專利名稱：：雜芳基-取代的二氮雜三環(huán)烷類、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法雜芳基-取代的二氮雜三環(huán)烷類、其制備方法及其應(yīng)用發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物組合物，它們摻入了能夠影響煙堿性乙酰乙酰膽堿受體(nAChRs)的化合物，例如作為特異性煙堿性受體亞型(特別是oc7nAChR亞型)的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還涉及治療各種疾患和病癥，特別是那些與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙相關(guān)的疾患和病癥的方法。發(fā)明背景已經(jīng)提出煙堿具有許多藥理學(xué)作用。例如，參見Pullan等義A/^/./.led.330:811(1994)。那些作用中的某些可能涉及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。例如，參見Sjak-shie等5ra//3Aes.624:295(1993)，其中提出了煙堿的神經(jīng)保護(hù)作用。下列文獻(xiàn)中已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了在給予煙堿時(shí)由神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和多巴胺Rowell等/.iVe"roc/ze瓜43:1593(1984);Rapier等/.7Vei/y0c力e瓜50:1123(1988);Sandor等"ra//7567:313(1991);和Vizi，Br./.戶/ar邁aco人47:765(1973)。Hall等5/oc力e邁.吊a/7z/aco7.21:1829(1972)提出了在給予煙堿時(shí)由神經(jīng)元釋放去曱腎上腺素。Hery等^rc力.戶力ar/z/aco辦77.f力e八296:91(1977)報(bào)導(dǎo)了在給予煙堿時(shí)由神經(jīng)元釋放5-羥色胺。Toth等iVewroc力e邁17:265(1992)報(bào)導(dǎo)了在給予煙堿時(shí)由神經(jīng)元釋放谷氨酸。確定的報(bào)告和近期額外的研究已經(jīng)包括了在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中調(diào)節(jié)谷氨酸、一氧化氮、GABA、速激肽、細(xì)胞因子和肽類(綜述在Brioni等戶力a/7Z7ac0/.37:153(1997)中)。此外，據(jù)報(bào)導(dǎo)煙堿強(qiáng)化用于治療某些病癥的某些藥物組合物的藥理學(xué)寸生能。例^口，參見Sanberg等尸力a/7z/acc/."/oc力e邁'<f"e力aWor46:303(1993);Harsing等/.7Vewr0c力e邁.59:48(1993);和Hughes,/Voceed//^/Voyz5>頂/7.#/c.S40(1994)。jt匕夕卜，已經(jīng)提出了煙堿的各種其他有益藥理學(xué)作用。例如，參見Decina等A/o/./^/c力/a^r/28:502(1990);Wagner等戶力ar邁aco/^/c力/af/y21:301(1988);Pomerleau等扁/c〃re5e力蹈.鏡9:265(1984);0naivi等"尸eSc/.54(3):193(1994);Tripathi等/尸iT221:91(1982);和Hamon，rre/7^51//3/^Aariz/sco/.Wes.15:36(1994)。已經(jīng)將耙向nAChRs的各種化合物報(bào)導(dǎo)為用于治療各種疾患和病癥。例如，參見Williams等ZW《？7(4):205(1994);Arneric等CtV^1(1):1(1995);Arneric等i"牟/扁".5(1):79(1996);Bencherif等/尸Sr279:1413(1996);Lippiello等/尸fr279:1422(1996);Da歸j等/.尸力sr邁歸入脈TAer.291:390(1999);Chiari等1ne"力e".o7c^791:1447(1999);Lavand，homme和Eisenbach，J/7e"力e"o/o^F91:1455(1999);Holladay等/.輛.C力e邁.40(28):4169(1997);Bannon等Sc/e/2ce279:77(1998);PCT94/08992、PCTW096/31475、PCTW096/40682;和Bencherif等的美國(guó)專利US5,583,140、Dull等的US5，597，919、Smith等的US5，604，231和Cosford等的US5，852，041。將煙堿性化合物報(bào)導(dǎo)為特別用于治療各種CNS病癥。實(shí)際上，已經(jīng)將各種化合物報(bào)導(dǎo)為具有治療特性。例如，參見Bencherif和Schmitt，O/rre/^/，7^e"..面和，e,/c^2'c"飽orcTe"1(4):349(2002);Levin和Rez，i,Cwrre/zf細(xì)grarge"..■#腸ro/op.c"Z^o油rs1(4):423(2002);0，Neill等Ci/rreW腸gra"e"..67V5a/k/腸ro7c^2.ca7Z/厳^"1(4):399(2002);Kikuchi等的美國(guó)專利US5，1871，166、Cignarella的US5，672，601、PCTWO99/21834和PCTWO97/40049、英國(guó)專利申請(qǐng)GB2295387和歐洲專利申請(qǐng)EP297,858。CNS病癥為一類神經(jīng)性病癥。CNS病癥可以由藥物誘發(fā)；可以歸因于遺傳因素、感染或創(chuàng)傷；或可以具有未知的病因。CNS病癥包括神經(jīng)精神障礙、神經(jīng)性疾病和精神病，并且包括神經(jīng)變性疾病、行為障礙、認(rèn)知障礙和認(rèn)知情感障礙。存在幾種CNS病癥，其臨床表現(xiàn)歸因于CNS機(jī)能障礙(即因神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平不適當(dāng)、神經(jīng)遞質(zhì)受體不適當(dāng)?shù)奶匦院?或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不適當(dāng)相互作用導(dǎo)致的病癥)。幾種CNS病癥可以歸因于膽堿、多巴胺、去曱腎上腺素和/或5-羥色胺缺乏。相對(duì)常見的CNS病癥包括早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；小梗死性癡呆；AIDS-相關(guān)癡呆；克-雅??；皮克??；帕金森綜合征，包括帕金森??；Lewy小體癡呆；進(jìn)行性核上麻痹；亨廷頓舞蹈病；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)過度；躁狂癥；注意力缺陷障礙；焦慮；誦讀困難；精神分裂癥；抑郁癥；強(qiáng)迫癥；和圖雷特綜合征。已經(jīng)證實(shí)CNS的nAChRs特征出現(xiàn)在幾種亞型中，它們中的最常見的為a4P2和ot7亞型。例如，參見Schmi11，Cwrre/^#ed.C力e瓜7:749(2000)。已經(jīng)提出與a7nAChR亞型發(fā)生相互作用的配體用于治療精神分裂癥。在精神分裂癥患者的死亡后腦組織中存在數(shù)量下降的海馬nAChRs。此外，在吸煙與不吸煙精神分裂癥患者比較中發(fā)現(xiàn)存在改善的心理學(xué)作用。煙堿改善了動(dòng)物和精神分裂癥患者中的感覺門控缺陷。阻斷a7nAChR亞型誘導(dǎo)與在精神分裂癥中觀察到的類似的門控缺陷。例如，參見Leonard等ScA/，A環(huán)/a"""e〃/722(3):431(1996)。在具有P50聽覺-誘發(fā)的潛在門控缺陷的患者中，感覺加工的生化、分子和遺傳研究提示a7nAChR亞型可能在抑制神經(jīng)元途經(jīng)中起作用。伊J:i口，參見Freedman等"/o/o《/ca7戶s/c力/afry38(1):22(1995)。更近來，已經(jīng)提出了a7nAChRs為血管發(fā)生介體，正如Heeschen等/.//^eW.100:527(2002)所述。在這些研究中，經(jīng)證實(shí)抑制cx7亞型可減少炎性血管發(fā)生。此外，已經(jīng)提出a7nAChRs為控制^f申纟至發(fā)生和腫瘤生長(zhǎng)的乾才示(Utsugisawa等#o/ecw/a_rAra//7Research106(1-2):88(2002)和美國(guó)專利申請(qǐng)US2002/0016371)。最終，近來已經(jīng)認(rèn)識(shí)到了cc7亞型在認(rèn)知(Levin和Rezvani，Cwrre/^/考rarge"..■a/2f/腸ro/c^/ca///厳cTer511(4):423(2002))，neuroprotection(O,Neill等6Vrre/7tTarge"..面a/^#ewro/c^/ca///sort/e/^1(4):399(2002)和Jeyarasasingam等;re"yo"/e/7cel09(2):275(2002))和神經(jīng)性疼痛(Xiao等(卿99(12):8360(2002))中的作用。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了各種化合物與a7nAChRs的相互作用并且以此為基礎(chǔ)將它們提出作為療法。例如，參見PCTW099/62505;PCTW099/03859;PCTW097/30998;PCTW001/36417;PCTW002/15662;PCTW002/16355;PCTW002/16356;PCTW002/16357;PCTW002/16358;CTW002/17358;Stevens等~由/7力織136:320(1998);Dolle等/.Za6e/e"卿.)W/一ar邁.44:785(2001);和Macor等萬/卯/^.CAe瓜11:319(2001)及其中的參考文獻(xiàn)。在這些化合物中，常見的結(jié)構(gòu)主題為取代的叔雙環(huán)胺的結(jié)構(gòu)(例如奎寧環(huán))。還報(bào)導(dǎo)類似的取代奎寧環(huán)化合物結(jié)合在毒萆堿受體上。例如，參見Sabb的美國(guó)專利US5，712，270以及PCTsW002/00652和W002/051841。需要提供有用的預(yù)防和治療疾患和病癥的方法，通過對(duì)易感或患有這類疾患或病癥的患者給予煙堿性化合物來進(jìn)行。高度有益的是提供患有某些病癥(例如CNS疾病)的個(gè)體，其中通過給予藥物組合物阻斷那些病癥的癥狀，該藥物組合物包含具有煙堿性藥理學(xué)特性的活性組分，所述的藥理學(xué)特性具有有益作用(例如在對(duì)CNS起作用時(shí))，但不會(huì)提供任何顯著的相關(guān)副作用。非常需要提供摻入了與nAChRs發(fā)生相互作用的化合物，諸如那些具有影響CNS功能的潛能的化合物。非常需要這類化合物，當(dāng)以足以影響CNS功能的用量使用時(shí)，該化合物不會(huì)顯著影響那些具有誘導(dǎo)不需要的副作用的潛能的nAChR亞型(例如在心血管和骨骼肌受體位點(diǎn)上可感覺到的活性)。此外，非常需要提供藥物組合物，它摻入了與煙堿性受體發(fā)生相互作用，但不與毒萆堿受體發(fā)生相互作用，而后者與副作用相關(guān)，諸如唾液過多、出汗、震顫、心血管和胃腸紊亂，它們與副交感神經(jīng)系統(tǒng)的功能相關(guān)(參見Caulfield，尸力ar邁aco人r/e八58:319(1993)和Broadley和Kelly，謝ec"/e":142(2001))。此外，非常需要提供藥物組合物，它們對(duì)oc7nAChR亞型具有選擇性，用于治療某些疾患或病癥(例如精神分裂癥、認(rèn)知障礙和神經(jīng)性疼痛)，并且用于預(yù)防組織損傷和加速愈合(即用于神經(jīng)保護(hù)和控制血管發(fā)生)。本發(fā)明提供了這類化合物，組合物和方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及雜芳基-取代的二氮雜三環(huán)烷類的酰胺和脲衍生物，包括所述化合物的藥物組合物，制備所述化合物的方法和使用所述化合物的方法。更具體地說，所述的治療方法包括通過給予治療或預(yù)防由ot7nAChR亞型介導(dǎo)的病癥的化合物中的一種或多種調(diào)節(jié)oc7nAChR亞型的活性。二氮雜三環(huán)烷類一般由與吡咯烷環(huán)稠合的1-氮雜雙環(huán)辛烷組成。取代的雜芳基為5-或6-元環(huán)的雜芳族基團(tuán)，諸如3-吡啶基和5-嘧啶基部分，它們直接連接在二氮雜三環(huán)烷上。吡咯烷部分的仲氮被芳基羰基取代(酰胺類衍生物)或被芳基氨基羰基取代(N-芳基氨基甲?；?(脲類衍生物)。這些化合物有益于需要在某些nAChR亞型上發(fā)生選擇性相互作用的治療應(yīng)用。即這些化合物調(diào)節(jié)某些nAChR亞型，特別是0t7nAChR亞型的活性并且對(duì)毒蕈堿受體不具可感覺到的活性。可以以足以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能，但不會(huì)顯著影響具有誘導(dǎo)不需要的副作用(例如在神經(jīng)節(jié)和骨骼肌nAChR位點(diǎn)和毒萆堿性受體上的可感覺到的活性)的潛能的那些亞型的用量給予這些化合物。這些化合物由此用于調(diào)節(jié)涉及神經(jīng)傳遞的配體的釋放，但無可感覺到的副作用。這些化合物可以用作治療和/或預(yù)防特征在于正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變的病癥的治療劑。這類病癥的實(shí)例包括某些CNS疾患和病癥。所述的化合物可以提供神經(jīng)保護(hù)作用，治療易感驚厥的患者，治療抑郁癥、孤獨(dú)癥和某些神經(jīng)內(nèi)分泌病癥，并且有助于控制中風(fēng)患者。這些化合物還用于治療高血壓、II型糖尿病和瘤形成并且影響體重減輕。由于所述的化合物對(duì)oc7nAChR亞型具有選擇性，它們可以用于治療某些疾患或病癥(例如精神分裂癥、認(rèn)知障礙和神經(jīng)性疼痛)，預(yù)防組織損傷和加速愈合(即提供神經(jīng)保護(hù)作用并且控制血管發(fā)生)。所述的藥物組合物對(duì)患有這類疾患或病癥并且表現(xiàn)出這類疾患或病癥的臨床表現(xiàn)的個(gè)體提供有益作用。使用藥物組合物給予的化合物可以以如下情況的用量使用(i)表現(xiàn)出煙堿性藥理學(xué)特性并且影響相關(guān)nAChR位點(diǎn)(例如對(duì)煙堿性受體的藥物激動(dòng)劑起作用)；和(ii)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)分泌且由此預(yù)防和抑制與那些疾病相關(guān)的癥狀。此外，所述的化合物具有如下潛能(i)增加患者腦中nAChRs的數(shù)量；(ii)表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)作用；和(iii)當(dāng)以有效量使用時(shí)，不會(huì)產(chǎn)生可感覺到的不良副作用(例如明顯升高血壓和心率，對(duì)胃腸道的明顯不良作用和對(duì)骨骼肌的顯著影響)。認(rèn)為所述的藥物組合物在預(yù)防和治療各種疾患或病癥中是安全和有效的。在式l中，Y為氧或疏，且Z為氮(即NRO或共價(jià)鍵。A不存在或?yàn)檫x自-CR'R"-、-CR'R〃-CR'R〃-、-CIT=C『-和-C廣的連接基種類，其中R'和R"如下文所定義。Ar為芳基，其為碳環(huán)的或雜環(huán)的，單環(huán)或稠合多環(huán)的，未被取代或取代的；且Cy為未被取代或取代的5-或6-元雜芳族環(huán)。氮雜環(huán)與氮雜雙環(huán)之間的連接的特征可以是在該連接位置上的各種相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型中的任意種(例如/,4'或^^;它方面。發(fā)明詳述本文所述的化合物具有式1表示的結(jié)構(gòu)。R或S)。本發(fā)明進(jìn)一步包括其藥學(xué)上可接受的鹽。所述的化合物具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳并且由此可以以外消旋混合物、對(duì)映體和非對(duì)映體的形式存在。此外，這些化合物中的某些作為有關(guān)碳-碳雙鍵的E和Z異構(gòu)體存在。所有這些異構(gòu)體化合物及其混合物各自也屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明包括化合物，其中Ar在吡咯烷環(huán)的氮上通過含羰基的官能基與二氮雜三環(huán)連接，從而形成酰胺或脲官能基。Ar可以直接與含羰基的官能基鍵合或可以通過連接基A與含羰基的官能基連接。此外，本發(fā)明包括含有包含1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的二氮雜三環(huán)的化合物。本文所用的"烷氧基，，包括與氧原子鍵合的直鏈或支鏈的l-8個(gè)碳原子的烷基，也包括Cw環(huán)烷基。本文所用的"烷基"包括直鏈和支鏈d—8烷基，優(yōu)選d—6烷基。"取代的烷基"定義了具有如下所定義的與Ar和Cy連接的1-3個(gè)取代基的烷基。本文所用的"芳基烷基"意旨部分，諸如芐基，其中芳族部分與連接在式1或2化合物的所示位置上的烷基連接。"取代的芳基烷基"定義了含有如下所定義的與Ar和Cy連接的l-3個(gè)取代基的芳基烷基。本文所用的"芳族，，意旨3-至10-元，優(yōu)選5-和6-元芳族和雜芳族環(huán)和多環(huán)芳族，包括5-和/或6-元芳族和/或雜芳族環(huán)。本文所用的"芳基，，包括碳環(huán)和雜環(huán)芳族環(huán)，它們?yōu)閱苇h(huán)和稠合多環(huán)的，其中芳族環(huán)可以為5-或6-元環(huán)。有代表性的單環(huán)芳基包括，但不限于苯基、吹喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、喁唑基、異喁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基等。稠合的多環(huán)芳基為那些包括5-或6-元芳族或雜芳族環(huán)作為稠合環(huán)系中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)的芳族基團(tuán)。有代表性的稠合多環(huán)芳基包括萘、蒽、吲嗪、吲哚、異p引咮、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、會(huì)啉、異喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-萘啶、蝶啶、咔唑、吖咬、吩嗪、吩噻嗪、汾p惡噪和奠。本文所用的"含羰基的官能基"為式-C(-Y)-Z-的部分，其中Y和(are)Z如本文定義。本文所用的"Cy"基團(tuán)為5-和6-元環(huán)的雜芳族基團(tuán)。有代表性的Cy基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、"惡唑基、異-惡唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異瘺唑基等。Ar和Cy以及1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷環(huán)上的不同位置各自可以未被取代或可以被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基諸如烷基、鏈烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、-OIT、-NR'R"、-CF3、-CN、-N02、-C2lT、-SR'、-N3、-C(=0)NR'R''、-膨C(=0)-R''、-C(=0)R'、-C(=0)0IT、-0C(=0)R,、-0(CITR'')rC(=0)『、-0(CR,R,,)rNR,,C(=0)R,、一0(CR'『')rNIT'SOA'、-0C(=0)NR'『'、-NITC(=0)0-R〃、-S02R'、-S02NITFT'和-NR'S02R〃，其中r和各自為氫、低級(jí)烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C廣C8，優(yōu)選d-C5，諸如甲基、乙基或異丙基)、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基(諸如節(jié)基)，且r為l-6的整數(shù)。r和R〃還可以合并成環(huán)狀官能基。本文所用的環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子。合適的環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。本文所用的多環(huán)烷基選自金剛烷基、莰烷基、降水片烷基、冰片烯基和降冰片烯基。本文所用的鹵素為氯、碘、氟或溴。本文所用的雜芳基為包含3-10個(gè)成員，優(yōu)選5或6個(gè)成員的環(huán)，包括一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子。合適的5-元環(huán)的雜芳基部分的實(shí)例包括呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、四峻基和吡哇基。合適的6-元環(huán)的雜芳基部分的實(shí)例包括吡啶基、嘧啶基、吡噪基，其中優(yōu)選吡啶基和嘧啶基。本文所用的"雜環(huán)，，或"雜環(huán)基"包括具有3-10個(gè)成員的環(huán)，包括一個(gè)或多個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子。合適的雜環(huán)部分的實(shí)例包括，但不限于哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、異嗜唑烷基、喁唑烷基、哌嗪基、四氫吡喃基和四氫P夫喃基。合適的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸加成的鹽，諸如氯化物、溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽；有機(jī)酸加成的鹽，諸如乙酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)-曱苯磺酸鹽和抗壞血酸鹽；與酸性氨基酸形成的鹽，諸如天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽；堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，諸如鎂鹽和鈣鹽；銨鹽；有機(jī)堿的鹽，諸如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽和N，r-二千基乙二胺鹽；和與堿性氨基酸形成的鹽，諸如賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽在某些情況中可以為水合物或乙醇溶劑合物。有代表性的鹽如Dull等的美國(guó)專利US5，597，919、Dull等的US5，616，716和Ruecroft等的US5，663，356中所述提供。本文所用的其釋放受本文所述化合物調(diào)節(jié)(即增加或減少，這取決于化合物是起激動(dòng)劑的作用、部分激動(dòng)劑的作用還是拮抗劑的作用)的神經(jīng)遞質(zhì)包括，但不限于乙酰膽堿、多巴胺、去曱腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸，并且本文所述的化合物作為一種或多種煙堿性受體的調(diào)節(jié)劑起作用。本文所用的"激動(dòng)劑"為刺激其結(jié)合配偶體，一般為受體的物質(zhì)。在特定試驗(yàn)背景中定義刺激或可以在來自與因子或物質(zhì)進(jìn)行比較的本文討論中的參考文獻(xiàn)中顯而易見，所述的因子或物質(zhì)被接受為在基本上為本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的類似環(huán)境中的特定結(jié)合配偶體的"激動(dòng)劑，，或"拮抗劑"。根據(jù)所述激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑與結(jié)合配偶體的相互作用誘導(dǎo)特定作用或功能的提高定義刺激并且可以包括別構(gòu)效應(yīng)。本文所用的"拮抗劑"為抑制其結(jié)合配偶體，一般為受體的物質(zhì)。在特定試驗(yàn)背景中定義刺激或可以在來自與因子或物質(zhì)進(jìn)行比較的本文討論中的參考文獻(xiàn)中顯而易見，所述的因子或物質(zhì)被接受為在基本上為本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的類似環(huán)境中的特定結(jié)合配偶體的"激動(dòng)劑"或"拮抗劑"。根據(jù)所述激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑與結(jié)合配偶體的相互作用誘導(dǎo)特定作用或功能的下降定義抑制并且可以包括別構(gòu)效應(yīng)。本文所用的"部分激動(dòng)劑"為對(duì)其結(jié)合配偶體提供這樣刺激水平的物質(zhì)，即所述的刺激水平介于充分或完全拮抗劑與根據(jù)激動(dòng)劑活性的任意可接受的標(biāo)準(zhǔn)定義的激動(dòng)劑之間。公認(rèn)實(shí)際上對(duì)任意的定義為制。本文所用的"內(nèi)在活性"或"功效"涉及結(jié)合配偶體復(fù)合物的生物有效性的某些測(cè)量值。就受體藥理學(xué)而言，應(yīng)定義的內(nèi)在活性或功效的含義取決于結(jié)合配偶體(例如受體/配體)復(fù)合物的含義和與特定生物效果相關(guān)的活性的考慮。例如，在某些情況中，內(nèi)在活性取決于所涉及的特定第二信使系統(tǒng)。參見Hoyer和Boddeke，7>e/7"尸力aivz/aco/ScA，14(7):270(1993)。這類與上下文相關(guān)的具體解釋在何處相關(guān)以及它們?cè)诒景l(fā)明的上下文中如何相關(guān)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。在一個(gè)實(shí)施方案中，Cy為3-吡啶基或5-嘧啶基，Y為氧，Z為共價(jià)鍵且A不存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Cy為3-吡啶基或5-嘧啶基，Y為氧，Z為氮且A不存在。在第三個(gè)實(shí)施方案中，Cy為3-吡啶基或5-嘧啶基，Y為氧，Z為共價(jià)鍵，且A為連接基種類。在第四個(gè)實(shí)施方案中，Cy為3-吡啶基或5-嘧啶基，Y為氧，Z為氮且A為連接基種類。本發(fā)明有代表性的化合物包括5-苯曱?；?3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一坑^5-(2-氟苯甲?；?-3_吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-氟苯曱?；?-3-吡啶_3-基-I,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(4-氟苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(2-氯苯曱?；?-3-p比-定一3—基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-氯苯甲?；?-3-吡咬-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(4-氯苯曱?；?-3-吡咬-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(2-溴苯甲酰基)-3-吡吱+基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-溴苯曱酰基)_3-吡咬-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-溴苯曱?；?-3-p比咬一3—基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-碘苯曱?；?-3-吡淀+基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-碘苯甲?；?-3-p比咬-3-基_]，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-碘苯曱酰基)-3-吡咬-3-基-〗.，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-曱基苯曱?；?-3-他咬-3-基--1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-甲基苯曱酰基)-3-他咬-3-基--1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(4-甲基苯甲?；?-3-p比咬-3-基--1，5-二'1雜二環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-曱氧基苯曱?；?--3-p比咬-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]H"—烷；5-(3-甲氧基苯曱?；?-3-吡咬-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-曱氧基苯甲?；?-3-吡咬-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-甲硫基苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-甲硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(4-甲硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(2-苯基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(3-苯基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-苯基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]H"—烷，5-(3-苯氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(4-苯氧基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-苯硫基苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-苯硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6〉]十一烷；5-(2-氰基苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]"i"—烷；5-(4-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5,2.2.0<2，6〉]十一烷;5-(2-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷，5-(3-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-三氟曱基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(2-二曱氨基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>〗十一烷；5-(3-二甲氨基苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-二甲氨基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5，2.2.0<2，6>]H~—烷；5-(2-乙炔基苯甲?；?一3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]-1~—烷；5-(3-乙炔基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-乙炔基苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3，4-二氯苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2，4-二曱氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3，4，5-三曱氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(萘-1-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(噻吩-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(7-曱氧基苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(lH-吲咮-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷。本發(fā)明其它有代表性的化合物包括5-(苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(二苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]H"—烷；5-(2-苯基丙?；?-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(3-苯基丙-2-烯?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]H~—烷。本發(fā)明其它有代表性的化合物包括5-N-苯基氨基曱?；?3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-氟苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]十一烷；5-(N-(2-氯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]十一烷；5-(N-(3-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-溴苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-溴苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-溴苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-碘苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-碘苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-碘苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-曱基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-曱基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-曱基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-甲氧基苯基)氨基曱酰基)環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷，5-(N-(4-曱氧基苯基)氨基甲?；?環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(N-(2-曱硫基苯基)氨基甲酰基)■環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-曱硫基苯基)氨基甲?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-曱硫基苯基)氨基曱?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-苯基苯基)氨基曱?；?-3-[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-苯基苯基)氨基曱?；?-3-[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-苯基苯基)氨基甲?；?-3-[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-苯氧基苯基)氨基甲?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-苯氧基苯基)氨基曱?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(4-苯氧基苯基)氨基甲?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(2-苯硫基苯基)氨基甲酰基)環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-苯硫基苯基)氨基曱酰基)■環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷，5-(N-(4-苯硫基苯基)氨基甲?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；-3-吡啶-3-基--3-他口定-3-基--3-吡咬-3-基--3-吡-定-3-基--3-吡啶-3-基--吡啶-3-基-l，-吡啶-3-基-1，-吡啶-3-基-l，-3-吡咬+基--3-吡咬-3-基--3-吡啶-3-基--3-吡啶-3-基--3-吡啶-3-基--3-吡咬-3-基誦5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三-二氮雜三環(huán)-二氮雜三環(huán)-二氮雜三環(huán)5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-二氮雜三5-(N-(2-氰基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(N-(3-氰基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]十一烷；5-(N-(4-氰基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-三氟甲基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷；5-(N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-二甲氨基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-二甲氨基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>〗十一烷;5-(N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0〈2，6〉]十一烷；5-(N-(2-乙炔基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6〉]H"—烷；5-(N-(3-乙炔基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-乙炔基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3，4-二氯苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷;5-(N-(2，4-二曱氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>H"一烷；5-(N-(3，4，5-三曱氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]i"一烷；5-(N-(1-萘基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6〉]十一烷；和5-(N-(2-萘基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷。本發(fā)明其它有代表性的化合物包括5-(N-節(jié)氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(4-溴芐基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-曱氧基芐基)氨基曱?；?環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-a-苯基乙基)氨基曱?；?-3[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(N-(二苯基甲基)氨基甲?；?-3[5.2.2.(K2，6>]十一烷。在這些化合物中的每一種中，3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷部分具有下示結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)提供有部分編號(hào)方案-3-p比咬-3-基-p比咬-3-基-1一p比咬一3-基一l1，5-二氮雜三5-二氮雜三環(huán)5-二氮雜三環(huán)上文表示為所示為5-位上的氮為參與本文所述酰胺類、硫代酰胺類、脲類和硫脲類形成的氮。在這些化合物的每一種中，指定其各異構(gòu)體，其混合物，包括外消旋混合物，對(duì)映體，非對(duì)映體及其互變體及其藥學(xué)上可接受的鹽屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。I.制備所述化合物的方法可以制備本發(fā)明化合物的方式可以改變。盡管其它合成策略對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，但是可以通過環(huán)化由雜芳族醛類和1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮形成的羥醛縮合產(chǎn)物制備式1的化合物。因此，當(dāng)3-查寧環(huán)酮鹽酸鹽與吡啶-3-甲醛(購自AldrichChemicalCompany)在有氫氧化鉀的曱醇溶液存在下反應(yīng)時(shí)生成2-((3-吡啶基)亞甲基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮。各種雜芳族醛類可以取代吡啶-3-甲醛用于羥醛縮合(在Cy上的變化)。用硝基甲烷和甲醇鈉處理2-((3-吡啶基)亞曱基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮導(dǎo)致硝基甲烷陰離子共輒加成到烯酮官能基上。隨后用阮內(nèi)鎳還原由此產(chǎn)生的2-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮的硝基而得到相應(yīng)的胺。在該反應(yīng)條件下(在乙醇中的阮內(nèi)鎳)，然后發(fā)生分子內(nèi)還原胺化，生成3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷。該骨架在吡咯烷環(huán)上包含仲氮，與各種酰化試劑(例如酰氯、酸酐類、活性酯類和羧酸在有偶聯(lián)試劑存在下)反應(yīng)而生成酰胺衍生物，并且與異氰酸酯類反應(yīng)生成脲衍生物(在Z-A-AR上的變化)。由此易于使用有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法制備所述的酰胺和脲衍生物。可以由相應(yīng)的胺類和三光氣在有三乙胺存在下在原位制備商購異氰酸酯類。該化學(xué)反應(yīng)可以在96-孔平板格中進(jìn)行以便制備這類衍生物的文庫。在某些情況中，Cy或AR上的反應(yīng)基團(tuán)可能需要保護(hù)。Greene和Wuts在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis2nded.，Wiley-IntersciencePub.(1991)中所述的方法可以用于保護(hù)和脫保護(hù)這些反應(yīng)基團(tuán)?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法分離和純化所述的化合物，包括例如結(jié)晶、色謙和/或萃取。可以通過按照常規(guī)方法分離外消旋物獲得光學(xué)純形式的的式1的化合物?？梢匀芜x使用無機(jī)酸或有機(jī)酸，通過這類酸在合適溶劑中的作用將式1的化合物轉(zhuǎn)化成加成鹽，所述的溶劑例如為有機(jī)溶劑，諸如醇、酮、醚或氯化溶劑。這些鹽同樣構(gòu)成本發(fā)明的組成部分。有代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、碘酸鹽、馬來酸鹽、羥乙基磺酸鹽、曱磺酸鹽、亞甲基雙(p-氧基萘甲酸鹽)、硝酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽(palmoate)、磷酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶堿乙酸鹽(theophylli露etate)、對(duì)-甲苯磺酸鹽和半乳糖二酸鹽。顯影劑可以按照摻入用于診斷成像的放射性核素這類方式合成本發(fā)明的某些化合物。特別關(guān)注那些包括放射性同位素部分的化合物，所述的放射性同位素部分諸如"C、18F、76Br、123I、1251等?？梢栽谌我獠煌恢蒙戏派湫詷?biāo)記化合物。例如，可以在烷基卣或芳基卣部分或官能基內(nèi)使用卣素系列的放射性核素，而諸如"C這類放射性核素可以與烷基(例如甲基)部分或官能基一起使用。例如，如Willstaetter和Kahn，C力e瓜"e八37:406(1904)所述，通過用碘甲烷在曱醇中處理將商購對(duì)-(二曱氨基)苯甲酸(Aldrich)轉(zhuǎn)化成對(duì)-(三甲基銨)苯甲酸鹽。幾位研究人員已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了在類似的化合物中用氟化物置換三甲基銨基(例如，參見Mach等/."e瓜36:3707(1993)和Jalalian等/.Ls6e/e^/Co邁;i/.ya^/o;/ar邁.43:545(2000))。這些親核芳族取代反應(yīng)一般在二曱亞砜中使用KF或CsF作為氟化物離子源(當(dāng)使用KF時(shí)，通常加入Kryptofix⑧""進(jìn)行(使用或不使用水共溶劑)。當(dāng)在這類置換中使用18F—時(shí)，得到對(duì)-18氟苯甲酸?？梢允惯@種羧酸快速與下式化合物的5-位上的NH基團(tuán)偶聯(lián):其中Cy如上所述，且其中可以使用上述各種取代基，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任意各種技術(shù)(其中的某些如上所述)使Cy和1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷環(huán)官能化而生成所需的對(duì)-18氟苯曱酰胺衍生物。所得化合物可以用于使oc7nAChRs特異性成像。可以通過用包括18氟烷基或18氟芳基烷基N-C(0)-0-烷基或其它在上述原料的5-位上具有冊(cè)基團(tuán)的活化基團(tuán)的化合物取代對(duì)-18氟苯曱酸制備相關(guān)的脲化合物。類似地，可以通過用對(duì)-18氟硫代苯甲酸、硫代苯曱酸或包括N-C(S)-0-烷基或在上述原料的5-位上具有NH基團(tuán)的其它活化基團(tuán)的化合物取代對(duì)-"氟苯甲酸制備相關(guān)的硫脲或硫代酰胺化合物。易于通過使5-位上的胺基與活化劑，諸如氯曱酸乙酯反應(yīng)生成N-C(0)-乙氧基(或其它活化羰基化合物)放射性標(biāo)記這一相同的原料，隨后與放射性標(biāo)記的芳基或芳基烷基胺反應(yīng)(即生成芳基脲類或芳基烷基脲類，其中放射性標(biāo)記位于芳基或芳基烷基部分上)。放射性標(biāo)記的芳基胺的實(shí)例為苯胺-UL-"C，其商購自SigmaAldrich?；蛘撸梢允狗派湫詷?biāo)記的異氰酸芳基或芳基烷基酯與5-位上的胺反應(yīng)而生成放射性標(biāo)記的脲基。例如，溴苯基-對(duì)-異氰酸酯(羰基"C)商購自可以通過半制備型或制備型HPLC純化所得放射性標(biāo)記的化合物并且簡(jiǎn)單分離用于再構(gòu)建。含所需胺的前體化合物如上文詳細(xì)描述并且所得放射性標(biāo)記的化合物可以用于使a7nAChRs特異性成像。HNAmericanRadiolabeledChemicals,Inc.。II.藥物組合物可以將本文所述的化合物摻入藥物組合物并且用于預(yù)防易感這類疾患或病癥的受試者的疾患或病癥和/或用于治療患有所述疾患或病癥的受試者。本文所述的藥物組合物包括一種或多種式1的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。手性化合物可以作為外消旋混合物或作為純的對(duì)映體使用。給予所述化合物的方式可以改變。優(yōu)選通過口服給予所述的組合物(例如以在溶劑中的液體形式，諸如含水或非水液體或在固體載體內(nèi))。用于口服給藥的優(yōu)選組合物包括丸劑、片劑、膠嚢、膠嚢形片劑、糖漿劑和溶液，包括硬膠嚢和定時(shí)釋放膠嚢。可以將組合物配制成單位劑型或多劑量或亞單位劑量形式。優(yōu)選的組合物為液體或半固體形式?？梢允褂冒ㄒ后w藥學(xué)上可接受的惰性載體，諸如水或其它藥學(xué)上相容性的液體或半固體的組合物。這類液體和半固體的應(yīng)用為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。還可以通過注射，即通過靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)和腦室內(nèi)給予所述的組合物。靜脈內(nèi)給藥為優(yōu)選的注射方法。用于注射的合適的栽體為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的并且包括5%葡萄糖溶液、鹽水和磷酸緩沖鹽水。還可以將所述的化合物作為輸注液或注射液(例如作為在藥學(xué)上可接受的液體或液體混合物中的混懸液或乳劑)給藥。還可以使用其它方式，例如直腸給藥給予制劑。用于直腸給藥的制劑，諸如栓劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。還可以通過吸入(例如以氣溶膠的形式通過鼻部或使用Brooks等的美國(guó)專利US4，922，901中所述類型的遞送制品，將該文獻(xiàn)完整地引入為作為參考)；通過局部(例如以洗劑形式)；或通過透皮(例如使用透皮貼劑，使用商購自Novartis和AlzaCorporation的技術(shù))給予所述的化合物。盡管能夠給予批量整體活性物質(zhì)形式的化合物，但是優(yōu)選提供藥物組合物或制劑形式的各化合物以便有效率地和有效地給藥。用于給予這類化合物的典型方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。這些制劑的有用性可以依賴于所用的特定組合物和接受該治療的特定受試者。這些制劑可以包含可以為油性、水性、乳化的液體載體或包含某些適合于給藥方式的溶劑?？梢蚤g斷或以遞增，連續(xù)，恒定或受控速率對(duì)溫血?jiǎng)游?例如哺乳動(dòng)物，諸如小鼠、大鼠、貓、家兔、狗、豬、牛或猴子)給予所述的組合物，但有利的是對(duì)人給藥。此外，給予藥物組合物的每天的時(shí)間和每天的次數(shù)可以改變。優(yōu)選給藥時(shí)，活性組分與在受試者體內(nèi)影響CNS功能作用的受體部位發(fā)生相互作用。更具體地說，在治療CNS病癥中，可優(yōu)選設(shè)計(jì)給藥以便優(yōu)化對(duì)那些對(duì)CNS功能作用具有影響的相關(guān)煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)亞型的作用，同時(shí)將對(duì)肌肉類受體亞型的作用減少到最低限度。用于給予本發(fā)明化合物的其它合適的方法描述在Smith等的美國(guó)專利US5，604，231中，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。在某些情況中，本文所述化合物可以用作具有指定用于預(yù)防或治療特定病癥的其它化合物的藥物組合物的組成部分。除有效量的本文所述的化合物外，藥物組合物還可以包括各種其它成分作為添加劑或助劑。用于相關(guān)情況中的典型藥學(xué)上可接受的成分或助劑包括抗氧化劑、自由基清除劑、肽類、生長(zhǎng)因子、抗生素、制菌劑、免疫抑制劑、抗驚厥劑、緩沖劑、抗炎劑、定時(shí)釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇、維生素和糖皮質(zhì)類固醇。這類成分可以提供額外的治療有益作用，起影響該藥物組合物治療作用的作用或?qū)︻A(yù)防任何可能作為給予該藥物組合物結(jié)果施加的潛在副作用起作用?；衔锏暮线m劑量在于有效預(yù)防病癥的癥狀發(fā)生或治療患有該病癥的某些癥狀的用量。所謂"有效量"、"治療量"或"有效劑量"意旨足以引起所需藥理或治療作用的用量，由此對(duì)病癥產(chǎn)生有效的預(yù)防或治療。當(dāng)治療CNS病癥時(shí)，化合物的有效量為足以通過受試者血腦屏障，結(jié)合該受試者腦內(nèi)相關(guān)受體部位并且調(diào)節(jié)相關(guān)nAChR亞型的活性的用量(例如提供神經(jīng)遞質(zhì)分泌，由此對(duì)病癥產(chǎn)生有效的預(yù)防或治療)。預(yù)防病癥通過延緩該病癥的癥狀發(fā)作表現(xiàn)出來。治療病癥通過與該病癥相關(guān)的癥狀減輕或該病癥的癥狀復(fù)發(fā)改善表現(xiàn)出來。優(yōu)選有效量足以獲得所需效果，但不足以產(chǎn)生可感覺到的副作用。有效劑量可以改變，這取決于諸如患者的病情、病癥癥狀的嚴(yán)重性和給予藥物組合物的方式這類因素。就人類患者而言，典型化合物的有效劑量一般要求以足以調(diào)節(jié)影響神經(jīng)遞質(zhì)(例如多巴胺)釋放的相關(guān)nAChRs活性的用量給予該化合物，但該用量應(yīng)不足以將對(duì)骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用誘發(fā)至任何明顯的程度?；衔锏挠行┝吭诨颊吲c患者之間當(dāng)然不同，但一般包括CNS作用或其它所需治療作用發(fā)生的起始用量，但低于觀察到肌肉作用的用量?；衔镌诎凑毡疚乃龇椒ǖ挠行Я渴褂脮r(shí)對(duì)某些相關(guān)nAChRs具有選擇性，但不會(huì)以至少大于引起多巴胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需的濃度顯著活化與不需要的副作用相關(guān)的受體。其含義為有效預(yù)防和/或治療CNS病癥的化合物的特定劑量基本上對(duì)以高于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放所需5倍，優(yōu)選IOO倍且更優(yōu)選1，QOO倍的濃度引起某些神經(jīng)節(jié)類nAChRs活化無效。本文所述的某些化合物對(duì)那些導(dǎo)致心血管副作用的神經(jīng)節(jié)類受體的這種選擇性通過這些化合物缺乏以大于活化多巴胺釋放所需的濃度活化腎上腺嗜鉻組織的煙堿性功能的能力而得以證實(shí)。本文所述的化合物在按照本文所述方法以有效量使用時(shí)，可以對(duì)CNS病癥的發(fā)展提供一定程度的預(yù)防作用，改善CNS病癥的癥狀并且將CNS病癥的復(fù)發(fā)改善至一定程度。那些化合物的有效量一般低于引起任何可感覺到的副作用，例如那些與骨骼肌相關(guān)的作用所需的閾值濃度?？梢栽谥委煷皟?nèi)給予所述的化合物，其中治療某些CNS病癥并且避免某些副作用。實(shí)際上，本文所述化合物的有效劑量足以對(duì)CNS提供所需作用，但不足以(即并非在足夠高的水平上)提供不需要的副作用。優(yōu)選以有效治療CNS病癥的劑量給予所述的化合物，但該劑量低于將某些副作用引起至任何顯著程度的用量1/5且通常低于其1/10。最優(yōu)選有效劑量處于極低的濃度，其中觀察到最大作用發(fā)生，但副作用最小。一般而言，這類化合物的有效劑量一般需要以低于5mg/kg患者體重的用量給予該化合物。通常以低于約1mg/kg患者體重且通常低于約IOOjag/kg患者體重，但通常在約10Mg到低于lOOUg/kg患者體重的用量給予本發(fā)明的化合物。就不會(huì)以低濃度誘導(dǎo)對(duì)肌肉類煙堿性受體的作用的化合物而言，有效劑量低于5mg/kg患者體重；且通常以50jug到低于5mg/kg患者體重的用量給予這類化合物。上述有效劑量一般代表了作為單劑量或作為在24小時(shí)期限內(nèi)給予的一次或多次劑量給予的用量。就人類患者而言，典型化合物的有效劑量一般需要以至少約1，通常至少約IO且通常至少約100mg/24小時(shí)/患者的用量給予該化合物。就人類患者而言，典型化合物的有效劑量需要以一般不超過約500，通常不超過約400且通常不超過約300mg/24小時(shí)/患者的用量給予該化合物。此外，有利地以有效劑量給予所述的組合物，使得化合物在患者血漿內(nèi)的濃度一般不超過50ng/mL，通常不超過"ng/mL,且通常不超過10ng/mL。III.^使用化合物和/或藥物組合物的方法所述的化合物可以用于治療已經(jīng)提出其它類型的煙堿性化合物作為治療劑的那些類型的疾患和病癥。例如，參見Williams等"r^iVew7(4):205(1994);Arneric等1(1):1(1995);Arneric等勿."r,5(1):79(1996);Bencherif等/.戶力ar露o人r力er.279:1413(1996);Lippiello等/.尸力ar鵬co厶Ai/7.r力e八279:1422(1996);Damaj等/.尸力ar邁aco人^rp.77er.291:390(1999);Chiari等^e"力es/o/og791:1447(1999);Lavand，homme和Eisenbach，^e"力e"o7春91:1455(1999);Holladay等/.M"e瓜40(28):4169(1997);Ba腸n等Sc/e/7ce279:77(1998);PCTW094/08992、PCTW096/31475和Bencherif等的美國(guó)專利US5，583，140、Dull等的US5，597，919和Smith等的US5，604,231，將這些文獻(xiàn)各自披露的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。更具體地說，所述的化合物可以用于治療已經(jīng)將對(duì)oc7nAChR亞型具有選擇性的煙堿性化合物作為治療劑的那些類型的疾患和病癥。農(nóng)'J:i口，參見Leonard等Sc力/zo/7力re77/aAw7/ef//722(3):431(1996);Freedman等"/o/og/ca/尸，//"r/38(1):22(1995);Heeschen等/.//7yesL100:527(2002);Utsugisawa等y^o/ecw/ar5ra2'/zie，"力106(l-2):88(2002);美國(guó)專利申請(qǐng)US2002/0016371;Levin和Rezvani，^rre/fZ_n/g7^/^e".'6Wi5^iVewrc7of'ca//borders1(4):423(2002);O'Neill等C"rre/^Zr^rarge",CA^a;crvVewro/og/ca/Z^order511(4):399(2002);Jeyarasasingam等腸顏c/e/2cel09(2):275(2002);Xiao等戶潔.」ca么Sc/.卿99(12):8360(2002);PCTWO99/62505，PCTWO99/03859、PCTWO97/30998、PCTW001/36417、PCTW002/15662、PCTW002/16355、PCTW002/16356、PCTW002/16357、PCTW002/16358、PCTW002/17358;Stevens等尸s7c力0;7/7ar瓜136:320(1998);Dolle等/.Za6e/ecrC卿.M/o/7力ar邁.44:785(2001);和Macor等編.C力e瓜丄e〃.11:319(2001)及其中的參考文獻(xiàn)，將這些文獻(xiàn)各自的內(nèi)容完整地引入本文作為參考。法與現(xiàn)有的療法聯(lián)用。在這類情況中，優(yōu)選以對(duì)nAChR亞型的作用，諸如那些與肌肉和神經(jīng)節(jié)相關(guān)的作用最小的方式給予活性組分。這一結(jié)果可以通過粑向藥物遞送和/或通過調(diào)整劑量實(shí)現(xiàn)，使得在不滿足出現(xiàn)顯著副作用所需的閾值劑量下獲得所需作用。所述的藥物組合物可以用于改善與那些疾患、疾病和病癥相關(guān)的癥狀中的任意種?？梢灾委煹牟“Y的有代表性的類別在下文中詳細(xì)討論。CNS病癥的治療可以治療的疾患和病癥的實(shí)例包括神經(jīng)性病癥和神經(jīng)變性病癥，且特別是CNS病癥。CNS病癥可以為藥物誘發(fā)的；可以歸因于遺傳因素、感染或創(chuàng)傷；或可以具有未知的病因。CNS病癥包括神經(jīng)精神障礙、神經(jīng)性疾病和精神病，并且包括神經(jīng)變性疾病、行為障礙、認(rèn)知障礙和認(rèn)知情感障礙。存在幾種CNS病癥，其臨床表現(xiàn)歸因于CNS機(jī)能障礙(即因神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平不適當(dāng)、神經(jīng)遞質(zhì)受體不適當(dāng)?shù)奶匦院?或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不適當(dāng)相互作用導(dǎo)致的病癥)。幾種CNS病癥可以歸因于膽堿、多巴胺、去甲腎上腺素和/或5-羥色胺缺乏?？梢园凑毡景l(fā)明治療的CNS病癥的實(shí)例包括早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；Lewy小體癡呆；小梗死性癡呆；AIDS-相關(guān)癡呆；HIV-癡呆；多發(fā)性腦梗死；帕金森綜合征，包括帕金森?。黄た瞬。贿M(jìn)行性核上麻痹；亨廷頓舞蹈??；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)過度；躁狂癥；注意力缺陷障礙；焦慮；抑郁癥；誦讀困難；精神分裂癥；強(qiáng)迫癥；圖雷特綜合征；輕度的認(rèn)知缺損(MCI);與年齡相關(guān)的記憶力損傷(AAMI);早產(chǎn)性遺忘和與年齡相關(guān)或酒精重度后果或免疫缺陷綜合征或與血管病癥相關(guān)的認(rèn)知障礙，其中存在遺傳改變(諸如，例如三體性21)或注意力缺乏或?qū)W習(xí)能力缺乏；急性或慢性神經(jīng)變性疾患，諸如肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、外周神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和腦或脊柱創(chuàng)傷。此外，所述的化合物可以用于治療煙堿成癮和/或與導(dǎo)致依賴的物質(zhì)(例如酒精、可卡因、海洛因和阿片劑、精神興奮劑、苯并二氮革類和巴比妥酸鹽類)相關(guān)的行為障礙。精神分裂癥是特別適于通過調(diào)節(jié)oc7nAChR亞型進(jìn)行治療的CNS病癥的一個(gè)實(shí)例。還可以給予所述的化合物以l更改善認(rèn)知和/或提供神經(jīng)保護(hù)，并且這些應(yīng)用也特別適合于使用對(duì)ct7nAChR亞型具有特異性的化合物，諸如本發(fā)明的化合物治療?？梢酝ㄟ^對(duì)有治療或預(yù)防需要的患者給予有效預(yù)防或治療用量的化合物治療和/或預(yù)防所述的病癥，所述化合物的有效治療或預(yù)防用量可以對(duì)CNS病癥的發(fā)展提供一定程度的預(yù)防作用(即提供防護(hù)作用)，改善該病癥的癥狀并且改善該病癥的復(fù)發(fā)。抗炎應(yīng)用過度炎癥和胂瘤壞死因子(TNF)合成導(dǎo)致各種疾病的發(fā)病率乃至死亡率。這些疾病包括，但不限于內(nèi)毒素血癥、膿毒病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和過敏性腸病。已知主要通過迷走神經(jīng)的神經(jīng)系統(tǒng)通過抑制巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子釋放調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答的等級(jí)。這種生理學(xué)機(jī)制稱作"膽堿能抗炎途經(jīng)，，(例如，參見Tracey，A^"re.420(6917):853(2002))。nAChRoc7亞單位是巨噬細(xì)胞TNF釋放的乙酰膽堿抑制所需的并且還抑制其它細(xì)胞因子釋放。對(duì)a7-特異性nAChR亞型的激動(dòng)劑(或在升高劑量下的部分激動(dòng)劑)可以抑制TNF-介導(dǎo)的炎癥應(yīng)答。因此，為a7激動(dòng)劑的本文所述的那些化合物可以用于治療特征在于TNF過度合成的炎性病癥(另外參見Wang等#s&re，421(6921):384(2003))?？梢酝ㄟ^給予本文所述的化合物治療或預(yù)防的炎性疾患包括，但不限于慢性和急性炎癥、銀屑病、通風(fēng)、急性假痛風(fēng)、急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、同種異體移植物排斥、慢性移植物排斥、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、單核-吞噬細(xì)胞依賴性肺損傷、特發(fā)性肺纖維化、特應(yīng)性皮炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫綜合征、鐮形細(xì)胞病中的急性胸部綜合征、炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、急性膽管炎、口瘡性口炎(aphteousstomatitis)、腎小球腎炎、狼癡腎炎、血栓形成和移4直物抗宿主反應(yīng)。將與細(xì)菌和/或病毒感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)減少到最低限度許多細(xì)菌和/或病毒感染與形成毒素帶來的副作用和對(duì)細(xì)菌或病毒和/或毒素的身體天然反應(yīng)相關(guān)。這類細(xì)菌感染的實(shí)例包括炭疽、肉毒桿菌中毒和膿毒病。如上所述，身體對(duì)感染的反應(yīng)通常包括產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子和/或其它細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子的超表達(dá)可以導(dǎo)致明顯的損傷，諸如膿毒性休克(當(dāng)細(xì)菌為膿毒病時(shí))、內(nèi)毒素休克、尿膿毒病和中毒性休克綜合征。細(xì)胞因子表達(dá)由a7nAChR介導(dǎo)并且可以通過給予這些受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑抑制。本文所述的那些為這些受體的激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑的化合物由此可以用于將與細(xì)菌感染以及病毒和真菌感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)減少到最低限度。這些化合物中的一些自身也可以具有抗微生物特性。這些化合物還可以用作與現(xiàn)有的控制細(xì)菌、病毒和真菌感染的療法，諸如抗生素、抗病毒藥和抗真菌藥聯(lián)用的輔助療法?？苟舅匾部梢杂糜诮Y(jié)合由傳染原產(chǎn)生的毒素并且能夠使結(jié)合的毒素通過身體而不會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)?？苟舅氐膶?shí)例披露在例如Bundle等的美國(guó)專利US6,310,043中，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。對(duì)細(xì)菌和其它毒素有效的其它活性劑可以是有效的并且其治療作用可以通過與本文所述化合物共同給予而得到加強(qiáng)。止痛應(yīng)用可以給予這些化合物以l更治療和/或預(yù)防疼痛，包括神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病性疼痛和慢性疼痛?？梢栽谌鏏llgeier等的美國(guó)公布的專利申請(qǐng)?zhí)朥S20010056084Al中所述完成的持續(xù)性炎性痛和神經(jīng)性疼痛模型(例如在炎性痛的弗氏完全佐劑大鼠模型中的機(jī)械性痛覺過敏和神經(jīng)性疼痛的小鼠部分坐骨神經(jīng)連接模型中的機(jī)械性痛覺過敏)中證實(shí)本文所述化合物的止痛活性。止痛作用適合于治療各種起源或病因的疼痛，特別是治療炎性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏，慢性疼痛(例如嚴(yán)重的慢性疼痛、術(shù)后疼痛和與各種情況相關(guān)的疼痛，包括癌癥、絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng))和纖維肌痛綜合征。炎性疼痛可能具有不同的起源，包括關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕病、腱-滑膜炎和結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎。神經(jīng)性疼痛包括三叉神經(jīng)或皰疹性神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)病性疼痛、灼痛、腰背痛和去傳入綜合征，諸如臂神經(jīng)叢撕脫。新生血管形成抑制oc7nAChR還涉及新生血管形成。例如，通過給予a7nAChR拮抗劑(或以一定劑量的部分激動(dòng)劑)抑制新生血管形成可以抑制新生血管形成且由此治療或預(yù)防特征在于不需要的新生血管形成或血管發(fā)生的疾患。這類疾患可以包括那些特征在于炎性血管發(fā)生和/或局部缺血謙發(fā)的血管發(fā)生的疾患。還可以通過給予本文所述的那些起a7nAChR拮抗劑或部分激動(dòng)劑作用的化合物抑制與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的新生血管形成。a7nAChR-特異性活性的特異性拮抗作用減少了對(duì)炎癥、局部缺血和瘤形成的血管生成反應(yīng)。例如，可以在Heeschen，等/.CV////^eW,110(4):527(2002)中找到用于評(píng)價(jià)本文所述化合物的有關(guān)合適的動(dòng)物模型系統(tǒng)的指導(dǎo)，將該文獻(xiàn)中有關(guān)披露血管發(fā)生的a7-特異性抑制以及涉及人體疾病的血管生成活性的細(xì)胞(體外)動(dòng)物模型化內(nèi)容的部分引入本文作為參考，尤其是Lewis肺腫瘤模型(體內(nèi)，小鼠中，特別參見529和532-533頁)?？梢允褂帽疚乃龌衔镏委煹挠写硇缘哪[瘤類型包括NSCLC、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、咽下部癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽嚢癌、膽管癌、小腸癌、尿道癌、腎癌、膀胱癌、膀胱上皮癌、女性生殖道癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、絨膜癌、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞病、男性生殖道癌、前列腺癌、精嚢癌、睪丸癌、生殖細(xì)胞瘤、內(nèi)分泌腺癌、曱狀腺癌、腎上腺癌、垂體腺癌、皮膚癌、黑素瘤、肉瘤、骨和軟組織肉瘤、卡波西肉瘤、腦腫瘤、神經(jīng)腫瘤、眼腫瘤、腦膜腫瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、3見網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、因造血惡性腫瘤導(dǎo)致的實(shí)體瘤(諸如白血病、綠色瘤、漿細(xì)胞瘤和蕈樣真菌病的菌斑和腫瘤以及皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤/白血病)和因淋巴瘤導(dǎo)致的實(shí)體瘤。還可以將所述的化合物與其它形式的抗癌治療聯(lián)用，包括與抗腫瘤藥，諸如順鉑、多柔比星、多柔比星等和/或抗-VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)共同給予，諸如此類為本領(lǐng)域中公知的?？梢砸赃@類方式給予所述的化合物，即使它們靶向至腫瘤部位。例如，可以以綴合了各種抗體的微球、微?；蛑|(zhì)體的形式給予所述的化合物，所述的抗體使所述的微粒定向于腫瘤。另外，所述的化合物可以存在于微球、微粒或脂質(zhì)體中，所述的微球、微粒或脂質(zhì)體具有適當(dāng)大小以便通過動(dòng)脈和靜脈，但居留于腫瘤周圍的毛細(xì)血管床中并且對(duì)腫瘤局部給予所述的化合物。這類遞藥裝置為本領(lǐng)域中公知的。其它病癥除治療CNS病癥、炎性病癥和新生血管病癥并且抑制疼痛反應(yīng)外，所述的化合物還可以用于預(yù)防或治療某些其它疾患，疾病和病癥。實(shí)例包括自身免疫性疾病，諸如狼瘡；與胞因子釋放相關(guān)的病癥；感染繼發(fā)性惡病質(zhì)(例如，如在AIDS，AIDS相關(guān)綜合征和瘤形成中出現(xiàn)的)；以及那些在PCTW098/25619中所列的適應(yīng)征。還可以給予這些化合物以便治療驚厥，諸如那些為癲癇癥狀的驚厥并且用于治療諸如梅毒和克-雅病這類疾患。診斷應(yīng)用所述的化合物，特別是在將它們進(jìn)行修飾以便包括適當(dāng)?shù)臉?biāo)記時(shí)可用于診斷組合物中，諸如探針。例如，所述的探針可以用于測(cè)定特異性受體，特別是ct7受體亞型的相對(duì)數(shù)量和/或功能。最優(yōu)選用放射性同位素部分，諸如如上所述的標(biāo)記"C、18F、76Br、1231或1251本發(fā)明的化合物?？梢允褂眠m用于所用標(biāo)記的7>知的檢測(cè)方法檢測(cè)給予的化合物。檢測(cè)方法的實(shí)例包括正電子發(fā)射體層攝影(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影(SPECT)。上述放射性標(biāo)記用于PET(例如"C、"F或"Br)和SPECT(例如mi)成像，其中"C的半衰期約為20.4分鐘，"F的半衰期約為109分鐘，1231的半衰期約為13小時(shí)，且76Br的半衰期約為16小時(shí)。要求高特異性活性從而使不飽和濃度的選擇的受體亞型顯影。給藥劑量一般低于毒性范圍并且提供高對(duì)比度影像。預(yù)計(jì)所述的化合物能夠以無毒性水平給藥。按照放射性標(biāo)記成像領(lǐng)域公知的方式測(cè)定劑量。例如，參見London等的美國(guó)專利US5,969,144?？梢允褂霉募夹g(shù)給予所述的化合物。例如，參見London等的美國(guó)專利US5，969，144?？梢砸灾苿┙M合物的形式給予所述的化合物，該制劑組合物摻入了其它組分，諸如那些用于配制診斷組合物的類型的組分。用于實(shí)施本發(fā)明的化合物最優(yōu)選以高純度形式使用。例如，參見Elraalch等的美國(guó)專利US5，853，696。在對(duì)受試者(例如人體受試者)給予所述的化合物后，可以使受試者體內(nèi)存在的化合物成像并且通過適當(dāng)技術(shù)定量，以便顯示選擇的煙堿性膽堿能受體亞型的存在、量和功能性。除人外，還可以將所述的化合物對(duì)動(dòng)物，諸如小鼠、大鼠、狗和猴子給藥?？梢允褂萌我夂线m的技術(shù)和儀器進(jìn)行SPECT和PET成像。參見Villemagne等在Arneric等(Eds.)7Vewr0/7a/yV7co〃/32'cWecej^o".'戶力ar邁aco/c^7a/7d7"力era;ew".c0ppoi^W727/es，^J一^50(7夕i^,和Elmalch等的美國(guó)專利US5,853,696中對(duì)有代表性的成像技術(shù)披露的內(nèi)容。放射性標(biāo)記的化合物以高度親和力結(jié)合選擇性nAChR亞型(例如a7)并且優(yōu)選表現(xiàn)出可忽略不計(jì)的與其它煙堿性膽堿能受體亞型(例如那些與肌肉和神經(jīng)節(jié)相關(guān)的受體亞型)的非特異性結(jié)合。照此，所述的化合物可以用作受試者體內(nèi)，特別是在與各種用于與CNS疾病和病癥相關(guān)的診斷的腦內(nèi)的nAChR亞型非侵害性成像的試劑。在一個(gè)方面中，診斷組合物可以用于診斷受試者，諸如人體受試者疾病的方法。該方法包括對(duì)該患者給予如本文所述的可檢測(cè)標(biāo)記的化合物并且檢測(cè)該化合物與選擇的煙堿性受體亞型(例如a7受體亞型)的結(jié)合。使用診斷工具，諸如PET和SPECT的本領(lǐng)域沖支術(shù)人員可以使用本文所述的放射性標(biāo)記的化合物診斷各種疾患和病癥，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙相關(guān)的疾患和病癥。這類病癥包括各種CNS疾病和病癥，包括阿爾茨海默病、帕金森病和精神分裂癥?？梢栽u(píng)價(jià)的這些和其它有代表性的疾病和病癥包括Bencherif等的美國(guó)專利US5，952,339中所述的那些疾病和病癥，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。在另一個(gè)方面中，診斷組合物可以用于監(jiān)測(cè)受試者，諸如人體受試者的選擇性nAChR亞型的方法。該方法包括對(duì)該患者給予如本文所述的可檢測(cè)標(biāo)記的化合物并且檢測(cè)所述化合物與選擇的nAChR亞型(例如oc7受體亞型)的結(jié)合。提供下列實(shí)施例是為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明，不應(yīng)將它們視為對(duì)本發(fā)明的限定。IV.合成實(shí)施例提供下列合成實(shí)施例是為了進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但不應(yīng)將它們視為對(duì)本發(fā)明范圍的限定。在這些實(shí)施例中，除非另作陳述，否則所用份數(shù)和百分比均按重量計(jì)。以摩爾百分比報(bào)導(dǎo)反應(yīng)產(chǎn)率。本發(fā)明的化合物為3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷的衍生物，其合成如下所述2-((3-吡啶基)亞曱基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮將氫氧化鉀(56g，0.54raole)溶于甲醇(420mL)。加入3-奎寧環(huán)酮鹽酸鹽(75g，0.49mole)并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。加入3-吡啶甲醛(58g，0.54mole)并且將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。該反應(yīng)混合物在這期間變黃色，其中在燒瓶壁上有固體塊結(jié)成。從壁上刮下固體并且將塊打碎。在快速攪拌的同時(shí)加入水(390mL)。當(dāng)固體溶解時(shí)，將混合物在4'C下冷卻過夜。通過過濾收集晶體，用水洗滌并且風(fēng)干至獲得80g黃色固體。通過濃縮濾液至其先前體積的~10%并且在4。C下冷卻過夜獲得第二批物質(zhì)(8g)。兩批物質(zhì)的純度足以用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化(88g，8"/。)。2-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮將在千甲醇(45mL)中的2-((3_吡啶基)亞甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮(6.4g，0.024mol)滴加到曱醇鈉(在原位產(chǎn)生，0.036mol)中。然后加入硝基甲烷(3.7mL，0.068mol)并且將該混合物在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。在冷卻至室溫后，緩慢加入1NHC1以便將pH調(diào)整至8。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該混合物以便得到棕色固體殘余物。通過柱色譜法，使用乙酸乙酯/己烷(l:1，v/v)，隨后使用氯仿/曱醇/氨(90:10:1,v/v)作為洗脫液純化殘余物而獲得黃色油狀物(4.2g，64%)。3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷將6-(1-(3-吡啶基)-2-硝基乙基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-酮(14.0g，0.046mol)溶于乙醇(200mL)且然后在氮?dú)猸h(huán)境中加入阮內(nèi)鎳。使該混合物進(jìn)行氫解(40psiH2)48小時(shí)且然后通過C鹽過濾，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至得到棕色殘余物粗品。通過柱色譜法，使用氯仿/曱醇/氨(80:20:1，v/v)作為洗脫液純化殘余物而得到3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]H~一烷，為黃色油狀物(8.0g，67%)。下列實(shí)施例描述了3-(3-吡啶基)-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷的各種酰胺衍生物的合成。實(shí)施例1:3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷的酰胺4汙生物將苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鑰六氟磷酸鹽(B0P,0.097g，0.22mmol)加入到羧酸(O.22mmol)和三乙胺(0.66mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液中且然后加入3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷(0.046g，0.20mmol)。將該混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后用10%NaOH(O.2mL)處理。通過相分離分離雙相混合物并且用Genevac離心蒸發(fā)器濃縮有機(jī)相。將粗殘余物溶于曱醇(lmL)并且通過使用C18硅膠柱的HPLC純化，其中使用包含0.05%三氟乙酸的乙腈/水梯度。將通過該操作步驟制備的化合物作為三氟乙酸鹽分離并且用LC/MS表征。對(duì)表現(xiàn)出適當(dāng)分子離子和碎片圖并且純度為90%或90%以上的化合物進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。通過NMR光譜法分析選擇的化合物，證實(shí)其結(jié)構(gòu)排列。表l中對(duì)某些有代表性的化合物列舉了通過LC/MS計(jì)算和測(cè)定的分子量，它們均結(jié)合在a7nAChR亞型上，其Ki值〈100nM。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>下列實(shí)施例描述了3-(3-吡啶基)-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷的各種脲衍生物的合成。實(shí)施例2:3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷的脲衍生物將3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.20<2，6>]十一烷(0.20mmol)和合適的異氰酸酯(0.22mmol)的混合物在環(huán)境溫度下于無水二氯曱烷(lmL)中攪拌48小時(shí)。然后在減壓下濃縮該混合物并且將殘余物溶于甲醇(O.75mL)并且通過使用C18硅膠柱的HPLC純化，其中使用包含0.05%三氟乙酸的乙腈/水梯度。將通過該操作步驟制備的化合物作為三氟乙酸鹽分離并且用LC/MS表征。對(duì)表現(xiàn)出適當(dāng)分子離子和碎片圖并且純度為90%或90%以上的化合物進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。通過NMR光譜法分析選擇的化合物，證實(shí)其結(jié)構(gòu)排列。表2中對(duì)某些有代表性的化合物列舉了通過LC/MS計(jì)算和測(cè)定的分子量，它們均結(jié)合在ct7nAChR亞型上，其Ki值<100nM。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>V.生物學(xué)測(cè)定實(shí)施例3:結(jié)合在CNSNACHRSot4(32nAChR亞型上的》文射性配體將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且使其自由々大水和才聶取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70%0)2麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死。取出大腦并且放在冰冷的平臺(tái)上。取出大腦皮層并且放入20個(gè)體積(重量體積)的水冷的制備緩沖液(137mMNaCl,10.7mMKC1，5.8mMKH2P04,8mMNa2HP04，20mMHEPES(游離酸)，5mM硤乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4);加入溶于甲醇至IOO終濃度的PMSF并且通過Polytron勻化混懸液。在4。C下以18,000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新懸浮于20個(gè)體積的冰冷水中。在冰上孵育60分鐘后，通過在4°C下以18，000xg離心20分鐘收集新的沉淀。將最終的沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的緩沖液中并且儲(chǔ)存在-20°C下。在測(cè)定的當(dāng)天，融化組織，以18,000xg離心20分鐘且然后重新懸浮于冰冷的PBS(Dulbecco磷酸緩沖鹽水，138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8,1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2,Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至終濃度約為4mg蛋白質(zhì)/mL。通過Lowry等/."/o人C力e瓜193:265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定蛋白質(zhì)。使用Romano等Sc/e/2ce210:647(1980)和Marks等30:427(1986)的方法的改進(jìn)方法測(cè)定卩H]煙堿結(jié)合。[3H]煙堿(SpecificActivity=81.5Ci/mmol)獲自廳ResearchProducts。在4。C下使用3小時(shí)孵育測(cè)定[3H]煙堿結(jié)合。在48-孔微量滴定板中進(jìn)行孵育并且在最終的300nL孵育體積中包含約400pg蛋白質(zhì)/孔。孵育緩沖液為PBS且fH]煙堿的終濃度為5nM。通過在4°C下使用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3x1mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括10jiM非-放射性L-煙堿(AcrosOrganics)測(cè)定非-特異性結(jié)合。通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的測(cè)試化合物測(cè)定對(duì)[3H]煙堿結(jié)合的抑制。對(duì)每種濃度均按照一式三份重復(fù)。將IC;。值估計(jì)為抑制50%特異性[311]煙堿結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等A'oc力e瓜尸力ar備co/.22:3099(1973)的方法，根據(jù)I"值計(jì)算以nM報(bào)導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。為了進(jìn)行初步篩選，按照下列改進(jìn)在上述測(cè)定格中測(cè)試單一濃度的測(cè)試化合物。測(cè)定[3H]地棘蛙素結(jié)合。[3H]地棘蛙素(比活性=48Ci/mmol)獲自NENResearchProducts。在21。C(室溫)下使用2小時(shí)孵育測(cè)定[3H]地棘蛙素結(jié)合。在最終的150pL孵育體積中包含約200Mg蛋白質(zhì)/孔的96—孑LMilliporeMultiscreen(MAFB)中進(jìn)行孵育。孵育緩沖液為PBS且[3H]地棘蛙素的終濃度為)0.3nM。通過在Multiscreen平板的玻璃纖維濾膜基體上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3x0.25mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括10pM非-放射性L-煙堿(AcrosOrganics)測(cè)定非-特異性結(jié)合。測(cè)試化合物的單一濃度為5pM并且按照一式三份進(jìn)行測(cè)試。將'活性，化合物定義為與在沒有竟?fàn)巹┐嬖谙耓3H]地棘蛙素結(jié)合相比抑制卩H]地棘蛙素與受體結(jié)合至少為50%的化合物。就那些在單點(diǎn)篩選中測(cè)定為活性的化合物而言，如本部分上述段落中所述測(cè)定抑制常數(shù)(Ki值)。oc7nAChR亞型將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且使其自由飲水和攝取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70%C02麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死。取出大腦并且放在冰冷的平臺(tái)上。取出大腦皮層并且放入10個(gè)體積(重量體積)的冰冷的制備緩沖液(137raMNaCl，10.7mMKC1，5.8mMKH2P04，8mMNa2HP04，20mMHEPES(游離酸)，5mM多典乙酰胺，1.6mMEDTA，pH7.4);加入溶于曱醇至100卩M終濃度的PMSF并且通過Polytron勻化混旋液。在4°C下以18，000xg將勻化物離心20分鐘并且將所得沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的水冷水中。在冰上孵育60分鐘后，通過在4。C下以18,000xg離心20分鐘收集新的沉淀。將最終的沉淀重新懸浮于10個(gè)體積的緩沖液中并且儲(chǔ)存在-20。C下。在測(cè)定的當(dāng)天，融化組織，以18，000xg離心20分鐘且然后重新懸浮于水冷的PBS(Dulbecco磷酸緩沖鹽水，138raMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1raMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)中至終濃度約為2mg蛋白質(zhì)/mL。通過Lowry等/.C力e邁.193:265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定蛋白質(zhì)。使用Davies等Neuropharmacol.38:679(1999)的方法的改進(jìn)方法測(cè)定[3H]MLA。rH]MLA(比活性=25-35Ci/mmol)獲自Tocris。在21°C下使用2小時(shí)孵育測(cè)定PH]MLA結(jié)合。在48-孔微量滴定板中進(jìn)行孵育并且在最終的300pL孵育體積中包含約200pg蛋白質(zhì)/孔。孵育緩沖液為PBS且卩H]MLA的終濃度為5nM。通過在室溫下使用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用PBS(3x1raL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括50|uM非-放射性MLA測(cè)定非-特異性結(jié)合。通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的測(cè)試化合物測(cè)定對(duì)[3H]MLA結(jié)合的抑制。對(duì)每種濃度均按照一式三份重復(fù)。將1值估計(jì)為抑制5(^特異性PH]MLA結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等A'oc力e瓜戶力a/v^co厶22:3099(1973)的方法，根據(jù)ICs。值計(jì)算以nM報(bào)導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。為了進(jìn)行初步篩選，按照下列改進(jìn)在上述測(cè)定格中測(cè)試單一濃度的測(cè)試化合物。在96-孔平板中的150jiL最終孵育體積中進(jìn)行孵育。一旦通過在玻璃纖維濾膜上過濾終止結(jié)合反應(yīng)，則在室溫下用約250pLPBS將濾膜洗涂4次。通過在選擇的孔中包括10pM非-放射性MLA測(cè)定非-特異性結(jié)合。測(cè)試化合物的單一濃度為5^M并且按照一式三份進(jìn)行測(cè)試。將"活性，化合物定義為與在沒有竟?fàn)巹┐嬖谙聄H]MLA結(jié)合相比抑制卩H]MLA與受體結(jié)合至少為50%的化合物。就那些在單點(diǎn)篩選中測(cè)定為活性的化合物而言，如本部分上述段落中所述測(cè)定抑制常數(shù)(Ki值)。多巴胺釋放的測(cè)定使用獲自大鼠大腦的紋狀體突觸體，按照Rapier等/.iVewroc力e邁.54:937(1990)所述的操作步驟測(cè)定多巴胺釋放。將體重為150-250g的大鼠(雌性，Sprague-Dawley)維持在12小時(shí)光照/黑暗周期中并且4吏其自由々大水和4聶取由PMINutritionInternational,Inc.提供的食物。用70%C02麻醉動(dòng)物，然后斷頭處死?？焖偃〕龃竽X并且剖離紋狀體。匯集來自2只大鼠各自的紋狀體組織并且使用玻璃/玻璃勻化器在包含5mMHEPS，pH7.4的冰冷的0.32M蔗糖(5mL)中勻化。然后以l，OOOxg將組織離心10分鐘。棄去沉淀并且以12，000xg將上清液離心20分鐘。將所得沉淀重新懸浮于包含單胺氧化酶抑制劑的灌注緩沖液(128mMNaCl，1.2mMKH2PO"2.4raMKC1，3.2mMCaCl2，1.2mMMgS04，25mMHEPES,1mM抗壞血酸，0.02mM帕吉林HCl和10mM葡萄糖，pH7.4)中且以25，000xg離心15分鐘。將最終的沉淀重新懸浮于灌注緩沖液(l.4mL)中以便即刻使用。在37。C下將突觸體懸浮液孵育IO分鐘以便恢復(fù)代謝活性。加入終濃度為0.1juM的[311]多巴胺([3H]DA，比活性=28.0Ci/mmol，NENResearchProducts)并且將該混懸液在37。C下再孵育10分鐘。將組織(50iliL)和灌注緩沖液(IOOjaL)的等分部分載入BrandelSuprafusionSystem(series2500，Gaithersburg，MD)的超灌注室。將灌注緩沖液(室溫)以3mL/分鐘的速率泵入所述的室，8分鐘的洗滌時(shí)間。然后將測(cè)試化合物(IOyM)或煙堿(10iuM)施用于灌注流中40秒。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中從每個(gè)室中連續(xù)采集級(jí)分(每次12秒)以便俘獲基礎(chǔ)釋放和激動(dòng)劑-誘導(dǎo)的峰值釋放并且在激動(dòng)劑施用后重新建立基線。將灌注液直接采集入閃爍瓶，向其中加入閃爍液。通過閃爍計(jì)數(shù)對(duì)釋放的PH]DA進(jìn)行定量。對(duì)每一室而言，將峰的積分面積對(duì)其基線歸一化。將釋放表示為使用等濃度L-煙堿獲得的釋放百分比。在每次測(cè)定中，使用2-3個(gè)室重復(fù)每一測(cè)試化合物；求重復(fù)的平均值。如果合適，確定測(cè)試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化(Emax)測(cè)定為L(zhǎng)-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還定義了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。實(shí)施例4:選擇性與外周nAChRs的關(guān)系對(duì)人肌肉nAChR亞型的相互作用對(duì)來源于環(huán)胎性橫紋肌肉瘤的人克隆品系TE671/RD建立肌肉型nAChRs的活化(Stratton等Carcinogen10:899(1989))。這些細(xì)胞表達(dá)具有與肌肉型nAChR類似的藥理學(xué)(Lukas，/."ar邁aco/.i^p.77er.251:175(1989))、電生理學(xué)(Oswald等^ewrosc/.Ze〃.96:207(1989))和分子生物學(xué)特性(Luther等/.腸渭c/.9:1082(1989))的受體。按照常規(guī)方案將TE671/RD細(xì)胞維持在增殖生長(zhǎng)期中(Bencherif等#。/.6WAjVewosc/.2:52(1991)和Bencherif等/.戶/ar邁aco人r力er.257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4niML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞80%融合時(shí)，將它們?cè)?孔聚苯乙烯平板(Costar)中鋪板。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到100%融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用86Rb+流量，按照Lukas等ha7.175:212(1988)所述的方法檢測(cè)煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長(zhǎng)培養(yǎng)基并且將包含氯化86銣的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(106iaCi/mL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37X:下孵育最少3小時(shí)。在加載期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸緩沖鹽水(138mMNaCl,2.67mMKC1，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCh，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，謹(jǐn)慎操作以不破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸100jaM測(cè)試化合物、100pML-煙堿(AcrosOrganics)或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定釋放的放射性。在每次測(cè)定中，每個(gè)點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將"Rb+的釋放量與陽性對(duì)照(100jaML-煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測(cè)定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測(cè)試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化(Emax)測(cè)定為L(zhǎng)-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還測(cè)定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤克隆品系PC12建立大鼠神經(jīng)節(jié)nAChRs的活化，所述的嗜鉻細(xì)胞瘤克隆品系PC12為來源于大鼠腎上腺髓質(zhì)的神經(jīng)管嵴來源的連續(xù)克隆細(xì)胞系。這些細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)樣nAChRs(參見Whiting等^"wre327:515(1987);Lukas,/.尸力謹(jǐn)腳/.251:175(1989);Whiting等艇Ara//7紐10:61(1990))。按照常規(guī)方案將PC12細(xì)胞維持在增殖生長(zhǎng)期中(Bencherif等M人Ce".腸薦c厶2:52(1991)和Bencherif等/.戶力s細(xì)co厶f早r力er.257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone,LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的改進(jìn)的DulbeccoEagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞80°/。融合時(shí)，將它們?cè)?孔Nunc平板(Nunclon)中鋪板并且用0.03。/。聚-L-賴氨酸(Sigma,溶于100mM硼酸)包被。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到80%融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用"Rb+流量，按照Lukas等J/7a/."/oc力e瓜175:212(1988)所述的方法檢測(cè)煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長(zhǎng)培養(yǎng)基并且將包含氯化86銣的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(106pCi/mL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37X:下孵育最少3小時(shí)。在加載期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKCl，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2,Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，謹(jǐn)寸真操作以不破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸IOOjaM測(cè)試化合物，100}iM煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定釋放的放射性。在每次測(cè)定中，每個(gè)點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將"Rb+的釋放量與陽性對(duì)照(100mML-煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測(cè)定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測(cè)試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化(Emax)測(cè)定為L(zhǎng)-煙堿誘導(dǎo)的最大活化的百分比。還測(cè)定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。對(duì)人神經(jīng)節(jié)nAChR亞型的相互作用細(xì)胞系SH-SY5Y為通過依次亞克隆親代細(xì)胞系SK-N-SH衍生的連續(xù)品系，所述的親代細(xì)胞系最初獲自人外周成神經(jīng)細(xì)胞瘤。SH-SY5Y細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)節(jié)樣nAChR(Lukas等#。7.^ewro"人4:1(1993))。按照常規(guī)方案將SH-SY5Y細(xì)胞維持在增殖生長(zhǎng)期中(Bencherif等Ce//.腸，cA2:52(1991)和Bencherif等/.戶力證歸/.r力er.257:946(1991))。在具有10%馬血清(Gibco/BRL)、5%胎牛血清(HyClone，LoganUT)、lmM丙酮酸鈉、4mML-谷氨酰胺和50，000單位的青霉素-鏈霉素(IrvineScientific)的改進(jìn)的DulbeccoEagle培養(yǎng)基(Gibco/BRL)中培養(yǎng)細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞80%融合時(shí)，將它們?cè)?孔聚苯乙烯平板(Costar)中鋪板并。當(dāng)細(xì)胞達(dá)到100%融合率時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用"Rb+流量，按照Lukas等J/a7.脅c力e邁.175:212(1988)所述的方法檢測(cè)煙堿性乙酰膽堿受體(nAChR)功能。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，從孔中緩慢取出生長(zhǎng)培養(yǎng)基并且將包含氯化"銣的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(106"Ci/mL)加入到各孔中。將細(xì)胞在37'C下孵育最少3小時(shí)。在加載期后，除去過量的"Rb+并且用不含標(biāo)記的Dulbecco磷酸緩沖鹽水(138mMNaCl，2.67mMKC1，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCh，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH.7.4)將細(xì)胞洗滌兩次，謹(jǐn)慎操作以不破壞細(xì)胞。接下來使細(xì)胞接觸100iaM測(cè)試化合物、100卩M煙堿或單獨(dú)的緩沖液4分鐘。在接觸期后，取出包含釋放的"Rb+的上清液并且轉(zhuǎn)入閃爍瓶。加入閃爍液并且通過液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定釋放的放射性。在每次測(cè)定中，每個(gè)點(diǎn)重復(fù)兩次，取平均值。將lb+的釋放量與陽性對(duì)照(IOOjaML-煙堿)和陰性對(duì)照(單獨(dú)的緩沖液)進(jìn)行比較以便測(cè)定與L-煙堿釋放相比的釋放百分比。如果合適，確定測(cè)試化合物的劑量-響應(yīng)曲線。將各化合物的最大活化(Emax)測(cè)定為L(zhǎng)-煙堿誘導(dǎo)的最大活化百分比。還測(cè)定了產(chǎn)生特異性離子流的半數(shù)最大活化的化合物濃度(EC5。)。實(shí)施例5:與非-煙堿性受體結(jié)合的測(cè)定毒蕈堿性M3亞型來源于環(huán)胎性橫紋肌肉瘤的人克隆品系TE671/RD(Stratton等Carc/zo^/710:899(1989))用于確定與毒蕈堿性M3受體亞型的結(jié)合。正如通過藥理學(xué)(Bencherif等/.戶力a環(huán)co/.f早r力er.257:946(1991)和Lukas，/.戶力fl擺co/.i"早7^二251:175(1989))、電生理學(xué)(Oswald等iwro"/.Ze〃二96:207(1989))和分子生物學(xué)研究(Luther等/.#ewro"2'.9:1082(1989))所證實(shí)的，這些細(xì)胞表達(dá)肌肉樣煙堿性受體。按照常規(guī)方案將TE671/RD細(xì)胞維持在增殖生長(zhǎng)期中(Bencherif等#。/.Ce7/.A^:/ro"/.2:52(1991)和Bencherif等/.尸力aivz/aco7.7"力e八257:946(1991))。使它們?cè)?0-150mm組織培養(yǎng)物處理的平板上生長(zhǎng)至融合。然后使用80mLPBS(Dulbecco磷酸緩沖鹽水，138mMNaCl，2.67mMKC1，1.47mMKH2P04，8.1mMNa2HP04，0.9mMCaCl2，0.5mMMgCl2，Invitrogen/Gibco，pH7.4)刮取細(xì)l包且然后以1000rpm離心10分鐘。然后抽吸出上清液并且將沉淀儲(chǔ)存在-20。C下至使用為止。在測(cè)定的當(dāng)天，融化沉淀，使用PBS重新懸浮并且以18，000xg離心20分鐘，然后重新懸浮于PBS至約4mg蛋白質(zhì)/mL的終濃度并且通過Polytron勻化。通過Lowry等/.A/o/.C力e邁.193:265(1951)的方法，使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)定蛋白質(zhì)。使用Bencherif等/.戶/ar鵬co人fx/7.r力er.257:946(1991)的方法的改進(jìn)方法測(cè)定[3H]QNB結(jié)合。[3H]QNB(比活性=30-60Ci/隨o1)獲自NENResearchProducts。通過在4°C下使用3小時(shí)孵育測(cè)定[3H]QNB結(jié)合。在48-孔微量滴定板中進(jìn)行孵育并且在最終的300|uL孵育體積中包含約400jig蛋白質(zhì)/孔。孵育緩沖液為PBS且fH]QNB的終濃度為1nM。通過在4°C下使用BrandelTissueHarvester在玻璃纖維濾膜(GF/B，Brandel)上過濾包含結(jié)合配體的蛋白質(zhì)終止結(jié)合反應(yīng)。將濾膜預(yù)浸入包含0.33%聚乙烯亞胺的去離子水以便減少非特異性結(jié)合。用冰冷緩沖液(3x1mL)洗滌每一濾膜。通過在選擇的孔中包括10iliM非-放射性阿托品測(cè)定非-特異性結(jié)合。通過在選擇的孔中包括7種不同濃度的測(cè)試化合物測(cè)定對(duì)PH]QNB結(jié)合的抑制。對(duì)每種濃度均按照一式三份重復(fù)。將IC^值估計(jì)為抑制50y。特異性[3H]QNB結(jié)合的化合物濃度。使用Cheng等Woc力e瓜戶力ar則co/.22:3099(1973)的方法，根據(jù)ICs。值計(jì)算以nM報(bào)導(dǎo)的抑制常數(shù)(Ki值)。實(shí)施例6:對(duì)oc7nAChR亞型的活性的測(cè)定可以使用FLIPR，應(yīng)用功能性測(cè)定法找到選擇性ot7激動(dòng)劑(例如，參見PCTW000/73431A2，將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考，其為商購的高通量觀'J定法(MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,California)。設(shè)計(jì)FLIPR以便以每秒兩倍的快速讀取來自96或384孔平板的各孔的熒光信號(hào)達(dá)30分鐘。該測(cè)定法可以用于精確測(cè)定a7nAChR和5HT3R亞型的功能性藥理學(xué)特性。使用oc7/5-HL通道作為藥物耙標(biāo)表達(dá)oc7nAChR亞型的功能形式的細(xì)胞系和/或表達(dá)功能性5-HL的細(xì)胞系用于進(jìn)行本測(cè)定。在兩種情況中，在SH-EP1細(xì)胞中表達(dá)配體門控型離子通道。兩種離子通道可以在FLIPR測(cè)定中產(chǎn)生強(qiáng)信號(hào)。使用FLIPR測(cè)定法，可以評(píng)價(jià)本文所述化合物作為激動(dòng)劑、部分激動(dòng)劑或拮抗劑對(duì)a7nAChR亞型起作用的能力。實(shí)施例7:生物活性;概述本發(fā)明的化合物對(duì)a7亞型表現(xiàn)出nM-nM范圍的Ki值，這表明它們對(duì)a7nAChR亞型具有極高的親和力。高流通量篩選表明所述化合物中沒有一種以任何顯著的親和力結(jié)合a4p2nAChR亞型(Ki值>10iaM)。本發(fā)明的化合物在具有肌肉-型受體(在人TE671/RD克隆細(xì)胞中的aipiy5亞型)或神經(jīng)節(jié)-型受體(在大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞和人SHSY-5Y克隆細(xì)胞的Shooter亞克隆中的a3p4亞型)的功能性才莫型中幾乎未表現(xiàn)出或無激動(dòng)劑活性，僅對(duì)這些亞型產(chǎn)生1-12%(人肌肉)，l-19。/。(大鼠神經(jīng)節(jié))和1-15%(人神經(jīng)節(jié))的煙堿反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)表明對(duì)CNS的選擇性超過了PNSnAChRs。因?yàn)槠渌艘呀?jīng)將類似的化合物描述為表現(xiàn)出毒蕈堿性活性(例如，參見Sabb的美國(guó)專利US5，712，270和PCTsW002/00652和WO02/051841)，所以評(píng)價(jià)了有代表性的化合物(并sl，2，4，9和ll)抑制對(duì)人克隆品系TE671/RD中毒覃堿性位點(diǎn)上[3H]QNB結(jié)合的能力。這些化合物中沒有一種能夠抑制[3H]QNB結(jié)合，表明這些化合物不結(jié)合人M3受體。因此，本發(fā)明的化合物在其體外藥理學(xué)特性方面因在其結(jié)構(gòu)中的1-氮雜雙環(huán)2位上包括3-吡啶基曱基取代基而不同于參比化合物(例如,參見Sabb的美國(guó)專利US5，712，270和PCTsW002/00652和W002/051841)。數(shù)據(jù)表明本發(fā)明的化合物為選擇性結(jié)合在a7nAChR亞型上的有效a7煙堿性配體。相反，本發(fā)明的化合物不會(huì)充分結(jié)合在以外周神經(jīng)系統(tǒng)為特征的nAChR的那些亞型或M3毒萆堿性受體上。因此，本發(fā)明的化合物具有治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療潛能，但不會(huì)產(chǎn)生與和外周神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生相互作用相關(guān)的副作用。這些配體對(duì)a7nAChR亞型的親和力耐受各種芳基(式1中的Ar)和其上的取代基。此外，該合成是直接的、有效的并且適合于大量平行方案。由于已經(jīng)披露了本發(fā)明的主題，所以能夠?qū)ζ溥M(jìn)行許多變型、取代和變化應(yīng)顯而易見。應(yīng)理解可以以非具體描述的方式實(shí)施本發(fā)明。這類變型、取代和變化屬于本申請(qǐng)的范圍。權(quán)利要求1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，其放射性標(biāo)記的形式及其藥學(xué)上可接受的鹽其中Y為氮或硫；Z為NR’或共價(jià)鍵；A不存在或?yàn)檫x自-CR′R″-、-CR′R″-CR′R″-、-CR′＝CR′和-C2-的連接基，其中R′和R″如下文所定義；Ar為芳基，其為碳環(huán)或雜環(huán)的，單環(huán)或稠合多環(huán)的，未被取代或取代的；并且Cy為未被取代或取代的5-或6-元雜芳族環(huán)；其中氮雜環(huán)與氮雜雙環(huán)之間的連接的特征可以是該連接位置上的不同相對(duì)和絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型中的任意種(例如順式或反式R或S)；其中Ar、Cy和1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0&lt;2，6&gt;]十一烷環(huán)上的不同位置各自可以未被取代或可以被1，2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自烷基、鏈烯基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、鹵素(例如F、Cl、Br或I)、-OR′、-NR′R″、-CF3、-CN、-NO2、-C2R′、-SR′、-N3、-C(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)-R″、-C(＝O)R′、-C(＝O)OR′、-OC(＝O)R′、O(CR′R″)rC(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″C(＝O)R′、-O(CR′R″)rNR″SO2R′、-OC(＝O)NR′R″、-NR′C(＝O)O-R″、-SO2R′、-SO2NR′R″和-NR′SO2R″，其中R′和R″獨(dú)立為氫、烷基C1-C8烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或芳基烷基，且r為1-6的整數(shù)或R′和R″合并成環(huán)狀官能基。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Cy為3-吡啶基或5-嘧啶基。3.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為O且Z為Nr。4.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Y為O且Z為共價(jià)鍵。5.化合物，選自5-苯曱?；?3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一坑;5-(2-氟苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-氟苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-氟苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-氯苯曱酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-氯苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-氯苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5,2.2.0<2，6>〗十一烷；5-(2-溴苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-溴苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5_(4-溴苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-硪苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-碘苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-碘苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-曱基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-曱基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5_(2-甲氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-曱氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-甲氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5_二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-曱硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(3-曱硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-甲硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-苯基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-苯基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-苯氧基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(4-苯氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2,0<2，6>]十一烷;5-(3-苯硫基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(4-苯硫基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-氰基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2,0<2，6>]十一烷;5-(3-氰基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-氰基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(2-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-三氟甲基苯甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-三氟甲基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-二曱氨基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3-二甲氨基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-二曱氨基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-乙炔基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(3-乙炔基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(4-乙炔基苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(3，4-二氯苯曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2，4-二曱氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]十一烷；5-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(萘-l-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(萘-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(噻吩-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(苯并噻吩-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(7-曱氧基苯并呋喃-2-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(1H-吲哚-3-基羰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷。6.化合物，選自5-(苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(二苯基乙?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(2-苯基丙?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(3-苯基丙-2-烯?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷。7.化合物，選自5-N-苯基氨基甲酰基-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-氟苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-氟苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(4-氟苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-氯苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-氯苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-氯苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(2-溴苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-溴苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-溴苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-碘苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(3-碘苯基)氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-碘苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-曱基苯基)氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-甲基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-甲基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-曱氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-曱氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-甲硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2,6>]十一烷，5-(N-(3-曱硫基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-曱硫基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(2-苯基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]H"—烷；5-(N-(3-苯基苯基)氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(4-苯基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-苯氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-苯氧基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷;5-(N-(4-苯氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6)]十一烷；5-(N-(2-苯硫基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-苯硫基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氫雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-苯硫基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-氰基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(3-氰基苯基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-氰基苯基)氨基甲?；?_3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>〗H"—烷；5-(N-(2-三氟甲基苯基)氨基曱?；?_3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-三氟甲基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-二甲氨基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷;5-(N-(3-二甲氨基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0〈2，6〉]十一烷；5-(N-(4-二甲氨基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2-乙炔基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3-乙炔基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-乙炔基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3，4-二氯苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(3，4，5-三曱氧基苯基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷;5-(N-(l-萘基)氨基甲?；?-3-吡啶-3-基-1,5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；和5-(N-(2-萘基)氨基甲酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)〖5.2.2.0<2，6>]十一烷。8.化合物，選自5-(N-芐氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-溴千基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷；5-(N-(4-甲氧基節(jié)基)氨基曱酰基)-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.(K2，6>]十一烷；5-(N-(1-苯基乙基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-l，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6〉]十一烷；和5-(N-(二苯基曱基)氨基曱?；?-3-吡啶-3-基-1，5-二氮雜三環(huán)[5.2.2.0<2，6>]十一烷。9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A不存在。10.藥物組合物，包含藥用載體和權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物。11.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的方法，包含對(duì)具有特征在于正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變的病癥的受試者給予有效量的權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物。12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥與膽堿、多巴胺、去曱腎上腺素和/或5-羥色胺缺乏相關(guān)。13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥選自早老性癡呆(早發(fā)性阿爾茨海默病)；老年性癡呆(阿爾茨海默型癡呆)；小梗死性癡呆；AIDS-相關(guān)癡呆；克-雅??；皮克?。慌两鹕C合征，包括帕金森??；Lewy小體癡呆；進(jìn)行性核上麻痹；亨廷頓舞蹈?。贿t發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)過度；躁狂癥；注意力缺陷障礙；焦慮；誦讀困難；精神分裂癥；抑郁癥；強(qiáng)迫癥和圖雷特綜合征。14.治療疼痛，預(yù)防組織損傷，提供神經(jīng)保護(hù)，控制炎癥和/或控制血管發(fā)生的方法，包含對(duì)有此治療需要的患者給予有效量的權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疼痛選自神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、'匱性疼痛和炎性疼痛。16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的疼痛為神經(jīng)病性疼痛。17.介導(dǎo)與細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥應(yīng)答的方法，包含對(duì)患有與細(xì)菌感染相關(guān)的炎癥應(yīng)答的患者給予有效量的權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物以l更抑制TNF產(chǎn)生。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的細(xì)菌感染為膿毒病感染。19.權(quán)利要求17所述的方法，進(jìn)一步包含共同給予抗生素和/或抗毒素。20.抑制與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的血管發(fā)生的方法，包含對(duì)患有腫瘤生長(zhǎng)的患者給予有效量的權(quán)利要求l-9中任意項(xiàng)的化合物以便抑制新生血管形成。21.權(quán)利要求20所述的方法，進(jìn)一步包含給予抗腫瘤藥和/或VEGF-抑制劑。22.權(quán)利要求20所述的方法，其中對(duì)生長(zhǎng)中的腫瘤或生長(zhǎng)中的腫瘤周圍的毛細(xì)血管床局部給予所述的化合物。23.藥物組合物，包含a)權(quán)利要求1-9中任意項(xiàng)的化合物；b)抗腫瘤藥和/或VEGF-抑制劑；和c)藥學(xué)上可接受的栽體。24.抑制oc7介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放的方法，包含對(duì)有介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放需要的患者給予權(quán)利要求l-9中任意項(xiàng)的化合物。25.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物或組合物，其中所述的化合物械j丈射性標(biāo)記。26.權(quán)利要求l-9中任意一項(xiàng)所述的化合物或組合物，其中所述的化合物含"C、18F、76Br、1231或1251。27.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)的化合物或組合物在制備用于診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或用于監(jiān)測(cè)患者選擇性煙堿性受體亞型的試劑中的應(yīng)用。28.如權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，用作藥物。全文摘要本發(fā)明涉及雜芳基-取代的二氮雜三環(huán)烷類的酰胺和脲衍生物，包括所述化合物的藥物組合物，制備所述化合物的方法和使用所述化合物的治療方法。更具體地說，所述的治療方法包括通過給予治療或預(yù)防由α7nAChR亞型介導(dǎo)的病癥的化合物中的一種或多種來調(diào)節(jié)α7nAChR亞型的活性。二氮雜三環(huán)烷類一般由與吡咯烷環(huán)稠合的1-氮雜雙環(huán)辛烷組成。取代基雜芳基為5-或6-元環(huán)的雜芳族化合物，諸如3-吡啶基和5-嘧啶基部分，它們直接與二氮雜三環(huán)烷連接。吡咯烷部分的仲氮被芳基羰基取代(酰胺類衍生物)或被芳基氨基羰基取代(N-芳基氨基甲酰基)(脲類衍生物)。這些化合物有益于需要對(duì)某些nAChR亞型發(fā)生選擇性相互作用的治療應(yīng)用。即這些化合物調(diào)節(jié)某些nAChR亞型，特別是α7nAChR亞型的活性并且對(duì)毒蕈堿性受體不具有可感覺到的活性。所述化合物的放射性標(biāo)記的形式可以用于診斷方法。文檔編號(hào)A61P25/00GK101248073SQ200680030681公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2006年8月21日優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日發(fā)明者A·馬祖羅夫,J·克魯茨克,藍(lán)苗申請(qǐng)人:塔加西普特公司