專利名稱：16-取代-4-氮雜-雄甾烷-5α-還原酶同工酶1抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供新的化合物、新的組合物、其使用方法和其生產(chǎn)方法，其中此類(lèi)化合物一般在藥理學(xué)上可用作治療劑，其作用機(jī)制依賴于對(duì)同工酶5α-還原酶1的選擇性抑制。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
某些不良的生理表現(xiàn)形式，例如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、雄激素型脫毛(包括女性和男性型禿頂)和良性前列腺增生都是由代謝系統(tǒng)中睪甾酮(“T”)或類(lèi)似雄激素的過(guò)多累積而引起的過(guò)多雄激素刺激的結(jié)果。為抵消過(guò)多的男性化性能的不良結(jié)果而提供的化學(xué)治療劑的早期嘗試導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了其本身具有不良激素活性的一些甾族抗雄激素例如，雌激素不僅具有對(duì)抗雄激素的作用，而且也具有女性化的作用。也開(kāi)發(fā)了非甾族抗雄激素如4′-硝基-3′-三氟甲基-N-異丁酰苯胺(參見(jiàn)Neri，et.al.，Endocrinol，1972，91(2))。然而，這些產(chǎn)品雖然沒(méi)有激素作用，但能與天然雄激素競(jìng)爭(zhēng)受體部位，因而具有使男性宿主或女性宿主的男性胎兒女性化的傾向，和/或具有引發(fā)會(huì)引起睪丸的過(guò)多刺激的反饋?zhàn)饔玫膬A向。
在某些靶器官如前列腺中雄激素活性的主要介體是通過(guò)睪丸酮-5α-還原酶(或簡(jiǎn)稱5α-還原酶)的作用在靶器官中局部形成的5α-二氫睪甾酮(“DHT”)。5α-還原酶的抑制劑將可用來(lái)預(yù)防或減輕這些器官中過(guò)多雄激素刺激的癥狀[參見(jiàn)，特別是U.S.P.4,377,584(1983年3月22日頒布)和4,760,071(1988年7月26日頒布)，上述兩個(gè)專利都授權(quán)于Merck & Co.，Inc.]?，F(xiàn)在已知存在第二種5α-還原酶同工酶，其與皮膚組織特別是頭皮組織相互作用[參見(jiàn)，例如，G.Harris等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，Vol.89，pp.10787-10791(Nov.1992)。主要在皮膚組織中相互作用的同工酶通常被稱為5α-還原酶1(或1型5α-還原酶)，而主要在前列腺組織中相互使用的同工酶被稱為5α-還原酶2(或2型5α-還原酶)。
在治療雄激素型敏感疾病如良性前列腺增生(BPH)和/或預(yù)防和治療前列腺癌中，總是希望有一種在前列腺中有效對(duì)抗兩種同工酶的藥物，以便顯著地抑制所有的二氫睪甾酮的產(chǎn)生。同樣也總是希望有對(duì)于抑制與頭皮有關(guān)的同工酶5α-還原酶1具有高選擇性的另一種藥物，以便用于治療皮膚和頭皮的病癥，如普通粉刺、男性型禿頂和女性多毛癥。另外，選擇性5α-還原酶1抑制劑可以與5α-還原酶2抑制劑例如菲納臺(tái)德(PROSCAR)組合使用，以便治療過(guò)多雄激素的病癥如BPH和/或預(yù)防和治療前列腺癌，以及治療皮膚和與頭皮有關(guān)的疾病，如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥和雄激素型脫毛。更進(jìn)一步來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的5α-還原酶1抑制劑可以與鉀通道開(kāi)啟劑如長(zhǎng)壓定組合使用，以便治療這些皮膚和與頭皮有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明的目的是提供在抑制5α-還原酶同工酶1方面具有足夠活性的化合物。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的新化合物具有下式結(jié)構(gòu) 并且本發(fā)明化合物是選擇性5α-還原酶1抑制劑。本發(fā)明的目的是提供可單獨(dú)使用或與5α-還原酶2抑制劑組合使用可用于治療良性前列腺增生、前列腺炎、和/或預(yù)防和治療前列腺癌的化合物。本發(fā)明的另外的目的是提供單獨(dú)使用或與5α-還原酶2抑制劑組合使用可用于治療普通粉刺、女性多毛癥、雄激素型脫毛(也稱雄激素型脫毛和人類(lèi)型禿頂)、和高密脂蛋白的不足血漿水平的化合物。本發(fā)明的化合物在一種或多種上述領(lǐng)域內(nèi)得到應(yīng)用。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的新化合物具有下列通式I 或其藥物上可接受的鹽或酯，式中C1-C2碳-碳鍵可以是單鍵，或可以是用虛線表示的雙鍵；R1選自氫和C1-10烷基；R2選自氫和C1-10烷基；R3和R4之一選自氫和甲基，且另一個(gè)選自下述基團(tuán)；(a)氨基；(b)氰基；(c)氟；(d)甲基；(e)OH；(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基，或芳基C1-6烷基；其中烷基部分可用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；(g)C1-10烷基-X-；(h)C2-10鏈烯基-X-；其中(g)中的C1-10烷基和(h)中的C2-10鏈烯基可以是未被取代的或被1-3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代；i)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、氧代、羥基磺?；?、羧基；ii)羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基，其中C1-6烷基部分可進(jìn)一步被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺?；?、芳氧基羰基、其中芳基部分可進(jìn)一步被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；
iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc，其中Rb和Rc定義如上；(i)芳基-X-；(j)雜芳基-X-，其中雜芳基為5、6或7元雜芳環(huán)，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子其中雜芳環(huán)也可與苯并或雜芳環(huán)稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的雜芳基可以是未被取代的或被1-3個(gè)下述基團(tuán)取代v)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、一鹵甲氧基、二鹵甲氧基或三鹵甲氧基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、甲?；?、氫化磺?；?hydrosulfonyl)、羧基、脲基；vi)C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、RbRcNC(O)-C1-6烷基、C1-6烷?；被鵆1-6烷基、芳?；被鵆1-6烷基，其中C1-6烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基羰基，其中芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；
viii) -C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、-Rb-C(O)-N(Rc)-(其中Rb和Rc定義如上述(f)中所述)、和N(Rb)-C(O)-ORg(其中Rg是C1-6烷基或芳基，其中烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)、-N(Rb)-C(O)NRcRd(其中Rd選自H、C1-6烷基和芳基，其中所述的C1-6烷基和芳基可如上述(f)中對(duì)Rb和Rc所述一樣進(jìn)行取代)；ix)5、6或7元環(huán)的雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子，其中雜環(huán)可是芳族的、未飽和的或飽和的，其中雜環(huán)可以與苯并環(huán)稠合，且其中所述的雜環(huán)可如上述對(duì)v)、vi)、vii)和viii)(排除ix))所定義的雜環(huán)基那樣被1-3個(gè)取代基取代；和(k)R3和R4一起可為羰基氧(l)R3和R4一起可為＝CH-Rg，其中Rg定義如viii)所述其中X選自下述基團(tuán)-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-*；-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)-C(O)-O-*；-O-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；-O-CH(Re)-*、-N(Re)-其中Re是H、C1-3烷基、芳基、芳基C1-3烷基，或如上述(j)中定義的未取代或取代的雜芳基；其中星號(hào)(*)代表在結(jié)構(gòu)式I中連接到16位上的鍵，和n是
0、1或2。
取代基和/或不同取代基的組合是容許的，但只有當(dāng)這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物才可容許。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案是其中R1是氫或甲基和R2是氫或甲基的式I化合物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是下述定義的式I化合物，其中R3和R4之一選自氫和甲基，且另一個(gè)選自下述基團(tuán)(b)氰基；(c)氟；(e)OH；(g)C1-10烷基-X-或C1-10烷基-X-，其中烷基可被芳基取代，且其中芳基本身又可被1-2個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；(h)C2-10鏈烯基-X-；(i)芳基-X-；(j)雜芳基-X-，其中雜芳基是含有1-2環(huán)氮原子的5或6元雜芳環(huán)；其中(i)中的芳基和(j)中的雜芳基可以是未被取代的或被1-2個(gè)下述基團(tuán)取代x)鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamino)xi)-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，其中烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；xii)雜環(huán)基，其為含有一個(gè)環(huán)氮原子、或一個(gè)環(huán)氧原子和一個(gè)環(huán)氮原子的5元芳環(huán)；和(k)其中R3和R4一起可為羰基氧；和其中X選自-O-、-S(O)n、-CH(Re)-、-C(O)-N(Re)-*、-O-C(O)-N(Re)-*，其中Re是H、C1-3烷基，芳基、芳基C1-3烷基；其中星號(hào)(*)代表在結(jié)構(gòu)式I中連接到16位上的鍵；和n是0或2。
通過(guò)這種實(shí)施方案而舉例說(shuō)明的本發(fā)明化合物包括下述化合物，但不限于此4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(芐氨基羰氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-苯甲酰氨基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷；
3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；
3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(異戊氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-芐氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-芐基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；
3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙基磺?；?5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺?；窖趸?-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯基磺酰氨基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-亞芐基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亞芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷；
3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-甲磺?；?5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基(thiophenoxy)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基亞磺?；?5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基磺酰基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；和其藥物上可接受的鹽，以及其中C1-C2碳-碳鍵是雙鍵，和/或R1是-H，和/或R2是-H或甲基(如果適宜)的上述化合物的類(lèi)似物。
本發(fā)明另一實(shí)施方案是其中C1-C2碳-碳鍵是單鍵，R1是甲基，R2是甲基，R3是選自未取代或取代的芳氧基，和R4是羥基的那些進(jìn)一步被限定的式I化合物。
這一實(shí)施方案中一些非限定化合物的實(shí)例是；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺?；窖趸?-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯磺?；被?苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明有用的化合物是3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷，或其藥物上可接受的鹽。
本文中所用的“烷基”包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、異戊基、等等?！巴檠趸贝硗ㄟ^(guò)氧橋連接的具有指定碳原子數(shù)的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等?！版溝N”包括具有可存在于沿鏈的任何穩(wěn)定位置中的一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基、丁烯基、戊烯基等。所有的E、Z型非對(duì)映體包括在本發(fā)明中。
烷基和鏈烯基可是未被取代的或被1個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))下述基團(tuán)取代i)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、氧代、羥基磺?；Ⅳ然?；ii)羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基，其中C1-6烷基部分可進(jìn)一步用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、芳氧基羰基，其中芳基部分可進(jìn)一步用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc，其中Rb和Rc定義如上，且鹵素是F、Cl、Br或I。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“氧代”是指氧代基，其可存在于沿碳鏈的任何穩(wěn)定的位置中，如果位于碳鏈的末端，導(dǎo)致產(chǎn)生甲?；蛟谘靥兼湹钠渌恢脮r(shí)形成?；蚍减；稀?br> 本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”即C6-10芳基指的是下面所述的未取代或取代的苯基或萘基，其包括1-萘基或2-萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括5、6或7元雜芳基，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子，其中雜環(huán)也可與苯并或雜芳環(huán)稠合。這一類(lèi)包括下述的未取代或取代的雜芳環(huán)(如下所述)吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異氮雜茚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。雜芳環(huán)可通過(guò)環(huán)中的雜原子如氮原子，或通過(guò)碳原子連接于結(jié)構(gòu)式I，使其形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。雜芳環(huán)也可稠合到苯并環(huán)上。
可在C6-10芳基和上面提到的雜芳基上的1-3個(gè)，和更有用的1-2個(gè)取代基獨(dú)立地選自下述基團(tuán)v)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、一鹵甲氧基、二鹵甲氧基或三鹵甲氧基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、甲?；?、氫化磺?；?hydrosulfonyl)、羧基、脲基；vi)C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、RbRcN-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷酰氨基C1-6烷基、芳酰氨基C1-6烷基，其中C1-6烷基部分可用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代。
vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺?；?、芳基亞磺酰基、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基羰基，其中芳基部分可用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；viii)-C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc如上述(e)中所定義和-N(Rb)-C(O)-ORc，其中該情形Rc是C1-6烷基或芳基；-N(Rb)-C(O)NRcRd，其中Rd選自H、C1-6烷基和芳基，其中所述的C1-6烷基和芳基可如上述(e)中對(duì)Rb和Rc那樣取代；ix)5、6或7元環(huán)的雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子，其中雜環(huán)可以是芳環(huán)、不飽和環(huán)或飽和環(huán)，且其中雜環(huán)可與苯并環(huán)稠合，并其中所述的雜環(huán)可如上述對(duì)v)、vi)、vii)和viii)(排除ix)所定義的雜環(huán)基那樣被1-3個(gè)取代基取代。
該稠合的雜芳環(huán)系包括嘌呤、咪唑并咪唑、咪唑并噻唑、吡啶并嘧啶、吡啶并噠嗪、嘧啶并嘧啶、咪唑并噠嗪、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶，等等。
“雜環(huán)”基包括上述完全不飽和的雜芳環(huán)及其相應(yīng)二氫、四氫和四氫衍生物，這樣形成該環(huán)系的部分不飽和或完全飽和的一類(lèi)雜環(huán)。這類(lèi)實(shí)例包括二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫吡啶基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、四氫噻吩基、二氫異噻唑基、1，2-二氫苯并咪唑基、1，2-二氫四唑基、1，2-二氫吡嗪基、1，2-二氫嘧啶基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫異苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫苯并噻吩基、1，2，3，4-四氫吡唑基、1，2，3，4-四氫吲哚基、1，2，3，4-四氫異氮雜茚基、1，2，3，4-四氫嘌呤基、1，2，3，4-四氫咔唑基、1，2，3，4-四氫異噁唑基、1，2，3，4-四氫噻唑基、1，2，3，4-四氫噁唑基、1，2，3，4-四氫苯并噻唑基和1，2，3，4-四氫苯并噁唑基，等等。
如上述對(duì)雜芳基的那樣，該類(lèi)雜環(huán)基可以相同方式被取代。
無(wú)論在什么時(shí)候術(shù)語(yǔ)“烷基”、“鏈烯基”、“烷氧基”、“芳基”或“雜芳基”，或它們的詞頭詞尾之一在式I中以取代基的名稱(例如芳烷氧基芳氧基)表示時(shí)，如上面對(duì)“烷基”、“鏈烯基”、“烷氧基”、“芳基”和“雜芳基”分別描述的術(shù)語(yǔ)那樣，它們將具有相同的定義。表示的碳原子數(shù)(例如C1-10)將獨(dú)立地指的是在烷基或鏈烯基部分的碳原子數(shù)，或指的是其中以它的詞頭詞尾表示烷基或鏈烯基的較大取代基中的烷基或鏈烯基部分的碳原子數(shù)。
也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是式I化合物的藥物上可接受的鹽，其中堿性或酸性基團(tuán)存在于該結(jié)構(gòu)上。當(dāng)存在酸性取代基如-COOH時(shí)，便可形成可用作劑型的銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等。當(dāng)存在堿性基，例如氨基或堿性雜芳基如4-吡啶基時(shí)，酸性鹽，即鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、4，4′-甲撐雙(3-羥基-2-萘酸)鹽等可用作劑型。
同樣，在存在-COOH基的情況下，可使用藥物上可接受的酯，例如C1-5烷基酯、新戊酰氧基甲基酯等，并且在該技術(shù)領(lǐng)域中已知的用于改善溶解性或水解特性的那些酯，以便用作持續(xù)釋放或前體藥物制劑。
具有代表性的鹽包括下述的鹽乙酸鹽、乳糖醛酸鹽、苯磺酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、碳酸氫鹽、馬來(lái)酸鹽、硫酸氫鹽、扁桃酸鹽、酒石酸氫鹽、甲磺酸鹽、硼酸鹽、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、甲基硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、粘酸鹽、碳酸鹽、2-苯磺酸鹽、氯化物、硝酸鹽、克拉維酸鹽、N-甲基葡糖胺鹽、檸檬酸鹽、銨鹽、二鹽酸鹽、油酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、草酸鹽、1，2-乙二磺酸鹽、4，4′-甲撐雙(3-羥基-2-萘酸)鹽、丙酸酯十二烷硫酸鹽、棕櫚酸鹽、乙磺酸鹽、泛酸鹽、富馬酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、葡庚糖酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、葡糖酸鹽、水楊酸鹽、谷氨酸鹽、硬脂酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、硫酸鹽、己基間苯二酚鹽、堿式乙酸鹽、哈胺青霉素G鹽、琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、鞣酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、羥基萘甲酸鹽、8-氯茶堿鹽、碘化物、對(duì)甲苯磺酸鹽、異硫代硫酸鹽、三乙碘化合物、乳酸鹽和戊酸鹽。
此外，某些本發(fā)明化合物可與水或普通有機(jī)溶劑形成溶劑化物，這類(lèi)溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”將指的是，將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類(lèi)的生物學(xué)或醫(yī)藥學(xué)反應(yīng)的藥物或藥劑的量，而上述的一系列反應(yīng)正在被研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師進(jìn)行探索。
本發(fā)明的化合物具有手性中心，并且可以外消旋物、外消旋混合物和以單一的對(duì)映體或非對(duì)映體的形式存在，同時(shí)所有的異構(gòu)形式及其混合物也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物的某些結(jié)晶體形式可以多晶型物的形式存在，且這類(lèi)物質(zhì)都被認(rèn)為是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明具有的目的是提供治療包括男性型禿頂?shù)男奂に匦兔撁?、普通粉刺、皮脂溢性皮炎和女性多毛癥的過(guò)多雄激素型疾病的方法，該方法是通過(guò)口服途徑、全身途徑、非腸道途徑或局部途徑單獨(dú)或與5α-還原酶2抑制劑結(jié)合，和/或進(jìn)一步與鉀通道開(kāi)啟劑如長(zhǎng)壓定、抗雄激素藥物如氟硝丁酰胺、類(lèi)視色素如維生素A酸或異維生素A酸、α-1受體拮抗藥如特拉唑嗪相結(jié)合，施用本發(fā)明新的式I化合物。
術(shù)語(yǔ)“治療雄激素型脫毛”意指包括抑制和/或逆轉(zhuǎn)雄激素型脫毛，從而促進(jìn)毛發(fā)的生長(zhǎng)。本發(fā)明的另外的目的是提供治療良性前列腺增生、前列腺炎和治療和/或預(yù)防前列腺癌的方法，即通過(guò)口服的、全身的或非腸道的途徑單獨(dú)或與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合施用本發(fā)明新的化合物。
本發(fā)明還具有的目的是提供適合的局部、口服、全身和非腸道途徑用的藥物制劑，以便用于本發(fā)明的新的治療方法中。含有本發(fā)明化合物作為活性成分而用于治療上述的過(guò)多雄激素型疾病的組合物可用常規(guī)的載體以很寬變化的治療劑量形式施用，以用于全身給藥。例如，該化合物可以這種口服劑型如片劑、膠囊劑(每種包括按時(shí)釋放和持續(xù)釋放制劑)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿和乳劑，或針劑的形式施用。而且，它們也可以靜脈內(nèi)(快速大劑量和輸注)、腹膜內(nèi)、皮下、局部(有或沒(méi)有閉塞)或肌內(nèi)的形式，以及所有的藥物領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員所熟知的使用形式施用。
本發(fā)明的藥物組合物包括藥物上可接受的載體和治療有效量的本發(fā)明的式I化合物，其可另外包括(1)治療有效量的5α-還原酶2抑制劑，或其藥物上可接受的鹽，例如菲納臺(tái)德、epristerise或turosteride；(2)鉀通道開(kāi)啟劑，或其藥物上可接受的鹽，例如長(zhǎng)壓定；(3)治療有效量的類(lèi)視色素，或其藥物上可接受的鹽，例如維生素A酸、異維生素A酸；(4)治療有效量的抗雄激素，或其藥物上可接受的鹽，例如氟硝丁酰胺、螺甾內(nèi)酯或卡索他。
該產(chǎn)物的日劑量對(duì)每個(gè)成年人可在0.1至1,000mg/天的范圍內(nèi)變化。對(duì)于口服給藥而言，該組合物優(yōu)選以已修整過(guò)的或未修整過(guò)的片劑形式提供，該片劑含有0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0和50.0mg的活性成分，以便根據(jù)待治療的患者的癥狀來(lái)調(diào)節(jié)劑量。有效量的藥物通常以每天每kg體重為約0.002mg至約50mg的劑量水平提供。更優(yōu)選的范圍是每天每kg體重為約0.01mg至7mg。
有利的是，本發(fā)明的化合物可以一次日劑量的形式給藥，或可將總?cè)談┝恳悦咳辗殖啥?、三或四次劑量的形式給藥。此外，本發(fā)明的化合物可通過(guò)局部使用適合的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)的形式給藥，或者通過(guò)經(jīng)皮途徑使用本領(lǐng)域中普通通技術(shù)人員熟知的經(jīng)皮膏藥的那些形式給藥。當(dāng)然，為了以經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)的形式給藥，劑量給藥應(yīng)是連續(xù)的而不是間歇的貫穿于整個(gè)劑量方式中。
為了治療包括男性型禿頂?shù)男奂に匦兔撁⑵胀ǚ鄞?、皮脂溢性皮炎和女性多毛癥，本發(fā)明的化合物可以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物含有與適合于局部給藥的藥物上可接受的載體相結(jié)合的活性化合物。局部給藥的藥物組合物可以例如以適合于皮膚使用的溶液、乳膏、軟膏、凝膠、洗液、洗發(fā)劑或氣霧劑的制劑的形式施用。含有本發(fā)明化合物的局部給藥的組合物通常包含約0.001％至15％(重量)的與藥物上可接受的載體相混合的活性化合物。
為了治療普通粉刺、包括男性型禿頂?shù)男奂に匦兔撁⑵ぶ缧云ぱ?、女性多毛癥、良性前列腺增生、前列腺炎和預(yù)防和/或治療前列腺癌，本發(fā)明的化合物以單一口服的、全身的或非腸道的藥物劑量制劑的形式，可單獨(dú)使用或與治療有效量的5α-還原酶2抑制劑如菲納臺(tái)德結(jié)合使用。同樣，對(duì)于皮膚和普通粉刺、包括男性型禿頂?shù)男奂に匦兔撁?，皮脂溢性皮炎和女性多毛癥的與頭皮有關(guān)的疾病而言，本發(fā)明化合物和5α-還原酶2抑制劑可配制成制劑以用于局部給藥。另外，可以使用結(jié)合治療，其中式I化合物和5α-還原酶2抑制劑可以單一口服的、全身的、非腸道的或局部的劑量制劑的形式來(lái)施用。例如，式I化合物和如菲納臺(tái)德可以單一口服或局部劑量制劑的形式給藥，或者每種活性劑可以單獨(dú)劑量制劑如以單一口服劑量制劑的形式給藥，或以菲納臺(tái)德與式I化合物的局部劑量制劑相結(jié)合的口服劑量制劑的形式給藥。參見(jiàn)例如U.S.P.4,377,584和4,760,071，其中所述的是對(duì)于5α-還原酶抑制劑的劑量和制劑。當(dāng)活性劑是以單一劑量制劑形式存在時(shí)，它們可同時(shí)給藥，或它們每一種可以分別交錯(cuò)幾次的形式給藥。
用于上述方法中的其他5α-還原酶2型抑制劑也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其實(shí)例(不限于此)為17β-(N-叔丁基氨基甲?；?雄甾-3，5-二烯-3-羧酸(epristeride，Smith Kline & Beecham，SKF 105657，其描述在WO 9113550和WO 9319758中)；和17β-[N-異丙基-N-(異丙基氨基甲?；?氨基甲?；鵠-4-甲基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮(turosteride，F(xiàn)armitaliu，F(xiàn)CE26073其描述在U.S.P.5,155,107中)，及其衍生物。
此外，服用與治療有效量的鉀通道開(kāi)啟劑如長(zhǎng)壓定，cromakalin.吡那地爾，選自S-三嗪、thiane-1-oxide、苯并呋喃和吡啶并呋喃的衍生物或其藥物上可接受的鹽的化合物相結(jié)合的本發(fā)明化合物可用于治療包括男性型禿頂?shù)男奂に匦兔撁?。活性劑可以單一局部劑量制劑的形式給藥，或每種活性劑以分離的劑量制劑如以分離的劑量制劑，或以式I化合物與局部劑量制劑如長(zhǎng)壓定相結(jié)合的口服劑量制劑的形式給藥。參見(jiàn)U.S.P.4,596,812、4,139,619和WO 92/02225(1992年2月20日公開(kāi))，其是用于鈣通道開(kāi)啟劑的劑量和制劑。當(dāng)活性劑是以分離的劑量制劑存在時(shí)，它們可同時(shí)給藥，或它們每一種可以分別交錯(cuò)幾次的形式給藥。
此外，為了治療普通粉刺和/或雄激素型脫毛，通過(guò)施用治療有效量的式I化合物可使用結(jié)合治療，而所述的式I化合物可單獨(dú)使用，或與5α-還原酶2抑制劑結(jié)合，或進(jìn)一步與治療有效量的類(lèi)視色素如視黃酸或其酯或酰胺的衍生物如維生素A酸(RETINA)或異維生素A酸(ACCUTANE)Roche，參見(jiàn)U.S.P 3,006,936；U.S.P.3,746,730；U.S.P.4,556,518)結(jié)合施用。
同樣，為了治療普通粉刺、雄激素型脫毛、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、良性前列腺增生、前列腺炎和預(yù)防和/或治療前列腺癌，通過(guò)將治療有效量的式I化合物與治療有效量的抗雄激素如氟硝丁酰胺、螺甾內(nèi)酯或卡索他一起施用，可使用結(jié)合治療。
用于治療良性前列腺增生的方法也被本發(fā)明所覆蓋，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物，或與5α-還原酶2抑制劑結(jié)合的治療有效量的式I化合物的步驟。該方法也包括使用α-1受體拮抗藥如特拉唑嗪(Abbott，參見(jiàn)USP 4,026,894；4,251,532)。
在需要治療的哺乳動(dòng)物中抑制將睪甾酮生物轉(zhuǎn)化成二氫睪甾酮的方法也被本發(fā)明所覆蓋，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物，或與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的式I化合物的步驟。
在需要治療的哺乳動(dòng)物中抑制5α-還原酶或其同工酶的方法同樣被本發(fā)明所覆蓋，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物，或與5α-還原酶2抑制相結(jié)合的治療有效量的式I化合物的步驟。
根據(jù)包括患者的類(lèi)型、種類(lèi)、年齡、體重、性別和醫(yī)治的病癥，需要治療的疾病的嚴(yán)重程度，給藥的途徑，患者的腎和肝的功能和其所使用的特定化合物的各種因素的不同來(lái)選擇使用本發(fā)明化合物的劑量方式。普通技能的醫(yī)師或獸醫(yī)可很容易地確定和指定為預(yù)防、對(duì)抗或抑制疾病的進(jìn)展所需藥物的有效量。在達(dá)到無(wú)毒性下產(chǎn)生效能的范圍內(nèi)的藥物濃度的最佳精確度需要以對(duì)靶部位的藥物有效性的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的方式。這包括考慮藥物的分配、平衡和排除。
在本發(fā)明的方法中，本文詳述的化合物可形成活性成分，并且通常以與適合的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(這里共同稱為“載體”物質(zhì))相混合的混合物形式施用，上述的“載體”物質(zhì)是根據(jù)指定的給藥方式那就是口服片劑、膠囊、酏劑、糖漿等，和按照常規(guī)的藥物實(shí)踐來(lái)適當(dāng)選擇的。
例如，對(duì)于以片劑或膠囊形式的口服給藥來(lái)說(shuō)，該活性藥物成分可與口服、非毒性的藥物上可接受的惰性載體如乙醇、甘油、水等相結(jié)合。然而，當(dāng)需要或必要時(shí)，適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑也可加入到該混合物中。適合的粘合劑包括(不限于此)淀粉，明膠，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米增甜劑，天然和合成的膠如阿拉伯膠，黃蓍膠或藻酸鈉，羧甲基纖維素，聚乙二醇，蠟等。用于這些劑量形式的潤(rùn)滑劑包括(不限于此)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(不限于此)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、合成生物聚合膠等。
液體形式于適合加味的懸浮劑或分散劑，例如合成和天然膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等，其他可使用的分散劑包括甘油等。對(duì)于非腸道給藥來(lái)說(shuō)，需要無(wú)菌的懸浮液和溶液。當(dāng)需要靜脈內(nèi)給藥時(shí)，使用通常含有適合的防腐劑的等滲制劑。
含有活性藥物組分的局部制劑可與多種本領(lǐng)域熟知的載體物質(zhì)如醇、蘆蕓凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2丙酸豆肉蔻基酯等混合，以形成如醇溶液，局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮膚洗劑和以乳膏或凝膠制劑形式的洗發(fā)劑。參見(jiàn)，例如EP 0285382。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體傳送系統(tǒng)，如小單層狀囊、大單層狀囊、多層狀囊的形式施用。脂質(zhì)體可由多種磷脂如膽甾醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成。
本發(fā)明的化合物也可通過(guò)使用單克隆抗體作為單獨(dú)載體傳送給被偶合的化合物分子。本發(fā)明化合物也可與作為靶藥物載體的可溶性聚合物偶合。這類(lèi)聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羥基丙基甲基丙烯基酰胺苯酚、多羥基乙基天冬酰胺苯酚，或用棕櫚?；〈木郗h(huán)氧乙烷多熔素。此外，本發(fā)明的化合物可與用于達(dá)到控制藥物釋放的一類(lèi)生物降解聚合物偶合，這類(lèi)生物降解聚合物的實(shí)例有聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚腈基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
按照下述的反應(yīng)路線和實(shí)施例或其改進(jìn)，使用易得的原料、試劑和常規(guī)的合成方法，可容易地制備本發(fā)明的化合物。在這些反應(yīng)中，同樣可能的是，使用一些變體，其是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員本身已知的，但沒(méi)有更詳細(xì)地描述。僅通過(guò)舉例說(shuō)明了在反應(yīng)路線中可變化的具體定義(例如R＝CH3)，但并不意指限制所述的方法。本文中使用的縮寫(xiě)詞如下Ph為苯基；Ac為?；?；t-Bu為權(quán)丁基；Et為乙基；Me為甲基；i-Am為異戊基；EtOAc為乙酸乙酯。
反應(yīng)路線1中所述的抑制劑可制備如下通過(guò)下述反應(yīng)順序，將4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(A)首先轉(zhuǎn)化成異構(gòu)體3，16二酮1；(1)在叔丁醇鉀存在下，用在叔丁醇中的亞硝酸異戊酸處理A，以產(chǎn)生中間體16-肟基-17-酮；(2)在升溫下，在乙二醇中，用水合肼的氫氧化鉀還原17-酮基，得到16-肟B；和(3)在升溫下，通過(guò)用乙酸水溶液或用亞硫酸氫鈉水解使在B中的16-肟基裂解，接著用鹽酸水溶液處理得到1。用適合的以氫化物為基礎(chǔ)的還原劑，例如在甲醇中的硼氫化鈉或在四氫呋喃(THF)中的三仲丁基硼氫化鋰來(lái)進(jìn)行將16-酮1還原成16β-醇2的反應(yīng)。首先用在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的氫化鉀或在二甲基亞砜(DMSO)中的氫氧化鉀產(chǎn)生醇鹽陰離子，將醇2轉(zhuǎn)化成烷基醚衍生物3和4，接著加入適合的烷基溴或烷基碘。通過(guò)催化加氫，由前體16β(烯丙氧基)衍生物4得到16β-(正丙氧基)衍生物5。
反應(yīng)路線2中所述的抑制劑可制備如下。在多相催化劑如乙酸水溶液中的氧化鉑存在下，通過(guò)催化加氫將16-肟B轉(zhuǎn)化成16β-胺C。在酸性接受體如吡啶、三乙胺和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用適合的酸酐或酰基氯來(lái)完成C的?；饔?。用這種方法得到實(shí)施例6和7。反應(yīng)路線3中所述的氨基甲酸酯是在有機(jī)堿如三乙胺、吡啶和4-二甲基氨基吡啶的存在下用適合的異氰酸酯處理醇2來(lái)制備的。
反應(yīng)路線4中所述的抑制劑可制備如下。在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯膦存在下，用4-硝基苯甲酸處理，將16β-醇2轉(zhuǎn)化成16α-醇9，以產(chǎn)生中間體16α-(對(duì)硝基苯甲酸基)酯D，接著，在適合的醇溶劑的堿性水溶液中進(jìn)行水解。用與上述醇2相似的方法進(jìn)行9的烷基化，以產(chǎn)生所需的16α-烷基醚，如16α-甲氧基衍生物(實(shí)施例10)，其示于反應(yīng)路線4中。
反應(yīng)路線5中所述的7β-甲基抑制劑是用與上述反應(yīng)路線1中實(shí)施例的相似的方法來(lái)制備的，但是使用4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(E)代替原料。
反應(yīng)路線6中所述的7β-甲基抑制劑制備如下。在有機(jī)磺酸如三氟甲磺酸存在下，通過(guò)用三氯亞氨逐乙酸叔丁基酯處理醇12來(lái)制備化合物20。通過(guò)用四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鉀或氫化鈉或者用二甲亞砜中的氫氧化鉀首先產(chǎn)生來(lái)自醇12的醇鹽陰離子來(lái)得到16β-芳氧基衍生物如實(shí)施例21-24，且接著加入合適的取代的氟代苯。
反應(yīng)路線7中所述的7β-甲基抑制劑是用與上述反應(yīng)路線4中實(shí)施例的相似方法來(lái)制備的，但是使用7β-甲基-16β-醇中間體12代替原料。如反應(yīng)線路7所示，用Mitsunobu為基礎(chǔ)的轉(zhuǎn)化，完成16-位構(gòu)型的轉(zhuǎn)變，以形成(F)。如上已描述的進(jìn)行O-烷基化以形成16α-醚例如26。
反應(yīng)路線8中所述的抑制劑制備如下。將溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液加入到酮1或11中，得到相應(yīng)的16α-甲基-16β-醇27或28。如上述反應(yīng)路線中所述，然后進(jìn)行O-烷基化或O-芳基化，得到16α-甲基-16β醚衍生物如實(shí)例29和30。
反應(yīng)路線9中所述的抑制劑通過(guò)下述反應(yīng)方法來(lái)制備。在偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)和三苯膦存在下，用硫羥乙酸處理，將7β-甲基-16α-醇25轉(zhuǎn)化成16β-硫醇，得到中間體16β-硫代乙酸酯G，然后將其在堿性條件下水解得到硫醇H。通過(guò)用在四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉或氫化鉀產(chǎn)生硫醇鹽陰離子來(lái)完成烷基化，繼之加入適合的烷基鹵。用這種方法制備實(shí)例31-33。獲得相應(yīng)的砜如實(shí)例34的方法是，用氧化劑如有機(jī)過(guò)酸或甲醇水溶液中的過(guò)一硫酸鈉(OXONE)處理前體硫醚31-33。
反應(yīng)路線10中所述的抑制劑通過(guò)下述的合成方法制備。于室溫下，在H2氣氛中，用載于碳上的Pd還原對(duì)硝基苯氧基衍生物50得到對(duì)氨基苯氧基衍生物51。然后，在吡啶存在下，用在二氯甲烷中的乙酰氯酰化氨基得到對(duì)乙酰氨基苯氧基衍生物52，或也可用苯甲酰氯處理得到相應(yīng)的對(duì)苯甲酰氨基類(lèi)似物53。另一種方法是，用甲苯磺酰氯處理氨基化合物51得到對(duì)甲苯磺酰氨基類(lèi)似物54。
反應(yīng)路線11中所述的抑制劑制備如下。在二甲基甲酰胺中用對(duì)氟氯苯和氫化鉀處理被N-2，4-二甲氧基芐基保護(hù)的16-醇55得到對(duì)氯苯氧基衍生物56，然后，將其用二氯甲烷中的三氟乙酸處理，以除去N-2，4-二甲氧基芐基保護(hù)基得到57。其用氫氣和于甲醇中的載于碳上的鈀催化劑處理使苯環(huán)脫氯得到苯氧基衍生物58。該化合物用甲基碘和二甲基甲酰胺中的氫化鈉處理以便對(duì)環(huán)上的氮進(jìn)行甲基化得到61。另外，在甲苯中用DDQ和BSTFA處理58以便在1-位上引入雙鍵得到59。使用相同的還原反應(yīng)路線，由1，2-二氫雄甾烷57得到對(duì)氯雄甾-1-烯60。然后，用二甲基甲酰胺中的甲基碘和氫化鈉處理，使其在1-位上甲基化得到62。
反應(yīng)路線12中所述的抑制劑是通過(guò)與反應(yīng)路線11中所述的相似反應(yīng)方法來(lái)制備的。在二甲基甲酰胺中用4-甲基-3-氯氟苯和氫化鉀處理被N-2，4-二甲氧基芐基保護(hù)的16-醇55得到4-甲基-3-氯苯氧基衍生物63，然后，其用二氯甲烷中的三氟乙酸處理以除去N-2，4-二甲氧基芐基保護(hù)基得到64。用氫氣和于甲醇中的載于碳上的鈀催化劑處理，使其苯環(huán)脫氯得到對(duì)甲基苯氧基衍生物65。該化合物用二甲基甲酰胺中的甲基碘和氫化鈉處理使環(huán)上的氮甲基化得到67。另外，用甲苯中的DDQ和BSTFA處理65以便在1-位上引入雙鍵得到66。
反應(yīng)路線13中的抑制劑制備如下。用含有DMAP的吡啶中的甲磺酸處理原料16-醇25得到甲磺酸酯77。再將其用含有氫化鈉的無(wú)水THF中的適合的硫代苯酚處理得到苯硫基化合物78、4-氯苯硫基化合物79、4-氟苯硫基化合物80、4-甲基苯硫基化合物81和4-甲氧基苯硫基化合物82衍生物。在0℃下用二氯甲烷中的間氯過(guò)苯甲酸處理苯硫基衍生物78 1小時(shí)得到苯基亞磺?；苌?3。在相同反應(yīng)條件下，處理苯基亞磺?；衔?3但需延長(zhǎng)3小時(shí)，得到苯基磺?；苌?4。
反應(yīng)路線14的抑制劑制備如下，于80-100℃在維悌希條件下，使用DMF中的氫化鈉，用適合的二乙基膦酸芳甲酯處理16-酮11得到相應(yīng)的4-氯亞芐基71、亞芐基72和4-甲基亞芐基73類(lèi)似物。在氫氣氛中，使用載于碳上的5％銠催化劑將這些類(lèi)似物在乙醇中還原，得到相應(yīng)的4-氯芐基74和4-甲基芐基75衍生物。用相同的兩步方法制備3-吡啶基-甲基76類(lèi)似物。
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線2 反應(yīng)路線3
反應(yīng)路線4
反應(yīng)路線5
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線7
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線9
反應(yīng)路線10
反應(yīng)路線11
反應(yīng)路線12
反應(yīng)路線13
反應(yīng)路線14 給出下列實(shí)施例以進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備。這些實(shí)施例并非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍，并且也不應(yīng)當(dāng)如此理解。再則，描述于下列實(shí)施例中的化合物不要被理解為是構(gòu)成本發(fā)明的唯一種類(lèi)，這些化合物及其部分的任何組合本身均可以形成一類(lèi)。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員很容易理解到，下列制備方法的條件和方法的各種已知變型可以用來(lái)制備這些化合物。所有溫度為攝氏度，除非另有指明。
原料4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(上面反應(yīng)路線1中的化合物A)可以根據(jù)描述于Rasmusson et al.，J.Med.Chem.，27，p.1690-1701(1984)中的方法制得。原料4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮可以根據(jù)下面實(shí)施例36中描述的方法合成。
實(shí)施例14-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮步驟14-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟在氮?dú)饬飨?，向圓底燒瓶中的2-甲基-2-丙醇(14ml)中加入叔丁醇鉀(740mg，6.59mmol)。獲取完全的溶液后，加入4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(1.0g，3.30mmol)，并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，給出金色溶液。邊攪拌邊向此反應(yīng)混合物滴加入亞硝酸異戊酯(0.884ml，6.58mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜，給出深橙色溶液。然后此混合物用等量的水稀釋，并用2N鹽酸酸化至pH～2。加入乙醚，且過(guò)濾由此形成的固體物，用乙醚洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
步驟24-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟向4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟(596mg，1.79mmol)的乙二醇混合物中加入98％的肼(57μl，1.74mmol)和粉狀氫氧化鉀(568mg，10.12mmol)?；旌衔镌?0℃加熱16小時(shí)，冷卻，并用2N鹽酸中和。過(guò)濾所得的固體物，用水洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 318(M)。
步驟34-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮在回流溫度下將50％乙醇水溶液(10ml)中的4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(218mg，0.684mmol)和亞硫酸氫鈉的混合物加熱3小時(shí)。加入稀鹽酸(0.5N，33ml)和二氯甲烷(50ml)，并將此混合物劇烈攪拌幾分鐘。分離出有機(jī)層，并用碳酸氫鈉溶液飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；FAB質(zhì)譜m/z 304(M+)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.89(s，3H)；0.91(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.05(dd，1H).
實(shí)施例23-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷在冰浴中冷卻4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(100mg，0.330mmol)的甲醇(2ml)溶液，并用硼氫化鈉(38mg，0.989mmol)處理1小時(shí)。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；FAB質(zhì)譜m/z306(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H)；0.95(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.39(m，1H).
實(shí)施例33-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(35mg，0.115mmol)的二甲亞砜(1.0ml)溶液中加入粉狀氫氧化鉀(32mg，0.575mmol)在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?5分鐘后，加入碘甲烷(36μl，0.575mmol)，并再繼續(xù)攪拌4小時(shí)?；旌衔镉靡颐?30ml)稀釋，用水、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/z 391(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，6H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.21(s，3H)；和3.83(m，1H).
實(shí)施例43-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例3相似的方法制備，但用烯丙基溴代替碘甲烷，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 345(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H)；0.90(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.90(m，2H)；3.99(m，1H)；5.11-5.27(m，2H)；和5.83-5.93(m，1H).
實(shí)施例53-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷于室溫在大氣壓下，將3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷在氧化鉑(4mg)存在下氫化30分鐘。催化劑經(jīng)Millex-HV 0.45μm過(guò)濾單元過(guò)濾去除。采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 348(M+1)。400MHz NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H)；0.89(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.28(t，2H)；和3.92(m，1H).
實(shí)施例63-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(乙酰氨基)-5α-雄甾烷步驟13-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(氨基)-5α-雄甾烷于室溫在大氣壓下，將4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(150mg，0.471mmol)的乙醇(15ml)-乙酸(7ml)溶液在氧化鉑(50mg)存在下氫化過(guò)夜。催化劑經(jīng)Millex-HV0.45μm過(guò)濾單元過(guò)濾去除，并蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，并將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液，飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到所需的胺。
步驟23-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(乙酰氨基)-5α-雄甾烷在室溫下，將得自步驟1的胺(56mg，0.184mmol)溶于二氯甲烷(1.0ml)中，并用吡啶(0.6ml)、4-二甲基氨基吡啶(5mg)和乙酸酐(0.3ml)處理2小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?50ml)稀釋，并將溶液用水、1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 346(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.87(s，3H)；1.93(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.28(m，1H)；和5.54(d，1H).
實(shí)施例73-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(苯甲酰氨基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例6相似的方法制備，但用苯甲酰氯代替乙酸酐，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/z 408(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.89(s，3H)；0.90(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；4.48(m，1H)；和6.12(d，1H).
實(shí)施例83-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(芐基氨基羰氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(40mg，0.131mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三乙胺(67μl，0.481mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2mg)和異氰酸芐酯/(50μl，0.405mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，蒸發(fā)，然后采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；FAB質(zhì)譜m/z 439(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.87(s，6H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.33(m，2H)；4.90(m，1H)和5.11(m，1H).
實(shí)施例93-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷步驟13-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-(4-硝基苯甲酰氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(34mg，0.111mmol)的無(wú)水苯(1.5ml)溶液中加入三苯膦(35mg，0.134mmol)、4-硝基苯甲酸(22mg，0.134mmol)和偶氮二羧酸二乙酸(21μl，0.134mmol)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物在80℃(油浴溫度)下加熱1小時(shí)。減壓蒸發(fā)去除苯后，粗產(chǎn)物混合物經(jīng)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法，得到被少許三苯膦污染的所需產(chǎn)物(97mg)，該產(chǎn)物如步驟2中所描述的來(lái)進(jìn)行皂化。
步驟23-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷將得自步驟1中的粗產(chǎn)物(97mg)懸浮于乙醇(0.5ml)中，并用0.4N氫氧化鈉(0.36ml，0.144mmol)處理。在室溫下攪拌90分鐘后，將反應(yīng)混合物用幾滴冰乙酸中和，用乙酸乙酯萃取(2×20ml)，用水(20ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到純品產(chǎn)物；質(zhì)譜m/z 305M。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H)；0.85(s，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；和4.47(m，1H).
實(shí)施例103-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷(20mg，0.065mmol)的二甲亞砜(0.6ml)溶液中加入粉狀氫氧化鉀(18mg，0.325mmol)。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?5分鐘后，加入碘甲烷(20μl，0.325mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。混合物用乙醚(25ml)稀釋，用水洗滌(2×10ml)，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 319(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.70(s，3H)；0.87(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；3.22(s，3H)；和3.92(m，1H).
實(shí)施例114-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮步驟14-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟在氮?dú)饬飨孪驁A底燒瓶中的2-甲基-2-丙醇(28ml)加入叔丁醇鉀(1.35g，12.1mmol)。獲得完全溶液后，加入4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(1.92g，6.0mmol)并繼續(xù)攪拌1小時(shí)，得到金色溶液。邊攪拌邊向此反應(yīng)混合物中滴加亞硝酸異戊酯(1.63ml，12.1mmol)，并且繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜，得到深橙色溶液。然后用等體積的水稀釋，用2N鹽酸酸化至pH～2，并用乙醚萃取(3×50ml)。合并的乙醚萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)采用5％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
步驟24-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟向4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮-16-肟(2.7g，7.79mmol)的乙二醇(30ml)混合物中加入98％的肼(0.27ml，8.57mmol)和粉狀氫氧化鉀(2.62g，46.8mmol)?；旌衔镌?40°下加熱3小時(shí)，冷卻，用水(100ml)稀釋，用濃鹽酸中和，得到棕黃色沉淀物，將沉淀物過(guò)濾并干燥(1.7g)。此物質(zhì)起初用2％甲醇/二氯甲烷和隨后用5％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法純化，得到純產(chǎn)物。
步驟34-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3-酮-16-肟(0.55g，1.65mmol)的60％乙酸(20ml)混合物在回流溫度下加熱48小時(shí)。冷卻的混合物用水(25ml)稀釋，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法，得到純產(chǎn)物；質(zhì)譜m/z 317(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s.3H)；0.89(s，3H)；1.00(d，3H)；2.90(s，3H)；和3.07(dd，1H).
實(shí)施例123-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(390mg，1.23mmol)的甲醇(8ml)溶液在冰浴中冷卻，并用硼氫化鈉(140mg，3.68mmol)處理30分鐘。反應(yīng)混合物用水稀釋，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)起始采用10％丙酮/二氯甲烷和隨后采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物質(zhì)譜m/z 391(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)；0.96(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.36(m，1H).
實(shí)施例133-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷冋3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的二甲亞砜(0.5ml)溶液中加入粉狀氫氧化鉀(18mg，0.313mmol)。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?5分鐘后，加入碘甲烷(20μl，0.313mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。混合物用乙醚(25ml)稀釋，用水、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用1.5％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 334(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)；0.89(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.24(s，3H)；和3.80(m，1H).
實(shí)施例143-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例13相似的方法制備，但用碘乙烷代替碘甲烷并用N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鉀代替二甲亞砜中的氫氧化鉀；質(zhì)譜m/z 347(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)；0.90(s，3H)；1.03(d，3H)；1.18(t，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.39(m，2H)；和4.40(m，1H).
實(shí)施例153-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例13相似的方法制備，但用烯丙基溴代替碘甲烷，質(zhì)譜m/z 359(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.83(s，3H)；0.91(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.90(m，2H)；3.96(m，1H)；5.11-5.29(m，2H)；和5.85-5.93(m，1H).
實(shí)施例163-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-芐氧基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例14相似的方法制備，但用芐基溴代替碘甲烷，質(zhì)譜m/z 409(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；4.01(m，1H)；4.43(q，2H)；和7.31(m，5H).
實(shí)施例173-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例13相似的方法制備，但用3，3-二甲基烯丙基溴代替碘甲烷；400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.02(d，3H)；1.67(s，3H)；1.71(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.93(m，1H)；和5.31(m，1H).
實(shí)施例183-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5-雄甾烷于室溫在大氣壓下，將3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷(13.0mg，0.036mmol)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在氧化鉑(4mg)存在下氫化30分鐘。催化劑經(jīng)Millex-HV 0.45μm過(guò)濾單元過(guò)濾去除。通過(guò)采用1％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 361(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.89(s，3H)；0.89(t，3H)；1.05(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.29(t，2H)；和3.89(m，1H).
實(shí)施例193-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄甾烷于室溫在大氣壓下，將3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基-烯丙氧基)-5α-雄甾烷(12mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在10％焦炭載鉑存在下氫化30分鐘。催化劑經(jīng)Millex-HV 0.45μm過(guò)濾單元過(guò)濾去除。通過(guò)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 389(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；3.33(m，2H)；和3.88(m，1H).
實(shí)施例203-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷向冰浴冷卻的3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氯亞氨逐乙酸叔丁酯(23μl，0.126mmol)和三氟甲磺酸(0.56μl，0.0063mmol)。讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，1小時(shí)后，加入另一份量的三氯亞氨逐乙酸叔丁酯(23μl)和三氟甲磺酸(0.56μl)。1小時(shí)后，加入第三份各試劑，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)?；旌衔镉靡颐?50ml)稀釋，用1N氫氧化鈉水溶液(10ml)、1N鹽酸(10ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 375(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.03(d，3H)；1.11(s，9H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和4.00(m，1H).
實(shí)施例213-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入粉狀氫化鉀(35重量％)(15mg，0.126mmol)。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?5分鐘后，加入4-氟苯甲腈(38mg，0.315mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄?25ml)稀釋，并處理于冰水中。水層用二氯甲烷萃取(3×25ml)，合并的有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。所需的產(chǎn)物通過(guò)起始采用1.5％甲醇/二氯甲烷和隨后采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 420(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.87(m，2H)；和7.53(m，2H).
實(shí)施例223-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例21相似的方法制備，但用4-氟-(三氟甲基)苯代替4-氟苯甲腈；質(zhì)譜m/z 463(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.88(d，2H)；和7.50(d，2H).
實(shí)施例233-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例21相似的方法制備，但用1-氯-4-氟苯代替4-氟苯甲腈；質(zhì)譜m/z 430(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.28(m，1H)；6.74(d，2H)；和7.19(d，2H).
實(shí)施例243-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例21相似的方法制備，但用1，4-二氟苯代替4-氟苯甲腈；質(zhì)譜m/z 414(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.65(m，1H)；6.75(m，2H)；和6.92(m，2H).
實(shí)施例253-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷步驟13-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-(4-硝基苯甲酰氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(178mg，0.560mmol)在無(wú)水苯(10ml)溶液中加入三苯膦(294mg，1.12mmol)、4-硝基苯甲酸(187mg，1.12mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(176μl，1.12mmol)。反應(yīng)混合物在氮?dú)夥罩杏?0℃(油浴溫度)下加熱1小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)除去苯后，粗產(chǎn)物混合物經(jīng)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到被少許三苯膦污染的所需產(chǎn)物(404mg)，該產(chǎn)物如步驟2中所描述的來(lái)進(jìn)行皂化。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.90(s，3H)；3.05(dd，1H)；和5.48(m，1H).
步驟23-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷將得自步驟1的粗產(chǎn)物(404mg)懸浮于乙醇(5ml)中，并用0.4N氫氧化鈉(1.82ml，0.728mmol)處理。在室溫下攪拌90分鐘后，反應(yīng)混合物用幾滴冰乙酸中和，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用水(2×25ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。所得產(chǎn)物通過(guò)采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法純化；質(zhì)譜m/z 319(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.71(s，3H)；0.82(s，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.03(dd，1H)；和4.42(m，1H).
實(shí)施例263-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷(20mg，0.063mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.65ml)溶液中加入氫化鉀(35重量％)(15mg，0.126mmol)。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?5分鐘后，加入烯丙基溴(27μl，0.315mmol)，并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。加入另一份氫化鉀(15mg)和烯丙基溴(27μl)，并繼續(xù)攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡颐?50ml)和水(10ml)稀釋，有機(jī)層用1N鹽酸(10ml)、水(10ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化。此物質(zhì)在乙酸乙酯(0.5ml)中在10％焦炭載鉑存在下催化2小時(shí)。催化劑經(jīng)Millex-HV 0.45μm過(guò)濾單元過(guò)濾去除。通過(guò)采用10％異丙醇/己烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 361(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.76(s，3H)；0.82(s，3H)；0.90(t，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；3.29(t，2H)；和3.98(m，1H).
實(shí)施例273-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷邊攪拌邊向冷卻至-40°的4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(50mg，0.165mmol)溶液中滴加溴化甲基鎂(3.0M乙醚溶液)(275μl，0.825mmol)。讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，再在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。反應(yīng)物用飽和氯化銨(25ml)處理，并用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化而獲得；質(zhì)譜m/z 319(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H)；0.98(s，3H)；1.31(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.00(dd，1H).
實(shí)施例283-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例27相似的方法制備，但用4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮代替4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮作原料；質(zhì)譜m/z 333(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.98(s，3H)；1.01(d，3H)；1.30(s，3H)；2.90(s，3H)；和3.00(dd，1H).
實(shí)施例293-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷(31mg，0.097mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入氫化鉀(35重量％)(23mg，0.194mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(32μl，0.485mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，用2N鹽酸(10ml)、水(10ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。所需產(chǎn)物通過(guò)采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化而獲得；質(zhì)譜m/z333(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.88(s，3H)；0.90(s，3H)；1.22(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.17(s，3H).
實(shí)施例303-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例29相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷作原料；質(zhì)譜m/z 347(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；1.02(d，3H)；1.22(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.18(s，3H).
實(shí)施例313-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷步驟13-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(乙酰硫基)-5α-雄甾烷在氮?dú)夥障拢瑢o(wú)水四氫呋喃(4ml)和三苯膦(177mg，0.676mmol)裝入25ml圓底燒瓶中。將此燒瓶在冰浴中冷卻并加入偶氮二羧酸二異丙酯(133ml，0.676mmol)，并將此混合物在0℃下攪拌30分鐘。向該混合物中加入3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷(108mg，0.338mmol)和硫羥乙酸(49μl，0.676mmol)的四氫呋喃(2.0ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下再攪拌1小時(shí)。將此混合物蒸發(fā)并經(jīng)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，給出被少許三苯膦污染的所需產(chǎn)物。該混合物不再作純化而用于步驟2中。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.80(s，3H)；0.82(s，3H)；1.00(d，3H)；2.28(s，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.80(m，1H).步驟23-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(巰基)-5α-雄甾烷在氮?dú)夥障?，向得自步驟1的產(chǎn)物混合物(208mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入0.4N氫氧化鈉(18ml，0.716mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，用幾滴乙酸中和，用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用水(2×10ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。純的16-硫醇通過(guò)采用20％丙酮/己烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法而獲得。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.93(s，3H)；1.02(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.28(m，1H).
步驟33-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(甲硫基)-5α-雄甾烷在氮?dú)夥障?，?-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(巰基)-5α-雄甾烷(18mg，0.054mmol)的無(wú)水四氫呋喃(0.5ml)溶液中加入氫化鈉(80％礦物油分散液)(3.2mg，0.108mmol)。在室溫下攪拌15分鐘后，加入碘甲烷(17μl，0.270mmol)，并在室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(10ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。采用10％異丙醇/己烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法得到純的所需產(chǎn)物；質(zhì)譜m/z 349(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.91(s，3H)；1.04(d，3H)2.10(s，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和3.08(m，1H).
實(shí)施例323-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(乙硫基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例31相似的方法制備，但在步驟3中用碘乙烷代替碘甲烷；質(zhì)譜m/z 363(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.91(s，3H)；1.03(d，3H)；1.24(t，3H)；2.57(q，2H)；2.90(s，3H)；3.00(dd，1H)；和3.18(m，1H).
實(shí)施例333-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-丙硫基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例31相似的方法制備，但在步驟3中用1-碘丙烷代替碘甲烷；質(zhì)譜m/z 377(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.82(s，3H)；0.90(s，3H)；0.98(t，3H)；1.03(d，3H)；2.51(t，2H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和3.13(m，1H).
實(shí)施例343-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙磺酰基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄甾烷(17mg，0.047mmol)的甲醇(1.0ml)溶液中加入OXONE(單過(guò)硫酸鹽化合物)(19mg)的水(1ml)溶液。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入另一份OXONE(19mg)的水(0.5ml)溶液，并繼續(xù)攪拌10分鐘。反應(yīng)混合物用水(25ml)稀釋，并用二氯甲烷萃取(3×50ml)。合并的有機(jī)萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。采用2％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑進(jìn)行閃式硅膠色譜法，得到純的所需產(chǎn)物；質(zhì)譜m/z 395(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.92(s，3H)；1.03(d，3H)；1.39(t，3H)；2.91(s，3H)；2.99(q，2H)；3.00(dd，1H)和3.41(m，1H).
實(shí)施例353-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷在室溫下向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷(18mg，0.056mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入三氟化二乙氨基硫(19μl，0.144mmol)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(25ml)稀釋，用水(25ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)、飽和鹽水溶液(10ml)洗滌，干燥(硫酸鈉)，并蒸發(fā)。產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物；質(zhì)譜m/z 321(M)。400MHz1H NMR spectrum(CDCl3)δ0.87(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H)；和5.12(dm，1H).
實(shí)施例364-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(上面反應(yīng)路線5中的化合物E)的制備。
步驟13-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-醇的合成在攪拌的同時(shí)向在-10℃下的100mg(0.303mmol)3-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-酮的3ml乙醇溶液中加入22.9mg(0.606mmol)硼氫化鈉。反應(yīng)混合物攪拌1個(gè)半小時(shí)后，此混合物用10ml水稀釋，在真空下去除乙醇溶劑，并將殘留物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用Na2CO3水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，并濃縮，留下粗的標(biāo)題化合物殘留物。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指定的結(jié)構(gòu)。
步驟23-乙酰氧基-雄甾-5-烯-17-醇，17-叔丁基-二甲基-甲硅烷基醚的合成向23℃下的4.5g(13.55mmol)得自前面合成的雄甾烷-17-醇的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.76g(40-65mmol)咪唑、接著加入3.063g(20.32mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。攪拌反應(yīng)混合物，固體物開(kāi)始沉淀。加入另外20ml DMF，再攪拌混合物過(guò)夜。將混合物倒入1升水中，過(guò)濾固體物，并用水洗滌。將固體物溶于乙酸乙酯中，有機(jī)層用鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，產(chǎn)生甲硅烷基保護(hù)的17-醇標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指定的結(jié)構(gòu)。
步驟37-酮-17β-醇，17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚向23℃下的5.6g(12.55mmol)得自前面合成的TBMS保護(hù)的17-醇的100ml乙腈溶液中加入90％叔丁基過(guò)氧化氫(3.958g，43.92mmol)和138mg六羰基鉻?；旌衔镌诘?dú)夥障禄亓?4小時(shí)后，反應(yīng)混合物倒入1升水中，過(guò)濾固體物，殘留物用500ml水洗滌，并且殘留物溶于350ml二氯甲烷中。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。薄層色譜法(3∶1己烷/乙酸乙酯在硅膠上)顯示原料的存在。固體物通過(guò)用7％乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指定的結(jié)構(gòu)。
步驟43，7-二羥基-7-甲基-雄甾-5-烯-17β-醇，17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成向0℃下的440mg(0.956mmol)得自前面合成的產(chǎn)物的無(wú)水四氫呋喃溶液中經(jīng)5-10分鐘滴加氯化甲基鎂。然后讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。接著倒入飽和氯化銨水溶液中。在真空下去除THF溶劑，用乙酸乙酯萃取水相。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，濃縮以產(chǎn)生粗產(chǎn)物。質(zhì)子NMR證實(shí)了標(biāo)題化合物的指定結(jié)構(gòu)，該標(biāo)題化合物不再作純化而用于下一步驟。
步驟57-甲基-雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-醇，17-叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成將3.5g(7.142mmol)上面的格利雅產(chǎn)物溶于50ml甲苯/50ml環(huán)己酮中，并在真空下蒸餾出20ml溶劑。向此加入4.54g異丙醇鋁，并將反應(yīng)混合物回流15小時(shí)過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用酒石酸鈉鉀、鹽水洗滌，有機(jī)層在真空下濃縮，并蒸汽蒸餾殘留物。殘留物用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，干燥，并通過(guò)用5％乙酸乙酯/己烷洗脫的硅膠柱色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
步驟67β-甲基-雄甾-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成向370mg前面合成的產(chǎn)物的5.5ml氨水，1ml THF和1ml甲苯的溶液中以小片加入50mg金屬鋰。攪拌此藍(lán)色溶液2小時(shí)，加入1，2-二溴甲烷的2ml THF溶液。在-78℃下攪拌此溶液10分鐘后，加入250mg氯化銨，并攪拌混合物10分鐘。過(guò)量的氨在氮?dú)饬飨抡舫龇磻?yīng)混合物用鹽水稀釋，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物，它以原樣用于下一步合成。
步驟77β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成在氮?dú)夥障拢厰嚢柽呄?32mg前面合成的產(chǎn)物的4ml THF溶液中加入150微升DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯)。將混合物回流1.5小時(shí)，然后冷卻，用NH4Cl溶液稀釋。在真空下去除溶劑THF，并用乙酸乙酯萃取殘留物。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。標(biāo)題產(chǎn)物通過(guò)采用10％乙酸乙酯/己烷作洗脫劑的硅膠色譜法純化。
步驟817β-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-斷雄甾烷-3-酸向在80℃下的884mg前面合成的產(chǎn)物的15ml叔丁醇溶液中加入溶于1.5ml水的248mg碳酸鈉，隨后經(jīng)15-20分鐘滴加入溶于8ml水中的帶16.8mg高錳酸鉀的2.273g高碘酸鈉混合物。反應(yīng)混合物在80℃下加熱2小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，殘留物用水洗滌，然后萃取液在真空下L-濃縮。萃取液用HCl水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用NaHSO3水溶液、鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到粗產(chǎn)物9。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指定結(jié)構(gòu)。
步驟94，7β-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17β-醇，叔丁基二甲基甲硅烷基醚的合成向840mg前面合成產(chǎn)物的5ml乙二醇溶液中加入1.5g乙酸鈉和737mg甲胺鹽酸鹽。在180℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)后，將混合物冷卻，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，干燥并濃縮，得到粗的標(biāo)題化合物。質(zhì)子NMR證實(shí)了所指定的結(jié)構(gòu)。
步驟104，7β-二甲基-4-氮雜-雄甾-5-烯-3-酮-17β-醇的合成向0℃下的700mg前面實(shí)施例的產(chǎn)物的20ml乙腈溶液中加入500微升HF水溶液。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，該HF用碳酸鈉水溶液中和，用水稀釋，真空下去除乙腈，并且殘留物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層干燥，濃縮得到粗的標(biāo)題化合物，采用3∶1氯仿/丙酮洗脫，用硅膠制備性色譜法純化。
步驟114，7β-二甲基-4-氮雜-雄甾烷-3-酮-17β-醇的合成向350mg前面合成的產(chǎn)物的10ml乙酸溶液中加入100mg二氧化鉑，將所得混合物抽真空并用氫氣沖洗。反應(yīng)混合物在40Psig氫氣壓力下在室溫下振蕩過(guò)夜。將溶液過(guò)濾濃縮。殘留物用乙酸乙酯處理，然后有機(jī)層在真空下濃縮。用乙酸乙酯稀釋，用NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，質(zhì)譜320(M+1)。
步驟124-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮的合成將1.013g(3.176mmol)前面合成的產(chǎn)物的6ml二氯甲烷溶液置入無(wú)水燒瓶中。加入1.6g粉狀4分子篩、0.558g(4.76mmol)N-甲基-嗎啉-N-氧化物(NMO)，然后加入55mg(0.159mmol)過(guò)釕酸四丙基銨(TPAP)。反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，用150ml乙酸乙酯稀釋，并過(guò)濾。將濾液蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)物，它由乙酸乙酯重結(jié)晶以得到純產(chǎn)物，mp135-138℃。元素分析C20H31NO2，mw＝317.48。計(jì)算值C，75.67；H，9.84； N，4.41。測(cè)定值C，75.16；H，10.22；N，4.13。質(zhì)譜318(M+1)。
下列實(shí)施例(37至49)用與實(shí)施例21相似的方法制備，但用適合的4-氟衍生物代替4-氟苯甲腈。
實(shí)施例373-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺?；窖趸?-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 474(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.00(s，3H)；4.80(m，1H)；6.92(d，2H)；7.81(d，2H).
實(shí)施例383-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 397(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.75(m，1H)；7.21(m，2H)；8.22(m，2H).
實(shí)施例393-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯基苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 472(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.76(m，1H)；6.9(d，2H)；7.26(m，1H)；7.43(m，2H)；7.52(m，4H).
實(shí)施例403-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 431(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.05(d，3H)；2.90(s，3H)；4.68(m，1H)；6.71(m，1H)；6.80(m，1H)；6.88(m，1H)；7.13(m，1H).
實(shí)施例413-氫代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 480(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.69(m，1H)；6.78(m，2H)；7.09(m，2H).
實(shí)施例423-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 431(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.99(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.80(m，1H)；6.81(m，2H)；7.24(m，1H)；7.32(m，2H).
實(shí)施例433-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 398(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.34(m，1H)；8.04(d，2H)；8.15(1H).
實(shí)施例443-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 398(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.02(dd，1H)；5.35(m，1H)；6.89(m，1H)；8.15(d，2H)；實(shí)施例453-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)-苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 461(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；4.73(m，1H)；6.30(m，2H)；6.84(m，2H)；6.96(m，2H)；7.25(m，2H).
實(shí)施例463-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 420(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.71(m，1H)；7.05(m，2H)；7.22(m，1H)；7.32(m，1H).
實(shí)施例473-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 445(M)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；1.03(s，3H)；1.07(d，3H)2.92(s，3H)；3.02(dd，1H)；6.70(d，1H)；7.32(m，2H)；7.44(m，2H)；7.78(m，1H)；8.24(1H).
實(shí)施例483-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 445(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，2H)2.26(s，3H)；2.92(s，3H)；4.76(m，1H)；6.62(m，1H)；6.81(m，1H)；7.12(d，1H).
實(shí)施例493-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷質(zhì)譜m/z 463(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；4.76(m，1H)；6.86(d，2H)；7.21(s，1H)；7.53(d，2H)；7.84(s，1H).
實(shí)施例503-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例21相似的方法制備，但用1-氟-4-硝基苯代替4-氟苯甲腈；400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.81(q，1H)；6.87(d，2H)；8.17(d，2H).
實(shí)施例513-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷(163mg，0.36mmol)的乙酸乙酯(8ml)和甲醇(8ml)溶液中加入10％碳載鉑(25mg，0.23mmol)。然后將其在氫氣氛中于室溫下攪拌4小時(shí)。然后將其用硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)，給出148mg標(biāo)題化合物。無(wú)需純化。質(zhì)譜m/z 411(M+1).400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)0.94(s，3H)；1.37(d，3H)；2.90(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.64(q，1H)；6.70(d，2H)；6.78(d，2H).
實(shí)施例523-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰基氨基苯氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷(48mg，0.116mmol)的二氯甲烷(1ml)和吡啶(0.037ml，0.46mmol)溶液中加入乙酸酐(0.022ml，0.23mmol)和DMAP(5mg，0.04mmol)。反應(yīng)物在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。然后用二氯甲烷(50ml)稀釋，用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)采用5％甲醇/二氯甲烷的制備性TLC(硅膠，1000微米)純化，得到51mg標(biāo)題化合物。質(zhì)譜m/z 453(M+1).400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)；0.93(s，3H)；1.04(d，3H)；2.13(s，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，1H)；4.68(q，1H)；6.76(d，2H)；7.11(s，1H)；7.33(d，2H).
實(shí)施例533-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲?；被窖趸?-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例52相似的方法制備，但用苯甲酰氯代替乙酸酐，用三乙胺代替吡啶，并不用DMAP。質(zhì)譜 m/z 515(M+1).400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)；0.94(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.04(dd，1H)；4.73(q，1H)；6.82(d，2H)；7.49(m，5H)；7.72(s，1H)；7.84(d，2H).
實(shí)施例543-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰氨基(sulfonamido)苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例52相似的方法制備，但用甲苯磺酰氯代替乙酸酐；質(zhì)譜m/z 565(M+1).400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.84(s，3H)；0.93(s，3H)；1.03(d，3H)；2.37(s，3H)；2.92(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.63(q，1H)；6.34(s，1H)；6.67(d，2H)；6.91(d，2H)；7.19(d，2H)；7.56(d，2H).
實(shí)施例553-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷化合物55用與反應(yīng)路線5中描述的化合物12相似的方法制備，除了相應(yīng)芐基類(lèi)似物(反應(yīng)路線5中的化合物E)經(jīng)實(shí)施例36的相似合成制得，其中用2，4-二甲氧基-芐基胺代替甲胺。
實(shí)施例563-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例23相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷。在下一步反應(yīng)前不作純化。
實(shí)施例573-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷(130mg，0.23mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將溶劑蒸發(fā)并用二氯甲烷溶解殘留物。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。然后將其經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗化合物通過(guò)采用20％丙酮/二氯甲烷洗脫用制備性TCL(硅膠，1000微米)純化，得到標(biāo)題化合物400MHz1H NNR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；0.93(s，3H)；1.01(d，3H)3.07(dd，1H)；4.67(q，1H)；5.49(s，1H)；6.73(d，2H)7.18(d，2H)。
實(shí)施例583-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷的甲醇溶液中加入20％鉑/碳。此溶液在氫氣氛下在48Psig下振蕩1天。然后將其經(jīng)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。粗化合物通過(guò)采用20％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；0.95(s，3H)；1.01(d，2H)；3.08(dd，1H)；4.71(q，1H)；5.48(s，1H)；6.81(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H).
實(shí)施例593-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾-1-烯向3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷(145mg，0.35mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入DDQ(95mg，0.42mmol)、BSTFA(360mg，1.4mmol)和三氟甲磺酸(4.04mg，0.027mmol)。此溶液在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。然后加入乙酰乙酸甲酯(4.06mg，0.035mmol)，并攪拌此溶液。1小時(shí)后，將反應(yīng)物回流過(guò)夜。然后將其倒入含碳酸鈉(160mg)和亞硫酸氫鈉(120mg)的水(75ml)中。然后水相用二氯甲烷(40ml)(3×)萃取，并合并有機(jī)相。有機(jī)相用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將其經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗化合物通過(guò)采用15％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。
400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3H)；0.96(s，3H)；1.02(d，3H)；3.34(dd，1H)；4.72(q，1H)；5.31(s，1H)；5.80(d，1H)；6.80(d，1H)；6.82(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H).
實(shí)施例603-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯此化合物用與實(shí)施例59相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3H)；0.95(s，3H)；1.02(d，2H)；3.34(dd，1H)；4.67(q，1H)；5.27(s，1H)；5.80(d，1H)；6.73(d，2H)；6.78(d，1H)7.18(d，2H)。
實(shí)施例613-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷向3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷(60mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入氫化鈉(8mg，0.21mmol)，一種60％礦物油分散液。在氮?dú)夥罩杏谑覝叵聰嚢?0分鐘后，加入甲基碘(40mg，0.28mmol)。將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。將其用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并用1N鹽酸(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過(guò)采用10％丙酮/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.95(s，3H)；1.05(d，3H)；2.91(s，3H)；3.02(dd，1H)；4.72(q，1H)；6.81(d，2H)；6.89(t，1H)；7.24(t，2H)。
實(shí)施例623-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯此化合物用與實(shí)施例61相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯代替3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.87(s，3H)；0.95(s，3H)；1.07(d，2H)；2.93(s，1H)；3.34(dd，1H)；4.68(q，1H)；5.84(d，1H)；6.69(d，1H)；6.73(d，2H)；7.18(d，2H).
實(shí)施例633-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例56相似的方法制備，但用2-氯-4-氟甲苯代替1-氯-4-氟苯。在下一步反應(yīng)前不作純化。
實(shí)施例643-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例57相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-4-(2，4-二甲氧基芐基)-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；0.93(s，3H)；1.01(d，3H)；2.26(s，3H)；3.08(dd，1H)；4.66(q，1H)；5.59(s，1H)；6.62(m，1H)；6.81(d，1H)；7.06(d，1H).
實(shí)施例653-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例58相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.86(s，3H)；0.94(s，3H)；1.03(d，3H)；2.25(s，3H)；4.69(q，1H)；6.71(d，2H)；7.03(d，2H).
實(shí)施例663-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯此化合物用與實(shí)施例59相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，3H)；0.96(s，3H)；1.03(d，3H)；2.25(s，3H)；3.34(dd，1H)；4.68(q，1H)；5.35(s，1H)；5.81(d，1H)；6.71(d，2H)；6.79(d，1H)；7.03(d，2H).
實(shí)施例673-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷此化合物用與實(shí)施例61相似的方法制備，但用3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷代替3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-苯氧基-5α-雄甾烷。400MHz1H NMR(CDCl3)δ0.85(s，3H)；0.94(s，3H)；1.04(d，3H)；2.25(s，3H)；2.9 1(s，3H)；3.05(dd，1H)；4.69(q，1H)；6.71(d，2H)；7.04(d，2H).
實(shí)施例683-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷此化合物通過(guò)在室溫下用溶于二氯甲烷中的三氟化二乙基氨基硫處理中間體12(反應(yīng)路線5)，接著在硅膠上進(jìn)行色譜法分離而制備；產(chǎn)率64％；m/z 321(M)；400MHz1H NMR譜(CDCl3)0.87(s，3H)；0.92(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；5.12(m，H)。
實(shí)施例693-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷此化合物通過(guò)在有機(jī)堿如吡啶和三乙胺，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用溶于二氯甲烷的甲磺酰氯或甲磺酸酐處理，轉(zhuǎn)化中間體(25)(反應(yīng)路線7)成其甲磺酸酯衍生物而獲得。通過(guò)在適合的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，在氰化鈉或鉀存在下加熱可以有效地置換甲磺酸酯基團(tuán)。
實(shí)施例703-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷步驟13-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(1-己烯基)-5α-雄甾烷在氮?dú)庀孪?0ml圓底燒瓶中加入溴化1-己基-三苯膦(141mg，0.33mmol)，接著加入新蒸餾的四氫呋喃(1ml)。將混合物冷卻至0℃，并加入丁基鋰(2.5M己烷溶液，132ml，0.33mmol)，給出亮橙色溶液。將溶液在0℃下攪拌10分鐘，并加入4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮(50mg，0.165mmol)的四氫呋喃溶液。讓反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，并攪拌過(guò)夜。然后混合物在水(10ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配，將有機(jī)相分離，用0.5N鹽酸(2×10ml)、飽和鹽水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。標(biāo)題化合物通過(guò)采用10％甲醇/二氯甲烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化。此物質(zhì)(29.6mg)用于步驟2中，不再作純化。
步驟23-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷在室溫下，在氫氣氣球氣氛下，將步驟1中獲得的產(chǎn)物(22mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液在氧化鉑(5mg)存在下氫化1小時(shí)。催化劑經(jīng)Millex-HV一次應(yīng)用過(guò)濾器過(guò)濾去除，將濾液蒸發(fā)。標(biāo)題化合物通過(guò)采用20％丙酮/己烷作洗脫劑的閃式硅膠色譜法純化，得到5.2mg。質(zhì)譜m/z 374(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ2.42(dd，2H)，2.90(s，3H)，and 3.00(dd，1H).
實(shí)施例714-氮雜-4，7β-二甲基-16b-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷-3-酮按照反應(yīng)路線14，將4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，17-二酮(11)(32mg，0.1mmol)、氫化鈉(5mg，1.02eq)、4-氯芐基膦酸二乙酯(27mg，1.02eq)和DMF(0.5ml)的溶液加熱至80℃ 1小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻，用二氯甲烷稀釋，并用水(x2)、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所需產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(己烷∶異丙醇4∶1)純化，得1.5∶1的E/Z異構(gòu)體混合物m/z＝389。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.75(s，3H)；0.82(s，3H)；0.90(d，3H)；2.96(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.34(s，0.4H)；6.41(s，0.6H)；7.18-7.38(m，5H).
實(shí)施例724-氮雜-4，7β-二甲基-16-亞芐基-5α-雄甾烷-3-酮此實(shí)施例用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)相似的方法制備，但用芐基膦酸二乙酯代替4-氯芐基膦酸二乙酯m/z＝390。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.75(s，3H)；0.88(s，3H)；1.05(d，3H)；2.94(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.28(s，0.4H)；6.35(s，0.6H)；7.15-7.35(m，5H).
實(shí)施例734-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亞芐基)-5α-雄甾烷-3-酮此實(shí)施例用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)相似的方法制備，但用4-甲基膦酸二乙酯代替4-氯芐基膦酸二乙酯m/z＝404。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.78(s，3H)；0.85(s，3H)1.1(d，3H)；2.32(s，3H)；2.94(s，3H)；3.08(dd，1H)；6.30(s，0.4H)；6.38(s，0.6H)；7.10-7.24(m，5H).
實(shí)施例744-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷-3-酮向4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷-3-酮(71)(33mg)的乙醇(4ml)溶液中加入5％Rh/C，并在氫氣氣袋下攪拌此黑色懸浮液。2小時(shí)后過(guò)濾混合物以去除催化劑，濃縮并在硅膠(己烷∶丙酮3∶1)上純化，給出所需產(chǎn)物，其為異構(gòu)體的3∶1混合物m/z 427。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.84(s，3H)；0.86(s，3H)；1.02(d，3H)；2.92(bs，2.7H)；2.93(bs，1.3H)；2.98(s，3H)；3.02(dd，1H)；7.10(d，2H)，7.25(d，2H).
實(shí)施例754-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基芐基)-5α-雄甾烷-3-酮此實(shí)施例按相似于4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷-3-酮(74)所采用的方法制備m/z＝408。1H NMR(500MHz，CDCl3)0.86(s，6H)；1.04(d，3H)；2.33(s，3H)；2.95(s，2H)；2.96(s，1H)；3.05(dd，1H)；7.06-7.11(m，4H).
實(shí)施例764-氮雜-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷-3-酮此實(shí)施例按相似于4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷-3-酮(74)所采用的方法制備，只是采用二甲基膦酸3-吡啶基甲基酯m/z＝3951H NMR(500MHz，CDCl3)0.89(s，3H)；0.88(s，3H)；1.03(d，3H)；2.93(bs，2H)；2.94(bs，1H)；2.98(s，3H)；3.04(dd，1H)；7.10(d，2H)，7.25(d，2H)；7.58(s，1H)；8.55(s，2H).
實(shí)施例774-氮雜-4，7β-二甲基-16α-甲磺?；?5α-雄甾烷-3-酮按照反應(yīng)路線13，向4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷-3-酮(25)(65mg，0.2mmol)的無(wú)水二氯甲烷溶液中加催化量的DMAP，接著加入甲磺酸酐(45mg，1.1eq)。15分鐘后，反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，用1M HCl(×3)、1M碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，以無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮，得到足夠高純度的所需化合物m/z＝3981H NMR(500MHz，CDCl3)0.78(s，3H)；0.85(s，3H)；1.02(d，3H)；2.95(s，3H)；3.1(dd，2H)；5.18(m，1H)；實(shí)施例784-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮向苯硫酚(50μl，2.5eq)的無(wú)水THF溶液中加入氫化鈉(20mg，2.6eq)。攪拌20分鐘后，加入4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-甲磺?；?5α-雄甾烷-3-酮(77)(65mg，0.2mmol)的THF溶液，并在室溫下將此混合物攪拌20小時(shí)。反應(yīng)物用1M氯化銨處理，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。所需化合物經(jīng)硅膠色譜法(己烷∶異丙醇9∶1)純化m/z＝4121H NMR(500MHz，CDCl3)0.86(s，3H)；0.96(s，3H)；1.06(d，3H)；2.94(s，3H)；3.06(dd，2H)；3.65(m，1H)；7.26-7.70(m，5H).
實(shí)施例794-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮此化合物用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制備，但用4-氯苯硫酚代替苯硫酚m/z＝4461H NMR(500MHz，CDCl3)0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.04(d，3H)；2.94(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.61(m，1H)；7.22(d，2H)；7.32(d，2H).
實(shí)施例804-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮此化合物用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制備，但用4-氟苯硫酚代替苯硫酚m/z＝4311H NMR(500MHz，CDCl3)0.85(s，3H)；0.96(s，3H)；1.05(d，3H)；2.92(s，3H)；3.03(dd，2H)；3.51(m，1H)；6.99(d，2H)；7.35(d，2H).
實(shí)施例814-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮此化合物用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制備，但用4-甲基苯硫酚代替苯硫酚m/z＝4261H NMR(500MHz，CDCl3)0.75(s，3H)；0.95(s，3H)；1.1(d，3H)；2.31(s，3H)2.94(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.59(m，1H)；7.09(d，2H)；7.22(d，2H).
實(shí)施例824-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基苯硫基)-5α-雄甾烷-3-酮此化合物用與4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)相似的方法制備，但用4-甲氧基苯硫酚代替苯硫酚m/z＝4431H NMR(500MHz，CDCl3)0.81(s，3H)；0.93(s，3H)；1.18(d，3H)；2.93(s，3H)；3.02(dd，2H)；3.50(m，1H)；3.81(s，3H)；7.45(d，2H)；7.67(d，2H).
實(shí)施例834-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基亞磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮向0℃下的4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基-5α-雄甾烷-3-酮(78)(20mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液中加入mCPBA(11mg，1eq)，并將此溶液攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用1M碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。所需化合物通過(guò)硅膠色譜法純化，產(chǎn)生非對(duì)映體的4.6∶1混合物m/z＝4281H NMR(500MHz，CDCl3)0.83(s，3H)；0.92(s，3H)；1.01(d，3H)；2.92(s，3H)；3.01(dd，2H)；3.19(m，0.85H)；3.55(m，0.15H)；7.5-7.70(m，5H).
實(shí)施例844-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基磺?；?5α-雄甾烷-3-酮4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基亞磺酰基-5α-雄甾烷-3-酮(83)(912mg，0.03mmol)的二氯甲烷溶液用mCPBA(9mg，1.5eq)處理3小時(shí)。反應(yīng)物用二氯甲烷稀釋，并用1M碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥。所需化合物通過(guò)硅膠色譜法(己烷∶異丙醇7∶3)純化m/z＝4441H NMR(500MHz，CDCl3)0.85(s，3H)；0.91(s，3H)；1.0(d，3H)；2.95(s，3H)；3.05(dd，2H)；3.55(m，0.15H)；7.41(t，1H)；7.55(t，2H)；7.90(d，1H)，7.90(d，1H)實(shí)施例853-氧代-4-氮雜-4，16β-二甲基-5α-雄甾烷此化合物通過(guò)將容易買(mǎi)到的4-氮雜-4，16β-二甲基-雄甾烷-3，17-二酮轉(zhuǎn)化成17-三氟甲基磺酸酯而制得。此三氟甲基磺酸酯經(jīng)常規(guī)方法還原，產(chǎn)生標(biāo)題16β-甲基類(lèi)似物。質(zhì)譜m/z 304(M+1)400MHz NMR(CDCl3)δ0.76(s，3H)；0.85(s，3H)；1.04(d，3H)；2.90(s，3H)；3.01(dd，1H).
生物試驗(yàn)人前列腺和頭皮5α-還原酶的制備人組織樣品采用冷凍磨機(jī)研磨，并用Potter-Elvehjem勻漿器在含有0.25M蔗糖的40mM磷酸鉀(pH6.5)、5mM硫酸鎂、25mM氯化鉀、1mM苯基甲磺酰氯、1mM二硫蘇糖醇(DTT)中勻漿。將勻漿液以1,500xg離心15分鐘制備出粗核沉淀餅。將此粗核沉淀餅洗滌兩次，并懸浮于兩倍體積的緩沖液中。向懸浮的餅加入甘油至20％的終濃度。將酶懸浮液在-80℃以等份試樣冷凍。當(dāng)在這些條件下貯藏時(shí)，這些前列腺和頭皮還原酶穩(wěn)定至少4個(gè)月。
克隆酶方案為了IC50測(cè)定，將試驗(yàn)5α-還原酶1和2抑制劑溶于乙醇中，并系列稀釋至適宜濃度。在4℃下將桿狀病毒表達(dá)的重組體1型5α還原酶用抑制劑(0.1-1000nM)在40mM磷酸鈉(pH7.0)、500μMNADPH、1mM DTT和1mg/ml BSA中預(yù)培養(yǎng)18小時(shí)。該反應(yīng)通過(guò)添加[7-3H]T(NEN，20Ci/mmol)和NADPH至0.3μM和NADPH終濃度而起始，并在37℃下培養(yǎng)90分鐘。類(lèi)似地，在4℃下，將桿狀病毒表達(dá)的2型5α-還原酶用抑制劑(1-10,000nM)在40mM檸檬酸鈉(pH5.5)、500μM NADPH、1mM DTT和1mg/ml BSA中預(yù)培養(yǎng)18小時(shí)。該反應(yīng)通過(guò)添加[7-3H]T(NEN，20Ci/mmol)和NADPH，分別至0.3μM和500μM終濃度而起始。T至DHT的轉(zhuǎn)化采用放射流動(dòng)檢測(cè)器監(jiān)測(cè)，接著用反相HPLC(Whatman RACII C18柱，1ml/min0.1％TFA的水∶甲醇(42∶58)溶液；保留時(shí)間T，6.3分鐘，DHT，9.7分鐘)分離。
5α-還原酶試驗(yàn)
1型5α-還原酶的反應(yīng)混合物含有40mM磷酸鉀(pH6.5)、5μM[7-3H]-睪甾酮、1mM二硫蘇糖醇和500μM NADPH，終體積為100μl。2型5α-還原酶的反應(yīng)混合物含有40mM檸檬酸鈉(pH5.5)、0.3μM[7-3H]-睪甾酮、1mM二硫蘇糖醇和500μMNADPN，終體積為100μl。一般來(lái)說(shuō)，該試驗(yàn)通過(guò)添加50-100μg前列腺勻漿液或75-200μg頭皮勻漿液起始，并在37℃下培養(yǎng)。10-50分鐘后，反應(yīng)通過(guò)用含有DHT和T各10μg的250μl的70％環(huán)己烷∶30％乙酸乙酯混合物提取而中止。水相和有機(jī)相通過(guò)在Eppendorf微型離心機(jī)(microfuge)中以14,000rpm離心而分離。有機(jī)層進(jìn)行正相HPLC(10cm Whatman微粒形硅膠5硅膠柱，以1ml/min 70％環(huán)己烷30％乙酸乙酯平衡保留時(shí)間DHT 6.8-7.2分鐘；雄甾烷二醇，7.6-8.0分鐘；T，9.1-9.7分鐘)。該HPLC系統(tǒng)由裝配有Hitachi Model 655A自動(dòng)加樣器、Applied Biosystems Model 757可變UV檢測(cè)器和Radiomatic Model A 120放射性分析儀的WatersModel 680 Gradient System組成。T至DHT的轉(zhuǎn)化采用放射性流動(dòng)檢測(cè)器通過(guò)混合HPLC流出物與1體積的Flo Scint 1(Radiomatic)而監(jiān)測(cè)。在所述條件下，至少25分鐘DHT的產(chǎn)生是線性的。用人前列腺和頭皮制劑觀察到的甾類(lèi)化合物只有T、DHT和雄甾烷二醇。
抑制作用研究將化合物溶于100％乙醇中。IC50值表示降低酶活性至對(duì)照的50％所需的抑制劑濃度。IC50值采用6點(diǎn)滴定測(cè)定，其中抑制劑的濃度在0.1至1000nM內(nèi)變化。
本發(fā)明的代表性化合物對(duì)于上面描述的5α-還原酶1型和2型抑制作用的試驗(yàn)作了測(cè)試。對(duì)于5α-還原酶1型抑制作用來(lái)說(shuō)，化合物具有低于600nM的IC50值，其中大多數(shù)化合物的IC50值在約0.3nM至約200nM的范圍內(nèi)。對(duì)于5α-還原酶2型的抑制作用來(lái)說(shuō)，上述相同化合物具有大于約155nM的IC50值，其中大多數(shù)化合物具有大于1000nM的IC50值。各試驗(yàn)化合物對(duì)于5α-還原酶1型的抑制作用所具有的選擇性至少超過(guò)5α-還原酶2型的兩倍，其中大多數(shù)化合物對(duì)5α-還原酶1型的抑制作用所具有的選擇性超過(guò)5α-還原酶2型十倍或更大。這些結(jié)果證實(shí)本發(fā)明化合物用于治療雄激素型疾病的實(shí)用性。
本文中稱的5α-還原酶2抑制劑化合物是指在上述試驗(yàn)中顯示5α-還原酶2同工酶抑制作用的化合物；同樣，本文中稱的5α-還原酶1抑制劑化合物是指在上述試驗(yàn)中顯示5α-還原酶1同工酶抑制作用的化合物。
人真皮乳頭細(xì)胞試驗(yàn)真皮乳頭是在各毛囊基部的一小組細(xì)胞，且現(xiàn)在認(rèn)為這些細(xì)胞是構(gòu)成毛發(fā)生長(zhǎng)基礎(chǔ)的干細(xì)胞。這些細(xì)胞業(yè)已顯示具有5α-還原酶活性，且因此可能測(cè)試在這些細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)中的5α-還原酶抑制劑。
分離和培養(yǎng)的真皮乳頭細(xì)胞根據(jù)下列方法制備Messenger，A.G.，The Culture of Dermal Papilla Cells From HumanHair Follicles，Br.J.Dermatol.110685-689，1984和Itami，S.et al.，5α-Reductase Activity In CulturedHuman Dermal Papilla Cells From Beard Compared WithReticular Dermal Fibroblasts，J.Invest.Dermatol.94150-152，1990。整個(gè)研究采用兩個(gè)不同個(gè)體的髯毛真皮乳頭細(xì)胞和后頭皮毛發(fā)。第四至第六次傳代培養(yǎng)后，在匯合點(diǎn)上進(jìn)行所有的實(shí)驗(yàn)。匯合單層用磷酸鹽緩沖的鹽水淋洗兩遍，用橡膠淀帚從碟中刮出，并收集入離心管。細(xì)胞懸浮液在4℃以1,500rpm離心10分鐘。在4℃下，沉淀餅通過(guò)渦旋和10次流經(jīng)一個(gè)25計(jì)量針而再懸浮于含250mM蔗糖、1mM MgCl2和2mM CaCl2的20mM Tris-HCl緩沖液(pH7.5)中。粗勻漿液通過(guò)特氟隆玻璃勻漿器進(jìn)一步勻漿，將其用作細(xì)胞勻漿液。為研究5α-還原酶的亞細(xì)胞位置，將細(xì)胞勻漿液以800xg離心10分鐘以產(chǎn)生粗細(xì)胞核沉淀餅。所得上清液以10,000xg離心15分鐘以產(chǎn)生粗線粒體沉淀餅。上清液以100,000xg離心60分鐘以產(chǎn)生微粒體沉淀餅和胞液。各顆粒部分沖洗兩次并再懸浮于緩沖液中。
標(biāo)準(zhǔn)的培養(yǎng)混合物由50nM[3H]-睪甾酮、1mM NADPH、10mM檸檬酸鈉(pH5.5)或100mM Tris-HCl(pH7.5)和50μl細(xì)胞勻漿液組成，終體積為100μl。各試管含50-100μg細(xì)胞蛋白。培養(yǎng)在37℃下進(jìn)行30分鐘。在此培養(yǎng)期間，反應(yīng)與時(shí)間成比例。為研究最佳pH，檸檬酸鹽緩沖液采用pH4.5-6.5，和Tris-HCl緩沖液采用pH7.0-9.0。蛋白含量通過(guò)方法(Lowry，et al.，ProteinMeasurement With The Folin Phenol Reagent J.Biol.Chem.193265-275，1951)來(lái)測(cè)定。
培養(yǎng)后，反應(yīng)通過(guò)加入4倍體積的含110μg各載體甾類(lèi)化合物的氯仿-甲醇(2/1∶v/v)來(lái)終止。提取的甾類(lèi)化合物通過(guò)薄層色譜法分析，其方法如Gomez，et al.，In Vitro Metabolism ofFestosterone-4-14C and△-androstene-3，17-dione-4-14C In Human Skin.Biochem.724-32，1968先前描述的，且各甾類(lèi)化合物的純度通過(guò)重結(jié)晶法測(cè)定。5α-還原酶活性由形成的二氫睪甾酮、雄甾烷二醇和雄甾烷二酮總和表達(dá)。[1，2-3H]-睪甾酮(55.2Ci/mmol)由New England Nuclear Corporation(波士頓，馬薩諸塞州)獲得，未標(biāo)定的甾類(lèi)化合物可以從SigmaChemical Company(圣路易斯，密蘇里州)獲得。胎牛血清由Hazleton(Lenaxa，堪薩斯州)獲得。所有其它化學(xué)品均為試劑級(jí)。
絨鼠粉刺模型成年絨鼠(fuzzy rat)是一種大鼠變種，它已被阻礙毛發(fā)生長(zhǎng)，棕色皮脂溢覆蓋其整個(gè)背部皮膚，且青春期后有異常增加的皮脂產(chǎn)生(這點(diǎn)業(yè)已證實(shí)是由于循環(huán)雄激素所致)。感興趣的選擇的5α-還原酶抑制劑的0.1、0.05和0.025％溶液用丙二醇、異丙醇、豆蔻酸異丙酯和水(50/30/2/18％)的賦形劑制備，并局部涂在成年雄性絨鼠的背部，每只動(dòng)物每天涂0.2ml，涂4周。對(duì)照只涂賦形劑，且將其中5只閹割。2周后，皮脂溢將會(huì)是劑量依賴排除，且4周后，在殺死2小時(shí)前，腹膜內(nèi)注射溴脫氧尿苷(BrdU，200mg/kg)。皮膚組織用EDTA(20mM)在磷酸鹽緩沖液中于37℃培養(yǎng)1.5小時(shí)。將連于外表皮的毛囊皮脂腺單元從皮膚上剝下，并用福爾馬林固定，用于BrdU的免疫染色。DNA合成細(xì)胞顯示，BrdU陽(yáng)性細(xì)胞核位于外腺邊緣。每葉的S-相細(xì)胞數(shù)目用微像裝置測(cè)定。使用福爾馬林固定的皮膚，冷凍的系列部分由1％鋨來(lái)染色，并測(cè)定該葉的大小。皮膚5α-還原酶的陽(yáng)性抑制劑，通過(guò)抑制腺細(xì)胞更新的速率，會(huì)誘導(dǎo)抑制皮脂產(chǎn)生，且顯示降低的葉大小。
下列描述可以用來(lái)檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)的實(shí)施方法。檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)的放大攝影和球面攝影程序A.放大攝影程序位置ID卡毛發(fā)計(jì)數(shù)目標(biāo)區(qū)器材膠片Kodak-T-max，24張底片，均是相同的感光乳劑批號(hào)攝影機(jī)Nikon N-6000鏡頭 Nikkor 60mm f2.8閃光燈Nikon SB-21B Macroflash裝置 記錄裝置攝影程序在這些臨床攝影中，可允許的唯一變量是毛發(fā)計(jì)數(shù)。膠片感光乳劑、光照、圖象定位、曝光和復(fù)制率均保持恒定。
1患者上的毛發(fā)計(jì)數(shù)區(qū)按如下準(zhǔn)備研究開(kāi)始時(shí)，在緊接于頭頂禿發(fā)點(diǎn)中心里邊的禿發(fā)區(qū)前緣，用市售紋身機(jī)或手工(針和墨)紋出一小塊(～1mm)紋身。在脫發(fā)區(qū)前緣的紋身區(qū)中心，將大約一平方英寸大小的區(qū)域的頭發(fā)剪短(～2mm)。用膠帶將剪下的頭發(fā)從要攝影的區(qū)域移除。
也可用壓縮空氣和/或乙醇擦以助于去除剪下的頭發(fā)。
2放大各配有的鏡頭具有1∶1.2的固定復(fù)制率。
孔徑每張像均在f/22下拍攝。
膠片采用T-Max 100(20張底片)。
3患者毛發(fā)計(jì)數(shù)目標(biāo)區(qū)三次曝光(-2/3，0和+2/3f-光圈)熟練技工將透明物置于照片上，用氈制尖鋼筆，在每一可見(jiàn)毛發(fā)上置于黑點(diǎn)。然后在計(jì)算機(jī)幫助下，用圖象分析計(jì)算點(diǎn)圖透明物。
用相應(yīng)于研究位點(diǎn)、就診號(hào)和患者分配號(hào)的隨機(jī)數(shù)給照片編碼，以確保實(shí)驗(yàn)的盲時(shí)性。在第6個(gè)月計(jì)算基線和第6個(gè)月的照片，分析數(shù)據(jù)用作中期分析。在第12個(gè)月計(jì)算基線和第12個(gè)月的照片，分析數(shù)據(jù)用作基本終點(diǎn)。
檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)的方法也描述于Olsen，E.A和Delong E.，J.American Academy of Dermatology.Vol.23，P470(1990)中。B.球面攝影程序位置色卡/患者卡球面攝影器材膠片Kodachrome KR-64，24張底片均是同感光乳劑批號(hào)攝影機(jī)Nikon N-6000鏡頭 Nikkor 60mm f2.8閃光燈Nikon SB-23色卡/患者卡攝影程序在這些臨床攝影中，可允許的唯一變量是球區(qū)的顯現(xiàn)。此區(qū)的任何外物(衣物、家俱、墻壁等)均從攝影的視野內(nèi)去除。
1.在剪毛前，給患者拍球面照片，拍片時(shí)頭置于固定位置(由提供的立體裝置決定)。患者頭上的頭發(fā)要始終梳在適當(dāng)位置，這樣使得禿發(fā)區(qū)不明顯。
2.放大各配有的鏡頭具有1∶6的固定復(fù)制率。
孔徑每張像均在f/11下拍攝。
膠片采用Kodachrome(24張底片)3.患者球面攝影。在零補(bǔ)償下三次曝光。
雖然本發(fā)明參照其某些具體實(shí)施方案作了描述和說(shuō)明，但對(duì)于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言，在不違背本發(fā)明精神和范圍的情況下，可以有各種變化、改進(jìn)和替代，這是顯而易見(jiàn)的。例如，由于任一表明要治療的哺乳動(dòng)物的響應(yīng)性的變化的結(jié)果，對(duì)于上面指明的本發(fā)明化合物，可以使用本文上面給出的有效劑量而不是具體劑量。同樣，根據(jù)和取決于所選的具體活性化合物或有無(wú)藥用載體存在，以及制劑的類(lèi)型和采用的給藥方法，所觀察到的特定藥理反應(yīng)是不一樣的，且這樣的預(yù)料變化或結(jié)果上的不同是根據(jù)本發(fā)明的目的和實(shí)踐所能期望的。因此，本發(fā)明旨在被下述的權(quán)利要求的范圍所限定且這些權(quán)利要求盡可能合理寬地加以解釋。
權(quán)利要求
1.下列式I化合物 或其藥物上可接受的鹽或酯，式中C1-C2碳-碳鍵可以是單鍵，或可以是用虛線表示的雙鍵；R1選自氫和C1-10烷基；R2選自氫和C1-10烷基；R3和R4之一選自氫和甲基，且另一個(gè)選自下述基團(tuán)(a)氨基；(b)氰基；(c)氟；(d)甲基；(e)OH；(f)-C(O)NRbRc，其中Rb和Rc獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基，或芳基C1-6烷基其中烷基部分可用1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可用1-3個(gè)鹵索、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；(g)C1-10烷基-X-；(h)C2-10鏈烯基-X-；其中(g)中的C1-10烷基和(h)中的C2-10鏈烯基可以是未被取代的或被1-3個(gè)選自下述的基團(tuán)取代i)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、氧代、羥基磺?；?、羧基；ii)羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基，其中C1-6烷基部分可進(jìn)一步被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；iii)芳硫基、芳基、芳氧基、芳基磺?；?、芳氧基羰基、其中芳基部分可進(jìn)一步被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；iv)-C(O)NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc，其中Rb和Rc定義如上；(i)芳基-X-；(j)雜芳基-X-，其中雜芳基為5、6或7元雜芳環(huán)，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子其中雜芳環(huán)也可與苯并或雜芳環(huán)稠合；其中(i)中的芳基和(j)中的雜芳基可以是未被取代的或被1-3個(gè)下述基團(tuán)取代v)鹵素、羥基、氰基、硝基、一鹵甲基、二鹵甲基或三鹵甲基、一鹵甲氧基、二鹵甲氧基或三鹵甲氧基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、甲?；?、氫化磺?；?hydrosulfonyl)、羧基、脲基；vi)C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamido)、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、RbRcNC(O)-C1-6烷基、C1-6烷?；被鵆1-6烷基、芳酰基氨基C1-6烷基，其中C1-6烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；vii)芳基、芳氧基、芳基羰基、芳硫基、芳基磺酰基、芳基亞磺?；?、芳基磺酰氨基(sulfonamido)、芳氧基羰基，其中芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代viii)-C(O)NRbRc、-O-C(O)-NRbRc、-N(Rb)-C(O)-Rc、-NRbRc、-Rb-C(O)-N(Rc)-(其中Rb和Rc定義如上述(f)中所述)、和N(Rb)-C(O)-ORg(其中Rg是C1-6烷基或芳基，其中烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代)、-N(Rb)-C(O)NRcRd(其中Rd選自H、C1-6烷基和芳基，其中所述的C1-6烷基和芳基可如上述(f)中對(duì)Rb和Rc所述一樣進(jìn)行取代)ix)5、6或7元環(huán)的雜環(huán)基，其含有至少一個(gè)選自一個(gè)環(huán)氧原子、一個(gè)環(huán)硫原子、1-4個(gè)環(huán)氮原子或其組合的雜原子，其中雜環(huán)可是芳族的、未飽和的或飽和的，其中雜環(huán)可以與苯并環(huán)稠合，且其中所述的雜環(huán)可如上述對(duì)v)、vi)、vii)和viii)(排除ix))所定義的雜環(huán)基那樣被1-3個(gè)取代基取代；和(k)R3和R4一起可為羰基氧；(l)R3和R4一起可為＝CH-Rg，其中Rg定義如viii)所述；其中X選自下述基團(tuán)-O-；-S(O)n-；-C(O)-；-CH(Re)-；-C(O)-O-*；-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)-C(O)-O-*；-O-C(O)-N(Re)-*；-N(Re)C(O)-N(Re)-；-O-CH(Re)-*、-N(Re)-；其中Re是H、C1-3烷基、芳基、芳基C1-3烷基，或如上述(j)中定義的未取代或取代的雜芳基；其中星號(hào)(*)代表在結(jié)構(gòu)式I中連接到16位上的鍵，和n是0、1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫或甲基，且R2是氫或甲基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中雜芳基選自未取代或取代的下述基團(tuán)吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異氮雜茚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述的雜芳基可用1-2個(gè)取代基取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的雜環(huán)基選自未取代或取代的下述基團(tuán)吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、異氮雜茚基、嘌呤基、咔唑基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基，及其二氫、四氫、六氫和飽和的衍生物。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述的雜環(huán)基可用1-2個(gè)取代基取代。
7.權(quán)利要求2的化合物。其中R3和R4之一選自氫和甲基，且另一個(gè)選自下列基團(tuán)(b)氰基；(c)氟；(e)OH；(g)C1-10烷基-X-或C1-10烷基-X-，其中烷基可被芳基取代，且其中芳基本身又可被1-2個(gè)鹵素或C1-6烷基取代；(h)C2-10鏈烯基-X-；(i)芳基-X-；(j)雜芳基-X-，其中雜芳基是含有1-2環(huán)氮原子的5或6元雜芳環(huán)；其中(i)中的芳基和(j)中的雜芳基可以是未被取代的或被1-2個(gè)下述基團(tuán)取代x)鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基、三鹵甲氧基、C1-6烷基、芳基、C1-6烷基磺?；1-6烷基芳基磺酰氨基(sulfonamino)xi)-NRbRc、Rb-C(O)-N(Rc)-，其中Rb和Rc獨(dú)立地為H、C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，其中烷基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基取代，且芳基部分可被1-3個(gè)鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基取代；xii)雜環(huán)基，其為含有一個(gè)環(huán)氮原子、或一個(gè)環(huán)氧原子和一個(gè)環(huán)氮原子的5元芳環(huán)；和(k)其中R3和R4一起可為羰基氧；和其中X選自-O-、-S(O)n、-CH(Re)-、-C(O)-N(Re)-*、-O-C(O)-N(Re)-*，其中Re是H、C1-3烷基、芳基、芳基C1-3烷基；其中星號(hào)(*)代表在結(jié)構(gòu)式I中連接到16位上的鍵；和n是0或2。
8.權(quán)利要求7的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自下述化合物4-氮雜-4，7β-二甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；4-氮雜-4-甲基-5α-雄甾烷-3，16-二酮；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(芐氨基羰氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-苯甲酰氨基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16α-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-7β-甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-烯丙氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3，3-二甲基烯丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(異戊氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-芐氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-甲硫基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙硫基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氟-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-氰基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-己基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(正丙基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-芐基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，16α-二甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(叔丁氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-甲基-1-丁氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-(正丙氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙硫基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-乙基磺酰基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯基磺酰氨基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-吡啶基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-吡嗪基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-嘧啶基氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾-1-烯；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯亞芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-亞芐基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基亞芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-氯芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(4-甲基芐基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16-(3-吡啶基甲基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16α-甲磺?；?5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯硫基(thiophenoxy)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲氧基苯硫基(thiophenoxy))-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基亞磺酰基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-苯基磺?；?5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-羥基-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β，16α-三甲基-16β-甲氧基-5α-雄甾烷。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中C1-C2碳-碳鍵是單鍵，R1是甲基，R2是甲基，R3選自未取代或取代的芳氧基，且R4是氫。
10.權(quán)利要求9的化合物及其藥物上可接受的鹽，所述化合物選自下述化合物3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-硝基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(1-萘氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯-4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-三氟甲氧基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-甲基磺酰基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(4-甲苯磺?；被?苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[(4-苯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氟苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(5-噁唑基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-[4-(1-吡咯基)苯氧基]-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-乙酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-苯甲酰氨基苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(2-氯苯氧基)-5α-雄甾烷；3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(3-氯苯氧基)-5α-雄甾烷。
11.化合物3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷或其藥物上可接受的鹽。
12.一種抑制5α-還原酶或其同工酶的方法，該方法包括向需要這種抑制的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物
13.一種治療普通粉刺、雄激素型脫毛、女性多毛癥、良性前列腺增生、前列腺炎、和治療和/或預(yù)防前列腺癌的疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中雄激素型脫毛為男性型禿頂。
15.權(quán)利要求13的方法，其中5α-還原酶2抑制劑為菲納臺(tái)德、epristeride或turosteride。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述的權(quán)利要求1的化合物為3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷或其藥物上可接受的鹽。
17.一種用于治療雄激素型脫毛的疾病的權(quán)利要求13的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合、進(jìn)一步與鉀通道開(kāi)啟劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
18.權(quán)利要求17的方法，其中鉀通道開(kāi)啟劑是長(zhǎng)壓定或其藥物上可接受的鹽。
19.用于治療普通粉刺的疾病的權(quán)利要求13的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合，進(jìn)一步與類(lèi)視色素相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
20.權(quán)利要求19的方法，其中類(lèi)視色素為維生素A酸、異維生素A酸，或其藥物上可接受的鹽。
21.一種用于治療和/或預(yù)防前列腺癌的疾病的權(quán)利要求13的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合，進(jìn)一步與抗雄激素相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
22.權(quán)利要求21的方法，其中抗雄激素選自氟硝丁酰胺、螺甾內(nèi)酯、卡索他，或其藥物上可接受的鹽。
23.一種用于治療良性前列腺增生的權(quán)利要求13的方法，該方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
24.權(quán)利要求23的方法，其中5α-還原酶2的抑制劑為菲納臺(tái)德、epristeride、turosteride，或其藥物上可接受的鹽。
25.一種用于治療良性前列腺增生的權(quán)利要求23的方法，該方法另外包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合，進(jìn)一步與α-1受體拮抗劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
26.權(quán)利要求25的方法，其中α-1受體拮抗劑為特拉唑嗪。
27.一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中抑制和逆轉(zhuǎn)雄激素型脫毛和促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
28.一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物中抑制使睪甾酮生物轉(zhuǎn)化成二氫睪甾酮的方法，該方法包括向所述的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，或施用與5α-還原酶2抑制劑相結(jié)合的治療有效量的權(quán)利要求1的化合物的步驟。
29.一種藥物組合物，其包括藥物上可接受的載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，其進(jìn)一步包括治療有效量的5α-還原酶2的抑制劑，或其藥物上可接受的鹽。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述的5α-還原酶2抑制劑為菲納臺(tái)德、epristeride或turosteride。
32.權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述的權(quán)利要求1的化合物為3-氧代-4-氮雜-4，7β-二甲基-16β-(4-氯苯氧基)-5α-雄甾烷，或其藥物上可接受的鹽。
33.權(quán)利要求29的藥物組合物，其另外包括治療有效量的鉀通道開(kāi)啟劑，或其藥物上可接受的鹽。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述的鉀通道開(kāi)啟劑為長(zhǎng)壓定，或藥物上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求33的藥物組合物，其另外包括適用于局部使用的藥物上可接受的載體。
36.權(quán)利要求29的藥物組合物，其另外包括類(lèi)視色素，或其藥物上可接受的鹽。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述的類(lèi)視色素為維生素A酸、異維生素A酸，或其藥物上可接受的鹽。
38.權(quán)利要求29的藥物組合物，其另外包括抗雄激素，或其藥物上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述的抗雄激素為氟硝丁酰胺、螺甾內(nèi)酯、卡索他，或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
式(I)化合物是5α-還原酶1同工酶抑制劑，并且可單獨(dú)使用或與5α-還原酶2抑制劑結(jié)合使用，用于治療雄激素型敏感疾病，例如普通粉刺、皮脂溢性皮炎、女性多毛癥、男性型禿頂和良性前列腺增生。
文檔編號(hào)A61P17/14GK1136318SQ94194344
公開(kāi)日1996年11月20日 申請(qǐng)日期1994年10月21日 優(yōu)先權(quán)日1993年10月21日
發(fā)明者P·L·迪雷特, W·K·哈格曼, 小·T·J·蘭扎, S·P·沙豪, G·H·拉斯木松, R·L·托爾曼, D·范蘭根 申請(qǐng)人:麥克公司