(d，J=3,5Hz,1H);7,16(dd，J=2,5和8,5Hz，1H);7,46(d,J=8，5Hz,1H);7,52(s寬，1H);8，43(s,1H);ll，O(m寬，1H);11，4(s寬，1H)。實(shí)施例130:6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-2,4,5，7，8,9-六氫-p比咯并[3,4-b〗-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯1133-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.553克，3.59毫摩爾)、5-(6-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(1克，3.59毫摩爾，實(shí)施例129所述)和N-Boc-3,5-二酮哌咬(0.75克，3.59毫摩爾)在10毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且在用二氯曱烷和甲醇(99/1,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，然后使用制備的LC/MS方法B在用含有0.07%三氟乙酸的乙腈在含有0.07。/。三氟乙酸的水中20至95%梯度以30毫升/分鐘流速洗脫12分鐘的SunfireC18柱(Waters,30*100毫米)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，'以亮橙色粉末得到230毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5，7,8,9-六氫-p比咯并[3,4-bH,7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=11%。分析性LC/MS(方法B):m/z=608(陰離子模式，[M-H]-,1Cl)，m/z=610(陽(yáng)離子模式，[M+H]+，1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400譜儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t,J=7,0Hz，3H);1,41(m寬，9H);3,21至4,23(m寬部分掩蔽，2H);4,13(d寬，J=17,5Hz，lH);4,28(q，J=7,0Hz,2H);4,96(d,J=17,5Hz，1H);5,20(s，1H);5，95(d,J=3，5Hz,1H);6,81(d，J=3,5Hz,1H);6，87(d,J=3,5Hz,1H);7,17(dd，J=2，0和8,5Hz,1H);7,47(d,J=8,5Hz，1H);7，52(d,J=2,0Hz,1H);9，18(m寬，1H);11，5(s寬，1H)。實(shí)施例131:9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b[l,7]萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>210毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4,5，7，8，9-六氫-他咯并[3，4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯(實(shí)施例130)溶于1.4毫升二氣六環(huán)并與1.415毫升二氧六環(huán)中的4NHC1合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用2xl毫升二氧六環(huán)和2xl毫升二異丙醚洗滌。然后殘余物在使用二氯甲烷和甲醇(95/5,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(12克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，以橙色粉末得到135毫克9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l，7]萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=77%。分析性LC/MS(方法B):m/z=508(陰離子模式，[M-H]、存在1Cl)，m/z=510(陽(yáng)離子模式,[M+H〗+)。BRUKERAVANCEDRX-400鐠儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，29(t,J=7,0Hz,3H);3,67至3,86(m，2H);4，22(m，1H);4,28(q，J=7，0Hz，2H);4，45(d，J=16，5Hz，1H);5,20(s,1H);6,39(d,J=3，5Hz，1H);6，86(d,J=3,5Hz,1H);6，89(d,J=3,5Hz，1H);7,19(d寬，J=8，5Hz，1H);7,49(d,J=8，5Hz,1H);7,56(s寬，1H);9,36(s,1H);10，05(m寬，1H);0,35(m寬，1H);11,65(s寬，IH)。實(shí)施例132:8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氡基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6，7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基笨并咪唑中間體制備5毫升四氫呋喃中的4-三氟曱基-苯-1,2-二胺(0.5克，2.84毫摩爾)和1，1'-硫錟基二咪唑(0.84克，4.73毫摩爾)在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并且殘余物溶于10毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x3毫升)。有機(jī)相用MgS04干燥并在減壓下濃縮。然后殘余物在用二氯甲烷洗脫的硅膠柱(32克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮以得到400毫克2-巰基-6-三氟甲基-lH-苯并咪唑。收率=65%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.14分鐘，m/z=218.98(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備溶于5毫升無(wú)水四氫呋喃中的2-巰基-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(0.65克，2.98毫摩爾)在20分鐘內(nèi)滴加到氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.095克，3.16毫摩爾)在無(wú)水四氫呋喃(2毫升)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加溶于5毫升無(wú)水四氬呋喃中的5-硝基-2-糠^(0.42克，2.98毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌16小時(shí)。然后加入氬化鈉(67毫克，2.23毫摩爾)并將反應(yīng)混合物在室溫下另外攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮、溶于乙酸乙酯(50毫升)并用水洗涂(2xIO毫升)。有機(jī)相使用MgS04干燥、在減壓下濃縮并將殘余物在二異丙醚中研磨，通過(guò)過(guò)源收集并真空干燥，以米色粉末得到720毫克5-(6-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。收率=77%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間-3.73分鐘，m/z=313.01(陽(yáng)離子模式)u3-氨基-2-乙氧羰基-他咯(0.355克，2,31毫摩爾)、5-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-l-基疏基)-呋喃-2-甲醛(0.72克，2.31毫摩爾)和1，3-環(huán)己烷二酮(0.259克，2.31毫摩爾)在5毫升乙醇中的混合物在回流溫度加熱1小時(shí)。濾出形成的不溶性物質(zhì)，在減壓下濃縮濾液，并且在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并且通過(guò)制備的LC/MS方法B在用乙腈在lOmM含水甲酸銨pH=9.0中0-50%的梯度以30毫升/分鐘疼速洗脫i2分鐘的XbridgeC18柱(Waters，30*100毫米)上純化5以得到56毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=4%。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位l，28(t,J=7，0Hz，3H);1,89(m，2H);2,24(m，2H);2,57(m,1H);2,79(m,1H);4，25(q，J=7,0Hz,2H);5,16(s,1H);6,00(d，J=3,5Hz，1H);6，79(d,J=3，5Hz,1H);6,86(d，J=3,5Hz，1H);7,45(d寬，J=8,5Hz,1H);7,64(d寬，J=8,5Hz，1H);7，81(s寬，1H);8，43(s,1H);11,4(s寬，1H);12,8(m寬，1H)。實(shí)施例133:9-[5-(5-氯-6-甲基-114-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基苯并咪唑中間體制備4-氯-5-甲笨-1,2-二胺(1克，6.38毫摩爾)和二-2-吡啶硫碳酸酯(2.46克，10.6毫摩爾)在5毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物醛中間體制備氬化鈉(礦物油中60%分散體、0.338克，8.46毫摩爾)和2-巰基-5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑(1.05克，5.29毫摩爾)在35毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-稍基-2-糠醛(0.746克，5J9毫摩爾)在7毫升四氬呋喃中的溶液并將混合辨在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮、溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。有機(jī)相用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到854毫克5-(5-氯-6-曱基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率=55%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.64分鐘，m/z=272.97(1C1,陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-他咯(0.204克,1.32毫摩爾)、5-(5-氯-6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.388克，1.32毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.149克，1.32毫摩爾)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并將殘余物再懸浮在5毫升乙腈中并在回流溫逸加熱15分鐘。冷卻至室溫后，通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)并且真空干燥,得到76毫克9-[5-(5-氯-6-曱基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3、甲酸乙酯。收率=11%。分析性LC/MS(方法B):m/z-523(陽(yáng)離子模式，[M+H]+，存在1Cl),m/z=521(陰離子模式，[M-H]-,存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t,J=7，0Hz,3H);1,89(m,2H);2,26(m，2H);2,39(s,3H);2,58(m,1H);2,79(m,1H);4,26(q，J=7,0Hz，2H);5,14(s,1H);5,97(d,J=3,5Hz,1H);6,78(d，J-3，5Hz,1H);6,82(d寬，J=3,5Hz,1H);7,42(s寬，1H);7,52(s寬，1H);8,42(s,1H);11,4(s寬，1H);12,5(m寬，H)。實(shí)施例134:6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-2,4,5,7，8,9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙酯3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.21克，1.36毫摩爾)、5-(5-氯-6-甲基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.400克，1.36毫摩爾，實(shí)施例133所述)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.291克，1.36毫摩爾)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。然后固體用二異丙醚和戊烷洗滌并且真空千燥，得到338毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4，5,7,8,9-六氫-吡咯并[3，4七]-1，7-萘咬-3-甲酸乙酯。收率=40%。分析性LC/MS(方法B):m/z:624(陽(yáng)離子模式，[M+H〗+，存在1Cl)，m/z=622(陰離子模式，[M-H]、存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7，0Hz,3H);1,41(s寬，9H);2,38(s,3H);3,76(m寬，1H);4,3(m寬，2H);4，27(q,J=7,0Hz,2H);4,96(d,J=8,0Hz，1H);5，19(s，1H);5,93(d，J=3,5Hz，1H);6,81(d,J=3，5Hz,1H);6,84(d，J=3,5Hz，1H);7,40(s寬，1H);7,50(s寬，1H);9,19(m寬，1H);11,5(s寬，1H);12,5(m寬，IH)。實(shí)施例135:9-[5-(5-氯-6-曱基-11^-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸328毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-曱基-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7，8,9-六氫-處咯并[3,4七]-1，7-萘啶-3-曱酸乙酯(實(shí)施例134)溶于10毫升二氧六環(huán)并與2.16毫升二氧六環(huán)中的4NHCI合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(IO毫升)、二異丙醚(IO毫升)和戊烷(IO毫升)洗滌并真空千燥，得到290毫克9-[5-(5-氯-6-甲基-出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-bH，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=98%。分析性LC/MS(方法B):m/z=524(陽(yáng)離子模式，[M+H〗+，存在1CI),m/z=522(陰離子模式，[M-H-，存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7,0Hz,3H);2,39(s，3H);3,50至3,85(m部分掩蔽，2H);4，22(m,1H);4,28(q,J=7,0Hz,2H);4,47(d寬，J=16，5Hz，H);5,21(s,1H);6，32(d，J=3，5Hz'1H);6,86(d，J=3,5Hz,1H);6,89(d，J=3，5Hz，1H);7,44(s，1H);7,55(s，1H);9,38(s,1H);9,80(m寬,1H);9，98(m寬，1H);11，65(s寬，1H)。實(shí)施例136:9-[5-(5-氯-7-甲基-1^苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-214-吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基笨并咪唑中間體制備5-氯-3-甲笨-1，2-二胺(1克，6.38毫摩爾)和二-2-"比啶硫碳酸酯(2.37克，10.2毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)并且在過(guò)濾器上千燥以得到945毫克2-巰基-5-氯-7-甲基-lH-苯并咪唑。收率=75%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.10分鐘，m/z=198.93(1C,陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.304克，7.61毫摩爾)和2-巰基-5-氯-7-甲基-lH-笨并咪唑(0.945克，4.76毫摩爾)在15毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-稍基-2-糠醛(0.671g,4.56毫摩爾)在7毫升四氫呋喃中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。有機(jī)相用MgS04干燥并在減壓下濃縮u殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到911毫克5-(5-氯-7-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。收率=65%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.67分鐘，m/z=292.98UC1,P曰離子才莫式)。3-氨基-2-乙氧叛基-p比咯(C).158克,1.02毫摩爾)、5-(5-氯-7-甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.30克，1.02毫摩爾)和1，3-環(huán)己烷二酮(0.115克，1.02毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并將殘余物在二異丙基醚和戊烷中研磨。所得固體然后再懸浮在5毫升乙腈中，在回流溫度加熱30分鐘并冷卻至室溫后。通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)并且真空干燥，得到100毫克9-[5-(5-氯-7-甲基-出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯。收率=20%。分析性LC/MS(方法B):m/z=523(陽(yáng)離子模式，[M+H]+，存在1Cl),m/z-521(陰離子構(gòu)式，[M-H]-,存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，28(t,J=7,0Hz,3H);1,89(m,2H);2，25(m,2H);2，44(s,3H);2,59(m,1H);2,79(m,1H);4,25(q,J=7，0Hz,2H);5，14(s，1H);5，％(d,Jf=3,5Hz，1H);6,77(d,J=3,5Hz,1H);6,79(d寬，J=2,5Hz，1H);6,99(s寬，1H);7,31(m寬，1H);8,41(s,1H);11，4(s寬，1H);12，6(m寬，1H)。實(shí)施例137:6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-曱基-11"1-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5,7，8,9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙酯3-氨基-2-乙氣羰基-p比咯(0.211克,1.37毫摩爾)、5-(5-氯-7-甲基-^-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.40克,1.37毫摩爾,實(shí)施例136所述)和N-Boc-3,5-二酮哌咬(0.291克，1.37毫摩爾)在10毫升卜丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并將殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并將殘余物在二異丙基醚和戊烷中研磨。得到306毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8,9-六氫-吡咯并[3,4-1)]-1，7-萘啶-3-曱酸乙酯。收率=36%。分析性LC/MS(方法B):m/z-624(陽(yáng)離子模式，[M+H]+,存在1CI),m/z=622(陰離子模式，[M-H〗-，存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7,0Hz,3H);1，41(s寬，9H);2,43(s，3H);3,75(m寬，1H);4，14(m寬，2H);4,28(q,J=7,0Hz>2H);5,96(d'J=17，5Hz，1H);5，19(s,1H);5,92(d,J=3,5Hz，1H);6,79(d,J=3,5Hz，1H);6,82(d,J=3,5Hz,1H);6,98(s寬，1H);7,30(m寬，1H);9,19(m寬，1H);H,5(s寬，1H);12,6(m寬，1H)。實(shí)施例138:9-[5-(5-氯-7-曱基-出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽290毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-甲基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4，5,7,8，9-六氫-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯(實(shí)施例137)溶于10毫升二氧六環(huán)并與1.912毫升二氧六環(huán)中的4NHCI合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(10毫升)、二異丙醚(IO毫升)和戊烷(IO毫升)洗滌并真空千燥，得到268毫克9-[5-(5-氯-7-甲基-11^-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=93%。分析性LC/MS(方法B):m/z=524(陽(yáng)離子模式，[M+H〗+,存在1CI),m/z=522(陰離子模式，[M-H]-,存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.5Qppm定位1，29(t,J-7,0Hz,3H);2，44(s，3H);3,50至3,90(m部分掩蔽，2H);4,23(m,1H);4,28(q，J=7,0Hz,2H);4，45(d寬，J=16,5Hz,1H);5，20(s，1H);6,31(d,J=3，5Hz,1H);6,84(d，J=3,5Hz,1H);6,87(d，J=3,5Hz,1H);7,03(s寬，1H);7,35(s寬，1H);9,38(s，1H);9,80(m寬，1H);9，96(m寬，lH);H,65(s寬，H)。實(shí)施例139:9-[5-(2，2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4',5':4,5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯o2-巰基苯并咪唑中間體制備5，6-二氨基-2，2-二氟-1,3-笨并二氧雜環(huán)戊烯(1克，5.31毫摩爾)和二-2-吡咬硫碳酸酯(2.05克，8,82毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物用100毫升乙酸乙酯稀釋并用2x30毫升水洗滌。有機(jī)相使用MgS04干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮。殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以黑色粉末得到763毫克2，2-二氟-5,7-二氫-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4',5':4,5]苯并[l,2-d]咪唑-6-硫酮。收率=62%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.10分鐘，m/z=230.87(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備在四氫呋喃(3毫升)中的氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.212克，5.3毫摩爾)在15分鐘內(nèi)滴加到2,2-二氟-5,7-二氫-[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4，5]苯并[l，2-d]咪唑-6-硫酮(0.763克，3.31毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-硝基-2-糠醛(0,468克,3.31毫摩爾)在7毫升四氫吹喃中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。有機(jī)相使用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在使用二氯曱烷和甲醇(92/5,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮并且殘余物在二異丙基醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以褐色粉末得到5-(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4，5]苯并[l,2-d〗咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-曱^。收率=56%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.66分鐘，m/z=324.97(1Cl，陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基』比咯(0.095克，0.62毫摩爾)、5-(2，2-二氟-5H-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4，5]苯并[U-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-曱醛(0.20克，0.62毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.069克，0.62毫摩爾)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。將殘余物再懸浮在2毫升乙腈中，在回流溫度加熱30分鐘并冷卻至室溫。通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)并且真空干燥，得到19毫克9-[5-(2,2-二氟-5H-[,3J二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]笨并[U-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7，8，9-六氫-2^1-吡咯并[3，4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=6%。分析性LC/MS(方法B):m/z-555(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)，m/z=553(陰離子模式，[M-HD。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50124ppm定位1,28(t，J=7,0Hz,3H);1,91(m，2H);2,26(m,2H);2,60(m部分掩蔽，1H);2,81(m，1H);4,26(q,J=7,0Hz,2H);5，13(s,H);5，94(s寬，1H);6,79(m寬，2H);7,48(m寬，2H);8，41(s寬，1H);11，4(s寬，1H);12,8(m寬，1H)實(shí)施例140:6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[i，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]苯并[1,2-(1]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8,9-六氫-吡咯并[3,4七]-1,7-萘啶-3-曱酸乙酯3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.142克，0.92毫摩爾)、5-(2，2-二氟-5H-[1,3〗二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]笨并[l,2-d]咪唑-6-基疏基)-呋喃-2-甲醛(0.30克，0.92毫摩爾,實(shí)施例139所述)和N-Boc-3,5-二酮哌啶(0.197克，0.92毫摩爾)在10毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并將殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(7/3,v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(34克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。殘余物在二異丙基醚和戊烷中研磨并真空干燥，得到185毫克6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[l，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]苯并[1，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4,5，6，7，8，9-六氬-吡咯并[3，4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=31%。分析性LC/MS:m/z-656(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)，m/z-654(陰離子模式，[M-H]-)。tBRUKERAVANCEDRX-400鐠儀上的400MHz1HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位:1,28(t,J=7,0Hz,3H);1,41(s寬，9H);3,72(m寬，1H);4,13(m，2H);4,27(q,J=7,0Hz,2H);4,95(d,J=17,5Hz，1H);5J8(s,1H);5,91(d，J=3，5Hz，1H);6，82(s寬，2H);7,49(s寬，2H);9,17(m寬，1H);11，5(s寬，1H);12,75(m寬，H)。實(shí)施例141:9-[5-(2,2-二氟-5H-[l,3]二氣雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]苯并[1,2-d]咪唑-6-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽170毫克6-叔丁氧基-9-[5-(2，2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4',5':4，5]苯并[1，2-司咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙酯(實(shí)施例140)溶于IO毫升二氧六環(huán)并與0.94毫升二氧六環(huán)中的4NHC1合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(10毫升)、二異丙醚(IO毫升)和戊烷(IO毫升)洗滌并真空干燥，得到150毫克9-[5-(2，2-二氟-5^[1,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4',5':4,5]笨并[1，2-(1]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=98%。分析性LC/MS(方法B):m/z=554(陰離子模式，[M-H]-)，m/z=556(陽(yáng)離子才莫式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz'HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7,0Hz，3H);3,65至3,90(m部分掩蔽，2H);4,23(m,1H);4,29(q,J=7,0Hz，2H);4,45(d寬，J=17，0Hz，1H);5,19(s,1H);6,31(s寬，1H);6,86(m,2H);7,54(s,2H);9，36(s,1H);9,84(m寬，1H);10,05(m寬，1H);11,65(s寬，1H)。實(shí)施例142:9-[5-(4，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8，9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]唾啉-3-甲酸乙酯2-巰基笨并咪唑中間體制備1，2-二氨基-3,5-二氟代苯(1克，6.94毫摩爾)和l,l'-硫羰基二咪唑(2.05克，11.52毫摩爾)在10毫升四氫呋喃中的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。然后有機(jī)相使用MgS04干燥，并且在減壓下濃縮以得到763毫克2-巰基-4，6-二氟苯并咪唑。收率=6％。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=2.49分鐘，m/z=186.95(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備在0'C，將四氫呋喃(80毫升)中的2-巰基-4，6-二氟苯并咪唑(16克，86毫摩爾)滴加到氬化鈉(礦物油中60%分散體，5.5克，86毫摩爾)和四氫呋喃(20毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-硝基-2-糠^(12.1克，86毫摩爾)在50毫升四氫呋喃中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后加入水(IO毫升)并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮。殘余物溶于最小量的乙酸乙酯并將溶液通過(guò)硅膠塞(50毫升)過(guò)濾。硅膠塞用乙酸乙酯(1升)洗滌并將濾液在減壓下濃縮。殘余物在依次使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3,v/v)洗脫的硅膠柱(30克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，以橙色粉末得到6.7克5-(4,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率=28%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.34分鐘，m/z=281.0(陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(3.19克,20.7毫摩爾)、5-(4,6-二氟-lH-笨并咪。坐-2-基硫基)-p夫喃-2-甲醛(5.80克，20.7毫摩爾)和1，3-環(huán)己烷二酮(2.32克，20.7毫摩爾)在80毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在依次使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)洗脫的硅膠柱(150克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。將殘余物再懸浮在100毫升乙腈中，在回流溫度加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫，并且通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)。固體用乙腈(400毫升)、二異丙基醚(100毫升)和戊烷(100毫升)洗滌并真空干燥，得到3.8克9-[5-(4,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=36%。分析性LC/MS(方法B):m/z二509(陰離子模式，[M-H]-),m/z二511(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-500譜儀上的5400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t,J=7,0Hz,3H);1,89(m,2H);2,24(m,2H);2,57(m,2H);2,79(m,1H);4,25(q,J=7,0Hz,2H);5,14(s,1H);5,98(d,J=3,5Hz,1H);6,78(d,J=3,5Hz,1H);6,84(d,J=3,5Hz,1H);7,02(m寬，1H);7,13(m寬，1H);8,45(s,1H);11,4(s寬，1H);13,0(m寬，1H)。實(shí)施例143:9-[5-(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.165克,1.07毫摩爾)、5-(4,6-二氟-lH匿苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(實(shí)施例142所述，0.30克，1.07毫摩爾)和N-Boc-3,5-二酮哌啶(0.228克，1.07毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在依次使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1，v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脫的硅膠柱(40克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。殘余物在二異丙醚(20毫升)和戊烷(20毫升)中研磨，通過(guò)過(guò)濾收集并真空干燥，得到300毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4,5，7,8,9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=46%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.31分鐘，m/z=612.21(陽(yáng)離子模式)。300毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5，7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5，7,8，9-六氫-p比咯并[3,4-b]-,7-萘啶-3-曱酸乙酯在10毫升二氧六環(huán)中的溶液與1.8毫升二氧六環(huán)中4NHCI合并，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(70毫升)、戊烷(50毫升)、二異丙醚(50毫升)洗滌并真空千燥，以淺褐色粉末得到227毫克9-[5-(5,7-二氟-1^1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=84%。分析性LC/MS(方法C):m/z=511(陰離子模式，[M曙H]')，m/z=512(陽(yáng)離子模式,[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-500諳儀上的500MHz'HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.5Qppm定位1，28(t,J=7，0Hz，3H);3，72(d寬，J=16,0Hz,1H);3，81(m，1H);4,22(m,1H);4,28(q，J=7,0Hz,2H);4,45(d寬，J=16,0Hz,1H);5,20(s，1H);6，40(d,J=3，5Hz,1H);6,85(d,J=3，5Hz，1H);6，90(d'J=3,5Hz,1H);7,06(dt,J=2，0和11,0Hz，1H);7,17(dd,J=2,0和8,5Hz,1H);9,39(s,1H);10,1(m寬，1H);10,4(m寬，1H);11,65(d，J=3，5Hz,1H)。實(shí)施例144:4-[5-(5,7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2.基]-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>3-氨基吡唑(0.089克,1.07毫摩爾)、5-(4,6-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(實(shí)施例142中所迷，0.30克，1.07毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.12克，1.07毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并將殘余物在用環(huán)己烷和乙酸乙酯(2/8，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(40克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，并將所得固體用戊烷(25毫升)和二異丙醚(25毫升)洗滌并真空干燥，以白色粉末得到323毫克4-[5-(5,7-二氟-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7，8，9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮。收率=69%。分析性LC/MS(方法C):m/z=438(陰離子模式,[M-H]-),m/z=440(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-500語(yǔ)儀上的500MHz'HNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，88(m，2H);2,24(m，2H);2，55(m部分掩蔽，2H);5,17(s，1H);5，97(d,J=3,5Hz，1H);6,84(d,J=3,5Hz，1H);7，03(t寬，J=10，5Hz，1H);7,12(d寬，J=8,5Hz，1H);7，44(s,1H);9,94(s，1H);12,15(s,1H);2，95(m寬，1H)。實(shí)施例145:4-[5-(5,7-二氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃曙2-基]-2，4，6,7,8，9-六氫-p比唑并[3，4b]-l,7-萘啶-5-酮鹽酸鹽Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基吡唑(0.089克,1.07毫摩爾)、5-(4，6-二氟-114-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(實(shí)施例142所迷，0.30克，1.07毫摩爾)和N-Boc-3,5-二酮哌啶(0.228克，1.07毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在使用環(huán)己烷/乙酸乙酯(9/1,v/v)洗脫的硅膠柱(40克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮，得到360毫克7-叔丁氧基-4-[5-(5，7-二氟-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基-5-氧代-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b-l，7-萘咬。收率=62%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.82分鐘，m/z=541.24(陽(yáng)離子模式)。300毫克7-叔丁氧基-4-[5-(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-5-氧代-2,4，6，7，8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l，7-萘啶在10毫升二氧六環(huán)中的溶液與2,5毫升二氧六環(huán)中4NHCI合并，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(100毫升)、二異丙醚(60毫升)、戊烷(60毫升)洗滌并真空干燥，以橙色粉末得到320毫克4-[5-(5，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6，7,8,9-六氫-吡唑并[3，4b]-l，7-萘啶-5-S同鹽酸鹽。分析性LC/MS(方法C):m/z=439(陰離子模式，[M-H]-)，m/z-441(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-500語(yǔ)儀上的500MHz、HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位3,50-4,00(m部分掩蔽，2H);4,12(d寬，J=16,5Hz,1H);4,22(m,1H);5,25(s，1H);6,36(d，J=3,5Hz，1H);6,90(d，J=3,5Hz,1H);7,06(dt,J=2，0和11,0Hz，1H);7'15(dd，J=2,0和9,0Hz,1H);7，55(s,1H);9,97(m寬，1H);10,15(m寬，1H);10,7(s寬，1H);12,4(m寬，1H)。實(shí)施例146:9-[5-(6-氯-5-氟-出-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8,9-六氫-214-吡唑并[3，4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基笨并咪唑中間體制備二-2-他啶硫碳酸酯(2.31克，9.96毫摩爾)分幾部分加入到1,2-二氨基-4-氯-5-氟代苯(1克，6.22毫摩爾)在10毫升四氫呋喃的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。然后有機(jī)相使用MgS04干燥，過(guò)濾并且在減壓下濃縮以黃色粉末得到1.2克2-兢基-5-氯-6-氟苯并咪唑。收率=95%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=2.90分鐘，m/z=202.95(1Cl，陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備將四氫呋喃(10毫升)中的2-巰基-5-氯-6-氟笨并咪唑(1,2克，5.92毫摩爾)滴加到氬化鈉(礦物油中60%分散體，0,379克，9.47毫摩爾)和四氫呋喃(5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-硝基-2-糠醛(0.836克，5.92毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水(2x30毫升)洗滌。有機(jī)相使用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在使用二氯曱烷和甲醇(98/2，v/v)的混合物洗脫的硅膠柱(120克)上純化，以橙色粉末得到370毫克5-(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-甲醛。收率=21%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.58分鐘，m/z=296.98(陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.192克,1.25毫摩爾)、5-(6-氯-5-氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱眵(0.37克，U5毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.14克，1.25毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物再懸浮在5毫升乙腈中并將混合物在回流溫度加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫并且通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，用二異丙基醚(20毫升)、戊烷(20毫升)洗滌并真空千燥，以白色粉末得到363毫克9-[5-(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2H-吡唑并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=55%。分析性LC/MS(方法B):m/z-525(陰離子模式，[M-H]-,存在1Cl),m/z^527(陽(yáng)離子模式，[M+H]+,存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-400語(yǔ)儀上的400MHz1HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,28(t，J=7，0Hz,3H);1,91(m,2H);2,25(m,2H);2,58(m，1H);2,80(m,1H);4,26(q,J=7,0Hz,2H);5,14(s，1H);5,97(d,J-3,5Hz,1H);6,79(d,J=3,5Hz,1H);6，83(d,J=3，5Hz,1H);7,50(d，J=9,5Hz,1H);7,65(d,J=7,0Hz，1H);8，43(s,1H);11,4(d,J=3,5Hz,1H);12,75(m寬，IH)。實(shí)施例147:9-[5-(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0,208克，1.35毫摩爾)、5-(6-氯-5-氟-lH.笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(實(shí)施例146所迷，0.40克，1.35毫摩爾)和N-Boc-3,5-二酮哌咬(0.287克，1.35毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)，并在室溫下另外攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物再懸浮在7.5毫升乙腈中并在回流溫度下加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，用戊烷(20毫升)、二異丙醚(20毫升)洗滌并真空干燥，得到376毫克6-叔丁氧基-9-[5-(6-氯-5-氟-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氣代-2,4,5,7，8,9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-曱酸乙酯。收率=44%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.47分鐘，m/z=628.03(陽(yáng)離子模式)。6-叔丁氧基-9-[5-(6-氯-5-氟-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-他咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.376克，0.60毫摩爾)在二氧六環(huán)(20毫升)中的溶液與二氣六環(huán)中4NHCI(2.17毫升)合并，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(40毫升)、戊烷(40毫升)、二異丙醚(40毫升)洗滌并真空干燥，以淺褐色粉末得到310毫克9-[5-(6-氯-5-氟-lH-133笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氬-2H-吡咯并[3，4-b]-1,7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽。收率=92%。分析性LC緒(方法B):m/z=528(陽(yáng)離子模式,[M+H]+,存在1Cl),m/z=526(陰離子模式,[M-H]-,存在1Cl)。BRUKERAVANCEDRX-500語(yǔ)儀上的500MHz)HNMR、d6二曱亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7,0Hz，3H);3，73(m，1H);3,81(m，1H);4,23(m,1H);4,28(m，2H);4，46(d寬，J=17,0Hz，1H);5,19(s,1H);6,39(d,J=3,5Hz,1H);6,86(d,J=3,5Hz,1H);6,89(d，J=3,5Hz,1H);7,55(d,J=9,5Hz,1H);7,70(d,J=7,0Hz,1H);9,38(s,1H);10,05(m寬，1H);10，35(m寬，1H);11,7(d，J=3,5Hz,1H)。實(shí)施例148:9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7,8,9-六氮-214-吡咯并[3，4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基笨并咪唑中間體制備二-2-吡啶硫碳酸酯(3,68克，15.9毫摩爾)分幾部分加入到4-氟-鄰苯二胺(2克，15.9毫摩爾)在20毫升四氫呋喃的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于200毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x60毫升)。然后有機(jī)相使用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以褐色粉末得到2.24克2-巰基-5-氟笨并咪唑。收率=84%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=2.32分鐘，m/z=168.97(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備將四氫呋喃(10毫升)中的2-巰基-5-氟苯并咪唑(2.24克，13.3毫摩爾)滴加到氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.852克，21,3毫摩爾)和四氪呋喃(5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴力。5-硝基-2-糠醛(.88克，13.3毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并將殘余物溶于200毫升乙酸乙酯并用水(2x60毫升)洗滌。有機(jī)相使用MgS04干燥并在減壓下濃縮。殘余物在使用二氯甲烷洗脫的硅膠柱(40克)上純化，以橙色粉末得到700毫克5-(5-氟-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛。收率=20%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.08分鐘，m/z=263.05(陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-。比咯(0.235克,1.52毫摩爾)、5-(5-氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0.40克，1.52毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.171克，1.52毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物再懸浮在5毫升乙腈中并將混合物在回流溫度加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫并且通過(guò)過(guò)濾^集不溶性物質(zhì)，用二異丙基醚(20毫升)、戊烷(20毫升)洗滌并真空干燥，以白色粉末得到377毫克9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-4,5，6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯。收率=50。/。。分析性LC/MS(方法B):m/z=491(陰離子才莫式，[M-H〗-)，m/z-493(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-400鐠儀上的400MHzHNMR、d6二甲亞砜(DMSO-d6)溶刑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，28(t,J=7,0Hz,3H);1,89(m,2H);2,26(m,2H);2，58(m,1H);2，80(m，1H);4,25(q，J=7,0Hz,2H);5,14(s，1H);5,96(d,J=3，5Hz,1H);6,79(d,J=3,5Hz,1H);6，82(d，J=3,5Hz,1H);7，00(dt,J=2,5和9,0Hz,1H);7,27(d寬，J=9，5Hz,1H);7,45(m寬，1H);8,42(s，1H);11，4(s寬，1H);12,5(m寬，H)。實(shí)施例149:9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4，5,6，7，8,9-六氫-21~1-吡咯并[3,4-1)]-1,7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula>Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.235克，1.52毫摩爾)、5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(實(shí)施例148所迷，0.40克，1,52毫摩爾)和N-Boc-3，5-二酮哌啶(0.325克，1.52毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱2小時(shí)，并在室溫下另外攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物再懸浮在7.5毫升乙腈中并在回流溫度下加熱30分鐘?；旌衔锢鋮s至室溫并通過(guò)過(guò)濾收集不溶性物質(zhì)，用戊烷(20毫升)、二異丙醚(20毫升)洗涂并真空干燥，以白色固體得到380毫克6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-11^-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4,5，7，8,9-六氫-p比咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯。收率=42%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.1分鐘，m/z=594.03(陽(yáng)離子片莫式)。6-叔丁氧基-9-[5-(5-氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5，7，8,9-六氫4匕咯并[3,4-1)〗-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯(0.380克，0,64毫摩爾)在二氧六環(huán)(20毫升)中的溶液與二氧六環(huán)中4NHCI(2.32毫升)合并，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(40毫升)、戊烷(40毫升)、二異丙醚(40毫升)洗滌并真空干燥，以橙棕色粉末得到323毫克9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=95%。分析性LC/MS(方法B):m/z=492(陰離子模式,[M-H]-),m/z=494(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-500語(yǔ)儀上的500MHzNMR、d6二甲二亞砜(DMSO-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，29(t，J=7,0Hz,3H);3,69至3,85(m，2H);4，23(m,1H);4，29(m,2H);4,45(d寬，J=16,0Hz，1H);5,20(s,1H);6,36(d,J=3,5Hz,1H);6,87(d，J=3,5Hz，1H);6,89(d,J=3，5Hz,1H);7,04(dt，J=2,5和9，0Hz，1H);7,32(dd,J=2,5和9,0Hz,1H);7,49(dd，J=4,5和9，0Hz，1H);9,39(s,1H);9,96(m寬，1H);10，2(m寬，1H);11,7(d,J=3,5Hz，1H)。實(shí)施例150:8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5,6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯2-巰基苯并咪唑中間體制備U'-硫羰基二咪唑(1.13克，6.25毫摩爾)分幾部分加入到4-(三氟曱氧基)-鄰笨二胺(l克，5.2毫摩爾)在5毫升四氫呋喃的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。然后反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且殘余物溶于100毫升乙酸乙酯并用水洗滌(2x30毫升)。然后有機(jī)相使用MgS04干燥，過(guò)濾并濃縮。殘余物在二異丙醚和戊烷中研磨并且真空干燥，以黃色粉末得到1.26克2-巰基-5-三氟甲氧基-笨并咪唑。定量收率。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.69分鐘，m/z=235.67(陽(yáng)離子模式)。醛中間體制備將四氫呋喃U0毫升)中的2-巰基-5-三氟曱氧基-笨并咪唑(1.26克,5.38毫摩爾)滴加到氫化鈉(礦物油中60%分散體，0.344克，8.61毫摩爾)和四氫呋喃(5毫升)的混合物中。在室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。然后在15分鐘內(nèi)滴加5-硝基-2-糠醛(0.76克，5.38毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓:下濃縮并將殘余物溶于IO毫升二氯曱烷，并且通過(guò)硅膠塞(40毫升)過(guò)濾。硅膠塞用800毫升環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3,v/v)洗脫。合并有機(jī)濾液并在減壓下濃縮，以油狀物得到1.1克5-(5-三氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛。收率=62%。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=3.77分鐘，m/z=329.0(陽(yáng)離子模式)。3-氨基-2-乙氧羰基-吡咯(0.235克，1,52毫摩爾)、5-(5-三氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-甲醛(0,50克，1.52毫摩爾)和1,3-環(huán)己烷二酮(0.171克，1.52毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在岡流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物然后在依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3，v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1，v/v)洗脫的硅膠柱(40克)上純化。含有預(yù)期產(chǎn)物的級(jí)分在減壓下濃縮。所得固體用乙腈(100毫升)、戊烷(50毫升)洗涂并真空干燥，以白色粉末得到310毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6，7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-曱酸乙酯。收率=36%。分析性LC/MS(方法C):m/z-559(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)，m/z-557(陰離子模式，[M-H]-)。BRUKERAVANCEDRX-400譜儀上的400MHz'HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(5以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1，28(t,J=7,0Hz，3H);1，90(m，2H);2,25(m，2H);2,58(m，IH);2,79(m,1H);4,26(q,J=7，0Hz，2H);5,15(s,1H);5,98(d，J=3,》Hz，1H);6,79(d，J=3,5Hz，H);6，82(d,J=3,5Hz，1H);7,11(d寬，J=8,5Hz，1H);7，44(s寬，1H);7,52(d，J=8,5Hz,1H);8，41(s,1H);11,4(s寬，H)。實(shí)施例151:8-氧代-9-[5-(5-三氟曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5,6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽Boc-保護(hù)的中間體的制備3-氨基-2-乙氧羰基-p比咯(0.148克，0.96毫摩爾)、5-(5-三氟曱氧基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-曱醛(實(shí)施例150所述,0.315克，0.96毫摩爾)和N-Boc-3，5-二酮哌咬(0.205克，0.96毫摩爾)在5毫升1-丁醇中的混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后在減壓下濃縮并且將殘余物在依次用環(huán)己烷/乙酸乙酯(7/3,v/v)和環(huán)己烷/乙酸乙酯(1/1,v/v)洗脫的硅膠柱(40克)上純化，以得到650毫克6-叔丁氧基-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4，5，7,8，9-六氫-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯。定量收率。分析性LC/MS(方法B):保留時(shí)間=4.53分鐘，m/z=660.00(陽(yáng)離子模式)。6-叔丁氧基-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,5，7,8,9-六氫-p比咯并[3,4-bHl，7]-萘啶-3-甲酸乙酯(0.65克，0.98毫摩爾)在二氧六環(huán)(20毫升)中的溶液與二氧六環(huán)中4NHCI(3.57毫升)合并。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集形成的不溶性物質(zhì)，用二氧六環(huán)(IOO毫升)、戊烷(50毫升)洗滌并真空干燥，以淺褐色粉末得到350毫克8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4，5，6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]卩，7]萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽。收率=64%。分析性LC/MS(方法C):m/z-558(陰離子模式，[M-H〗-)，m/z=560(陽(yáng)離子模式，[M+H]+)。BRUKERAVANCEDRX-400諳儀上的400MHz'HNMR、d6二甲亞砜(DMS0-d6)溶劑中的化學(xué)位移(S以ppm計(jì))在303K溫度以2.50ppm定位1,29(t,J=7,0Hz,3H)，3,77(m，2H);4,25(m部分掩蔽，1H):4,28(q，J=7，0Hz，2H);4,44(d寬，J=16,5Hz,1H);5，22(s,1H);6,30(d,J=3,5Hz,1H);6,87(d，J=3，5Hz,1H);6,91(d寬，J=3，5Hz,1H);7，16(d寬，J=8,5Hz,1H);7,49(s寬，1H);7,56(d寬，J=8,5Hz,1H);9,39(s,1H);9,67(m寬，lH);9，80(m寬，1H);11,65(s寬，1H)。本發(fā)明產(chǎn)品可用于抑制AuroraA和/或B激酶的體內(nèi)活性。與生物化學(xué)試驗(yàn)相關(guān)的試驗(yàn)方案Aurora1和2(分別為AuroraB和A)化合物對(duì)Aurora1和2激酶的抑制作用使用鎳螯合物通過(guò)放射活性閃爍試驗(yàn)確定。Aurora的激酶活性通過(guò)使用96孑LFlash板在放射性標(biāo)記的ATP(["P]ATP)的存在下NuMA-組氨酸底物的磷酸化確定，其中鎳-螯合物連接到微板的表面。結(jié)合到底物NuMA的33P的量與aurora活性成正比。蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)產(chǎn)生已經(jīng)在Sanofi-Aventis蛋白質(zhì)產(chǎn)生組中進(jìn)行。-AuroraA:包括N端聚-組氨酸末端的全長(zhǎng)重組蛋白質(zhì)，已經(jīng)在大腸桿菌中表達(dá)并且已經(jīng)純化到82%。-AuroraB:全長(zhǎng)蛋白質(zhì)(N端His標(biāo)記)，已經(jīng)在SFQ細(xì)胞中與稠合到GST蛋白質(zhì)的INCEP蛋白的C3片段共同表達(dá)。該絡(luò)合物已經(jīng)使用N端聚-組氨酸末端純化到50%齊同性。-NuMA，(與有絲分裂體系有關(guān)的核內(nèi)蛋白)424氨基酸的片段(位置1687-2101)，已經(jīng)在大腸桿菌末端表達(dá)(在N端標(biāo)記，以聚組氨酸末端結(jié)束，用作兩種Aurora酶的底物)方案使用的Flash板是鎳-螯合物96孔板(PerkinElmer,SMP107型)。在10nMAurora-B或Aurora-A,500nMNuMA底物的存在下，待評(píng)價(jià)的產(chǎn)品在37。C在100微升反應(yīng)體積/孔中在以下緩沖劑中培養(yǎng)50mMNaCl、5mMMgCI2、(Aurora-B)或10mMMgCl2(Aurora-A)和1mMDTT。80微升酶/底物培養(yǎng)緩沖液分布在每個(gè)孔中，然后分布以IO微升具有不同濃度的待測(cè)化合物的溶液。反應(yīng)通過(guò)加入含有0.2pCi[33P]ATP(lOpL)1ATP(最終濃度)開(kāi)始。培養(yǎng)30分鐘后，反應(yīng)通過(guò)除去反應(yīng)混合物停止，并且每個(gè)孔用300微升Tris/HCI緩沖液洗滌兩次。使用PackardT叩閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)量每個(gè)孔的放射性。酶活性以在30分鐘時(shí)得到的每分鐘計(jì)數(shù)減去本底噪聲(反應(yīng)介質(zhì)中沒(méi)有酶)后表示。測(cè)量以Aurora活性與對(duì)照組比較的抑制百分?jǐn)?shù)表示。為了產(chǎn)生1C50值，本發(fā)明化合物以不同濃度測(cè)試，并且抑制百分比以化合物濃度為函數(shù)進(jìn)行擬合，IC50使用Xlfit4曲線擬合軟件計(jì)算。權(quán)利要求1.根據(jù)以下通式(I)的化合物R1表示H或甲基；R2表示取代芳基或取代雜芳基；R3表示H或R4；X為N或CR7；Y、Y′和Y″(iii)每個(gè)獨(dú)立地表示選自CH2、CHR5、CR5R6、C＝O、O、S、NH和NR7的取代基，或(iv)共同表示選自-CH2-O-(C＝O)-、-(CH2)4-和-(CH2)2-鏈部分的取代基；R4和R7每個(gè)獨(dú)立地表示選自R8、-COOR8、COR8和CONHR8的取代基；R5和R6每個(gè)獨(dú)立地表示R8；R8表示H或任選取代的-烷基、-烷基-亞烷基、-亞烷基、-雜環(huán)烷基、-環(huán)烷基、-芳基、-雜芳基、-烷基-雜環(huán)烷基、-烷基-環(huán)烷基、-烷基-芳基，或-烷基-雜芳基、-烷基-NRaRb，Ra和Rb每個(gè)獨(dú)立地表示H或烷基，應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)X為N并且Y′為CR5R6時(shí)，R1為H。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rl為H。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y"和Y為CH2。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Y'選自CH2、CHCH3、C(CH3)2、CH-芳基、CH-雜芳基、CH-(取代芳基)、CH-(取代雜芳基)、NH和NR7，R7如權(quán)利要求1所定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>H(Ia)其中R2為取代芳基。7.如權(quán)利要求6所定義的根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)化合物，其中R2為取代雜芳基。8.根椐權(quán)利要求1的式(I'a)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R5和R6如權(quán)利要求1所定義，其中R2為取代芳基。9.如權(quán)利要求8所定義的式(I'a)化合物，其中R2為取代雜芳基。10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ib)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>基,R7如權(quán)利要求1所定義，其中R2為取代芳基。11.如權(quán)利要求IO所定義的式(Ib)化合物，其中R2為取代雜芳12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I'b)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R5、R6和R7如權(quán)利要求1所定義，其中R2為取代芳基。13.如權(quán)利要求12所定義的式(I'b)化合物，其中R2為取代雜芳基。14.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的式(Ia)或(Ib)化合物，其中R2為取代苯基或雜芳基；其中取代基包括選自下組的l-4個(gè)取代基卣素、烷基、OH、OR8、CH2-OR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CONHR8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SCVNHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或鹵素取代的苯基，其中R8如權(quán)利要求1所定義。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R8選自苯基和雜芳基，其未取代或者被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、〇CH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)-烷基、O-烯丙基、笨基，以及卣素取代的苯基。16.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的式(I'a)或(I'b)化合物，其中R2為取代雜芳基；其中取代基包括選自下組的l-4個(gè)取代基鹵素、烷基、OH、OR8、CHrOR8、SH、SR8、NH2、NHR8、CO麗R8、CONHCH2R8、NHCOR8、NHCONHR8、SCVNHR8、未取代的苯基或者被烷基、OH或卣素取代的苯基，其中R8如權(quán)利要求1所定義。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R8選自苯基和雜芳基，其未取代或者被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、〇CF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(C1-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卣素取代的苯基。18.根據(jù)權(quán)利要求l-7中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為被SR8取代的苯基或雜芳基，R8如權(quán)利要求l、15或17所定義。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中R2為被SR8取代的呋喃基或噻吩基，R8如權(quán)利要求l、15或17所定義。20.根據(jù)權(quán)利要求-9的化合物，其中R2為被SR8取代的呋喃基或噻吩基，其中R8為苯并咪唑基或咪唑基，其未取代或者被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基取代F、Cl、Br、OH、SH、CF3、OCF3、OCH3、SCF3、SCH3、OCHF2、OCH2F、SCH2F、(Cl-C6)-烷基、O-烯丙基、苯基，以及卣素取代的苯基。21.根據(jù)前述權(quán)利要求的式(la)、U'a)和U'b)化合物，其中R5和R6都為氪或都為甲基。22.根據(jù)前述權(quán)利要求的式(la)、U'a)和(I'b)化合物，其中R5為氫，并且R6為取代或未取代的(Cl-C6)-烷基或取代或未取代的苯基。23.根據(jù)前述權(quán)利要求的式(la)、(I'a)和(I'b)化合物，其中R7為-C02Et基。24.根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，所述化合物處于消旋形式、富集在一種對(duì)映體中，富集在一種非對(duì)映體、其互變異構(gòu)體、其前藥及其藥學(xué)上可接受的鹽。25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物1)-4-(4-羥基-3-甲基-苯基)-2，4,6,7,8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；2)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基]-2,4，6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘咬-5-酮；3)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-l,4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]唾啉-5-酮；4)-4-[5-(11^-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二曱基-2,4,6，7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；5)-4-(2-氟-苯基)-2,4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3,4-b〗-l,7-萘啶-5國(guó)酮；6)-4-(4-笨氧基-苯基)-2,4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-1)]-1,7-萘啶-5-酮；7)—4-[3-(3,5-二氯-苯氧基)-苯基]-2,4，6，7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；8)-4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-苯基]-2,6，7，8，9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；9)-4-[3-(4-三氟曱基-笨氧基)-笨基]-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮10)—4-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-2，4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l，7-萘啶-5-6同；11)-4-(3-對(duì)甲苯基-苯基)-2，4,6,7，8,9-六氫-處唑并[3，4-1)]-1，7畫(huà)萘啶-5-酮；12)-4-[3-(3,4-二氯-苯氧基)-苯基]-2,4,6，7,8，9-六氬-吡唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；13)-4-(3-苯氧基-苯基)-2,4,6，7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l，7-萘啶-5-酮；14)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-3-甲基-2，4,6,7，8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-1.7-15)-4-[2-(4-氯-苯氧基)-苯基]畫(huà)2,4，6,7,8，9-六氫-他唑并[3,4七]-1,7-萘。定-5-酮；16)—4-[5-(4-氯-笨基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l，7-萘啶-5-S同；17)-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-2，4,6，7，8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l，7-萘啶-5-酮；18)-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-2,4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮;19)-4-[5-(3,4-二氯-苯氧基甲基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-S同；20)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；21)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-2,4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b〗-l,7-萘啶-5-酮；22)-4-[3-(4-氯-笨氧基)曙苯基]-2,4,6,7,8,9-六氫-他唑并[3，4-1)]喹啉-5-酮；23)-4-[5-(3-氯-笨基)-呋喃-2-基〗-2,4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；24)-4-[5-(3，4-二氯-笨氧基曱基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7，8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；25)-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]p奎啉-5-酮；26)-4-[5-(2-三氟甲基-苯基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7，8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；27)-4-[5-(4-氯-苯基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]*啉-5-酮；28)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-甲基-2,4，6，7,8,9-六氫-p比唑并p，4-b]會(huì)啉-:5-酮；29)-4-[5-(1^苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基卜7-苯基-2,4，6，7,8，9-六氬-p比唑并P，4-b]p奎啉-S-S同；30)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-2,4,6,7,8,9-六氫-他唑并[3,4-13]喹啉-5-酮；31)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-異丙基-2,4，6,7，8，9-六氫-他唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；32)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(4-甲氧基-苯基)-2,4,6，7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；33)-4-[5-(1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2,4-二氯-苯基)-2,4，6，7,8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；34)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-呋喃-2-基-2,4，6,7,8,9-六氫-他唑并[3,4-1)]喹啉-5-酮；35)-7-笨并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6，7,8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；36)-4-[5-(11"1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(3,4-二曱氧基-笨基)-2,4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉陽(yáng)5畫(huà)酮；37)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-戊基-2,4，6,7,8,9-六氬-。比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；38)-4-[5-(111-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2-氟-笨基)-2,4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-S同；39)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2-甲氧基-苯基)-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；40)-4-[5-(吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]會(huì)啉-5-酮；41)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,6,7,8，9,10-六氫-2H-l,2,10-三氮雜-環(huán)庚[f]茚-5-酮；42)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-2，4,7，8-四氫-6-氧雜-l，2，8-三氮雜-s-環(huán)戊二烯并茚(indacen)-5-酮;43)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基]-6，8-二甲基-2,4，8,9-四氫-1,2,6，8，9-五氮雜-環(huán)戊[b]-萘-5,7-二酮；44)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(叔丁氧羰基)-2,4，6，7,8,9-六氫-比唑并[3,4-15〗-1,7-萘啶-5-酮；45)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7-(2-羥基-3-哌啶-1-基-丙基)-2,4,6,7,8，9-六氫』比唑并[3，4-1)〗-1,7-萘啶-5-酮；46)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-2，4,6，7,8,9-六氮曙p比唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；47)-4-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-(2-羥基-3-嗎啉-4-基-丙基)-2,4,6，7,8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；48)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(3，5-二甲基-異，惡唑-4-羰基)-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；49)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(異嗜唑-5-羰基)-2，4,6,7,8,9-六氫-。比唑并[3,4七]-1，7-萘啶-5-酮；50)—4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基-7-(4-甲基-[l,2,3]噻二唑-5-羰基)-2，4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5畫(huà)酮；51)-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-7-(6-氯-吡啶-2-羰基)-2,4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；52)-7-乙酰基-4-[3-(4-氯-苯氧基)-苯基〗-2,4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；53)-9-乙?；?4-[3-(4-氯-苯氧基)-笨基〗-2，4,6，7,8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5誦酮；54)-4-[5-(出-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-甲基-2，4,6，7,8，9-六氬-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；55)-3-(5-氧代-2，4,6，7，8,9-六氫-他唑并[3，4b]-l,7-萘啶-4-基)—N-(4-三氟甲氧基-芐基)-苯曱酰胺；56)-3-(5-氧代-2,4，6,7,8,9-六氫-他唑并[3,41)]-1,7-萘啶-4^1)-^(3-三氟甲氧基-千基)-苯甲酰胺；57)-4-(5-氧代-2，4，6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4b]-l,7-萘啶-4-基)—N-(3-三氟甲氧基-苯基)-笨甲酰胺；58)—3-(5-氧代-2,4，6,7,8，9-六氫-吡唑并[3,4b]-l，7-萘啶-4-基)-N-(4-三氟曱氧基-苯基)-苯曱酰胺；59)—3-(5-氧代-2,4,6,7，8，9-六氫-吡唑并[3,4b]-l,7-萘啶-4-基)-N-(3-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺；60)-4-氯-^[-[3-(5-氧代-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3，413]-1，7-萘啶-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；6)-4-氯-^-[5-(5-氧代-2,4，6,7,8,9-六氫-他唑并[3，413]-1，7-萘啶-4-基)-噻唑-2-基]-苯甲酰胺；62)-1-(4-氯-笨基)-3隱[3-(5-氧代-2,4，6，7,8,9-六氫-他唑并[3,4b]-l,7-萘啶-4-基)-苯基]-脲；63)-4-(5-氧代-2,4，6,7，8，9-六氫-p比唑并[3,4b〗-l，7-萘啶-4-基)-N乂4-三氟甲氧基-笨基)-苯磺酰胺；64)_1^(4-氯-苯基)-4-(5-氧代-2,4,6,7,8,9-六氫』比唑并[3，413]-1，7-萘啶_4-基)-苯磺酰胺；65)-4-[5-(5-甲基-1^苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7,8,9-六氬-p比唑并P，斗-b]喹啉-S-酮；66)-4-[5-(5-甲基-1^1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]-l，7-萘啶-5-酮；67)-7，7-二甲基-4-[5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-2,4，6，7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-S同；68)-4-[5-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8，9-六氫-吡唑并[3,4-b]會(huì)啉-5-酮；69)-4-[5-(5-氯-笨并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7，8，9-六氫-吡唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；70)-4-[5-(5-氯-苯并噻唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2,4，6，7，8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]唾啉-5-酮71)-4-[5-(5-二氟甲氧基-川-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；72)-4-[5-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基氧基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-p比p坐并[3,4-b〗唾啉-5-酮；73)-4-[5-(4-曱基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8，9-六氬-吡唑并[3，4-b]p全啉-5-酮；74)-4-[5-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7，8，9-六氫-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；75)-4-[5-(5-甲氧基-1H-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-2，4,6,7,8,9-六氬^比(1坐并[3，4-1)]-1,7-76)-4-[5-(5-甲氧基-iH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2,4,6，7，8，9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-5同77)-4-[5-(1-甲基-1^1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4，6,7，8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-S同；78)-4-[5-(1-甲基-1^1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l，7-萘啶-5-酮；79)-7,7-二甲基-4-[5-(1-甲基-11"1-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹淋-5-酮80)-4-[5-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7，8，9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；81)-4-[5-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l,7-萘啶-5-酮；82)-4-[5-(5，6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7，7-二曱基-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；83)_4-[5-(5-氯-苯并嗜唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8,9-六氫-吡唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；84)-9-[5-(5-輕基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氬-2^吡咯并[3,4七]喹啉-3-曱酸乙酯；85)—4-[5-(5-氯-苯并嗜唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基J，4,6，7，8，9-六氬-p比唑并[3,4-b]峻啉-5國(guó)酮86)-7,7-二甲基-4-[5-(4-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6，7,8,9-六氬-p比唑并[3,4-b〗喹啉-5-酮；87)-4-{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基)-2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；88)-4-{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-1^咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基〉-7，7-二甲基-2，4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b〗喹啉-5-酮；89)-4-{5-[5-(4-氯-苯基)-1-甲基-114-咪唑-2-基疏基]-呋喃-2-基卜2，4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]-l，7-萘啶-5-酮；90)-4-[5-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-l,4,6，7，8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；91)-4-[5-(5-三氟曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2，4,6,7，8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-酮；92)-4-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4,6,7，8,9-六氫-吡唑并[3，4-b]-l,7-萘啶-5-酮；93)-4-[5-(4,5-二甲基-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4，6,7,8,9-六氫-p比唑并[3，4-b]喹啉-5-6同；94)-4-[5-(4,5-二甲基-lH-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-7,7-二甲基-2,4,6,7,8，9-六氫-p比唑并[3,4畫(huà)b]喹啉-5-酮；95)-4-[5-(4,5-二甲基-11"1-咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6,7,8，9-六氬-p比唑并[3，4-b〗-l,7-萘咬-5-酮；96)-4-[5-(5-曱基-111-苯并咪唑-2-基硫基)-噻吩-2-基]-1,4，6,7,8，9-六氬-p比唑并[3，4-b]會(huì)啉-S-酮；97)-7,7-二甲基-4-[5-(5-甲基-1^苯并咪唑-2-基硫基)-噻吩-2-基〗-2,4,6,7,8,9-六氫-p比唑并[3,4-b]喹啉-5-酮；98)-4-[5-(5-曱基-111-苯并咪唑-2-基硫基)-噻吩-2-基]-2，4，6,7,8，9-六氬-p比唑并[3,4-b]-1J-萘啶-5-S同；9)-9-[5-(1!1-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b卜1,7-萘啶-3-曱酸乙酯；100)-9-[5-(川-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8，9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯；101)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二甲基-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3，4-b]喹啉-3-甲酸乙酯；02)-10-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-9-氧代-2,4,5，6,7，8,9,10畫(huà)八氬-2，4-二氮雜-環(huán)庚[。茚-3-甲酸乙酉旨；103)-9-[5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7，8,9-六氫-21^-葉匕咯并[3,4-13]*啉-3-曱酸乙酯；104)—6，6-二甲基-9-[5-(5-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]—8-氧代-4,5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯；105)-9-[5-(5-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基-8-氧代-4,5，6，7，8,9-六氫-2^吡咯并[3，4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯；106)-9-[5-(6-曱氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1，7]萘啶-3-曱酸乙酯；107)—9-[5-(3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3.甲酸乙酯；108)—9-[5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b][1，7]萘啶-3-甲酸乙酯；109)-9-[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2^[-吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酸乙酯；110)-9-[5-(5,6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯；111)-9-[5-(5，6-二氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-21^-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯；112)—9-[5-(3H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7，8,9-六氫-21"1-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯；113)-9-[2-(11^-苯并咪唑-2-基硫基)-瘞唑-5-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2^吡咯并[3，4七]喹啉-3-曱酸乙酯；114)—(+)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)畫(huà)呋喃-2-基]-8陽(yáng)氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-2^吡咯并[3,4-13]喹啉-3-甲酸乙酯；115)—(-)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8，9-六氬-2^吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯；116)—(+)-9-[5-(lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7,8,9-六氫-2^1-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸乙酯；117)—(-)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7,8，9-六氫-2^吡咯并[3，4-1>]喹啉-3-甲酸乙酯；118)-9-[5-(6，7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2^吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酸乙酯；11919)—8-氧代-9-[5-(4,5，6-三氟-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯；120)—9-[5-(5-羥基-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；121)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6，6-二甲基-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氬-214-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-甲酸；122)-9-[5-(lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-6,6-二曱基-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氫-2}4-吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酰胺；123)-9-[5-(5-二氟甲氣基-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氣代-4,5，6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-甲酸乙酯；124)-6-叔丁氧基-9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基〗-8-氧代-2，4,5，7,8，9-六氫-p比咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-曱酸乙酯；125)-9-[5-(5-二氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6，7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；126)-9-[5-(5-氯-lH-笨并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8，9-六氫-2^吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯；127)-6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8，9-六氫-p比咯并[3,4-b〗-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯；128)—9-[5-(5-氯-lH-笨并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氬-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；129)-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5，6，7,8,9-六氫-21-吡咯并[3，4-1]喹啉-3-甲酸乙酯；30)-9-[5-(5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6，7，8，9-六氬-211-吡咯并[3,4-1)]喹啉-3-曱酸乙酯；131)-6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5,7，8，9-六氫-他咯并[3，4七]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯；132)-9-[5-(5-氯-6-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5，6,7,8,9-六氫-21-吡咯并[3，4七]-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；133)-9-[5-(5-氯-7-甲基-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3-曱酸乙酯；134)-6-叔丁氧基-9-[5-(5-氯-7-曱基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2，4，5，7，8，9-六氬-。比咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯；135)-9-[5-(5-氯-7-甲基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；136)-6-叔丁氣基-9-[5-(2,2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯并[4'，5':4,5]苯并[l,2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-2,4,5,7,8,9-六氫-吡咯并[3，4-b]-l，7-萘啶-3-甲酸乙酯；137)-9-[5-(2，2-二氟-5H-[l,3]二氧雜環(huán)戊基[4'，5':4，5]笨并[l，2-d]咪唑-6-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-曱酸乙酯鹽酸鹽；138)-9-[5-(4，6-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5,6，7,8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4七]喹啉-3-曱酸乙酯；139)-9-[5-(5,7-二氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]-l,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；140)-4-[5-(5，7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2，4，6,7，8,9-六氫畫(huà)他唑并[3,4-b]"lr啉-5-酮；141)-4-[5-(5,7-二氟-1H-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-2,4,6，7,8,9-六氫-p比唑并[3,4b]-l,7-萘啶-5-酮鹽酸鹽；142)-9[5-(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基疏基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4，5，6,7,8,9-六氫-21^-吡咯并[3,4七]喹啉-3-曱酸乙酯；143)-9-[5-(6-氯-5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8，9-六氫-21^吡咯并[3，4-13]-1，7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；144)-9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7，8,9-六氫-2^1-吡咯并[3,4七]喹啉-3-甲酸乙酯；145)-9-[5-(5-氟-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-8-氧代-4,5,6,7,8,9-六氫-214-吡咯并[3,4七]-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；146)-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-11^苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基3-4,5，6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b]喹啉-3.甲酸乙酯；147)-8-氧代-9-[5-(5-三氟甲氧基-lH-苯并咪唑-2-基硫基)-呋喃-2-基]-4,5,6,7，8，9-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][l,7]萘啶-3-甲酸乙酯鹽酸鹽；以及所述式(I)產(chǎn)品與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或與無(wú)機(jī)或有機(jī)》成形成的加成鹽26.權(quán)利要求1-24中所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于a)式(II)的氨基吡唑(X=N)或氨基吡咯衍生物(X-CR7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>b)式(III)的醛R2-CHO(III)和c)式(IV)的二酮衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中Rl、R2、R7、Y、Y'、Y"如權(quán)利要求1所定義，在回流溫度下混合在醇溶劑中以產(chǎn)生式(I)的粗化合物，然后任選進(jìn)行脫保護(hù)步驟和/或純化步驟和/或成鹽步驟。27.根據(jù)權(quán)利要求l-24任意一項(xiàng)式(I)產(chǎn)品作為藥物的應(yīng)用。28.包括根據(jù)前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的產(chǎn)品和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。29.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品作為抑制Aurora激酶的藥劑的應(yīng)用。30.根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，作為抑制腫瘤細(xì)胞增殖的藥劑。31.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品在生產(chǎn)用于治療病理疾病的藥物產(chǎn)品中的應(yīng)用u32.根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，其中病理疾病選自癌癥、牛皮癬、白血病和孑良掩。33.根據(jù)權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中病理疾病為癌癥。全文摘要1，4-二氫吡啶-稠合雜環(huán)、其制備方法、應(yīng)用以及含有其的組合物。本發(fā)明涉及用于治療癌癥，尤其是預(yù)防癌細(xì)胞分裂的取代二氫吡啶-稠合雜環(huán)。這些化合物作為AuroraA和/或B激酶抑制劑。文檔編號(hào)A61K31/4162GK101243087SQ200680030382公開(kāi)日2008年8月13日申請(qǐng)日期2006年7月18日優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日發(fā)明者A·奈爾,B·菲洛切-羅姆,C·康博,F·克萊克,H·米諾克斯,J·-C·卡里,J·莫杰,K·布杰加德,L·肖,N·馬,O·安戈蘭特-博你法斯,S·米格納尼申請(qǐng)人:艾文蒂斯藥品公司