專利名稱：：純羅庫溴銨的制作方法純羅庫溴銨相關申請本申請要求2005年9月13日提交的美國臨時申請序列號60〃17,122,2005年12月19日提交的60/752,671,2005年12月20日提交的60/752,435，2006年2月23日提交的60/776,322，和2006年3月21日提交的60〃84,746的權益，其結合在這里作為參考。本發(fā)明主要包括純羅庫溴銨，化合物I。
背景技術：
：溴化1-[17P-(乙酰氧基)-3oc-羥基-2P-(4-嗎啉基)-5oc-雄烷-16P-基]-l-(2-丙烯基)p比咯烷條(羅庫溴銨，化合物I)具有以下結構并具有分子式C32H53BrN204和分子量609.70。將羅庫溴銨用作非去極化神經(jīng)肌肉阻斷劑，其具有對中間發(fā)作的迅速反應(arapidtointermediateonset),取決于劑量和中間持續(xù)時間。其通過竟爭在運動(motor)終板處的膽堿能受體起作用。該作用受乙酰膽堿脂酶抑制藥如新斯的明和騰喜隆對抗。在北美羅庫溴銨以ZEMURON為名銷售，在其它地區(qū)以ESMERON⑧商標名銷售。其作為僅用于靜脈注射的透明無色-黃色/橙色的無菌無熱原等張溶液供應。羅庫溴銨的制備方法公開于美國專利第5,817,803號和4,894,369號以及美國公開第2005/0159398號中。美國專利第4,894,369號("369專利")公開了采用色譜法然后由二氯甲烷和醚結晶精制的羅庫溴銨制備方法。美國公開第2005/0159398號公開了經(jīng)雙乙?；虚g體制備的羅庫溴銨，其中羅庫溴銨以約87%的收率和約98%HPLC面積的純度得到。類似于任意的合成化合物，羅庫溴銨鹽可含有源自多種來源如降解的外來化合物或雜質。該外來化合物或雜質可以是未反應的原料、合成副產(chǎn)物、副反應產(chǎn)物和/或降解產(chǎn)物。在羅庫溴銨鹽或任何活性藥物成分(API)中的雜質均是不期望的，在極端情況下其甚至可能對使用包含該API的劑型治療的患者有害。除作為API保存期限因素的穩(wěn)定性外，采用商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的API純度顯然是商業(yè)化的必要條件。在商業(yè)化生產(chǎn)工藝期間引入的雜質必需控制為極少量，并優(yōu)選基本不存在。例如，InternationalConferenceonHarmonisationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(ICHQ7AGoodManufacturingPracticeGuidanceforActivePharmaceuticalIngredients,2000年11月10日)要求，在生產(chǎn)工藝中通過限定原料品質，控制工藝參數(shù)如溫度、壓力、時間和化學計量比，并結合精制步驟如結晶、蒸餾以及液-液萃取，保持工藝雜質低于規(guī)定限度?；瘜W反應的產(chǎn)品混合物很少為具有符合制藥標準的足夠純度的單一化合物。反應的副產(chǎn)品和副產(chǎn)物以及在反應中使用的助劑在多數(shù)情況下同樣也存在于產(chǎn)品混合物中。在API羅庫溴銨生產(chǎn)期間的某些階段，必須典型地通過HPLC、TLC或GC分析來分析純度，以確定其是否適于繼續(xù)生產(chǎn)以及最終適用于制藥產(chǎn)品中。API不需要絕對純凈，因為絕對純度是一種理論上完美的情況，基本通常不可能實現(xiàn)。相反，將純度標準設定為期望保證API盡可能地不含雜質，從而對于臨床應用盡可能》也安全。長口上戶斤述,在美國，F(xiàn)oodandDrugAdministrationguidelines建議將一些雜質的含量限定為低于0.1%。通常，副產(chǎn)品、副產(chǎn)物和助劑(統(tǒng)稱"雜質")采用光譜法和/或使用另一種物理方法，并隨后結合峰位置如在色譜中的峰或在TLC板中的點來鑒另'J(Strobelp953,Strobel,H.A.;Heineman,W.R.,ChemicalInstrumentation:ASystematicApproach,(第三版，Wiley&Sons,NewYork1989))。然后，所述雜質可例如通過其在色語中的相對位置來筌定，所述在色譜中的位置通常以樣品在色譜柱的注入與特定組分通過檢測器的洗脫之間的分鐘數(shù)來測量。所迷在色譜中的相對位置稱作"保留時間，，。保留時間可基于儀器條件以及多種其它參數(shù)在平均值附近變化。為減少這類變化對雜質的精確鑒別產(chǎn)生的影響，研究人員采用"相對保留時間"("RRT")來鑒別雜質(Strobelp.922)。雜質的RRT為其保留時間除以參比物的保留時間?？捎欣剡x擇不同于API的化合物，其在混合物中加入的或存在的量足夠大以可以被檢測到且足夠少從而不會飽和色語柱，并使用該化合物作為測定RRT的參比物。如本領域技術人員公知的，工藝雜質的處理通過理解其化學結構和合成路線，以及鑒定影響終產(chǎn)物中雜質含量的參數(shù)，得到極大地強化。根據(jù)歐洲藥典(Europeanpharmacopoeia),羅庫溴銨應包含不大于0.2%HPLC面積的雜質A。此外，根據(jù)ICH指南(Q3CImpurities:Tablesandlist,2003年11月)，羅庫溴銨應含不多于約5000ppm的乙醚和600ppm的二氯曱烷。本發(fā)明包括勝過(exceed)歐洲藥典第五版(EuropeanPharmacopoeia5thedition)(附錄5.4，第4013-4014頁)和ICH指南(ICHGuidelines)所規(guī)定限度的羅庫溴銨。類似于任意的合成化合物，羅庫溴銨可包含源自多種來源的外來化合物和/或雜質。其可以是未反應原料、反應的副產(chǎn)物、副反應的產(chǎn)物或降解產(chǎn)物。本發(fā)明通過以高純度提供羅庫溴銨解決這些問題。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方式包括羅庫溴銨，化合物I,i其在醋酸和高氯酸中具有99%-101%的電勢分析值，具有低于約0.2%HPLC面積的雜質A,以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯曱烷中的至少一種。優(yōu)選地，該羅庫溴銨具有不足約0.1%HPLC面積的雜質A，更優(yōu)選約0.1%HPLC面積-約0.02%HPLC面積的雜質A,以及最優(yōu)選約0.07%HPLC面積-約0.02%HPLC面積的雜質A。優(yōu)選地，該羅庫溴銨具有約99%-約100。/。HPLC面積的純度。優(yōu)選地，該羅庫溴銨具有低于2000ppm的溶劑總量。本發(fā)明的另一個實施方式包括一種藥學制劑，其含有所述羅庫溴銨和至少一種藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明的另一個實施方式包括一種制備所述藥學制劑的方法，包括將所述羅庫溴銨與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。本發(fā)明的再一個實施方式包括所述藥學制劑在制備用于肌肉松弛的藥物中的用途。發(fā)明詳細描述如這里使用的，當涉及羅庫溴銨時，術語"基本上純的"表示羅庫溴銨在醋酸和高氯酸中具有99-101%的電勢分析值，小于約0.2%HPLC面積的雜質A,以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯甲烷中的至少一種。本發(fā)明包括一種制備基本上純的羅庫溴銨的方法。所述方法部分地降低了在羅庫溴銨合成期間吡咯烷的用量，這進而降低了不期望的副產(chǎn)物的量。同樣，在該方法中羅庫溴銨合成期間的后處理工序將產(chǎn)品中殘留溶劑的含量降至歐洲藥典和ICH指南標準可接受的水平。，369專利的實施例23公開了通過(2ot,3a，5a,16p,17P)-2-(4-嗎啉基)-16-(l-吡咯烷基)-雄烷-3,17-二醇17-乙酸酯與8.1當量烯丙基溴反應的羅庫溴銨制備方法。該反應通常在壓力及室溫下進行22小時，見，369專利第8欄，27-46行。下面的對比例1重復了在，369專利中公開的方法，并表明該方法提供了具有16519ppm乙醚和176ppm二氯甲烷的羅庫溴銨。從而，盡管所述方法采用了色譜并隨后結晶精制，但是在，369專利的實施例23中公開的方法仍然得到了包含超過ICH指南純度標準允許的殘留溶劑的羅庫溴銨。本發(fā)明的方法不需要現(xiàn)有技術中要求的額外精制步驟，即得到了符合歐洲藥典和ICH指南純度標準的羅庫溴銨。如這里使用的，除非另外說明，否則當用于產(chǎn)品時術語"濕"表示包含多于約850ppm乙醚和600ppm二氯甲烷的產(chǎn)品。如這里使用的，除非另外說明，否則術語"雜質A"表示2p-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5a-雄烷-3oc-醇-17P-乙酸酯，化合物VIII。vm本發(fā)明的一個實施方式包括基本上純的羅庫溴銨，化合物I。優(yōu)選地，所述羅庫溴銨在乙酸和高氯酸中具有99-101%的電勢分析值，小于約0.1%HPLC面積的雜質A,以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯甲烷中的至少一種。更優(yōu)選所述羅庫溴銨在乙酸和高氯酸中具有99-101%的電勢分析值，約0.1%-約0.02%HPLC面積的雜質A，以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯甲烷中的至少一種。最優(yōu)選所述羅庫溴銨在乙酸和高氯酸中具有99-101%的電勢分析值，約0.07%-約0.02%HPLC面積的雜質A,以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯曱烷中的至少一種。優(yōu)選地，所述羅庫溴銨具有約99%-約100%HPLC面積的純度。優(yōu)選地，所述羅庫溴銨具有低于2000ppm的溶劑總量。所使用的HPLC為根據(jù)在歐洲藥典第5版(附錄5.4,4013-4014頁)中才艮道的歐洲藥典HPLC法(EuropeanPharmacopoeiaHPLCmethod)。本發(fā)明進一步包括一種制備基本上純的羅庫溴銨化合物I的方法，包括將2p-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5cx-雄烷-3oc-醇-17P-乙酸酯(化合物VIII)與極性質子惰性有機溶劑、相對于每摩爾化合物VIII約1.3-約3當量的烯丙基溴以及無機堿合并；分離羅庫溴銨；在極性質子惰性有機溶劑中溶解該分離的羅庫溴銨；添加任選地與堿組合的脫色劑；過濾該混合物以得到濾液；向該濾液中添加抗溶劑，并在約840rpm-1000rpm下攪拌以得到懸浮液；回收羅庫溴銨濕固體；并在不大于約35。C溫度下干燥該濕的羅庫溴銨。具有在乙酸和高氯酸中99-101%電勢分析值、小于約0.1%HPLC面積的雜質A和分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量含有溶劑乙醚和二氯甲烷中的至少一種的羅庫溴銨可通過以下步驟制備將2P-(4-嗎啉基)_16p-(1-吡咯烷基)-5a-雄烷-3oc-醇-17P-乙酸酉旨(化合物VIII)、基于每摩爾化合物VIII約1.3-約3當量的烯丙基溴、其中水含量低于約0.1%(通過KF測量)的極性質子惰性有機溶劑以及無機堿合并；分離羅庫溴銨；在極性質子惰性有機溶劑中溶解式I的羅庫溴銨；在低于約22。C溫度下除去所述極性質子惰性有機溶劑以得到油狀殘渣；在極性質子惰性溶劑中溶解該油狀殘渣；添加任選地與堿組合的脫色劑以形成混合物；過濾該混合物得到濾液；將該濾液加入抗溶劑中，并在約840rpm-1OOOrpm下攪拌得到懸浮液；由該懸浮液回收式I的羅庫溴銨濕固體；并在不高于約35。C溫度下干燥該羅庫溴銨。具有在乙酸和高氯酸中99-101%電勢分析值、約0.1%-約0.02%HPLC面積的雜質A和分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量含有溶劑乙醚和二氯曱烷中的至少一種的羅庫溴銨可通過以下步驟制備將2p-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5oc-雄烷-3oc-醇-17P-乙酸酯(化合物VIII),基于每摩爾化合物VIII約1.3-約3當量的烯丙基溴，其中水含量低于約0.05%(通過KF測量)的選自由卣化烴、酯、酮及其混合物組成的組的極性質子惰性有機溶劑，和選自由氧化鋁、碳酸鈉、碳酸氬鈉和碳酸鉀組成的組的無機堿組合；分離羅庫溴銨；在選自由卣化烴、酯、酮及其混合物組成的組的極性質子惰性有機溶劑中溶解式I的羅庫溴銨；在低于約25。C溫度下除去極性質子惰性有機溶劑以得到油狀殘渣；在選自由閨化烴、酯、酮及其混合物組成的組的極性質子惰性有機溶劑中溶解該油狀殘渣；添加任選地與堿組合的脫色劑，所述脫色劑選自由氧化鋁、活性炭和硅膠組成的組，所述堿選自由碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀組成的組；過濾；將濾液加入選自由卣化烴、醚、S旨、芳香炫及其混合物組成的組的抗溶劑中；在約840rpm-1000rpm下攪拌以得到懸浮液；回收式I的羅庫溴銨濕固體；并在不高于約35。C溫度下干燥所述羅庫溴銨。具有在乙酸和高氯酸中99-101%電勢分析值、約0.07%-約0.02%HPLC面積的雜質A和分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量含有溶劑乙醚和二氯曱烷中的至少一種的羅庫溴銨可通過以下步驟制備將2p-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5a-雄烷-3oc-醇-17P-乙酸酯(化合物VIII),基于每摩爾化合物VIII約2當量的烯丙基溴，其中水含量小于約0.03%(通過KF測量)的選自由二氯曱烷、乙酸乙酯、丙酮及其混合物組成的組的極性質子惰性有機溶劑，和選自由氧化鋁、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸鉀組成的組的無機堿組合；分離羅庫溴銨；在極性質子惰性有機溶劑中溶解式I的羅庫溴銨，所述有機溶劑選自由二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮及其混合物組成的組；在低于約25。C溫度下除去所述極性質子惰性有機溶劑以得到油狀殘渣；在選自由二氯曱烷、乙酸乙酯、添力l任選二與堿組合的k色劑，所述脫色劑選自由氧化鋁活性炭^硅膠組成的組，所述堿選自由碳酸鈉、石友酸氬鈉和碳酸鉀組成的組；過濾；將濾液加入選自由二氯甲烷、二乙醚、二異丙醚、乙酸乙酯、甲苯及其混合物組成的組的抗溶劑中；在約840卬m-1000卬m下攪拌以得到懸浮液；回收式I羅庫溴銨的濕固體；并在不大于約35。C溫度下干燥所述羅庫溴銨。優(yōu)選將2P畫(4-嗎啉基)-16P畫(l-吡咯烷基)-5a-雄烷-3a-醇-17P國乙酸酯在與烯丙基溴和所述無機堿合并前溶解在極性質子惰性有機溶劑中。此后，在低于約35。C溫度下除去1/3所述溶劑體積，以得到根據(jù)KarlFisher測量具有低于約0.1%水含量的溶液。該步驟可重復至少兩次。優(yōu)選該溶劑通過蒸餾除去。任選地，添加和除去溶劑的步驟可采用本領域公知的常規(guī)方法替換，其可使得根據(jù)KarlFischer測定的水含量低于約0.1%。優(yōu)選該化合物VIII、極性質子惰性有機溶劑和烯丙基溴的混合物具有較低的水含量，更優(yōu)選通過KarlFischer測量低于約0.1%的水含量，更優(yōu)選通過KarlFischer測量低于約0.05%的水含量，和最優(yōu)選通過KarlFischer測量低于約0.03%的水含量。任選地，所述化合物VIII、烯丙基溴和極性質子惰性有機溶劑在它們合并前可分別使用無機堿處理。該無機堿優(yōu)選當合并所述反應物時加入。所述堿的加入避免了導致不期望的副產(chǎn)品如質子化種類(式l)的竟爭反應。優(yōu)選地，基于每摩爾化合物VIII使用2當量烯丙基溴。優(yōu)選地，將化合物VIII、極性質子惰性有機溶劑、約1.3-約3當量烯丙基溴和無機堿合并后得到的混合物，在約15。C-約40。C溫度下，更優(yōu)選在約35。C-約40。C溫度下攪拌。優(yōu)選地，將所述混合物攪拌約20小時-約24小時。更優(yōu)選將所述混合物攪拌約22小時-約24小時。所述極性質子惰性有機溶劑選自由卣化烴、S旨、酮及其混合物組成的組。優(yōu)選地，卣化烴選自二氯曱烷。優(yōu)選的酯為乙酸乙酯。優(yōu)選地，酮為丙酮。更優(yōu)選該極性質子惰性有機溶劑為二氯曱烷。無機堿包括但不限于氧化鋁、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。優(yōu)選地，該無積J咸為碳酸鈉。優(yōu)選分離羅庫溴銨后將其溶解在極性質子惰性有機溶劑中，并除去該溶劑以得到油狀殘渣。根據(jù)需要溶解和蒸發(fā)可重復多次，以除去過量的烯丙基溴。所述脫色劑包括但不限于氧化鋁、活性炭或硅膠。當該脫色劑不為堿性時，可將堿與該脫色劑組合使用。優(yōu)選該脫色劑為氧化鋁。優(yōu)選所述堿為碳酸氫鈉。過濾可采用本領域常用的任意方法實施。典型地，過濾在裝備有氮氣入口和真空機的密閉過濾器中實施。優(yōu)選地，過濾后將濾液以約0.55-約0.610L/min,優(yōu)選約0.58L/min的添加流速加入抗溶劑中。優(yōu)選地，向抗溶劑中的濾液添加在劇烈攪拌下實施，以避免在羅庫澳銨中高含量的殘留溶劑。優(yōu)選地，攪拌以約840rpm速率實施。優(yōu)選所述抗溶劑選自由卣化烴、醚、酯、芳香烴及其混合物組成的組。優(yōu)選的囟化烴是二氯甲烷。優(yōu)選的醚為二乙醚或二異丙醚。優(yōu)選所述酯為乙酸乙酯。優(yōu)選的芳香徑為甲苯。優(yōu)選地，所述濾液中的溶劑為二氯曱烷和抗溶劑為二乙醚。典型地，當溶劑為二氯甲烷和抗溶劑為二乙醚時，所述反應生成了約112。/。-118。/。w/w的羅庫溴銨。優(yōu)選地，將羅庫溴銨在不高于約35。C溫度下真空干燥至少5天。盡管不拘泥于任何理論，然而該干燥方法被認為是防止雜質A形成的一個因素。本發(fā)明另一個實施方式包括藥學制劑，其包括基本上純的羅庫溴銨和至少一種藥學上可接受的賦形劑。賦形劑的選擇和用量可由制劑科學家基于經(jīng)驗、對本領域標準方法和參考工作的研究容易地決定。賦形劑可包括但不限于稀釋劑、粘結劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、防腐劑、增粘劑、緩沖劑、芳香劑和著色劑。所述藥學制劑可以固體或液體劑型提供。固體劑型包括但不限于藥片、粉末、膠嚢、嚢劑(sachet)和錠劑(troche)。液體劑型包括但不限于適于靜脈注射的形式。在液體劑型中，羅庫溴銨和任意其它固態(tài)賦形劑溶解或懸浮在液態(tài)載體中。在再一個實施方式中，本發(fā)明包括一種制備所述包含基本上純的羅庫溴銨和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥學制劑的方法。在再一個實施方式中，本發(fā)明包括所述藥學制劑在制備用于肌肉松弛的藥物中的用途。由于已經(jīng)參考特定優(yōu)選實施方式如此描述了本發(fā)明，本領域技術人員會認識到對上述記載和說明的本發(fā)明的改進，所述改進不會超出說明書公開的本發(fā)明的主旨和范圍。列舉以下實施例以促進理解本發(fā)明，但其不用于，且不應將其解釋為，以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例用于測定殘留溶劑含量的GC法氣相色i普法包4舌4吏用6%cianopropilfenil-94%Metilpolisiloxa(Zebron-624,PartNo7HM-G005-31)的填料和柱或長度為30、直徑為0.32mm以及膜厚為1.8Mm的等價物。注射器溫度為140°C,檢測器溫度為250°C,以及在注入樣品(注射器模式分流)前將烘箱在5(TC溫熱20分鐘，然后以15°C/min的速率加熱至22(TC并保持2分鐘。采用l]uL注射體積，并使用5.53psi恒壓下的氦氣作為載氣。使用FID檢測器，氫氣流速為30ml/mm,以及空氣流速為300ml/min。內(nèi)標(ISS)通過用DMSO將25pL苯混合至250mL制備。儲液如下制備。儲液1:在50mL容量瓶中加入30mLISS和ImL曱醇，用ISS稀釋至容積。儲液2:在lOOmL容量瓶中將50mLISS加入ImL乙腈和lmL二氯甲烷中，用ISS稀釋至容積。儲液3:在25mL容量瓶中加入15mLISS和4mL二乙醚，并用ISS稀釋至容積。標準儲液通過在25mL容量瓶中混合4mL儲液1、lmL儲液2和lmL儲液3，并用ISS稀釋至容積制備。下表總結了標準儲液中每種溶劑的最終濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>樣品溶液通過向2mLISS中加入200mg樣品制備。下表總結了溶劑的保留時間(RT)和相對保留時間(RRT)。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>樣品按照以下順序注入(a)liaL內(nèi)標溶液；(b)1/iL工作標準溶液(三次)；(c)ljuL內(nèi)標溶液；(d)1juL樣品溶液第一制劑；和(e)1yL樣品溶液第二制劑。樣品量(以ppm計)采用以下步驟計算。積分除空白峰外的所有峰，并如下計算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，Rsp1為樣品溶液中每種溶劑的峰面積與內(nèi)標的峰面積之比。Rstd為工作標準溶液中每種溶劑的峰面積與內(nèi)標的峰面積之比。Cspl為才羊品濃度。Cstd為標準濃度(mgl/mL)。HPLC法每個HPLC根據(jù)歐洲藥典第5版(附錄5.4,4013-4014頁)實施。采用以下條件試驗溶液在溶劑混合物(水:乙腈，IO:卯v/v)中溶解O.lOOg要分析的產(chǎn)品，并稀釋至10.0mL。參比溶液用所述溶劑混合物(水:乙腈，10:90v/v)將l.OmL試驗溶液稀釋至100.0mL。用流動相將l.OmL該溶液稀釋至10.0mL。柱HypersilSilica5/am，250x4.6mm。溫度30°C。流動相用4.53g氫氧化四甲銨制備的100份(v/v)調節(jié)至pH為7.4的溶液和900份(v/v)乙腈的混合物。;克速2.0ml/min。檢測在210nm下運行的UV。注射體積5jnl。運行時間2.5倍于羅庫溴銨的保留時間。限制將雜質峰面積乘以相應的校正系數(shù)化合物VIII的校正系數(shù)=0.47。測定方法將40ml冰醋酸R中的0.400g被滴定物溶解在0.1M高氯酸R中。通過電勢分析來測定端點。對比例1:美國專利No.4,894.369的實施例23所述的溴化14170-乙酰氧基-3cc-羥基-2&"4-嗎啉基V5oc-雄烷-16P-基1-1(2-丙烯基>比咯烷條化合物I的制備將烯丙基溴(1.95mL)加入(2P,3cx,5ct,16P,17P)-2-(4-嗎啉基)-16-(l-吡咯烷基)-雄烷-3，17-二醇17-乙酸酯(1.35g，2.76mmol)的二氯甲烷(27mL)溶液中，并將該溶液于室溫下在壓力瓶(125mL容量)中密封22h(IP,采用TLC)。在15。C下減壓除去溶劑，粗固體(2.44g)在氧化鋁(Fluka型5016A)上層析，并用二氯甲烷洗脫。將純凈級分合并，通過溶劑蒸發(fā)濃縮，并用二氯甲烷(15mL)吸收。在2(TC下加入二乙醚(lOOmL),以沉淀純羅庫溴銨，其通過在氮氣氣氛下過濾收集，并用二乙醚(13.5mL)洗滌。得到的化合物在真空下于32-33。C干燥5天。研磨產(chǎn)品17h，然后連續(xù)干燥以提供U5g(1.88mmo1，85.2y。w/w收率、68.1%摩爾收率)淺色奶油狀固體。熔點-164-165。C并且干燥[a]d^+29.0。(c=按照PharmaEurope法)。美國專利No.4，894,369報道了熔點=161-169匸，和[cc]d20+18.7。(在CHC13中c=1.03)。HPLC純度為98.2%面積，雜質A含量為0.1。/。面積。存在1106ppm乙醚和7073ppm二氯曱烷。電勢分析值93%。實施例2:溴化l-H7&-乙酰氧基-3oc-羥基-2P-(4-嗎啉基)-5a-雄烷-163-基1-1(2-丙烯基>比咯烷镥化合物I的制備在20-22。C及N2氣氛下將2P-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5a-雄烷-3oc,17P-二醇17-乙酸S旨(化合物Vin)(8.65Kg，17.7mol)和二氯曱烷(130L),加入裝有攪拌槳(1750-840卬m)的18SL玻璃反應器中。然后，在32-35。C及大氣壓下蒸餾40L二氯曱烷，并使溶液達到20-25。C。該體積用40L二氯甲烷替換，并在32-35。C下提取相同體積，將該混合物冷卻至20-25。C。向該反應器中加入碳酸鈉(8.65Kg),并攪拌(840rpm)該混合物5min，然后加入烯丙基溴(4.3Kg,35.5mol)。在32-35。C下攪拌(840rpm)得到的懸浮液24小時。然后將該混合物冷卻至室溫(20-25。C),并在真空(llmmHg)下在封閉過濾器(housingfilter)中過濾，以除去用二氯曱烷(8.65L)沖洗的鹽。在真空下除去溶劑混合物，并保持溫度低于20。C。將得到的油狀產(chǎn)物用二氯甲烷(45L)溶解，并在真空下濃縮，保持溫度低于20。C;該步驟重復兩次。在二氯曱烷(86.5L)中于室溫及氮氣氣氛下再次溶解該殘渣，并添加氧化鋁(4.3Kg)。得到的混合物在20-22。C下攪拌30min,然后過濾。在20-22。C下對著擋水板(流速0.58L/min)將該溶液(52.77L)緩慢加入(90min)至含有二乙醚(452L)并裝有螺旋槳類型(1680rpm)的1500L玻璃反應器中，同時連續(xù)攪拌(840rpm)。將得到的懸浮液攪拌(840rpm)30分鐘，然后在密閉過濾器中于氮氣氣氛(最大2Kg/m勺下濾除固體，用二乙醚(2x3L)洗滌并排液至少24h。將得到的固體在35。C于真空(llmmHg)下干燥至少5天，以提供9.70Kg(0.016mo1,112.13y。w/w收率、89.88%摩爾收率)灰白色固體。濕熔點為218。C,濕[cc]D2G+17.9°(在CHC13中c=1.0)。該干燥材料的熔點為210°C,千燥[a]D20+18.9。(在CHC13中c=1.0)。HPLC純度為99.9%面積，雜質A以0.07%面積存在。存在的殘余溶劑為甲醇(30ppm)、乙醚(850ppm)、乙腈(27ppm)和二氯曱烷(19ppm)。實施例3:溴化l-n70-乙酰氧基-3oc-羥基-2P-〖4-嗎啉基)-5oc-雄烷-160-基1-1(2-丙烯基>比咯烷鏡化合物I堿(base)的原位制備在20-22。C及N2氣氛下向三頸燒瓶中加入二氯曱烷(20mL)、一暖酸鈉(2.0g,0.081mol)加入以及緩慢地將烯丙基溴(0.692mL,0.00818mol)加入，該三頸燒瓶裝有加熱罩(heatedmantle)、溫度計和磁力攪拌器。攪拌該混合物5min,并加入2P-(4-嗎啉基)-16P-(1-吡咯烷基)-5a-雄烷-3a,17P-二醇17-乙酸酯(化合物VlII)(2.0g，4.09xl(T3mol)。將該得到的混合物攪拌5-10min。在回流下攪拌所得溶液22小時。然后將該混合物冷卻至室溫(20-25。C)，并在氮氣氣氛下過濾(0.45微米的膜)。真空下除去溶劑并保持溫度低于2(TC。得到的泡沫用二氯甲烷(10mL)溶解，并在真空下濃縮，保持溫度低于20。C;重復該步驟兩次。在二氯曱烷(22mL)中于室溫及氮氣氣氛下再次溶解該殘渣。將該混合物分成兩份(每份UmL);將其中一份用氧化鋁(1.0g)處理，攪拌30分鐘，然后過濾(0.45微米的膜)。將該溶液緩慢加入含有二乙醚(74mL)的燒瓶中，同時連續(xù)劇烈攪拌。得到的懸浮液在20-25。C下攪拌30分鐘，在氮氣氣氛下過濾，并用乙醚(10mL)洗滌。真空及氮氣氣氛下排干得到的固體10-15min，在40。C干燥至少40h,以提供1.04g(1.7xl(T3mol,104%w/w收率、83.1%摩爾收率)的灰白色固體，具有99.86%HPLC面積(結合了校正系數(shù))的純度，并含有0.02%HPLC面積(結合了校正系數(shù))的雜質A。權利要求1.羅庫溴銨，化合物I其在醋酸和高氯酸中具有99％-101％的電勢分析值，具有低于約0.2％HPLC面積的雜質A，以及分別以小于或等于約850ppm和600ppm的量具有溶劑乙醚和二氯甲烷中的至少一種。2.權利要求l的羅庫溴銨，具有低于約0.1。/。HPLC面積的雜質A。3.權利要求1或2的羅庫溴銨，具有約0.1%-約0.02%HPLC面積的雜質A。4.權利要求1-3任意一項的羅庫溴銨，具有約0.07%-約0.02%HPLC面積的雜質A。5.權利要求l-4任意一項的羅庫溴銨，具有低于2000ppm的溶劑總量。6.—種藥學制劑，其包括權利要求1-5中任意一項的羅庫溴銨，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。7.—種制備權利要求6的藥學制劑的方法，包括將所述羅庫溴銨與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。8.權利要求6的藥學制劑在制備用于肌肉松弛的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明包括基本上純的羅庫溴銨。文檔編號A61K31/58GK101687905SQ200680033278公開日2010年3月31日申請日期2006年9月13日優(yōu)先權日2005年9月13日發(fā)明者A·吉倫,H·埃雷拉,J·A·門德斯,M·A·德拉莫拉申請人:西科爾公司