專利名稱：：p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法p38MAP激酶抑制劑及使用它的方法本發(fā)明涉及稠合的吡唑并嘧啶衍生物及相關(guān)化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物制劑及使用它們的方法。促分裂原活化蛋白激酶(MAP)是脯氨酸-定向的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化激活它們的底物。所述激酶是通過多種信號活化的，這些信號包括營養(yǎng)和滲透應(yīng)激、UV光、生長因子、內(nèi)毒素以及炎性細(xì)胞因子。一組MAP激酶是p38激酶組，包括多種同工型(例如p38oup3鄧、p38Y和p38S)。p38激酶負(fù)責(zé)磷酸化和活化轉(zhuǎn)錄因子以及其它激酶，并且被物理和化學(xué)應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖激活。更為重要的是，據(jù)顯示p38磷酸化產(chǎn)物介導(dǎo)了炎性細(xì)胞因子，包括TNF和IL-1以及環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子的每一種都涉及多種疾病狀態(tài)和癥狀。例如，TNF-cx是一種主要由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。過量或不受控制地產(chǎn)生TNF-(x已經(jīng)被認(rèn)為是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的起因之一。最近，已經(jīng)表明抑制TNF的產(chǎn)生在炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘的治療中有廣泛應(yīng)用。TNF還涉及病毒感染，例如HIV、流感病毒以及皰疹病毒，包括l型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、Epstein-Barr病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻氣管炎等。類似地，IL-1也是由激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，在許多病理生理響應(yīng)包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和骨再吸收的減少中起作用。另外，p38的介入可能與中風(fēng)、阿爾茨海默氏病、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、膿毒性休克、血管發(fā)生、皮炎、牛皮癬和特異性皮炎有關(guān)。乂E;c/7.77z^2000,70(1)。p38MAP激酶作為腫瘤學(xué)中的治療耙的作用已經(jīng)綜述Podar等，Ex/eWQpz.m'owomAerapewricT^rgeto2005，9，359-381;Schultz，/"Z)TOgA認(rèn)arc/z2003,6仏59-92。通過抑制p38激酶而對這些細(xì)胞因子進(jìn)行抑制有益于控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態(tài)。本發(fā)明提供式Ia或Ib的化合物或其藥用鹽，^中R1為芳基或雜芳基；R2為-NRiRa，-NRiS02Ra，-NRiC(=0)Ra，d-6烷基亞磺酰氨基C"6烷基，Q.6垸氧基羰基氨基-C,.6烷基，直鏈C3—6烷基，CL6鏈烯基，Cw環(huán)烷基-Cl4院基，Cw環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-CL6烷基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-Q—6垸基，CL6烷基磺?；鵧-6烷基，d-6烷硫基-C"垸基，芳基-d.6烷基或雜芳基-d.6垸基，Ra是氫，C,—6烷基，Cw環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM垸基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-CL6烷基，鹵代-C3.7環(huán)院基，羥基-C,—6垸基，Cw垸基磺?；鵆L6垸基，d.6烷硫基-d.6垸基，芳基磺?；?C"烷基，芳基，芳基-Q-6垸基，芳基-d-6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-Q-6垸基，QV烷基亞磺酰氨基CL6垸基，C,.6烷氧基羰基氨基-d.6烷基，d_6烷氧基羰基-Cw烷基，d-6烷氧基氨基羰基-d.6垸基，氨基羰基-Cw垸基，d-6烷基氨基羰基-d-6烷基，羧基-d-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6垸基羰基-d-6烷基，雜環(huán)基-CL6垸基，氨基-CL6烷基，N-C,.6烷基氨基-CL6垸基，N,N-二-C,—6烷基氨基-Cb6烷基，Cw烷氧基-d.6烷基，或雜芳基-CL6垸基，并且Ri是氫，羥基，或烷基R3為氫或C^垸基；R4為氫，Cw烷基，羥基，氨基，雜-CL6烷基，雜-CL6垸氧基，雜-d.6垸基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Cw烷基，羥基C3—6環(huán)垸基，C3.6環(huán)垸基-d-6垸基，Cw垸基磺?；?，CL6烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳基-d-6垸基，雜芳基-C,—6垸基，CL6烷氧基，雜芳基-Q-6烷氧基，-(CHRb)r-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-0-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc或-S02-Rc，射Rb是氫，Q.6烷基或雜-Q.6烷基；Re是Ci-6垸基，羥基，氨基，雜-Cu6烷基，芳基，芳基-Q.6垸基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CRd;射Rd是氫，Cl6院基，羥基，CL6垸氧基，氨基，鹵代-d-6烷基，氰基，鹵素，雜-Cw烷基，C—0)-Re或-SCVRe，其中Re是氫或烷基；W為鍵，O，S(O)m，CH2或NRf;其中m是0至2，并且R/是氫，Cl6院基，雜-C"6烷基，雜環(huán)基，羥基^3.6環(huán)烷基，-C(=0)-Rg或-S(VRg，其中Rg是d,6垸基，芳基，芳基-Cl6院基，雜芳基，雜-C,.6烷基或雜環(huán)基；或W和Rf與它們連接的原子一起形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(0)n，C(=0)，NRh，或CH(ORh)，其中n是0至2，并且Rh是氫或C"烷基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供式Ia或Ib的化合物，或其藥用鹽，其中R1為芳基或雜芳基；R2為-NR'Ra，-NRiS02Ra，-NRiC(=0)Ra，直鏈(:3—6烷基，CL6鏈烯基，C3—7環(huán)垸基-Q-4烷基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM垸基，鹵代-Cw烷基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-Cw烷基，CL6烷基磺?；鵆w烷基，Cl6院硫基-Ci-6烷基，芳基-C卜6烷基或雜芳基-C卜6烷基，其中Ra是氫，d.e烷基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)垸基-CM垸基，C3—7環(huán)烯基，Q-7環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-cl6烷基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-Cw烷基，CL6烷基磺酰基d-6烷基，d.6烷硫基-Q.6垸基，芳基，雜芳基，雜芳基-CL6垸基，并且Ri是氫，或垸基R3為氫或CL6烷基；R4為氫，CV6垸基，羥基，氨基，雜-CL6垸基，雜-C,—6烷氧基，雜-Cw烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-CL6烷基，羥基C3,6環(huán)烷基，C3.6環(huán)烷基-d.6烷基，C^垸基磺?；?，CL6烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳基-c"垸基，雜芳基-CL6烷基，Cw垸氧基，雜芳基-d-6垸氧基，-(CHRb)r-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-0-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc或-S02-Rc，其中Rb是氫，CN6垸基或雜-C"垸基；Re是CL6浣基，羥基，氨基，雜-C卜6烷基，芳基，芳基-CL6烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4;X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CR其中Rd是氫，Cw烷基，羥基，6烷氧基，氨基，鹵代-CL6烷基，氰基，鹵素，雜-CL6烷基，C^O)-Re或-S(VRe，其中Re是氫或烷基；W為鍵，O，S(O)m，CH2或NRf;其中m是0至2，并且Rf是氫，C,-6垸基，雜-CL6垸基，雜環(huán)基，羥基七3.6環(huán)烷基，-C(=0)-Rg或-SCVRg，其中Rg是CL6院基，芳基，芳基-Q-6垸基，雜芳基，雜-C^烷基或雜環(huán)基；或W和Rf與它們連接的原子一起形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(0)n，C(O)，NRh，或CH(ORh)，其中n是0至2，并且Rh是氫或C"烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式Ia的化合物，或其藥用鹽，其中R1為芳基或雜芳基；R2為芳基；R3為氫或Cw烷基；R4為羥基CL6烷基或Q.6垸基雜環(huán)基；X和Y是CH;W為0或NH;禾口A為0。本發(fā)明的另一個方面提供了一種藥物制劑，其包含一種或多種式Ia或Ib化合物和用于該藥物制劑的藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑。本發(fā)明的化合物是蛋白激酶的抑制劑，表現(xiàn)出有效的體內(nèi)抗p38活性。它們對于與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和酪氨酸激酶相關(guān)的p38激酶具有選擇性。因此，本發(fā)明的化合物可以用于治療由促炎細(xì)胞因子例如TNF和IL-1介導(dǎo)的疾病。因而，本發(fā)明的另一個方面提供用于治療p38介導(dǎo)的疾病或癥狀的方法，其中將治療有效量的一種或多種式I化合物向患者給藥。在本公開內(nèi)容中引用的所有出版物都通過引用而將它們的全部內(nèi)容結(jié)合在本文中。除非另外說明，本申請中，包括說明書和權(quán)利要求中使用的下列術(shù)語具有下面所給出的定義。必須注意的是，如在說明書和后附權(quán)利要求書中所用的，單數(shù)形式"一個"、"一種"或"所述的"包括多個所指對象，除非上下文清楚地表示有另外的含義。"烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等。"亞烷基"是指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴部分或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。"烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文中所定義的烷基部分。垸氧基部分的實例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。"垸氧基垸基"是指式Ra-0-Rb-的部分，其中Ra是烷基，并且Rb是亞烷基，垸基和亞烷基如本文所定義。示例性的烷氧基垸基包括，舉例而言，2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、l-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和l-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。"烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或垸基，并且R'是如本文定義的垸基。"烷氧基氨基"是指式-NR-OR'的部分，其中R是氫或烷基，并且R'是如本文定義的垸基。"氨基烷基"是指式-R-NH2的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。示例性的氨基垸基包括氨基-C,-6垸基，其選自氨基-甲基，2-氨基-乙基，3-氨基-丙基，2-氨基-丙基，2-氨基-2-甲基-丙基，3-氨基-3-甲基丁基，4-氨基-4-甲基戊基，2-氨基-2-乙基-丙基，3-氨基-3-乙基丁基和4-氨基-4-乙基戊基。"N-烷基-氨基-烷基"是指式-R-NHR'的基團，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的垸基。示例性的N-烷基-氨基-烷基包括N-甲基氨基甲基，2-(N-甲基氨基)-乙基，3-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-丙基，2-(N-甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(-甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N-甲基氨基)-4-乙基戊基，N-乙基氨基甲基，2-(N-乙基氨基)-乙基，3-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-丙基，2-(N-乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N-乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N-乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N-乙基氨基)-3-乙基丁基，和4-(N-乙基氨基)-4-乙基戊基。"N,N-二烷基-氨基垸基"是指式-R-NR'R"的基團，其中R是亞烷基，并且R'和R"是如本文定義的烷基。示例性的N，N-二烷基-氨基烷基包括N，N-二甲基氨基甲基，2-(N,N-二甲基氨基)-乙基，3-(N,N-二甲基氨基)-丙基，2-(N,N-二甲基氨基)-丙基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N,N-二甲基氨基)-3-甲基丁基，4-(N，N-二甲基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二甲基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二甲基氨基)-3-乙基丁基4-(N，N-二甲基氨基)-4-乙基戊基，N，N-二乙基氨基甲基，2-(N，N-二乙基氨基)-乙基，3-(N,N-二乙基氨基)-丙基，2-(N,N-二乙基氨基)-丙基，2-(N,N-二乙基氨基)-2-甲基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-甲基丁基，4-(N,N-二乙基氨基)-4-甲基戊基，2-(N，N-二乙基氨基)-2-乙基-丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-3-乙基丁基，并且4-(N,N-二乙基氨基)-4-乙基戊基。"烷硫基"是指式-SR的部分，其中R是如本文定義的烷基。"垸硫基烷基"是指式R'-S-R的部分，其中R是烷基，并且R'是如本文定義的亞烷基。示例性的烷硫基烷基包括甲硫基甲基，乙硫基甲基，2-(甲硫基)-乙基，2-(乙硫基)-乙基，3-(甲硫基)-丙基，3-(乙基(ethanyl))-丙基，3-甲硫基-3-甲基-丁基，4-甲硫基-丁基，和4-甲硫基-4-甲基-戊基。"烷基磺?；?是指式-S02R的部分，其中R是如本文定義的垸基。"烷基磺酰基垸基"是指式R'-S02-R的部分，其中R是烷基，并且R'是如本文定義的亞垸基。示例性的烷基磺?；谆酋；谆一酋；谆?，2-(甲磺?；?-乙基，2-(乙基磺酰基)-乙基，3-(甲磺?；?-丙基，3-(乙基(ethanyl))-丙基，3-甲磺?；?3-甲基-丁基，4-甲磺酰基-丁基，和4-甲磺酰基-4-甲基-戊基。"氨基"是指基團-NR'R"其中R'和R"各自獨立地是氫或烷基。因此如本文使用的"氨基"包括"烷基氨基"和"二垸基氨基"。"烷基氨基垸基"是指基團-R-NHR'，其中R是亞烷基，并且R'是垸基。垸基氨基烷基包括甲基氨基甲基，甲基氨基乙基，甲基氨基丙基，乙基氨基乙基等。"二烷基氨基烷基"是指基團-R-NR'R"，其中R是亞垸基，并且R鄰R"是如本文定義的垸基。二烷基氨基烷基包括二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基，二甲基氨基丙基，N-甲基-N-乙基氨基乙基等。"氨基烷氧基"是指基團-OR-R'，其中R'是氨基，并且R是如本文定義的亞烷基。"垸基亞磺酰氨基"是指式-NR'S02-R的部分，其中R是烷基，并且R'是氫或烷基。"烷基亞磺酰氨基垸基"是指式-R-(NR')-S02-R"的基團，其中R是亞垸基，R'是氫或烷基，并且R"是如本文定義的烷基。"烷氧基羰基氨基烷基"是指式-R-(NR')-CO-OR"的基團，其中R是亞烷基，R'是氫或烷基，并且R"是如本文定義的烷基。"烷氧基羰基烷基"是指式-R-CO-OR'的基團，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的垸基。"垸氧基氨基羰基烷基"是指式-R-CO-(NR')-OR"的基團，其中R是亞烷基，R是氫或烷基，并且R"是如本文定義的烷基。"烷氧基羰基垸基"是指式-R-CO-OR的基團，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的垸基。"氨基羰基烷基"是指式-R-CO-NH2的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。"烷基氨基羰基烷基"是指式-R-CO-NHR'的基團，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的烷基。"芳基"是指一價單環(huán)或雙環(huán)芳香烴部分，其任選被一個或多個取代基，優(yōu)選一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基優(yōu)選選自烷基，羥基，烷氧基，鹵代垸基，鹵代垸氧基，鹵素，硝基，氰基，氨基，單-和二烷基氨基，亞甲二氧基，亞乙二氧基，?；?，雜垸基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳烷基，和任選取代的雜芳垸基。特別優(yōu)選的芳基取代基是鹵化物。更具體而言，術(shù)語芳基包括但不限于，苯基、l-萘基、2-萘基等，其每一個可以是取代或未取代的。"芳烷基"是指式R-R'的部分，其中R'是芳基，并且R是如本文定義的亞烷基。"芳基磺?；?是指式R-S02-R'的部分，其中R'是芳基，并且R是如本文定義的亞烷基。"環(huán)垸基"是指3至7個環(huán)碳的飽和一價環(huán)狀烴部分，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基等。環(huán)烷基可以任選被一個或多個取代基，優(yōu)選被一個、兩個或三個取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基取代基選自垸基，羥基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵素，氨基，單-和二烷基氨基，雜垸基，?；?，芳基和雜芳基。"環(huán)烷基烷基"是指式-R-R'的部分，其中R'是環(huán)垸基，并且R是如本文定義的亞烷基。"環(huán)烯基"是指含有至少一個不飽和鍵(雙鍵)的4至7元一價環(huán)烴部分。"環(huán)烯基烷基"是式-R-R'的基團，其中R是亞烷基，并且R'是如本文定義的環(huán)烯基。"羧基院基"是指式-R-C02H的基團，其中R是如本文定義的亞烷基。"鹵代基"、"鹵素"和"鹵化物"在本文中可以互換地使用，并且指的是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵化物是氟和氯，其中氟是特別優(yōu)選的鹵化物。"鹵代垸基"是指被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烷基，例如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。"雜烷基"是指如本文中所定義的垸基部分，其中一個或多個，優(yōu)選一個、兩個或三個氫原子己經(jīng)被取代基所代替，所述的取代基獨立地選自-ORa、-皿111(:(其中如果111)和1^都獨立地為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，則n是0或1，而如果不是，則n為0,S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，應(yīng)當(dāng)理解的是，雜烷基部分的連接點是通過碳原子的，其中Ra是氫，酰基，垸氧基羰基，烷基，羥基垸基，烷氧基垸基，烷基磺?；?，氨基羰基，氨基磺酰基氨基，環(huán)烷基，或環(huán)垸基烷基；W和Re各自獨立地是氫，?；?，烷氧基羰基，氨基羰基，氨基羰基，氨基磺?；被u基垸基，烷氧基垸基，垸基磺?；h(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，烷基磺?；?，氨基磺酰基，單-或二-烷基氨基磺?；?，氨基烷基，單-或二--烷基氨基烷基，羥基垸基，烷氧基垸基，羥基烷基磺?；蜊趸酋；徊⑶耶?dāng)n是0時，Rd是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)垸基烷基，或芳基，并且當(dāng)n是1或2時，Rd是垸基，環(huán)垸基，環(huán)垸基垸基，羥基烷基，烷氧基烷基，烷基氨基，氨基羰基，氨基磺?；被榛酋；?，氨基，或任選取代的苯基。代表性實例包括但不限于，2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-l-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-l-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺?；谆?、氨基磺?；一?、氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。因此，羥基垸基和垸氧基烷基是雜烷基的子集。"雜芳基"是指5至12個環(huán)原子的一價單環(huán)或二環(huán)部分，具有至少一個芳環(huán)，所述芳環(huán)包含一個、兩個或三個選自N、O或S(優(yōu)選N或O)的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是C，應(yīng)當(dāng)理解的是雜芳基部分的連接點將在芳環(huán)上。該雜芳環(huán)任選被一個或多個取代基獨立地取代，并且優(yōu)選被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自烷基、鹵代垸基、羥基、烷氧基、鹵代基、硝基和氰基。更具體而言，術(shù)語雜芳基包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基或苯并噻吩基、咪唑并[l,2-a]-吡啶基、咪唑并[2,l-b]噻唑基及它們的衍生物。"雜芳基烷基"指的是式AfZ-Ry-的部分，其中AfZ是雜芳基，并且Ry是亞烷基，雜芳基和亞烷基如本文所定義。"雜環(huán)基"是指3至8個環(huán)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)狀部分，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(0)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，優(yōu)選為N或O，余下的環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可以任選地被羰基所代替。雜環(huán)基環(huán)可以任選被一個或多個取代基獨立地取代，優(yōu)選被一個、兩個或三個取代基取代，每個取代基獨立地選自烷基、卣代垸基、羥基烷基、鹵代基、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(0)Re(其中X是O或NRf，n是0或1，Re是氫、烷基、鹵代垸基、羥基(當(dāng)n是0時)、垸氧基、氨基、單-和二垸基氨基或任選取代的苯基，并且W是H或垸基)、-亞烷基-C(O)Rg(其中Rg是垸基、-ORh或NRiRJ，并且Rh是氫、垸基或鹵代垸基，并且Ri和RJ獨立地是氫或垸基)和-S(O)nRk(其中n是0至2的整數(shù))，從而當(dāng)n是0時，Rk是氫、垸基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當(dāng)n是l或2時，Rk是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基垸基、氨基、酰基氨基、單烷基氨基或二垸基氨基。雜環(huán)基取代基的特別優(yōu)選基團包括垸基、鹵代垸基、羥基垸基、鹵代基、羥基、垸氧基、氨基、單-和二烷基氨基、芳垸基和-S(O)nRk。具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括但不限于，四氫呋喃基、吡啶基、四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯垸-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉代、硫代嗎啉代、硫代嗎啉代-l-氧化物、硫代嗎啉代-l，l-二氧化物、4-(1，1-二氧代-四氫-2H-噻喃基)、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及它們的衍生物，其每一個都可以被任選取代。"雜環(huán)基垸基"是指式-R-R'的部分，其中R是亞烷基并且R'是雜環(huán)基，亞垸基和雜環(huán)基如本文所定義。"雜環(huán)基氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文所定義的雜環(huán)基。"雜環(huán)基垸氧基"是指式-OR-R'的部分，其中R是亞烷基并且R'是雜環(huán)基，亞烷基和雜環(huán)基如本文所定義。"羥基烷氧基"是指式-OR的部分，其中R是如本文所定義的羥基烷基。"羥基烷基氨基"是指式-NR-R'的部分，其中R是氫或烷基，并且R'是如本文所定義的羥基烷基。"羥基垸基氨基烷基，，是指式-R-NR'-R"的部分，其中R是亞垸基，R'是氫或垸基，并且R"是如本文所定義的羥基垸基。"羥基垸基"是指雜烷基的子集，并且特別是指被1個或多個，優(yōu)選l、2或3個羥基取代的如本文定義的烷基部分，條件是同一個碳原子不攜帶多于1個的羥基。代表性實例包括但不限于羥基甲基，2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，l-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2,3-二羥基丙基，2-羥基-l-羥基甲基乙基，2,3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。"羥基環(huán)垸基"是指如本文定義的環(huán)烷基部分的子集，并且特別是指如本文定義的環(huán)烷基部分，其中所述環(huán)烷基部分中的1個或多個，優(yōu)選1、2或3個氫原子已經(jīng)被羥基取代基代替。代表性實例包括但不限于2-，3-，或4-羥基環(huán)己基等。"離去基團"具有合成有機化學(xué)中常規(guī)的含義，即能夠被親核試劑置換的原子或基團，包括鹵代基(如氯、溴和碘)、鏈烷磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如，2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。"任選取代的"，在與"芳基"，苯基"，"雜芳基"、"環(huán)垸基"或"雜環(huán)基"聯(lián)合使用時，是指獨立地被1至4個取代基，優(yōu)選1或2個取代基任選取代的芳基，苯基，雜芳基，環(huán)垸基或雜環(huán)基，所述的取代基選自烷基，環(huán)垸基，環(huán)垸基烷基，雜烷基，羥基烷基，鹵素，硝基，氰基，羥基，垸氧基，氨基，酰基氨基，單-烷基氨基，二-烷基氨基，鹵代烷基，卣代烷氧基，雜烷基，-COR(其中R是氫，垸基，苯基或苯基烷基)，-(CR，R，，)n-COOR(其中n是0至5的整數(shù)，R，和R"獨立地為氫或烷基，并且R是氫，烷基，環(huán)垸基，環(huán)垸基烷基，苯基或苯基烷基)，或-(CR，R")n-CONRaRb(其中n為0至5的整數(shù)，R，和R"獨立地為氫或烷基，并且Ra和Rb彼此獨立地為氫，垸基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)，或如本文其它地方提供的。"藥用賦形劑"是指用于制備藥物組合物的通常是安全、無毒并且既無生物學(xué)上的也無其它方面的不良作用的賦形劑，而且包括可用于獸用以及人類藥用的賦形劑。說明書和權(quán)利要求書中使用的"藥用賦形劑"包括一種或一種以上的這類賦形劑?；衔锏?藥用鹽"是指藥學(xué)上可接受并具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。此類鹽包括(l)與無機酸形成的酸加成鹽，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊垸丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二垸基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或與有機堿配位時生成的鹽，所述的金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，并且所述的有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。"保護基團"是指當(dāng)連接到分子中活性基團上時掩蔽、減少或防止所連接基團的反應(yīng)性的一組原子。保護基團的實例可以參見Green和Futs，iVofec&'veGWw/wz'wCVg""/cC7zew&^y(\Viley，1991年第二版)；Harrison禾口Harrison等，Com/ew/,w附o/6y"/zeWcOgam'cA/^/zoA,1-8巻(JohnWileyandSons,1971-1996)。代表性的氨基保護基團包括甲酰基、乙酰基、三氟乙?；?、芐基、芐氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲代甲硅垸基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基-羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護基團包括可以將羥基?；蛲榛幕鶊F，例如芐基和三苯甲基醚以及垸基醚類、四氫吡喃基醚類、三垸基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。疾病的"治療"或"療法"包括(l)預(yù)防疾病，也就是使疾病的臨床癥狀不會在哺乳動物中發(fā)展，所述的哺乳動物可能與該疾病接觸或易患有該疾病但還不曾經(jīng)歷或顯現(xiàn)出疾病癥狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減輕該疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或(3)緩解疾病，也就是引起疾病或其臨床癥狀的減退。"治療有效量"指當(dāng)向哺乳動物給藥以治療疾病時，足以實現(xiàn)對該疾病的治療的化合物的量。"治療有效量"應(yīng)根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和被治療哺乳動物的年齡、體重等來改變。如本文所用的，術(shù)語"如上所定義的那些"和"本文中所定義的那些"在本文中可以互換使用，并且當(dāng)涉及變量時，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義(如果有的話)。"調(diào)節(jié)劑"是指與目標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于，如本文中所定義的激動劑、拮抗劑等。"任選的"或"任選地"是指隨后描述的事件或情形可能而不是必須地發(fā)生，并且該描述包括其中所述事件或情形發(fā)生的情況，以及不發(fā)生的情況。"疾病狀態(tài)"是指任何疾病、狀態(tài)、癥狀或適應(yīng)癥。"惰性有機溶劑"或"惰性溶劑"是指溶劑在與其結(jié)合而描述的反應(yīng)的條件下是惰性的，包括，例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙垸、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反的規(guī)定，在本發(fā)明的反應(yīng)中使用的溶劑都是惰性溶劑。"溶劑化物"是指含有化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比量的溶劑的溶劑加成形式。某些化合物傾向于以晶體固態(tài)捕獲固定摩爾比的溶劑分子，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，則形成的溶劑化物是水合物；當(dāng)溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子與一種物質(zhì)組合而形成的，在該物質(zhì)中水保持其作為H20的分子態(tài)，這種組合能夠形成一種或多種水合物。"對象"是指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于，人類；非人的靈長類如黑猩猩屬和其它猿，以及猴種;農(nóng)畜如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物，包括嚙齒類如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥類等。術(shù)語"對象"不表示特定的年齡或性別。術(shù)語"上面定義的那些"和"本文中所定義的那些"，當(dāng)涉及變量時，通過引用而結(jié)合該變量的廣義定義，以及其優(yōu)選的、更優(yōu)選和最優(yōu)選的定義，如果有的話。術(shù)語"處理"、"接觸"和"反應(yīng)"，當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時，是指在適宜的條件下加入或混合兩種或更多種的試劑，以生成所示和/或所需要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解的是，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必直接由最初加入的兩種試劑的組合而得到，即，可以存在一種或多種在混合物中生成的中間體，所述的中間體最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。大體上，本申請中使用的命名法基于AUTONOMv.4.0，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計算機化系統(tǒng)。本文中所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用ISIS⑧version2.2得到的。本文所示結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何空的價態(tài)表示氫的存在。在結(jié)構(gòu)中存在手性中心，但沒有示出具體的對映異構(gòu)體的情況下，所述的結(jié)構(gòu)同時包含與所述的手性中心相關(guān)的對映異構(gòu)體。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R是氫。在式Ia或Ib的一些實施方案中，Ri是氫。在式Ia或Ib的一些實施方案中，X和Y是氮。在式Ia或Ib的一些實施方案中，X是氮和Y是CRd。在式Ia或Ib的一些實施方案中，X是CRd和Y是氮。式Ia或Ib的一些實施方案中，A是O，S或NR、在式Ia或Ib的一些實施方案中，W是任選取代的苯基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R1是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，W是NRf或0和W是雜烷基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式Ia或Ib的一些實施方案中，A是O。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R2是-NHR3,-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，C卜6鏈烯基，C3.7環(huán)垸基-CM垸基，C3—7環(huán)烯基，Q.7環(huán)烯基-d—4烷基，鹵代-C3.7環(huán)烷基，CL6垸基磺酰基CL6烷基，CL6烷硫基-C^烷基，芳基-C^烷基或雜芳基-d-6垸基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，C,-6鏈烯基，C3—7環(huán)烷基-CM烷基，C3-7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-CM垸基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R2是-NHR3，-NHS02Ra，或-NHC(:O)Ra。在式Ia或Ib的一些實施方案中，W是-NHRa。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R"是-NHS02Ra。在式Ia或Ib的一些實施方案中，R2是-NHC^O)Ra。在式Ia或Ib的一些實施方案中，Ra是CL6垸基，C3—7環(huán)烷基，Cw環(huán)烷基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基，C3-7環(huán)烯基-Q-4烷基，C,-6烷基磺酰基d-6烷基，芳基或雜芳基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，Ra是d—6烷基，C3-7環(huán)烷基，Q-7環(huán)垸基-CM烷基，或CL6烷基磺?；鵧-6烷基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代l次或2次的l-丁烯-4-基，2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?1-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，Ra是C,.6垸基磺酰基d.6垸基，其選自2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基和1-甲磺?；谆?丙基。在式Ia或Ib的一些實施方案中，re是-NHRa和Ra是CL6垸基磺酰基C"6院基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，并且R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，并且R2是-NHRa，-NHS02Ra,-NHC(=0)Ra，d.6鏈烯基，C3—7環(huán)垸基-CL4烷基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-d-4烷基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，C^鏈烯基，C3-7環(huán)垸基-CM垸基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-CM烷基，并且Ra是C,.6烷基，C3.7環(huán)烷基，Q-7環(huán)烷基-Q-4垸基，C3.7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-d-4垸基，CL6烷基磺?；鵧-6烷基，芳基或雜芳基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2,4-二卣代苯基，W是鍵，R4是氫，R2是-NHRa，-NHS02RVNHC^O)Ra，CL6鏈烯基，C3.7環(huán)烷基-CM垸基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-CM垸基，并且Ra是C,-6烷基，C3.7環(huán)垸基，Cw環(huán)垸基-CM垸基，(:3—7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CL4垸基，d.6垸基磺?；鵆,.6垸基，芳基或雜芳基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，114是氫，并且R2是NHRa，-NHS02Ra或-NHC(=0)Ra，并且Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代1次或2次的l-丁烯-4-基，2-甲磺酰基-l-甲基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺酰基-l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺酰基-l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，并且Fe是-NHRa。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，R4是氫，r2是NHR、并且Ra是C卜6烷基，C3—7環(huán)烷基，C3—7環(huán)烷基-d—4烷基，Cw環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-C"烷基，鹵代-C3-7環(huán)垸基，羥基-C,-6垸基，d-6烷基磺?；鵧-6垸基，Cu6烷硫基-d-6垸基，芳基磺?；?Cw烷基，芳基，芳垸基，雜芳基，雜芳垸基，d—6院基亞磺酰氨基d-6烷基，d—6烷氧基羰基氨基-d—6垸基，Cu6烷氧基羰基-CL6烷基，C,-6垸氧基氨基羰基-d-6烷基，氨基羰基-C,-6烷基，CL6垸基氨基羰基-d-6烷基，羧基-d—6垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，CL6垸基羰基-CL6烷基，雜環(huán)基-CL6垸基，芳基-Cl6院基，氨基-C,.6烷基，N-CL6烷基氨基-Cw垸基，N,N-二-d.6垸基氨基-d.6烷基，或雜芳基-d-6院基o在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是cl6垸基，C3-7環(huán)烷基-CM垸基，羥基-cl6垸基，cl6烷基磺?；鵦l6烷基，d.6烷硫基-Cl6院基，芳基磺?；?^.6烷基，雜環(huán)基，雜芳基-CL6垸基或雜環(huán)基-d.6焼基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，le是NHRa，并且Ra是cl6烷基，C^環(huán)烷基，或Qv烷基磺?；?d-6烷基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二齒代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和哌啶基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，114是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃-4-基，四氫-噻喃-3-基，1,1-二氧代-六氫-1人*6*-噻喃-3-基，1,1-二氧代-六氫-1人*6*-噻喃-4-基，1，1-二氧代-四氫-1人*6*-噻吩-3-基，哌啶-4-基和l-乙?；?哌啶-4-基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，Ri是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，f是NHRa，并且Ra是雜芳基-d.6垸基，其選自四唑基-d.6垸基和三唑基-d.6垸基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜芳基C,.6垸基，其選自l-甲基-2-四唑-2-基-乙基和l-甲基-2-[l,2,3]三唑-2-基-乙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-d.6烷基，其選自吡咯烷-d.6烷基和四氫噻吩-d.6垸基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，f是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-C^烷基，其選自吡咯垸-2-基甲基，四氫-噻吩-2-基甲基，l，l-二氧代-四氫-1"6*-噻吩-2-基甲基，l-甲磺?；?吡咯垸-2-基甲基，1-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基和(1,1-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-3-基甲基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是被d-6垸基磺?；〈沫h(huán)己基或環(huán)戊基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是Cw垸基磺?；?Cw烷基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2,4-二囟代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?環(huán)戊基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2,4-二卣代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是異丙基或異丁基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，RS是NHR3，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺?；?1-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺酰基-l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2，4-二卣代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且113是2-甲磺酰基-l-甲基-乙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，R"是氫，W是NHRa，并且Ra是異丙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHR3，并且Ra是(i)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式Ia的一些實施方案中，A是O，X和Y是N，W是2-鹵代苯基或2,4-二卣代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是CS)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，X是N，Y是CH，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是C,-6烷基磺酰基-C"6垸基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，X是N，Y是CH，W是2-鹵代苯基或2,4-二卣代苯基，W是鍵，R"是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，X是N，Y是CH，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，RZ是NHR3，并且Ra是(i)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，X是N，Y是CH，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且113是(5>2-甲磺酰基-l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，Y是N，X是CH，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，Y是N，X是CH，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是異丙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，Y是N，X是CH，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHR3，并且113是("-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式Ib的一些實施方案中，A是O，Y是N，X是CH，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是GS)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式Ia的一些實施方案中，所述的化合物可以是式II的化合物其中p是0至4;每個RS獨立地是鹵素，垸基，垸氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基；和W，RS和W如本文中所定義。在式II的一些實施方案中，p是l或2和RS是鹵素，優(yōu)選為氟。在式II的一些實施方案中，W是NRf或0和W是雜烷基。在式II的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式II的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，Q.6鏈烯基，Cw環(huán)烷基-Q.4烷基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-Q-4烷基，鹵代-C3-7環(huán)烷基，d-6垸基磺?；鵆,-6烷基，Cw烷硫基-d-6烷基，芳基-C"烷基或雜芳基-Cw烷基。在式II的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，CL6鏈烯基，Cw環(huán)烷基-d—4垸基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-C"烷基。在式II的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，或-NHC(K))R3。在式II的一些實施方案中，W是-NHRa。在式II的一些實施方案中，R是-NHS02Ra。在式II的一些實施方案中，R"是-NHC(K))Ra。在式II的一些實施方案中，Ra是C,-6垸基，C3—7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-C,.4烷基，C,-6垸基磺酰基d-6烷基，芳基或雜芳基。在式II的一些實施方案中，Ra是d-6垸基，Cw環(huán)烷基，C3—7環(huán)烷基-Cm院基，或d.6烷基磺?；鵧.6烷基。在式II的一些實施方案中，Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代1次或2次的l-丁烯-4-基，2-甲磺?；?-甲基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基和1-甲磺?；谆?丙基。在式II的一些實施方案中，Ra是CL6烷基磺?；鵔.6垸基，其選自2-甲磺酰基-l-甲基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺?；〖谆?，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺酰基-l-甲基-乙基和1-甲磺?；谆?丙基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，并且W是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，(^.6鏈烯基，Cw環(huán)垸基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基或C3—7環(huán)烯基-d-4烷基。在式II的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，p是l或2，RS是鹵素，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，(^6鏈烯基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-CM垸基，并且Ra是CL6垸基，C3.7環(huán)垸基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，Q.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，CL6烷基磺?；鵔-6烷基，芳基或雜芳基。在式n的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，p是l或2，RS是鹵素，r2是-NHR3，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，(^.6鏈烯基，C3.7環(huán)垸基-d-4垸基，Cw環(huán)烯基或Cw環(huán)烯基-CM烷基，并且Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代l次或2次的l-丁烯-4-基，甲磺酰基乙基，或甲磺?；?。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且R"是-NHRa。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，R2是NHRa，并且Ra是d—6烷基，(:3-7環(huán)烷基，C3.7壞院基-Cm烷基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-cl6垸基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-d.6垸基，CL6烷基磺?；鵆l6院基，d.6烷硫基-C,.6烷基，芳基磺?；?C,-6垸基，芳基，芳垸基，雜芳基，雜芳垸基，C"垸基亞磺酰氨基Cw烷基，C,—6烷氧基羰基氨基-CL6烷基，C,.6烷氧基羰基-d.6烷基，Cw烷氧基氨基羰基-CL6垸基，氨基羰基-C,-6烷基，d-6垸基氨基羰基-C,-6烷基，羧基-Cw烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，Cu6烷基羰基-CL6烷基，雜環(huán)基-CL6烷基，芳基-C,-6烷基，氨基畫d國6垸基，N-d國6烷基氨基-CL6烷基，N，N-二-d—6烷基氨基-d-6垸基，或雜芳基-CL6烷基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是CV6烷基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，羥基-Q-6垸基，C].6垸基磺?；鵆,.6烷基，d-6垸硫基-Q-6烷基，芳基磺?；?d—6垸基，雜環(huán)基，雜芳基-CL6垸基或雜環(huán)基-Q—6烷基。在式n的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，w是鍵，W是氫，RS是NHRa，并且Ra是d-6垸基，C3-7環(huán)垸基，或d-6烷基磺酰基-d-6垸基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，f是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和哌啶基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，Rs是鹵素，w是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃-4-基，四氫-噻喃-3-基，1，1-二氧代-六氫-1"6*-噻喃-3-基，1,1-二氧代-六氫-1人*6*-噻喃-4-基，l，l-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-3-基，哌啶-4-基和l-乙?；?哌啶-4-基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，W是NHRa，并且Ra是雜芳基-CL6烷基，其選自四唑基-d.6垸基和三唑基-C"6院基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，w是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜芳基d—6烷基，其選自l-甲基-2-四唑-2-基-乙基和l-甲基-2-[l,2，3]三唑-2-基-乙基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，R"-是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-CL6烷基，其選自吡咯烷-C^垸基和四氫噻吩-Cw垸基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-Cw烷基，其選自吡咯烷-2-基甲基，四氫-噻吩-2-基甲基，1,1-二氧代-四氫-11*6*-噻吩-2-基甲基，1-甲磺?；?吡咯垸-2-基甲基，1-甲氧基羰基-吡咯垸-2-基甲基和(1，1-二氧代-四氫-"*6*-噻吩-3-基甲基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是被Q.6烷基磺?；〈沫h(huán)己基或環(huán)戊基。在式II的一些實施方案中，p是1或2，RS是鹵素，W是鍵RS是NHRa，并且113是2-甲磺?；?環(huán)戊基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵W是NHRa，并且Ra是異丙基或異丁基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵f是NHRa，并且Ra是Cu6垸基磺?；鵆L6垸基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵F是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺酰基-l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，W是氫，RS是N孤a，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，114是氫，R2是NHRa，并且Ra是(/)-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基。在式II的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，，114是氫，R4是氫，W是氫，W是氫rS是NHR3，并且Ra是CS)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式n的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，w是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是異丙基。在式Ia的一些實施方案中，所述的化合物可以是式III的化合物其中W，112和114如本文中所定義。在式m的一些實施方案中，W是NR/或0和I^是雜烷基。在式III的一些實施方案中，W是鍵和W是氫。在式ni的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，C,—6鏈烯基，Q.7環(huán)烷基-CM垸基，Cw環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CL4烷基，鹵代-C3.7環(huán)烷基，CL6垸基磺?；鵆L6垸基，Q-6烷硫基-Q-6烷基，芳基-Cw烷基或雜芳基-Cw烷基。在式III的一些實施方案中，R2是-NHR3，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，CL6鏈烯基，C3.7環(huán)垸基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基或Cw環(huán)烯基-CM烷基。在式m的一些實施方案中，R2是-NHRa，-NHS02Ra，或-NHC(K))R3。在式m的一些實施方案中，W是-NHRa。在式m的一些實施方案中，le是-NHS02Ra。在式m的一些實施方案中，R"是-NHC(K))Ra。在式III的一些實施方案中，Ra是C^烷基，C3—7環(huán)垸基，C3.7環(huán)烷基-Cm院基，C3.7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-C,4烷基，CL6烷基磺?；鵆L6烷基，芳基或雜芳基。在式m的一些實施方案中，Ra是d-6垸基，Cw環(huán)烷基，C3.7環(huán)垸基-Cm院基，或C,-6烷基磺?；鵆,-6垸基。在式m的一些實施方案中，Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代1次或2次的l-丁烯-4-基，2-甲磺?；?1-甲基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基和1-甲磺酰基甲基-丙基。在式n的一些實施方案中，Ra是C.6烷基磺?；鵧V烷基，其選自2-甲磺酰基-l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺酰基-l-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基和1-甲磺?；谆?丙基。在式II的一些實施方案中，Ra是(i)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基或CS)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，R4是氫，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，CL6鏈烯基，Cw環(huán)垸基-d—4垸基，C3.7環(huán)烯基或C3.7環(huán)烯基-Cm院基，并且Ra是CL6垸基，Cw環(huán)垸基，C3.7環(huán)烷基-CL4垸基，C3-7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CL4垸基，d-6烷基磺?；鵆L6烷基，芳基或雜芳基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，R4是氫，R2是-NHRa，-NHS02Ra，-NHC(=0)Ra，Cw鏈烯基，Cw環(huán)垸基-CL4烷基，C3.7環(huán)烯基或C3_7環(huán)烯基-Cm院基，并且Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在l-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代1次或2次的l-丁烯-4-基，2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺酰基-l-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基和1-甲磺酰基甲基-丙基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，114是氫，并且W是-NHRa。在式ni的一些實施方案中，W是鍵，114是氫，W是NHRa，并且Ra是C,-6烷基，C3.7環(huán)垸基，C3.7環(huán)烷基-C,-4烷基，C3—7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-Cm焼基，鹵代-C"烷基，鹵代-C3—7環(huán)垸基，羥基-C,-6烷基，d-6烷基磺?；鵆L6垸基，d.6烷硫基-d.6烷基，芳基磺?；?d—6垸基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，CL6烷基亞磺酰氨基CL6烷基，CL6烷氧基羰基氨基-C"6烷基，C"6烷氧基羰基-C"烷基，C"烷氧基氨基羰基-C卜6烷基，氨基羰基-CL6垸基，d.6垸基氨基羰基-d.6垸基，羧基-CL6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6垸基羰基-Cw垸基，雜環(huán)基-d—6烷基，芳基-C,.6垸基，氨基-C,-6垸基，N-CL6垸基氨基-CV6垸基，N，N-二-d.6垸基氨基-d.6烷基，或雜芳基-CL6垸基。在式m的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是C,—6垸基，c3-7環(huán)烷基-CM垸基，羥基-d-6烷基，Cm烷基磺?；鵧-6烷基，a6垸硫基-CL6烷基，芳基磺?；?a6烷基，雜環(huán)基，雜芳基-Cw烷基或雜環(huán)基-Cw烷基。在式m的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是Cl6院基，C3.7環(huán)垸基，或CL6垸基磺酰基-d-6垸基。在式m的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是C,.6烷基磺?；鵔.6垸基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，R"是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和哌啶基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，114是氫，！^是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃-4-基，四氫-噻喃-3-基，1，1-二氧代-六氫-1^6*-噻喃-3-基，1，1-二氧代-六氫-1^*6*-噻喃-4-基，1,1-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-3-基，哌啶-4-基和l-乙?；?哌啶-4-基。在式in的一些實施方案中，w是鍵，W是氫，rs是nhr3，并且r3是雜芳基-Cu6烷基，其選自..四唑基-Cw烷基和三唑基-d-6烷基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜芳基Q-6烷基，其選自l-甲基-2-四唑-2-基-乙基和1-甲基-2-[1,2，3]三唑_2-基-乙基。在式ni的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-CL6烷基，其選自吡咯烷-C,-6垸基和四氫噻吩-dV烷基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是雜環(huán)基-Cw烷基，其選自吡咯垸-2-基甲基，四氫-噻吩-2-基甲基，1,1-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-2-基甲基，l-甲磺酰基-卩比咯烷-2-基甲基，1-甲氧基羰基-卩比咯烷-2-基甲基和(1，1-二氧代-四氫-1"6*-噻吩-3-基甲基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，f是NHRa，并且Ra是被d-6烷基磺?；〈沫h(huán)己基或環(huán)戊基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?環(huán)戊基。在式m的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且R3是異丙基或異丁基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺?；?l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式m的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是2-甲磺酰基-l-甲基-乙基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且R3是("-2-甲磺酰基-1-甲基-乙基。在式in的一些實施方案中，W是鍵，W是氫，W是NHRa，并且Ra是(5>2-甲磺酰基-1-甲基-乙基。在式III的一些實施方案中，W是鍵，R"是氫，R是NHRa，并且Ra是異丙基。在式n的一些實施方案中，所述的化合物可以是式nia，nib或nic的化合物(nia)(nib)(nic)其中p，W，R4，RS和Ra如本文中所定義。在式IIIa，IIIb和IIIc中的任何一個的一些實施方案中，Ra是d—6烷基，Q.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，Cw環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，d.6垸基磺?；?Q.6烷基，芳基或雜芳基。在式IIIa，IIIb和IIIC中的任何一個的一些實施方案中，"是(^.6烷基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，或d.6垸基磺酰基d.6垸基。在式IIIa，IIIb和IIIC中的任何一個的一些實施方案中，Ra是異丙基，叔丁基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，噻吩基甲基，呋喃基甲基，吡啶基甲基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基，任選取代的苯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基，任選被羥基取代的環(huán)戊烯基甲基，任選被羥基取代的環(huán)己烯基甲基，任選在1-位取代的哌啶基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，四氫吡喃基甲基，四氫呋喃基甲基，任選被甲基取代1次或2次的1-丁烯-4-基，甲磺?；一?，或甲磺?；?。在式IIIa，IIIb和IIIc中的任何一個的一些實施方案中，W是鍵和R4是氫。在式nia，nib和nic中的任何一個的一些實施方案中，p是i或2和Rs是鹵素。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是Q.6垸基，Cw環(huán)烷基，C3—7環(huán)烷基-CL4垸基，C3—7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-C卜6烷基，鹵代-C3.7環(huán)垸基，羥基-d-6垸基，CL6垸基磺?；鵧-6烷基，CL6烷硫基-QV烷基，芳基磺?；?Q-6烷基，芳基，芳垸基，雜芳基，雜芳烷基，C"垸基亞磺酰氨基d—6烷基，C"烷氧基羰基氨基-CL6垸基，d-6烷氧基羰基-CL6垸基，CL6烷氧基氨基羰基-d-6烷基，氨基羰基-d-6垸基，Q-6烷基氨基羰基-C"垸基，羧基-Q-6垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，C,-6烷基羰基-Cw烷基，雜環(huán)基-Q-6烷基，芳基-Cw烷基，氨基-CL6烷基，N-d-6烷基氨基-Cw垸基，N,N-二-C"烷基氨基-d-6垸基，或雜芳基-C,-6烷基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是Cw烷基，C3.7環(huán)垸基-d-4垸基，羥基-d—6烷基，d-6垸基磺?；鵆L6垸基，dV烷硫基-d.6垸基，芳基磺?；?C,-6烷基，雜環(huán)基，雜芳基-d.6烷基或雜環(huán)基-C"6烷基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是CL6垸基，C3.7環(huán)垸基，或CL6烷基磺酰基-CL6烷基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和哌錠基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃-4-基，四氫-噻喃-3-基，1,1-二氧代-六氫-1^*6*-噻喃-3-基，1，1-二氧代-六氫-1^*6*-噻喃-4-基，l，l-二氧代-四氫-1^*6*-噻吩-3-基，哌啶-4-基和l-乙?；?哌啶-4-基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是雜芳基-d-6烷基，其選自四唑基-d-6烷基和三唑基-d-6焼基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是雜芳基C,-6烷基，其選自l-甲基-2-四唑-2-基-乙基和1-甲基-2-[l，2,3]三唑-2-基-乙基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是雜環(huán)基-CL6烷基，其選自吡咯垸-d-6烷基和四氫噻吩-CM院基o在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是雜環(huán)基-CL6烷基，其選自吡咯烷-2-基甲基，四氫-噻吩-2-基甲基，1,1-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-2-基甲基，l-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基，1-甲氧基羰基-卩比咯烷-2-基甲基和(1,1-二氧代-四氫-1"6*-噻吩-3-基甲基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是Q-6垸基磺?；鵧—6垸基。在式nia的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是被C,V烷基磺?；〈沫h(huán)己基或環(huán)戊基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是2-甲磺酰基-環(huán)戊基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，Rs是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是異丙基或異丁基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺?；?乙基，3-甲磺?；?丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺酰基-2-甲基-丙基，2-乙磺?；?1-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，R"是氫，并且Ra是(i)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，114是氫，并且Ra是(外2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式IIIa的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，W是氫，并且Ra是異丙基。在本發(fā)明的另一方面，提供式IVa或IVb的化合物或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>或其藥用鹽，^巾R1為芳基，雜芳基，芳基-C"垸基或C3-7環(huán)垸基；R3為氫或C"垸基；R4為氫，Cl6焼基，羥基，氨基，雜-CL6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-Cw烷基，羥基-C3.7環(huán)垸基，C3.7環(huán)垸基-d-6垸基，d-6烷基磺?；?，C"烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳基-Cw烷基，雜芳基-c"烷基，-(CHRb)r-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-0-C(=0)-Rc，-(CHRb)r-NH-C(=0)-Rc或陽S02-RC，g巾Rb是氫，CV6垸基或雜-d-6垸基；Re是C,—6垸基，羥基，氨基，雜-CL6垸基，芳基，芳基-Cl6焼基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4;W為0，S(0)m，CH2或NRf，g巾m是0至2，并且Rf是氫，cl6烷基，雜-CL6烷基，雜環(huán)基，羥基C3.7環(huán)垸基，-C(=0)-Rg或-S02-Rg，其中Rg是d—6烷基，芳基，芳基-cl6烷基，雜芳基，雜-Cw烷基或雜環(huán)基；或114和Rf與它們連接的原子一起形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(O)n，C(-O)，NRh，或CH(ORh)，射n是0至2，并且Rh是氫或q—6烷基，或R1和Rh可以形成雜環(huán)基；k為0或1;R6為芳基，雜芳基，C3-7環(huán)烷基，支鏈C^6烷基或雜環(huán)基；B為O，S(O)j，CH(ORi)，NH，C(=0)，NHC(O)或NHS02，3巾j是0，1或2;并且Ri是氫或cl6垸基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，k是0。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，S(0)n，或NR11。在式IVa或IVb的一些實施方案中，W是芳基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，W是芳基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，113是氫。在式IVa或IVb的一些實施方案中，W是0或NR、在式IVa或IVb的一些實施方案中，R1和116是任選取代的苯基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，R4是雜-Cw烷基或雜環(huán)基-d—6院基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，并且W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，1^是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，并且116是任選取代的苯基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，1^是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，RS是任選取代的苯基，并且W是0或NR、在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，W是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，116是任選取代的苯基，W是O或NR、并且W是羥基-d.6烷基，氨基-CL6烷基，烷基-d.6磺?；?d.6烷基或雜環(huán)基-d.6烷基。在式IVa或IVb的一些實施方案中，A是O，1^是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，Re是任選取代的苯基，W是O或NRe，并且W是羥基-d-6烷基或嗎啉基-Cw烷基。式IVa的實施方案中，所述化合物可以更具體地是式V的化合物(V)其中A，W，R1，R"和RS如本文中所定義。在式V的一些實施方案中，R1是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。在式V的一些實施方案中，116是任選取代的苯基。在式V的一些實施方案中，W是O或NR、在式V的一些實施方案中，RA是雜-CL6垸基或雜環(huán)基-Cw烷基。在式V的一些實施方案中，A是O。在式V的一些實施方案中，A是O，并且R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基。在式V的一些實施方案中，A是O，R'是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，并且W是任選取代的苯基。在式V的一些實施方案中，A是O，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，RS是任選取代的苯基，并且W是0或NR、在式V的一些實施方案中，A是O，Ri是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，RS是任選取代的苯基，W是0或NR、并且W是羥基-Q.6烷基，氨基-Cl6垸基，垸基-d.6磺?；?Cr6烷基或雜環(huán)基-d.6烷基。在式V的一些實施方案中，A是O,W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，RS是任選取代的苯基，W是0或NR、并且W是羥基-d.6垸基或嗎啉基-C"烷基。式IVa的實施方案中，所述化合物可以更具體地是式VI的化合物.-(VI)其中W，R1，114和116如本文中所定義。在式VI的一些實施方案中，R1是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基。在式VI的一些實施方案中，W是任選取代的苯基。在式VI的一些實施方案中，W是0或NR、在式VI的一些實施方案中，W是雜-d.6烷基或雜環(huán)基-d.6垸基。在式VI的一些實施方案中，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，并且W是任選取代的苯基。在式VI的一些實施方案中，W是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，R6是任選取代的苯基，并且W是O或NRe。在式VI的一些實施方案中，R"是2-鹵代苯基或2，4-二鹵代苯基，R6是任選取代的苯基，W是O或NR、并且W是羥基-CL6垸基，氨基-Cw烷基，烷基-CL6磺?；?d-6烷基或雜環(huán)基-C,、6烷基。在式VI的一些實施方案中，R'是2-鹵代苯基或2,4-二鹵代苯基，R6是任選取代的苯基，W是0或NR、并且I^是羥基-CL6烷基或嗎啉基-Q.6》元基o式IVa的實施方案中，所述化合物可以更具體地是式VII的化合物(VII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>其中p和q獨立地是0至4的整數(shù)；每個RS獨立地是鹵素，Cl6焼基，Cw烷氧基，鹵代-Q-6垸基或氰基；每個E7獨立地是鹵素，Cw烷基，鹵代-Q-6烷基，氰基，雜-d-6烷基，雜環(huán)基，CL6垸基磺?；被酋；?，C,—6烷基磺?；被?，羥基C3-7環(huán)垸基或-C(O)-Rk;其中Rk是烷基，雜垸基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜環(huán)基；和W和R"如本文中所定義。在式VI的一些實施方案中，p是l或2和RS是鹵素。在式VI的一些實施方案中，q是l或2和W是鹵素。在式VI的一些實施方案中，W是0或NR、在式VI的一些實施方案中，W是雜垸基或雜環(huán)基垸基。在式VI的一些實施方案中，R4是羥基垸基或嗎啉基垸基。本發(fā)明還提供制備式ee的化合物的方法；射p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為O，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；Ra為Cw烷基，C3.7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-CM垸基，Q-7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-C"垸基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-C"烷基，Q.6垸基磺?；?Cu6烷基，CL6垸硫基-CL6垸基，芳基磺?；?CL6烷基，芳基，芳基-C,—6烷基，芳基-d-6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-Q.6烷基，CL6烷基亞磺酰氨基CL6烷基，d-6烷氧基羰基氨基-Ci-6烷基，Cw烷氧基羰基-CL6烷基，Q-6垸氧基氨基羰基-CL6垸基，氨基羰基-C"烷基，Cw烷基氨基羰基-CL6垸基，羧基-CL6垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6烷基羰基-Q—6垸基，雜環(huán)基-d—6烷基，氨基-Cw烷基，N-C,.6垸基氨基-cl6烷基，N,N-二-d-6烷基氨基-d-6垸基，C,-6垸氧基-d-6烷基，或雜芳基-CL6垸基，R4為氫，羥基垸基，烷氧基烷基或烷基磺?；榛?；和R5為鹵素，烷基，垸氧基，鹵代垸基，鹵代垸氧基或氰基;該方法包括將式dd的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中p，W，X，Y，R4，R5和Ra如本文中所定義，與氯試劑或酸酐反應(yīng)；接著用保護肼(如BOC-肼基甲酸酯(carbazate))處理；接著脫保護，提供式ee的化合物。在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，將化合物dd用氯試劑處理，提供式ff的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，所述的氯試劑是亞硫酰二氯。在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，用保護的肼的處理是在化合物ff上進(jìn)行的，提供式hh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>其中PG是保護基如BOC，并且p，W，X，Y，R4，RS和Ra如本文中所定義。在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，脫保護是通過用酸處理化合物hh進(jìn)行的，以提供式ee的化合物。所述的酸可以包含例如三氟乙酸。在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，該方法還包括將式bb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(bb)其中p，W，X，Y，R4，和R5如本文中所定義，與氯試劑反應(yīng)，接著與式Ra-NH2的胺反應(yīng)，以提供式dd的化合物。所述的氯試劑可以包含亞硫酰二氯。在制備式ee的化合物的方法的一些實施方案中，該方法還包括將式aa的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中p，W，X，Y，R4和R5如本文中所定義，與格利雅試劑反應(yīng)，接著與二氧化碳反應(yīng)，以提供式bb的化合^本發(fā)明還提供式dd的化合物(dd)或其藥用鹽，射P為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為0，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；Ra為C,—6垸基，Cw環(huán)烷基，Cw環(huán)烷基-CM烷基，Cw環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-d-6烷基，鹵代-C3.7環(huán)垸基，羥基-C"垸基，d.6垸基磺?；?Q—6浣基，d.6烷硫基-d.6烷基，芳基磺?；?CL6烷基，芳基，芳基-Cw烷基，芳基-CL6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-d-6烷基，6烷基亞磺酰氨基CL6垸基，CL6烷氧基羰基氨基-C,-6垸基，d-6烷氧基羰基-CV6垸基，d-6烷氧基氨基羰基-C,—6垸基，氨基羰基-d-6垸基，d-6垸基氨基羰基-Cj.6垸基，羧基-Cw烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6烷基羰基-CL6院基，雜環(huán)基-Cb6烷基，氨基-C^烷基，N-CW垸基氨基-C,.6垸基，N，N-二-C,.6垸基氨基-C,.6烷基，C—6烷氧基-C,-6垸基，或雜芳基-C,-6烷基，R4為氫，羥基垸基，垸氧基烷基或烷基磺?；榛?；和R5為鹵素，烷基，烷氧基，鹵代垸基，鹵代垸氧基或氰基。本發(fā)明還提供式hh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>或其藥用鹽，其中p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為0，NRf，或鍵，其中Rf是氫，烷基或保護基；PG為保護基；Ra為C,—6烷基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)垸基-Q—4垸基，C3.7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-Cw烷基，鹵代-Cw烷基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-d-6垸基，Cw烷基磺?；?dV烷基，Q.6烷硫基-d.6垸基，芳基磺酰基-CL6烷基，芳基，芳基-Cl6院基，芳基-c"垸基氧基，雜芳基，雜芳基-dv烷基，C,-6烷基亞磺酰氨基d-6烷基，C，.6烷氧基羰基氨基-d.6垸基，C"烷氧基羰基-CL6烷基，CL6垸氧基氨基羰基-d-6烷基，氨基羰基-CL6烷基，CL6烷基氨基羰基-CL6烷基，羧基-d-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6烷基羰基-d-6垸基，雜環(huán)基-CL6浣基，氨基-C,.6垸基，N-d-6垸基氨基-C,-6烷基，N，N-二-C,.6烷基氨基-d.6烷基，Cw烷氧基-C,-6垸基，或雜芳基-CV6垸基，R4為氫，羥基烷基，烷氧基烷基或垸基磺酰基垸基；并且R5為鹵素，垸基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，R5是鹵素，W是鍵，X和Y是N，R"是氫，并且Ra是Cb6垸基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，Cw環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM垸基，鹵代-CL6烷基，鹵代-C^環(huán)烷基，羥基-C"垸基，C,.6烷基磺?；鵆N6垸基，C"垸硫基-d.6烷基，芳基磺酰基-Cw烷基，芳基，芳垸基，雜芳基，雜芳垸基，d—6烷基亞磺酰氨基-CL6烷基，d.6垸氧基羰基氨基-d.6垸基，d-6烷氧基羰基-C,—6垸基，d-6垸氧基氨基羰基-C"烷基，氨基羰基-d-6垸基，6垸基氨基羰基-CL6垸基，羧基-CL6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，d-6烷基羰基-Cw烷基，雜環(huán)基-d-6烷基，芳基-d-6烷基，氨基-d-6烷基，N-Q-6垸基氨基-C^6烷基，N，N-二-Cu6烷基氨基-CL6垸基，或雜芳基-d—6烷基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是CL6垸基，C3-7環(huán)垸基-d.4烷基，羥基-C,.6垸基，CL6烷基磺?；鵆L6垸基，Q—6烷硫基-dV烷基，芳基磺?；?d—6烷基，雜環(huán)基，雜芳基-d.6烷基或雜環(huán)基-C,.6烷基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是Cw烷基，C3.7環(huán)烷基，或Cw垸基磺?；?C^烷基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是CL6垸基磺?；?Cw烷基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃基，四氫噻喃基，四氫噻吩基和哌啶基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，R5是鹵素，W是鍵，X和Y是N，114是氫，并且Ra是雜環(huán)基，其選自四氫吡喃-4-基，四氫-噻喃-3-基，1，1-二氧代-六氫-1"6*-噻喃-3-基，1,1-二氧代陽六氫-1人*6*-噻喃-4-基，1,1-二氧代-四氫-1人*6*-噻吩-3-基，哌啶-4-基和l-乙酰基-哌啶-4-基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是雜芳基-CL6烷基，其選自四唑基-CL6烷基和三唑基-d-6烷基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，R5是鹵素，X和Y是N，W是鍵，W是氫，并且Ra是雜芳基CV6烷基，其選自l-甲基-2-四唑-2-基-乙基禾口l-甲基-2-[l,2，3]三唑-2-基-乙基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是雜環(huán)基-C"烷基，其選自吡咯烷-CL6烷基和四氫噻吩-CL6垸基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是1或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是雜環(huán)基-CL6垸基，其選自吡咯烷-2-基甲基，四氫-噻吩-2-基甲基，1,1-二氧代-四氫-1^6*-噻吩-2-基甲基，l-甲磺?；?吡咯烷-2-基甲基，l-甲氧基羰基-吡咯烷-2-基甲基和(1，1-二氧代-四氫-1"6*-噻吩-3-基甲基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，R5是鹵素，W是鍵，X和Y是N，，W是氫，并且Ra是被C,-6烷基磺?；〈沫h(huán)己基或環(huán)戊基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，R5是鹵素，X和Y是N，W是鍵，W是氫，并且Ra是2-甲磺?；?環(huán)戊基。在式dd，式ee的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是異丙基或異丁基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是1或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，R纟是氫，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基，2-甲磺酰基-乙基，3-甲磺酰基-丙基，3-甲磺?；?l-甲基-丙基，3-甲磺?；?2-甲基-丙基，2-乙磺酰基-l-甲基-乙基或1-甲磺?；谆?丙基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是2-甲磺?；?l-甲基-乙基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，W是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且^是(尺)-2-甲磺?；?1-甲基-乙基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且『是(5>2-甲磺?；?1-甲基-乙基。在式dd，式ee，式ff或式hh的一些實施方案中，p是l或2，115是鹵素，W是鍵，X和Y是N，W是氫，并且Ra是異丙基。本發(fā)明還提供一種制備式oo的化合物的方法；射p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為0，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；R3為C,-6烷基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM垸基，Cw環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-Cw垸基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-Cb6垸基，垸基磺?；?CL6烷基，Ci.6垸硫基-d.6烷基，芳基磺酰基-d—6烷基，芳基，芳基-d-6烷基，芳基-C,、6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-C,-6烷基，CL6烷基亞磺酰氨基CL6烷基，d-6垸氧基羰基氨基-Cw烷基，C"烷氧基羰基-d-6烷基，Cw烷氧基氨基羰基-C,-6垸基，氨基羰基-d-6烷基，Cw垸基氨基羰基-d—6烷基，羧基-Q—6垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，Q-6垸基羰基-CL6烷基，雜環(huán)基-CL6烷基，氨基-Cu6烷基，N-d.6烷基氨基-C卜6烷基'N，N-二-C"烷基氨基-Ci-6烷基，C"烷氧基陽C"6垸基，或雜芳基-CL6烷基，R4為氫，羥基烷基，烷氧基烷基或垸基磺酰基烷基；R5為鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基；R是Cl6院基；并且R，是CL6亞垸基，該方法包括將式nn的化合物其中PG是保護基，并且p，W，X，Y，R4，R5，R和R'如本文中所定義，與酸反應(yīng)，提供式oo的化合物。在制備式oo的化合物的方法的一些實施方案中，所述的酸可以是三氟乙酸。在制備式OC)的化合物的方法的一些實施方案中，所述的方法還包括:將式mm的化合物其中p，W，X，Y，R4，R5，R和R'如本文中所定義，與式H2N-NH-PG的保護的肼反應(yīng)，以提供式nn的化合物。保護基可以是在制備式oo的化合物的方法的一些實施方案中，所述的方法還包括:將式kk的化合物WHN2(kk)其中p，W，X，Y，R4，R5，R和R'如本文中所定義，與氯試劑反應(yīng)，以提供式mm的化合物。所述的氯試劑可以包含亞硫酰二在制備式oo的化合物的一些實施方案中，所述的方法還包括氧化式j(luò)j的化合物其中p，W，X，Y，R4，R5，R和R'如本文中所定義，以提供式kk的化合物。所述的氧化可以用過氧化氫或過酸進(jìn)行。在制備式oo的化合物的方法的一些實施方案中，所述的方法還包括:將式bb的化合物WOH(bb)其中p，W，X，Y，R4和R5如本文中所定義，與氯試劑反應(yīng)，接著與式R-S-R'-NH2的胺反應(yīng)，以提供式j(luò)j的化合;所述的氯試劑可以是亞硫酰二氯。本發(fā)明還提供式kk的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>或其藥用鹽，其中p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為0，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；W為C,-6烷基，C3.7環(huán)烷基，C3.7環(huán)烷基-CM垸基，C3-7環(huán)烯基，C3.7環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-CL6垸基，鹵代-C3.7環(huán)烷基，羥基-C,-6烷基，d-6垸基磺?；?CL6烷基，d.6烷硫基-d.6烷基，芳基磺?；?CL6烷基，芳基，芳基-Cl6院基，芳基-CL6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-d—6烷基，C,.6垸基亞磺酰氨基Cw垸基，Cw垸氧基羰基氨基-d.6垸基，Cl6院氧基羰基-CL6烷基，Cw烷氧基氨基羰基-CL6垸基，氨基羰基-CL6垸基，6烷基氨基羰基-d-6垸基，羧基-d—6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，Q.6烷基羰基-Q.6垸基，雜環(huán)基-CL6烷基，氨基-CL6烷基，N-Q.6烷基氨基-C"烷基，N,N-二-C"6烷基氨基隱C"6烷基，Ci-6烷氧基-Ci-6垸基，或雜芳基-C^垸基，R4為氫，羥基垸基，垸氧基垸基或烷基磺?；榛?；R5為鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基；R為烷基；和R，為亞垸基。本發(fā)明還提供式nn的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>或其藥用鹽，財P為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為0，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；PG為保護基；Ra為cl6烷基，Cw環(huán)烷基，C3.7環(huán)垸基-CM垸基，Cw環(huán)烯基，C3—7環(huán)條基-Cm院基，鹵代-CL6垸基，鹵代-Cw環(huán)烷基，羥基-(^6烷基，Q-6烷基磺酰基-CL6烷基，CL6垸硫基-CL6垸基，芳基磺酰基-Ci—6垸基，芳基，芳基-d—6垸基，芳基-CL6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-d—6烷基，Cw烷基亞磺酰氨基CL6烷基，Ct.6烷氧基羰基氨基-d.6垸基，C,—6烷氧基羰基-Ci-6烷基，C卜6烷氧基氨基羰基-C"烷基，氨基羰基-C"6烷基，CL6烷基氨基羰基-CL6垸基，羧基-Cw垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，Cw烷基羰基-Cw院基，雜環(huán)基-CL6垸基，氨基-CL6垸基，N-d_6烷基氨基-C"6烷基，N，N-二-C"6烷基氨基-C"烷基，C卜6烷氧基-C"烷基，或雜芳基-c^烷基，R4為氫，羥基烷基，烷氧基烷基或院基磺?；?；R5為鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基；R為垸基；和R，為亞烷基。本發(fā)明還提供式j(luò)j的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>或其藥用鹽，射p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為O，NRf，或鍵，其中Rf是氫，垸基或保護基；Ra為Cw烷基，Cw環(huán)垸基，C3.7環(huán)烷基-CM烷基，C3.7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-CL6垸基，鹵代-C3—7環(huán)垸基，羥基-CL6烷基，d-6烷基磺?；?CL6烷基，d.6烷硫基-C,.6垸基，芳基磺酰基-CL6垸基，芳基，芳基-C^垸基，芳基-d-6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-d-6烷基，C,-6烷基亞磺酰氨基d-6垸基，Cw垸氧基羰基氨基-CL6烷基，C"垸氧基羰基-CL6垸基，Cu6烷氧基氨基羰基-d-6烷基，氨基羰基-d-6烷基，CL6垸基氨基羰基-d-6垸基，羧基-CL6垸基，雜環(huán)基，雜環(huán)基垸基，CL6烷基羰基-CL6烷基，雜環(huán)基-Ci—6烷基，氨基-CL6烷基，N-C"^^-Ci-6^g，N，N-二-C"^-C"^g，C"6^ftg-C"烷基，或雜芳基-CL6垸基，R4為氫，羥基垸基，烷氧基垸基或烷基磺?；榛?；R5為鹵素，烷基，烷氧基，鹵代烷基，鹵代烷氧基或氰基；R為垸基；禾口R'為亞垸基。在式j(luò)j，式kk，式mm，式nn或式oo的一些實施方案中，p是l或2，RS是鹵素，W是鍵，X和Y是N，并且114是氫。在R1，R2，R3，R4，R5，R6，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh或Ri中的任何一個是垸基或含有烷基部分的本發(fā)明實施方案中，這樣的垸基優(yōu)選是低級垸基，即CVC6烷基，并且更優(yōu)選是CVQ垸基。在Rs含有雜芳基部分的情況下，并且在Ra是雜芳基或含有雜芳基部分的情況下，這樣的雜芳基可以是含有選自O(shè)，N和S中的l個或2個雜原子的5或6元單環(huán)雜芳基。雜芳基可以包括例如呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，吡啶基或嘧啶基，并且更優(yōu)選是呋喃基，噻吩基或吡啶基。在R"是雜烷基的情況下，這樣的雜垸基可以是羥基烷基，氨基烷基或烷基磺?；Ｊ絀的化合物的藥用酸加成鹽包括從無機酸衍生的鹽，所述的無機酸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸等；以及從有機酸衍生的鹽，所述的有機酸如脂肪族單-和二-羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈垸酸、鏈垸二羧酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸等。因此，這些鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還包括氨基酸的鹽如精氨酸鹽等，和葡糖酸鹽，半乳糖醛酸鹽(參見例如，Berge等，乂尸/ww^ce^'ca/^/ewce，1977，"，1-19)。堿性化合物的酸加成鹽可以通過以常規(guī)方式將游離堿形式與足夠量的所需的酸接觸來制備。通過以常規(guī)方式將該鹽形式與堿接觸并分離游離堿，可以再生出游離堿形式。該游離堿形式在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度有些不同于它們各自的鹽形式，但對于本發(fā)明的目的而言，這些鹽與它們各自的游離堿在其它方面是等價的。根據(jù)本發(fā)明一個方面的代表性化合物示于下面的表1中。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>99[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-異丁基-胺320100[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-吡咯烷-2-基甲基-胺3471013-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基氨基]-N-甲氧基-N-甲基-丁酰胺3931024-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基氨基]-戊-2-酮348103[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-(1，1-二氧代-六氫-1人*6*-噻喃-4-基)-胺280.9-282.31043-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基氨基]-丁酰胺349根據(jù)本發(fā)明一個方面的代表性化合物示于下面的表2中。表2#名稱(AutonomTM)MP/M+H13-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧基]-丙烷-l，2-二醇93.3-94.6。C23-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氨基]-丙烷-l,2-二醇116.3-119。C33-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-lH-吲唑75.6-79,9。C本發(fā)明的化合物可以由下面所示和所述的說明性合成反應(yīng)方案中所述的各種方法制備。在制備這些化合物中所用的原料和試劑通常或者可以從商業(yè)供應(yīng)商如AldrichChemicalCo.獲得，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，根據(jù)在參考文獻(xiàn)中規(guī)定的程序制備，所述參考文獻(xiàn)如F/"er//7/^化r》/eagewto/or6Vgam'ci5y"^yj^;Wiley&Sons:NewYork,1991，Volumes1-15;io必》C7zem^^yo/Car6owCompoimA,ElsevierSciencePublishers,1989，Volumes1-5禾口Supplementals;禾卩Ogam.cieacd07w，Wiley&Sons:NewYork,1991，Volumes1-40。下面的合成反應(yīng)方案僅僅是一些方法的舉例說明，通過所述的方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且可以對這些合成反應(yīng)方案進(jìn)行各種修飾，而且本發(fā)明的技術(shù)人員在參考本申請中所包含的公開內(nèi)容后將受到啟示。如果需要，可以對合成反應(yīng)方案中的原料和中間體使用常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離和純化，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這些物質(zhì)可以使用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)，來表征。除非有相反的規(guī)定，本文中所述的反應(yīng)優(yōu)選在下面的條件下進(jìn)行惰性氣氛，大氣壓，反應(yīng)溫度約-78。C至約150。C、更優(yōu)選約0°C至約125°C，并且最優(yōu)選和適宜地為室溫(或環(huán)境溫度)附近，例如約20°C。用于制備本發(fā)明的吡唑并嘧啶化合物的具體方法之一示于下面的方案A中，其中L是離去基團，并且W，X，Y，R4，W和Ra如本文中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>方案A在方案A的步驟1中，將氰基苯酚化合物i通過與磷酰氯或其它氯源反應(yīng)而氯化，生成化合物h。在步驟2中，將化合物L(fēng)用Boc-肼處理，提供氰基肼基(hydrazinyl)化合物￡。在步驟3中，將化合物c上的硫烷基氧化，以生成磺酸酯(未示出)，將其在堿存在下直接用酚i處理，得到芳族醚化合物￡。在步驟4中發(fā)生環(huán)化反應(yīng)，其中將化合物l用三氟乙酸處理，接著用胺堿如三乙胺處理，提供氨基化合物f。在步驟5中，可以將化合物L(fēng)用磺酰氯化合物L(fēng)處理，得到化合物il;或者可以將化合物L(fēng)在適宜的還原劑存在下用羰基化合物L(fēng)處理，生成化合物i;或者可以將化合物i:用羧酸鹵化物k處理，生成化合物i?；衔飈i，L和！，以及化合物f，是根據(jù)本發(fā)明的式i化合物。用于制備本發(fā)明化合物的另一種方法示于下面的方案B中，其中PG是保護基，并且p，W，X，Y，R2，W和RS如本文中所定義。方案B在方案B的步驟1中，將二醇化合物hl在氯化條件下進(jìn)行烷基化，生成二氯甲醛化合物h。在步驟2中，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，其中將化合物il用肼處理，生成氮雜吲唑化合物2。在步驟3中，使用三甲代甲硅烷基乙氧基亞甲基氯(SEM氯化物)或類似的保護試劑，保護化合物2_的仲胺基，形成保護的化合物E。在步驟4中，然后可以將化合物￡_與親核試劑3_反應(yīng)，生成化合物r。在步驟5中，使用過酸或類似的溫和氧化劑，將化合物H步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>的硫垸基氧化成磺?；?，以提供化合物S。在步驟6中，將磺?；衔風(fēng)用堿處理并且與酚L反應(yīng)，生成醚化合物H。在步驟7中，將化合物H用N-碘琥珀酰亞胺或類似的碘源碘化，生成碘代化合物X，然后其在步驟8中與硼酸！反應(yīng)，接著脫保護，得到化合物p化合物^是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。在方案B程序的一些實施方案中，不需要分離步驟5的磺?；衔铮⑶铱梢栽谝粋€步驟中進(jìn)行步驟5和6。W是鍵且R4是氫的實施方案中，化合物IIL可以具有一個羥基，使得化合物H具有一個氯基團，并且可以省略步驟4。用于制備本發(fā)明化合物的另一種方法示于下面的方案C中，其中p，W，X，Y，Ra，R4和R5如本文中所定義。方案C在方案C的步驟1中，在堿如NaOH或K2C03存在下，將二氯芳基化合物iL與酚化合物L(fēng)反應(yīng)，提供二苯氧基溴代芳基化合物M。在一些實施方案中，可以將苯酚化合物L(fēng)由其它羥基芳基或羥基雜芳基化合物代替。然后在步驟2中，將二苯氧基溴芳基化合物^_與格利雅試劑如異丙基氯化鎂反應(yīng)，接著與二氧化碳反應(yīng)，得到二苯氧基羧基芳基化合物處。在步驟3中，將化合物kL與氯化試劑如草酰氯或亞硫酰二氯反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的?；?未示出)，其然后與胺￡￡_反應(yīng)，提供二苯氧基芳基酰胺步驟2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>化合物M。然后在步驟4中，進(jìn)行環(huán)化。此環(huán)化可以通過如下進(jìn)行用氯試劑或酸酐處理化合物M，接著與肼反應(yīng)進(jìn)行閉環(huán)并且生成吡唑并基團，得到化合物￡￡，其是根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。在一些實施方案中，可以將肼用BOC或其它保護基保護，并且在步驟4中可以包括脫保護活動。方案D示出對于方案C步驟4的一個優(yōu)選環(huán)化工藝，其中PG是保護基，并且p，W，X，Y，Ra，114和115如本文中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>方案D在方案D的步驟4a中，將二苯氧基芳族酰胺化合物組與氯試劑如亞硫酰二氯或草酰氯反應(yīng)，提供氯代亞乙基化合物紅。在步驟4b中，將化合物l用保護的肼￡2_如BOC-肼基甲酸酯處理，提供肼甲酰胺化合物!Ol。然后，將化合物JiiL用酸處理，以除去保護基PG并且進(jìn)行閉環(huán)，提供化合物￡￡。在許多實施方案中，不需要分離亞乙基化合物紅，而是可以在現(xiàn)場產(chǎn)生并且可以直接用保護的肼l處理。在其中垸基磺酰基烷基對于Ra是適宜的本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，可以采用方案D的程序，其中PG，p，W，X，Y，Ra，R"和rS如本文中所定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>方案E在方案E的步驟1中，將二苯氧基羧基芳基化合物kL用氯試劑如草酰氯、亞硫酰二氯等處理，接著用垸硫基胺化合物丄處理，提供烷硫基烷基酰胺化合物ji。在步驟2中發(fā)生硫垸基硫原子的氧化，這可以通過將化合物gg用過氧化氫或其它過氧化物試劑如MCPBA，OXONETM等處理來實現(xiàn)，得到烷基磺?；榛０坊衔铩觥２襟E3中，將酰胺化合物K!L用氯試劑如草酰氯、亞硫酰二氯等處理，產(chǎn)生氯亞乙基化合物mm。在步驟4中，將化合物miiL用保護的肼如BOC-肼基甲酸酯處理，提供肼甲酰胺化合物M。然后在步驟5中，將化合物niL用酸處理，以除去保護基PG并且進(jìn)行閉環(huán)，以提供化合物^。在許多實施方案中，不需要分離亞乙基化合物mm，而是可以在現(xiàn)場產(chǎn)生并且可以直接用保護的肼￡2_處理，提供化合物制備式(I)化合物的更具體細(xì)節(jié)描述于下面的實施例部分。本發(fā)明包括藥物組合物，該藥物組合物包含本發(fā)明的至少一種化合物，或其單獨的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物，或藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種藥用載體，和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。通常，本發(fā)明的化合物將以治療有效量，通過所接受的起類似效用的藥劑給藥方式中的任何一種給藥。適宜的劑量范圍典型地為每天1-500mg，優(yōu)選每天l-100mg，并且最優(yōu)選每天l-30mg，這取決于眾多因素，如待治療疾病的嚴(yán)重性、患者的年齡和相對的健康，所使用化合物的效力，給藥的路徑和形式，給藥針對的癥狀以及有關(guān)醫(yī)師的喜好和經(jīng)驗。治療這種疾病的領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員將能夠在不經(jīng)過多實驗并且依靠個人知識和本申請的公開內(nèi)容的情況下，確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治療有效量。通常，本發(fā)明化合物將以藥物制劑形式給藥，所述的制劑包括適宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi))給藥；或以適宜于通過吸入或吹入給藥的形式給藥。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用可以根據(jù)痛苦的程度而調(diào)節(jié)的方便的每日劑量服法?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)的輔劑、載體或稀釋劑一起放入藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑量形式可以包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，具有或沒有另外的活性化合物或要素，并且單位劑量形式可以含有與將采用的預(yù)定每日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。藥物組合物的采用形式可以是固體如片劑或填充膠囊，半固體，粉劑，持續(xù)釋放制劑，或液體如溶液劑、懸浮劑、乳劑、酏劑，或口服用的填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是胃腸外用途的無菌注射性溶液形式。每片含有約一(l)毫克活性成分，或者更廣泛地，約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑相應(yīng)地是適宜的代表性單位劑量形式?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物配制成各種各樣的口服給藥劑量形式。藥物組合物和劑量形式可以包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其藥用鹽作為活性組分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒。固體載體可以是一種或多種還可以用作以下的物質(zhì)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。粉劑中，載體通常是細(xì)碎的固體，其是與細(xì)碎的活性組分的混合物。片劑中，活性組分通常與具有所需要粘合能力的載體以適宜比例混合并且壓制為所需要的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術(shù)語"制劑"意在包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，以提供膠囊，其中有或沒有載體的活性組分被與它結(jié)合的載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適宜于口服給藥的固體形式。適宜于口服給藥的其它形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水懸浮劑，或旨在即將使用前轉(zhuǎn)變?yōu)橐后w形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中制備，并且可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性組分溶解于水中并且加入適宜的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水分散劑可以通過將細(xì)碎的活性組分分散在具有粘性物質(zhì)的水中來制備，所述的粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑。固體形式制劑包括溶液劑、懸浮劑和乳劑，并且除了活性組分外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。可以配制本發(fā)明的化合物用于腸胃外給藥(例如，通過注射如快速濃注或連續(xù)輸注)，并且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器或小體積輸注中，或者存在于加有防腐劑的多劑量容器中。該組合物可以采取的形式如在油性或水性賦形藥中的懸浮劑、溶液劑或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄欖油)以及可注射的有機酯類(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其是通過滅菌固體的無菌分離或通過使用前用適宜賦形劑如無菌的無熱原水配制的溶液的凍干而得到的?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于給表皮的局部給藥，作為軟膏、乳膏或洗劑，或作為透皮貼片。軟膏和乳膏例如可以用水性或油性基質(zhì)，在加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑的情況下配制。洗劑可以用水性或袖性基質(zhì)配制，并且通常也將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適宜于口中局部給藥的制劑包括錠劑，其在調(diào)味基質(zhì)中包含活性成分，所述的調(diào)味基質(zhì)通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，所述的惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；以及漱口藥，其在適宜液體載體中包含活性成分?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物作為栓劑用于給藥。將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且將活性組分通過例如攪拌均勻地分散。然后，將熔融的均勻混合物傾倒入適宜大小的模具中，使其冷卻，并且固化。可以配制本發(fā)明的化合物用于陰道給藥。本領(lǐng)域中已知適宜的是陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧劑，其除了活性成分外還含有例如載體?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于經(jīng)鼻給藥。由常規(guī)裝置例如用滴管、吸管或噴霧器將溶液劑或懸浮劑直接施用至鼻腔。制劑可以以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者給藥適宜的、預(yù)定體積的溶液劑或懸浮劑來實現(xiàn)。在噴霧器的情況下，這可以通過例如計量的噴霧泵來實現(xiàn)?？梢耘渲票景l(fā)明的化合物用于氣霧劑給藥，特別是對呼吸道給藥，并且包括鼻內(nèi)給藥。該化合物通常具有小的粒子大小，例如約五(5)微米或更小。這樣的粒子大小可以通過本領(lǐng)域中已知的方式獲得，例如通過微粉化獲得。將活性成分提供在具有適宜推進(jìn)劑的加壓容器中，所述的推進(jìn)劑如氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲垸或二氯四氟乙垸，或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥來控制。備選地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適宜粉末基質(zhì)中的粉末混合物，所述的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在，例如在如明膠的膠囊或藥筒中，或泡狀包裝中，這些包裝中的粉末劑可以通過吸入器給藥。需要時，可以用適宜于活性成分的持續(xù)或受控釋放給藥的腸溶衣制備制劑。例如，可以將本發(fā)明的化合物配制在透皮或皮下藥物輸送裝置中。當(dāng)需要化合物的持續(xù)釋放時，以及當(dāng)患者對治療方式的順從性是關(guān)鍵時，這些輸送系統(tǒng)是有利的。常常將透皮輸送系統(tǒng)中的化合物粘附至皮膚-粘合劑固體載體上。感興趣的化合物也可以與滲透增強劑例如Azone(l-十二垸基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)組合。將持續(xù)釋放系統(tǒng)通過外科手術(shù)或注射皮下插入至皮下層。皮下植入物將該化合物封裝在脂溶性膜如硅橡膠或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式下，將制劑再分成含有適宜量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，該包裝含有離散量的制劑，如小包片劑、膠囊和在管瓶或安瓿中的粉劑。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適宜數(shù)量的這些包裝形式中的任何一種。其它適宜的藥物載體以及它們的制劑描述于A^m'"gto":T7ze&Ze"ceaw/尸rac"ceo/i^awzacj1995，由Martin編車葺，MackPublishingCompany,19thedition,Easton，Pennsylvania。在下面的實施例中描述了含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑。本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療人或其它哺乳動物由于該哺乳動物過量或未調(diào)節(jié)的TNF或p38激酶產(chǎn)生而加劇或?qū)е碌娜魏尾“Y和疾病狀況。因此，本發(fā)明提供一種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物、或其藥用鹽、溶劑化物或前藥向需要的患者或病人給藥。本發(fā)明的化合物可以用于但不限于，治療患者的炎癥，和用作治療發(fā)熱的退熱藥。本發(fā)明的化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病。這樣的化合物可用于治療肺病或肺炎癥，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺肉瘤病、哮喘、矽肺病和慢性肺炎性疾病。該化合物還可用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒病、膿毒性休克、革蘭氏陰性膿毒病、瘧疾、腦膜炎、惡病質(zhì)繼發(fā)感染或惡性腫瘤、惡病質(zhì)繼發(fā)獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)并發(fā)癥)、肺炎和皰疹病毒。所述化合物還可以用于治療骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、內(nèi)毒素性休克、中毒性休克綜合征、再灌注損傷、自身免疫性疾病，包括移植物對宿主的反應(yīng)和同種異體移植排斥，心血管病，包括動脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷，腎再灌注損傷、肝病和腎炎，以及感染引起的肌痛。該化合物還可以用于治療阿爾茨海默氏病、流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)性疾病例如牛皮癬、濕疹、燒傷、皮炎、瘢痕形成和疤痕組織形成。此外，本發(fā)明的化合物還可以用于治療胃腸道疾病例如炎性腸病、克羅恩病、胃炎、過敏性腸綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。該化合物還可以用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、恐光癥和對眼組織的急性損傷。該化合物還可以用于治療血管生成，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病例如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括損傷或感染后的新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后纖維增生和新生血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非惡性病癥，例如血管瘤，包括新生兒血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤和骨的無血管形成性壞死；糖尿病性腎病和心肌?。灰约芭陨诚到y(tǒng)疾病例如子宮內(nèi)膜異位。該化合物還可以用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2的產(chǎn)生并且具有止痛性能。因此，式I的化合物可以用于治療疼痛。式I化合物的其它用途包括治療HCV、嚴(yán)重哮喘、銀屑病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌癥、多發(fā)性骨髓瘤以及其它可以用抗-TNF化合物治療的疾病。除了可以用于人類的治療，這些化合物還可以用于包括哺乳動物、嚙齒動物等的陪伴動物(companionanimals)、外來動物和農(nóng)畜的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動物包括馬、狗和貓。本發(fā)明化合物還可用于共同治療，部分地或完全地代替其它常規(guī)抗炎藥，例如與甾類、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑共同給藥。如本文中使用的，術(shù)語"TNF介導(dǎo)的疾病"指TNF發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況，所述作用是通過TNF本身的控制，或者通過TNF導(dǎo)致另一種單核因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被釋放而發(fā)揮的。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的疾病。如本文中使用的，術(shù)語"p38介導(dǎo)的疾病"指通過p38本身的控制，或者通過p38導(dǎo)致另一種因子(例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8)被釋放，而發(fā)揮作用的任何和所有病癥和疾病狀況。例如，在一種疾病狀況中，IL-1是一種主要成分，它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于p38而加劇或分泌，因此這種疾病被認(rèn)為是p38介導(dǎo)的疾病。因為TNF-p與TNF-ci(也稱為惡液質(zhì)素)存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且因為它們各自誘導(dǎo)類似的生物反應(yīng)并結(jié)合相同的細(xì)胞受體，所以，TNF-a和TNF-P的合成都被本發(fā)明的化合物所抑制，因此在本發(fā)明中總稱為"TNF'，除非另有具體說明。實施例給出下面的制劑和實施例，以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實踐本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而僅是舉例說明和代表。除非另外指明，所有的溫度，包括熔點(即MP)都是攝氏度(。C)。應(yīng)當(dāng)理解，生產(chǎn)所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定是由最初加入的兩種試劑的組合直接導(dǎo)致，即，可以存在在混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體，其最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。下列縮略語可以用于實施例中BOC:叔丁氧羰基；DCM:DCM:二氯甲垸；DMF:N，N-二甲基甲酰胺；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；gC:氣相色譜法；HMPA:六甲基磷酰胺；hplc:高效液相色譜法；mCPBA:間-氯過苯甲酸；MeCN:乙腈；TEA:三乙胺；THF:四氫呋喃；LDA:二異丙基氨基鋰；TLC:薄層色譜法；UL:微升；RT:室溫；min:分鐘。制備1:[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基-異丙基-胺方案F步驟l:(R)-2-Boc-氨基-丙-l-醇將(R)-2-氨基-丙-l-醇(30.0g，0.3994mol)溶解在800mL甲醇中，并且在冰浴中冷卻30min。將在250甲醇中的Boc酸酐(87.17g，0.3994mol)分份加入到反應(yīng)混合物中。移走冰浴，并且將攪拌繼續(xù)3小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)至干燥，得到(R)-2-boc-氨基-丙-l-醇，將其在同一燒瓶中直接用于下一步驟。步驟2:(R)-2-Boc-氨基-l-甲磺?；?丙-l-醇將二氯甲烷(400mL)和TEA(83.9mL，0.60mol)加入到容納有(R)-2-boc-氨基-丙-l-醇(來自步驟l)的燒瓶中。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻30min，然后在5分鐘的時間內(nèi)，滴加甲磺酰氯(37.0mL，0.478mol)。將反應(yīng)混合物攪拌l小時，然后移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于RT攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用10%NaOH水溶液洗滌，并且將有機層用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到91.93g的(R)-2-boc-氨基-l-甲磺?；?丙-l-醇。步驟3:(R)-^Boc-氨基-l-甲硫基-丙烷將(R)-2-boc-氨基-l-甲磺酰基-丙-l-醇(91.93g，363mmol)，THF(350NH2j.HCImL)和硫代甲醇鈉(30.0g，406mmol)的混合物于RT攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將剩余物在二乙醚和水之間分配。將有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到70.8g的(R)-2-boc-氨基-l-甲硫基-丙烷。步驟4:(R)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺將甲醇(400mL)在冰浴中冷卻30min，并且在45min內(nèi)，滴加乙酰氯(100mL)。在冰浴溫度攪拌下，將得到的溶液加入到(R)-2-Boc-氨基-l-甲硫基-丙垸(70.47g，343mmol)中。在加入完成后，將反應(yīng)混合物攪拌15min，然后移走冰浴，并且將攪拌繼續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮成固體，并且加入THF(700mL)。將混合物加熱至回流，直到所有固體溶解，然后冷卻至RT，然后冷卻至0。C30min。將得到的沉淀物通過過濾收集，用冷THF洗滌，并且干燥，得到23.57g的(R)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺，MS(M+H)=106。實施例1:[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑射3，4-d嘧啶-3-基-異丙基-胺實施例1的合成程序示于方案G中。H丄。—MNlC1.mCPBA2.2,4-二氟苯酚，NaH1.TFA2.TEA丙酮，AcOHNaBH(OAc)3方案G步驟1:N'-(5-氰基-l甲硫基-嘧啶-4-基)-肼羧酸叔丁酯將4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-腈(如US2003158218所述制備，0.509g，2.74mmo1)，肼基甲酸叔丁酯(BOC肼，0.403g，3.05mmol)和TEA(0.57mL，4.1mmol)加入到25mLTHF中。將反應(yīng)混合物攪拌22小時，然后加入25mL二乙醚，并且將反應(yīng)混合物過濾通過C-鹽。將濾液在減壓下濃縮，并且將得到的油狀物進(jìn)行通過二氧化硅的色譜(己垸中的0%-33%EtOAc)，得到0.64g的N'-(5-氰基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-肼羧酸叔丁酯。步驟2:N'-[5-氰基-2-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-肼羧酸叔丁酯將N'-(5-氰基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-肼羧酸叔丁酯(0.602g，2.14mmo1)加入到20mL攪拌的DCM中，并且加入間-氯過苯甲酸(0.574g，2.56mmol的77%純固體)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后在減壓下濃縮，以留下白色固體。在分開的燒瓶中，在氮氣下，將2，4-二硝基苯酚(0.82mL，8.6mmol)加入到10mL無水DMF中，并且在冰浴中急冷15min。慢慢地加入氫化鈉(0.341g,8.52mmol，60%,在礦物油中)，并且將反應(yīng)混合物于0°C攪拌10min。將此混合物通過移液管轉(zhuǎn)移至在上一段中制備的白色固體中。在氮氣下，將得到的反應(yīng)混合物于RT攪拌18小時，然后在飽和NH4C1水溶液和二乙醚之間分配。分離有機層，用水洗滌，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己烷中的0%-33%EtOAc)，得到0.639g的^-[5-氰基-2-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-肼羧酸叔丁酯，為固體泡沬。步驟3:6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基胺將N'-[5-氰基-2-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-4-基]-肼羧酸叔丁酯(3.35g，9.22mmol)溶解在60mL的DCM中，并且加入30mL的三氟乙酸。將反應(yīng)混合物于RT攪拌2.5小時，然后在減壓下濃縮。將l-丁醇(90mL)和TEA(6.4mL，46mmol)加入到剩余物中，并且將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流17小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并且在減壓下濃縮。將剩余物放入300mL中，并且將不溶性黃色固體通過過濾分離出，用100mL的DCM洗滌，并且置于真空中，得到1.45g的6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺，MS(M+H)=264。步驟4:[6-(H二氟-苯氧基)-lH-吡唑射3,4-d]嘧啶-3-蜀-異丙基-胺向6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基胺(170mg,0.646mmol)，丙酮(0.95mL，12.9mmo1)、乙酸(0.037mL)和THF(6.5mL)的RT漿液中，加入NaBH(OAc)3(547mg，2.58mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱回流18小時，然后冷卻至RT，并且用乙醚稀釋。將此混合物用水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行通過二氧化硅的色譜(己烷中的10%-50%EtOAc)，得到105mg的[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-異丙基-胺，MP=211.3-214.4°C，MS(M+H)=306。使用上述程序制備的其它化合物示于表1中。實施例2:環(huán)戊烷羧酸[6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并[3，4-(1嘧啶-3-基]-酰胺向6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基胺(45mg，0.17mmol)在1.7mL的二噁烷中的溶液中，加入14uL吡啶和環(huán)丙烷羰基氯(21uL，0.17mmo1)。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時，然后冷卻，并且進(jìn)行通過二氧化硅的色譜(己垸中的20%-50%EtOAc)，提供32mg的環(huán)戊垸羧酸[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-酰胺，MP=206.3-207.5°C，MS(M+H)=360。使用上述程序制備的其它化合物示于表1中。實施例3:乙磺酸[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基]-酰胺向在2mL二噁烷中的6-(2，4-二氟-苯氧基)-111-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-3-基胺(60mg，0.228mmol)中，加入乙磺酰氯(22.0uL，0.228mmol)和吡啶(18.5uL，0.228mmol)。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流2小時，然后冷卻，并且進(jìn)行通過二氧化硅的色譜(己烷中的0。/。-40。/。EtOAc),得到31mg的乙磺酸[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-酰胺，MP=226.0-226.9。C，MS(M+H)=356。使用上述程序制備的其它化合物示于表1中。實施例4:[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基-氨基甲酸芐酯向在6mLTHF中的6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基胺(40mg，0.152mmol)中，加入氯化碳酸一節(jié)酯(24.0uL，0.167mmol)和TEA(25.4uL，0.182mmo1)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌18小時，然后在水和EtOAc之間分配。將有機相分離，用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己垸中的0Q/。-50。/。EtOAc)，得到59mg的[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-氨基甲酸節(jié)酯，MP270.1-272.0。C。使用上述程序制備的其它化合物示于表1中。實施例5:[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基H(R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-胺合成程序示于方案H中。方案H步驟1:5-溴-2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶將氫化鈉(35.0g，875mmol)加入到400mL無水THF中，并且在攪拌下，將混合物在冰浴中冷卻30min。在75分鐘時間內(nèi)，將2,4-二氟苯酚(84.0mL，879mmol)滴加到攪拌混合物中。移走冰浴，并且加入5-溴-2，4-二氯嘧啶(50.23g，220mL)。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至65°C3.5小時，然后冷卻至RT。將反應(yīng)混合物在750mL的EtOAc和400mL水之間分配。將有機層用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物溶解于100mL的熱EtOAc中，并且加入300mL己垸。將混合物冷卻至RT，然后于5。C冷凍18小時。將得到的結(jié)晶沉淀物通過過濾收集，用冷己烷/EtOAc(3:l)洗滌，并且干燥，得到63.66g(70。/o)的5-溴-2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶。MS(M+H)=416。步驟2:2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸將5-溴-2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶(1.0g，2.41mmol)加入到30mL的無水THF和二乙醚的1:1混合物中。將混合物在冰浴中冷卻至0。C，并且將異丙基氯化鎂(1.45mL的2M在二乙醚中的溶液，2.41mmol)滴加入攪拌混合物中。將反應(yīng)混合物于0。C攪拌1小時，然后將無水C02鼓泡通過攪拌的反應(yīng)混合物45min。將反應(yīng)混合物在002氣氛下攪拌另外30min，然后在減壓下濃縮。將剩余物放入30mL水和5mLTHF的混合物中，并且將混合物通過滴加1(P/。HCl水溶液而酸化至pH^2。將混合物用EtOAc萃取，并且將有機層用水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮，得到950mg的2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸。MS(M+H)=381。步驟3:2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-l-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺將2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸(63.40g，166.7mmol)加入到無水DCM(1L)和無水DMF(0.5mL)的混合物中，并且將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并且在氮氣下攪拌30min。在3min內(nèi)滴加草酰氯(21.8mL，249.8mmol)，并且將反應(yīng)混合物于0°C攪拌8小時，然后于RT攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將DCM(500mL)加入到剩余物中。將混合物在攪拌下、在冰浴中冷卻至0。C30min，并且加入(R)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺(26.3g，1.837mmol)，接著在10min內(nèi)滴加TEA(51.5mL，369mmol)。將反應(yīng)混合物于0°C攪拌1小時，然后于RT攪拌20小時。將反應(yīng)混合物用水洗滌，并且將有機層用MgS04干燥，過濾，并且在減壓下濃縮，得到82.63g的粗制2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-l-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺，為粘性油狀物。MS(M+H)=468。步驟4:2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-酰胺將2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((11)-1-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺(82.63g，166.7mmol)溶解在700mLDCM中。加入甲酸(16.4mL，417mmol)和過氧化氫(47.6mL的30%重量的水溶液，833.5mL)。將反應(yīng)混合物于RT攪拌20小時，然后用水、4%碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層在減壓下濃縮，并且將剩余物溶解于280mL的甲基叔丁基醚中。加入二乙醚(600mL)，并且將得到的結(jié)晶沉淀物通過過濾收集，用二乙醚漂洗，并且干燥，得到62.16g的2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-酰胺。MS(M+H)=500。步驟5:[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基H(R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-胺將2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-酰胺(61.16g，122.5mmol)加入到600mL無水DCM中，并且將混合物在氮氣下攪拌。加入2，6-二甲基吡啶(43.0mL，184mmol)，并且將混合物在攪拌下、在冰浴中冷卻至0。C30min。在5min內(nèi)滴加三氟乙酸酐(31.0mL，184mmol)，并且將反應(yīng)混合物于0°C攪拌10min。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物攪拌3.5小時。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0°C，并且在5min內(nèi)，分份地加入肼基甲酸叔丁酯(24.36g，184mmol)。移走冰浴，并且將反應(yīng)混合物于RT攪拌12小時。將反應(yīng)混合物再在冰浴中冷卻至0。C30min，并且在15min分鐘內(nèi)，分份地加入三氟乙酸(200mL)。將反應(yīng)混合物攪拌另外15min，然后移走冰浴，并且將攪拌繼續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并且將500mLDCM加入到剩余物中。將混合物在冰浴中冷卻15min，并且在攪拌下分份地慢慢加入1.5L的飽和碳酸氫鈉水溶液，從而得到pH:8的水溶液并且生成沉淀物。將沉淀物通過過濾收集，并且用水，接著用DCM漂洗，并且在真空中于80。C干燥，得到30.15g(60%)的[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1&吡唑并[3,4-(1]嘧啶-3-基]-((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-胺。Mp=177.7-178.8。C，MS(M+H)=384。實施例6:[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d嘧啶-3-基H(R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙萄-胺合成程序示于方案I中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>方案I步驟1:5-溴-2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶向在無水THF(2l)中的1.45kg的碳酸鉀中，在氮氣下并且在冰浴中冷卻下，在30min內(nèi)加入在THF(500ml)中的1.3kg的2，4-二氟苯酚，接著加入在11的THF中的1.11kg的5-溴-2,4-二氯嘧啶。將反應(yīng)混合物加熱至60°C48小時，然后冷卻至RT，并且加入4L的庚垸。將混合物過濾，并將固體用5L的1/1庚垸/THF洗滌。將合并的濾液在真空下濃縮，將剩余物懸浮在0.6L的庚垸中，并且過濾。將固體用0.25L的庚垸洗滌2次，并且在真空下干燥，得到1.975kg的溴代-2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧萄-嘧啶，MS(M+H)=416。步驟2:2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸在22升反應(yīng)器中，將5-溴-2，4-雙(二氟苯氧基)嘧啶(1.0kg)溶解在2-甲基四氫呋喃(ll升)中，并且將得到的溶液冷卻至-20。C。在1小時內(nèi)，于-20。C加入異丙基氯化鎂(1M，在THF中，1.6升)。將反應(yīng)混合物于-20。C攪拌另外2.5小時，然后冷卻至-25。C(冷卻夾套在-40。C)。將氣態(tài)二氧化碳噴入反應(yīng)混合物1小時。在加入四分之一時開始的放熱反應(yīng)使內(nèi)部反應(yīng)溫度升高至-8。C，然后溫度下降。將反應(yīng)混合物于-20。C攪拌另外30min。將反應(yīng)通過慢慢地加入10%氯化銨水溶液(2.5升)而猝滅，使溫度上升至0。C。反應(yīng)混合物pH通過加入4N鹽酸水溶液(1.05升)而調(diào)節(jié)至2-3。將層分開，并且將有機層用飽和鹽水溶液(2.0升)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，并且將正庚烷(4.0升)加入到剩余物中。在12小時內(nèi)，使混合物達(dá)到RT。將得到的漿液過濾，用正庚垸洗滌，并且在40。C的真空爐中干燥，提供2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸，為白色結(jié)晶固體，870克(94.8%收率)，MS(M+H)=381。步驟3:2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((11)-1-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺向懸浮在三氟甲苯(5.2l)中的1.42kg的2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸中，加入640mL(2當(dāng)量)的草酰氯和3mL的DMF。將混合物于RT攪拌過夜，然后用三氟甲苯(2L)稀釋，并且在真空下蒸餾至約3.5L體積。將混合物冷卻低于5。C，并且加入(R)-l-甲基-2-甲硫基-乙胺(480g)和TEA(525ml)在DCM(1.5l)中的溶液，在加入期間保持溫度低于10°C。將反應(yīng)混合物于RT攪拌30min，并且加入DCM(3l)和檸檬酸水溶液的混合物。分離有機相，將水相用2L的DCM萃取，并且將合并的有機層用水、碳酸氫鈉水溶液洗滌，并且再用水洗滌。然后將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾，并且蒸發(fā)。將得到的粗制2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-l-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺在沒有進(jìn)一步分離的情況下直接用于下一步驟。步驟4:2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-酰胺在22升反應(yīng)器中，將粗制2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-l-甲基-2-甲硫基-乙基)-酰胺(1.72kg)溶解在DCM(10升)和甲酸(423克)中。將反應(yīng)混合物在冰浴上冷卻至17°C，并且加入過氧化氫(2.1kg)。對于第一個250克過氧化氫的加入，觀察到至37。C的初始放熱。然后將反應(yīng)混合物于RT攪拌12小時。將反應(yīng)相分離，并且將有機層相繼用飽和碳酸氫鈉(2.0升)、水(4.0升)和鹽水(2.0升)洗滌。將反應(yīng)混合物在減壓下于50。C濃縮成泡沫。將泡沫放入MTBE(1.5升)中，從中結(jié)晶出固體。將得到漿液冷卻至RT過夜。加入二乙醚(1.5升)，并且將結(jié)晶固體過濾，并且在氮氣下，用二乙醚(2.0升)洗滌。將收集的固體在35°C的真空爐中干燥48小時，得到1.46kg(80%.)的2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-羧酸((R)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基)-酰胺，MS(M+H)=500。步驟5:{[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-氯-甲基}-(")-2-甲磺酰基-1-甲基-亞乙基)-胺將2,4-雙(2，4-二氟苯氧基)嘧啶-5-(2-甲磺?；?1-甲基乙基)甲酰胺(1.45kg)裝入5升反應(yīng)器中，并且溶解在亞硫酰二氯(1.9升)中。將反應(yīng)溶液加熱至73。C(于約65。C放出大量氣體)12小時，提供橙色溶液。將過量亞硫酰二氯在73。C的低真空下蒸餾出(1.2升)，并且將殘余的亞硫酰二氯通過加入甲苯(1.5升)，之后再蒸餾而驅(qū)出。在甲苯蒸餾減慢時，裝入THF(2.0升)，并且將稠剩余物重新溶解于THF中，之后冷卻至5-10°C，提供([2，4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-氯-甲基H(R)-2-甲磺酰基-l-甲基-亞乙基)-胺的溶液，MS(M+H)=518，其沒有被分離而直接以溶液形式用于下一步驟。步驟6:^-[[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-((11)-2-甲磺?；?1-甲基-乙基氨基)-亞甲基]-肼羧酸叔丁酯于5°C，將{[2,4-雙-(2，4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基]-氯-甲基}-(2-甲磺酰基-l-甲基-亞乙基)-胺的溶液加入到BOC肼基甲酸酯(766g)和2，6-二甲基吡啶(930g)在THF(2.0升)中的溶液中。將反應(yīng)混合物于25°C攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用水(3.0升)猝滅，用二氯甲烷(2.0升)稀釋，并且將反應(yīng)pH通過加入4NHC1(2.4升)而調(diào)節(jié)至pH3。將層分離，并且將有機層用飽和碳酸氫鈉(2.0升)以及用水和飽和鹽水的1:l混合物洗滌。將有機層在減壓下濃縮12小時，得到^-[[2，4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-基H(R)-2-甲磺酰基-i-甲基-乙基氨基)-亞甲基]-肼羧酸叔丁酯(2.0kg，定量)，為淺黃色粉末。步驟7:[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-((R)-2-甲磺?；?l-甲基-乙基)-胺將1.02kg的N'-[[2,4-雙-(2,4-二氟-苯氧基)-嘧啶-5-蜀-((R)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基氨基)-亞甲基]-肼羧酸叔丁酯在甲苯(6-8l)和濃HCl(500ml)中的溶液于RT攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(3.5L)稀釋，并且加入飽和碳酸氫鈉水溶液。將得到的固體沉淀物通過過濾收集，用碳酸氫鈉水溶液，水，然后用甲基叔丁基醚洗滌，并且在真空下干燥。將材料從異丁醇中重結(jié)晶，得到455g的[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基H(R)-2-甲磺酰基-l-甲基-乙基)-胺。Mp=177.7-178.8。C，MS(M+H)=384。實施例7:3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧基]-丙垸-1，2-二醇合成程序示于方案E中。方案E步驟1:l-溴-5-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-3-硝基-苯將1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基-苯(9.40g，41.45mmol)溶解在90mL無水DMF中，并且加入2，4-二氟苯酚(5.93g，45.58mmol)和碳酸鉀(6.70g，45.58mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下放置，并且在攪拌下加熱至120°C18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并且在減壓下濃縮，并且將剩余物在水和EtOAc之間分配。將有機相分離，用1NNaOH水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行通過二氧化硅的色譜(己垸中的0%-6%EtOAc)，得到8.484g的1-溴-5-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-3-硝基-苯。步驟2:3-溴-5-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺將1-溴-5-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-3-硝基-苯(7.31g，21.2mmol)溶解在145mLEtOH中，并且加入35mL水，接著加入氯化銨(3.63g，67.9mmol)和鐵粉(3.56g，63.8mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下放置，并且加熱至85。C2.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾通過C-鹽，并且將濾液在減壓下濃縮。將剩余物在水和EtOAc之間分配，并且將有機相分離，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己垸中的0%-25%EtOAc)，得到7.583g的3-溴-5-(2，4-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺，MS(M+H)=314。步驟3:4-溴-6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑?qū)?-溴-5-(2,4-二氟-苯氧基)-2-甲基-苯基胺(5.31g，16.9mmol)溶解在50mL無水的苯中，并且加入乙酸酐(5.17g，50.7mmol)和乙酸鉀(1.69g，17.2mmo1)。將反應(yīng)混合物在氮氣氣氛下放置，并且在攪拌下加熱至80°C10min。在30min內(nèi)滴加硝酸異戊酯(3.39mL，25.4mmol)，之后將反應(yīng)混合物于80。C、在氮氣下攪拌17小時。將反應(yīng)混合物冷卻和過濾，并且將濾液在減壓下濃縮。加入水(8mL)和濃HCl(16mL的6N水溶液)，并且將混合物加熱至55。C。加入甲醇(100mL)，并且將混合物加熱至80°C。將混合物冷卻，并且在減壓下濃縮，并且將剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機層，并且在減壓下濃縮。將剩余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己烷中的0%-25%EtOAc)，得到3.18g的4-溴-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH』引唑。步驟4:4-溴-6-(2，4-二氟-苯氧基)-l-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-lH-卩引唑?qū)浠c(98mg的60重量％，在礦物油中，2.45mmol)用己烷洗滌，加入到5mL的無水DMF中，將混合物在氮氣氣氛下放置，并且冷卻至0°C。將溶解在5mL無水DMF中的4-溴-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑(0.50g，1.54mmol)加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物于RT攪拌30min，然后再次冷卻至0°C。加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(0.386g，2.32mmol)，并且將反應(yīng)混合物于RT、在氮氣下攪拌21小時。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配，并且將有機相分離，用鹽水和水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己烷中的0%-25%EtOAc)，得到0.181g的4-溴-6-(2，4-二氟-苯氧基)-l-(2-三甲代甲硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑，MS(M+H)=455。步驟5:6-(2,4-二氟-苯氧基)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-1-(2-三甲代甲硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑?qū)?-溴-6-(2，4-二氟-苯氧基)-l-(2-三甲代甲硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑(2.0g，4.39mmol)溶解在30mL甲苯中，并且加入(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)_4-基)-甲醇(0.871g，6.59mmol)，接著加入2-二-(叔丁基膦基)-2'-[N,N-二甲基氨基]聯(lián)苯(0.150g，0.439mmol)，二乙酸鈀(0.099g，0.439mmol)和碳酸銫(3.577g，10.98mmol)。將反應(yīng)混合物在氬氣下放置，并且在攪拌下加熱至70。C18小時。將反應(yīng)混合物冷卻，過濾通過C-鹽，并且將濾液在減壓下蒸發(fā)。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己烷中的0%-15%EtOAc)，得到0.923g的6-(2,4-二氟-苯氧基)-4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環(huán)_4-基甲氧基)-1-(2-三甲代甲硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑。步驟6:3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧基]-丙垸-l，2-二醇將6-(2,4-二氟-苯氧基)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-1-(2-三甲代甲硅垸基-乙氧基甲基)-lH-吲唑(0.905g，1,79mmol)溶解在20mL的MeOH中。加入水(12mL)和濃HC1(12mL)，并且將反應(yīng)混合物密封，且加熱至90。C30min。將反應(yīng)混合物冷卻，并且在減壓下濃縮，并且將剩余物放入MeOH中，通過滴加NH40H水溶液而使其pH中性，并且在減壓下濃縮至干燥。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(己烷中的0%-10%EtOAc)，得到0.522g的3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧基]-丙烷-1,2-二醇，MS(M+H)=337。步驟7:3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-碘-lH-吲唑-4-基氧基]-丙垸-l，2-二醇將3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧萄-丙垸-l，2-二醇(0.45g，1.34mmol)溶解在5mL的無水DMF中，并且加入KOH粉(0.288g，5.1mmol)。將反應(yīng)混合物在氮氣下、于RT攪拌IOmin，并且分2份加入碘(0.536g，2.11mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌90min。將反應(yīng)混合物在EtOAc和5%亞硫酸氫鈉水溶液之間分配，并且分離有機層，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(DCM中的0%-5%MeOH)，得到0.408g的3-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-3-碘-lH-吲唑-4-基氧基]-丙烷-l,2-二醇，MS(M+H)=436。步驟8:3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-111-吲唑-4-基氧基]-丙垸-1，2-二醇將3-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-3-碘-lH-吲唑-4-基氧基]-丙烷-l,2-二醇(230mg，498mmol)溶解在18mL的二噁垸中。加入2-氯苯基硼酸(0.174g，l.llmmol)、碳酸鈉(0.174g，1.64mmol)和四-(三苯基膦基)-鈀(114mg)。將反應(yīng)混合物在氬氣氣氛下放置，并且在攪拌下加熱至100°C(回流)26小時。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，并且EtOAc和飽和碳酸鈉水溶液之間分配。分離有機層，用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，并且在減壓下濃縮。將剩余物進(jìn)行經(jīng)過二氧化硅的色譜(DCM中的0%-5%MeOH)，然后是制備型TLC(DCM中的5%MeOH)，得到93mg的3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吲唑-4-基氧基]-丙垸-l,2匿二醇，MP=93.3-94.6。C，MS(M+H)=447。使用上述程序制備的其它化合物示于表1中。實施例8:p38(MAP)激酶的體外試驗本發(fā)明的化合物在體外的p38MAP激酶抑制活性是使用對Ahn等在/說W.266:4220-4227(1991)中所述的方法進(jìn)行微小改進(jìn)的方法，通過測定p-38激酶將Y-33P-ATP中的Y-磷酸轉(zhuǎn)移給髓磷脂堿性蛋白(MBP)而確定的。將重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK在大腸桿菌中共表達(dá)[參見Khokhlatchev等，/所o/.CTzew.272:11057-11062(1997)]，然后用鎳柱通過親合色譜純化。將磷酸化的p38MAP激酶在激酶緩沖液(20mM3-(N-嗎啉代)丙磺酸，pH7.2，25mM卩-磷酸甘油，5mM乙二醇-雙(卩-氨基乙醚)-N,N，N',N'-四乙酸，lmM原釩酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，40mM氯化鎂)中稀釋。加入溶解于DMSO的實驗化合物或僅DMSO(對照)，樣品在30。C溫育IO分鐘。通過加入含有MBP和Y-33P-ATP的底物混合物引發(fā)激酶反應(yīng)。在3(TC下繼續(xù)溫育20分鐘后，加入0.75%磷酸終止該反應(yīng)。利用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford,MA)從殘余Y，P-ATP分離出磷酸化MBP，并且利用閃爍計數(shù)器(Packard,Meriden,CT)定量測定。使用上述程序，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為p38MAP激酶的抑制劑。例如2-溴-N-[6-(2,4-二氟-苯氧基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-苯甲酰胺的p38IC50(uM)為約0.016，并且3-[3-(2-氯-苯基)-6-(2，4-二氟-苯氧基)-11"1-吲唑-4-基氨基]-丙烷-l，2-二醇的p38IC5Q(uM)為約0.004。實施例9:制劑如下表所示配制用于通過各種路線輸送的藥物制劑。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>將這些成分混合，并且分配在膠囊中，每個膠囊含有約100mg，一個膠囊接近于總的每日劑量。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>將這些成分混合，并且使用溶劑如甲醇造粒。然后將制劑干燥，并且用合適的壓片機形成為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table>將活性化合物溶解在部分注射用水中。然后在攪拌下加入足夠量的氯化鈉，以使溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液補足重量，用0.2微米膜過濾器過濾，并且在無菌條件下包裝。<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>在蒸氣浴上將這些成分一起熔化并且混合，傾倒入含有2.5g總重量的模具中。局部制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>羥苯甲酸甲酯0.15羥苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化的羥基苯甲醚)0.01水適量至100將除水外的所有成分混合，并且在攪拌的情況下加熱至約60。C。然后，在強力攪拌的情況下加入足夠量的約60°C的水，以乳化成分，然后加入適量水至約100g。鼻噴霧制劑制備幾種含有約0.025-0.5%的活性化合物的水性懸浮液，作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選含有例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等惰性成分。可以加入鹽酸以調(diào)節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以通過鼻噴霧計量泵來輸送，該計量泵典型地每次啟動輸送約50-100uL制劑。典型的劑量進(jìn)度是每4-12小時噴2-4次。實施例10:評價THP1細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生的抑制的體外檢測對Blifeld等.rra"5//a"to"ow，51:498-503(1991)描述的方法作少許改動，以測定本發(fā)明化合物抑制TNF-a釋放的能力。(a)TNF生物合成的誘導(dǎo)將THP-1細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基[含有15%胎牛血清，0.02mM2-巰基乙醇的RPMI(Gibco-BRL,Gailthersburg，MD)]中，細(xì)胞濃度為2.5x106個細(xì)胞/mL，然后在96孔平板上鋪板(每孔含0.2mL等份)。將實驗化合物溶解在DMSO中，然后用培養(yǎng)基稀釋，使DMSO的終濃度為5%。向每孔加入25pL等份的實驗化合物溶液或僅有DMSO的培養(yǎng)基(對照)。在37'C培養(yǎng)細(xì)胞30分鐘。向孔中加入LPS(Sigma，St.Louis，MO)至終濃度為0.5(ig/mL，再次保溫細(xì)胞2小時。培養(yǎng)末期，收集培養(yǎng)上清液，應(yīng)用下面描述的ELISA檢測測定TNF-a的存在量。(b)ELISA檢測應(yīng)用Reimund等.Gt/7:Vol.39(5)，684-689(1996)描述的雙抗-TNF-a抗體(2TNF-H12和2TNF-H34)，通過特異性捕獲ELISA檢測測定人TNF-a的存在量。用每孔50^1抗體2TNF-H12的PBS(10(ig/mL)液涂布聚苯乙烯96孔平板，并在潮濕的培養(yǎng)箱中于4"保溫過夜。用PBS清洗平板，然后用5%脫脂奶粉的PBS液在室溫下封閉1小時，然后用0.1。/。BSA(牛血清白蛋白)的PBS液清洗。用人重組TNF-a(R&DSystems,Minneapolis,MN)的儲備液制備TNF標(biāo)準(zhǔn)品。檢測中標(biāo)準(zhǔn)品的濃度從10ng/mL開始，然后進(jìn)行6次半對數(shù)連續(xù)稀釋。將25pL上述培養(yǎng)物上清液的等分試樣或TNF標(biāo)準(zhǔn)品或僅培養(yǎng)基(對照)與25pL生物素化單克隆抗體2TNF-H34(2ug/mL在含0.1%BSA的PBS中)的等分試樣混合，然后加入各孔。樣品在室溫下保溫2小時，伴隨輕微振蕩，然后用0.P/。BSA的PBS液清洗3次。向各孔加入5(V1含有0.416jig/mL過氧化物酶-抗生物素蛋白鏈菌素(Zymed,S.SanFrancisco,CA)的過氧化物酶-抗生物素蛋白鏈菌素溶液和0.1%BSA的PBS液。將樣品于RT再次保溫1小時，然后用0.1。/。BSA的PBS液清洗4次。向各孔加入50^10-苯二胺溶液(l嗎/mLO-苯二胺和0.03%過氧化氫的0.2M檸檬酸緩沖液，pH4.5)，樣品在室溫下黑暗中保溫30分鐘。分別記錄樣品和參照在450nm和650nm的光密度。從450nm光密度相對使用濃度的曲線測定TNF-a水平。實施例11:評價THP1細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的TNF-a產(chǎn)生的抑制的體外檢測對Zanetti等，/ww柳o/.，148:1890(1992)和Sekut等.，JC7/".MeJ.，124:813(1994)描述的方法作少許改動，以測定本發(fā)明化合物在體內(nèi)抑制TNF-a釋放的能力。使重量為18-21克的雌性BALB/c小鼠(CharlesRiver，Hollister,CA)適應(yīng)環(huán)境一周。使各包括8只小鼠的每組小鼠口服懸浮或溶解于含0.9%氯化鈉、0.5%羧甲基纖維素鈉、0.4%聚山梨醇酯80、0.9。/。苯甲醇(CMC載體)的水性載體中的實驗化合物或單獨的載體(對照組)。30分鐘后，給小鼠腹膜內(nèi)注射20嗎LPS(Sigma，St.Louis，MO)。1.5小時后，通過吸入C02處死小鼠，通過心臟穿刺術(shù)收集血液。在15600Xg離心5分鐘分離血液，將血清轉(zhuǎn)移到干凈試管中，于-2(TC冷凍直到按照生產(chǎn)商的方案通過ELISA方法(BiosourceInternational,Camarillo，CA)檢測TNF-a。實施例12:小鼠中輻劑-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎使用Badger等，y^/zWfecfei/zewm油'，，43(1)第175-183頁(2000)的程序，評價AIA-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎。通過將0.75mg的石蠟懸浮的丁酸分支桿菌屬(f少co6a"eWwm^/)wz'cww)—次注射入雄性路易斯(Lewis)大鼠中，誘導(dǎo)AIA。通過在15，20和30天的水置換，測量后足(Hindpaw)體積。將對照動物組用黃蓍膠服藥。將在0.5%黃蓍膠中的實驗化合物以3，10，30和60mg/kg/天的劑量口服給藥。將吲哚美鋅用作陽性對照。后足水腫的百分抑制是由下式計算的l-[AIA(治療)/AIA(對照)]x100其中AIA(治療)和AIA(對照)表明平均足體積。雖然本發(fā)明已經(jīng)參考其具體實施方案進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不離開本發(fā)明的真實精神和范圍的條件下，可以進(jìn)行各種改變，并且可以等同替換。此外，可以進(jìn)行各種修飾，以使特別的情形、材料、物質(zhì)的組成、工藝、一個或多個工藝步驟適應(yīng)于本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這樣的修飾均在后附的權(quán)利要求范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.下式的化合物或或其藥用鹽，其中R1為芳基或雜芳基；R2為-NRiRa，-NRiSO2Ra，-NRiC(＝O)Ra，C1-6烷基亞磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基，直鏈C3-6烷基，C1-6鏈烯基，C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基，C3-7環(huán)烯基，C3-7環(huán)烯基-C1-4烷基，鹵代-C1-6烷基，鹵代-C3-7環(huán)烷基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基C1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，芳基-C1-6烷基或雜芳基-C1-6烷基，其中Ra是氫，C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基，C3-7環(huán)烯基，C3-7環(huán)烯基-C1-4烷基，鹵代-C1-6烷基，鹵代-C3-7環(huán)烷基，羥基-C1-6烷基，C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基，C1-6烷硫基-C1-6烷基，芳基磺?；?C1-6烷基，芳基，芳基-C1-6烷基，芳基-C1-6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-C1-6烷基，C1-6烷基亞磺酰氨基C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基，C1-6烷氧基氨基羰基-C1-6烷基，氨基羰基-C1-6烷基，C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，C1-6烷基羰基-C1-6烷基，雜環(huán)基-C1-6烷基，氨基-C1-6烷基，N-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，N，N-二-C1-6烷基氨基-C1-6烷基，C1-6烷氧基-C1-6烷基，或雜芳基-C1-6烷基，并且Ri是氫，羥基，或烷基R3為氫或C1-6烷基；R4為氫，C1-6烷基，羥基，氨基，雜-C1-6烷基，雜-C1-6烷氧基，雜-C1-6烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)基-C1-6烷基，羥基C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基亞磺酰氨基，芳基，雜芳基，芳基-C1-6烷基，雜芳基-C1-6烷基，C1-6烷氧基，雜芳基-C1-6烷氧基，-(CHRb)r-C(＝O)-Rc，-(CHRb)r-O-C(＝O)-Rc，-(CHRb)r-NH-C(＝O)-Rc或-SO2-Rc，其中Rb是氫，C1-6烷基或雜-C1-6烷基；Rc是C1-6烷基，羥基，氨基，雜-C1-6烷基，芳基，芳基-C1-6烷基，雜芳基，或雜環(huán)基；r是0至4；X和Y是氮，或X和Y中的一個是氮而另一個是CRd；其中Rd是氫，C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，鹵代-C1-6烷基，氰基，鹵素，雜-C1-6烷基，C(＝O)-Re或-SO2-Re，其中Re是氫或烷基；W為鍵，O，S(O)m，CH2或NRf；其中m是0至2，并且Rf是氫，C1-6烷基，雜-C1-6烷基，雜環(huán)基，羥基-C3-6環(huán)烷基，-C(＝O)-Rg或-SO2-Rg，其中Rg是C1-6烷基，芳基，芳基-C1-6烷基，雜芳基，雜-C1-6烷基或雜環(huán)基；或R4和Rf與它們連接的原子一起形成雜環(huán)；A為O，CH2，S(O)n，C(＝O)，NRh，或CH(ORh)，其中n是0至2，并且Rh是氫或C1-6烷基。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是下式的化合物其中p是0至4;每個R5獨立地是卣素，烷基，垸氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基;并且W，R"口R"如權(quán)利要求1中所述。3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是下式的化合物(III)其中W，W和W如權(quán)利要求1中所述。4.一種組合物，其包含藥用賦形劑；和權(quán)利要求1的化合物。5.—種治療p38介導(dǎo)的疾病的方法，所述的p38介導(dǎo)的疾病選自關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、過敏性腸綜合征、成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺病，該方法包括對患者給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。6.—種制備式ee的化合物的方法；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-p為0至4;X和Y中的一個是N而另一個是CH，或X和Y都是N;W為O，NRf，或鍵，其中Rf是氫，烷基或保護基；Ra為C,—6垸基，Cw環(huán)烷基，C3—7環(huán)烷基-C,-4垸基，C3.7環(huán)烯基，Cw環(huán)烯基-CM烷基，鹵代-Cw烷基，鹵代-C3.7環(huán)烷基，羥基-d-6烷基，d-6垸基磺?；?Cw烷基，CL6烷硫基-C"烷基，芳基磺?；?C"6垸基，芳基，芳基-Ci—6烷基，芳基-CL6烷基氧基，雜芳基，雜芳基-d-6垸基，C,—6垸基亞磺酰氨基Cl6院基，d-6烷氧基羰基氨基-d-6烷基，d-6烷氧基羰基-CL6垸基，Cw垸氧基氨基羰基-C,-6烷基，氨基羰基-C"烷基，6垸基氨基羰基-d-6院基，羧基-d—6烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，CL6垸基羰基-d-6烷基，雜環(huán)基-C"垸基，氨基-d-6垸基，N-d.6烷基氨基-C!—6烷基，N,N-二-Cw烷基氨基-C"垸基，d-6垸氧基-C卜6烷基，或雜芳基-CL6垸基，R4為氫，羥基烷基，烷氧基院基或烷基磺?；?；和R5為鹵素，垸基，垸氧基，鹵代烷基，鹵代垸氧基或氰基，所述方法包括將式dd的化合物(dd)與氯試劑或酸酐反應(yīng)；接著用保護的肼處理；接著脫保護，提供所述式ee的化合物。7.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物在制備用于治療p38介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。8.如上所述的本發(fā)明。全文摘要式Ia或Ib的化合物，其中A，W，X，Y，R¹，R²，R³和R⁴如本文中所定義。還公開了制備所述化合物的方法及將所述的化合物用于治療由p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法。文檔編號A61K31/4162GK101243090SQ200680030590公開日2008年8月13日申請日期2006年8月16日優(yōu)先權(quán)日2005年8月25日發(fā)明者丹尼思·米祖谷·亞蘇達(dá),克里斯滕·林恩·麥凱萊布,基蘭·杜爾金,尼迪·阿羅拉,托比亞斯·加布里埃爾,溫貝托·巴托洛梅·阿塞諾,羅蘭·約瑟夫·比萊迪爾,諾蘭·詹姆斯·德沃丹尼,邁克爾·索思申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司