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      凍干方法和由此獲得的產(chǎn)品的制作方法

      文檔序號:1123197閱讀:15789來源:國知局

      專利名稱::凍干方法和由此獲得的產(chǎn)品的制作方法凍干方法和由此獲得的產(chǎn)品相關申請的交叉引用無關于聯(lián)邦資助的研究和開發(fā)的聲明無發(fā)明領域本申請涉及制備凍干劑的方法,尤其是不含有不需要的額外組分的凍千劑。本發(fā)明進一步涉及獲得可以迅速重構的無定形/結(jié)晶固體的凍干劑。本發(fā)明進一步涉及本文所述新的凍干技術產(chǎn)生的物質(zhì)。發(fā)明背景冷凍干燥或凍干法幾十年來一直在制藥、食品和化學工業(yè)中廣泛應用。在藥物或其他物質(zhì)需要干燥或者脫水或者去溶劑化,但對干燥目的應用的熱敏感的情形中,冷凍干燥法是特別需要的。當暴露于非冷凍千燥技術通常使用的干燥溫度時,許多化合物分解、降解或者揮發(fā)掉,生成不需要的產(chǎn)物'。為了識別,冷凍千燥法適合的大量的申請,人們只要在美國專利和商標局專利數(shù)據(jù)庫中對術語"冷凍干燥,,和/或"凍干"進行簡單的檢索,截至2005年10月,得到超過3000的結(jié)果,涉及范圍廣泛的活性劑和其他物質(zhì)。一般而言,冷凍千燥或凍干技術是溶解、混懸、或乳化化合物或制劑;冷凍所得溶液、混懸液、或乳狀液;然后應用真空來升華/蒸發(fā)冷凍物質(zhì)中用于溶解、混懸或乳化物質(zhì)的溶劑和其它液體。在許多申請中,用于制備適合的溶液、混懸液和乳狀液的輔助劑的應用并未受到顯著關注。尤其是輔助劑可接受在最終產(chǎn)物中存在的情況,如在冷凍千燥食品中輔助食品成份的應用中。相似地,藥物用于口服攝入時,范圍廣泛的輔助藥學可接受物質(zhì)可以用于幫助凍干活性化合物或包含這種活性化合物的制劑的制備。在大多數(shù)冷凍干燥過程中,如果可能,獲得冷凍干燥的物質(zhì)的澄清溶液。然后其通常無菌過濾以除去外源性固體和微生物,濾過的溶液裝入玻璃瓶并在凍干室中冷卻,溶解的固體通常與可冷凍的液體組分冷凍在一起,但可能,取決于濃度和冷凍過程的速率,在冷卻或冷凍過程中開始從溶液中析出。例如,如果在其飽和濃度下制備溶液,溶解的固體會在冷凍過程中沉淀。取決于使用的溶劑或溶劑組合,可能有不冷凍的液體部分,但保持液態(tài)并分布于另外的冷凍物中。然后真空壓的應用首先使未冷凍的液體除去,接著升華冷凍液體組分,留下更純凈的、干燥產(chǎn)物。在一些技術中,冷凍過程緩慢進行以便在溶劑冷凍前實質(zhì)上發(fā)生結(jié)晶。在其他技術中,冷凍步驟快速完成以在可看到的結(jié)晶發(fā)生前冷凍溶劑。在其他技術中,冷凍發(fā)生后,額外的小程度的加熱冷凍物質(zhì)的熱量輕微地使冷凍液體組分更容易升華。這些相同的技術可以適用于混懸液、乳狀液和復合制劑的情形,除了由于過濾可能除去打算存在的活性或其他附加組分,過濾步驟可能不適合之外。不幸地是,用于腸道外給藥的藥物制劑中的可接受的物質(zhì)的范圍不那么大,也不那么包容。例如,從靜脈注射的角度來看,冷凍干燥過程遺留乳化劑和/或油相存在于凍干劑的乳劑通常不被接受。相似地,混懸劑也是不需要的。因此,很明顯可以比現(xiàn)有方法更大程度消除不需要的輔助劑的可選的冷凍亍燥法是需要的并且被尋求的。雖然現(xiàn)有技術充滿冷凍干燥和凍千的參考文獻,但大多數(shù)文獻以一般方式談及技術,例如,"物質(zhì)如本領域中常規(guī)操作冷凍干燥"以及相似描述的其他一般性陳述。事實上所有描述凍千過程細節(jié)的參考文獻沒有提及,也沒有暗示抗溶劑或非溶劑的使用。大多數(shù)參考文獻提及澄清的溶液、溶劑以及用于獲得澄清或接近澄清的共溶劑,隨后過濾的溶液。當討論溶劑時,大多數(shù)包括凍干法的參考文獻提及水性物質(zhì)。著名的代表性的(非窮舉的)專利和申請包括下列,其內(nèi)容整體并入本文。US2005/0049209討論了乳劑的冷凍干燥。US6,770,678討論了為了冷凍千燥,需要使溶液的濃度盡可能高,但經(jīng)常高濃度在冷卻步驟中導致晶體形成,其所稱的狀態(tài)是不希望的。US2004/0063792提及從許多溶劑/共溶劑組合中冷凍干燥舍曲林。US2004/0043042討論了微凍干法,US2003/0229027提及在某些糖存在下從溶劑混合物中冷凍干燥大麻素(canabinoids)。US2003/0202978討論了噴霧冷凍凍干。US2002/0010357、US6,384,259、US6,407,278、US6,841,545和US6,489,312都涉及氨磷汀凍干劑。US6,566,329討論了通過調(diào)節(jié)pH到等電點從溶液中沉淀人生長激素,然后冷凍干燥產(chǎn)物。US5,731,291討論了在凍干過程中使用溶劑(水)和在-40'C升華的第二物質(zhì)。W099/30688討論了使用促進劑輔料提高溶劑的升華率。W02004/039804討論了從水中冷凍千燥莫西沙星。說明書提到其也可以通過使用抗溶劑,并隨后通過過濾、傾析或離心來獲得。沒有暗示通過使用抗溶劑隨后冷凍干燥從溶液中獲得莫西沙星。US2003/082236討論了超臨界抗溶劑的使用。發(fā)明目的因此本發(fā)明的一個目的是使用最小數(shù)量的輔助物質(zhì),凍干親水性或疏水性物質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是制備水敏感物質(zhì)的凍干劑。本發(fā)明的另一個目的是使用/不使用輔助物質(zhì)通過凍干回收無定形物質(zhì)。本發(fā)明的另一個目的是提供一種非水性凍干技術,其包括一些以前未知的在凍千過程中使用的有機溶劑。本發(fā)明的另一個目的是不使用輔助物質(zhì)同時避免使用乙醇通過凍干法回收結(jié)晶水合物和/或無定形物質(zhì)。本發(fā)明的進一步的一個目的是提供一種獲得實質(zhì)上不含輔助物質(zhì)的實質(zhì)上純的、容易重構的親水性或疏水性或親脂性物質(zhì)的方法。本發(fā)明的進一步的一個目的是提供一種獲得實質(zhì)上不含輔助物質(zhì)的實質(zhì)上純的、容易重構的親水性或疏水性或親脂性物質(zhì)的方法,其中當用藥學上可接受的稀釋劑重構時可得到澄清的溶液或膠束溶液或乳狀液或亞孩吏?;鞈乙骸1景l(fā)明的進一步的一個目的是提供一種獲得實質(zhì)上純的、容易重構的包含疏水性或親脂性物質(zhì)的物質(zhì)的方法,其進一步包含至少一種增溶劑或表面活性劑或其組合,物質(zhì)通過藥學上可接受的稀釋劑重構時可得到澄清的溶液或膠束溶液或乳狀液或亞微粒混懸液。本發(fā)明的另一個目的:是提供獲得在水分存在時穩(wěn)定的無定形凍干劑的方法。本發(fā)明的進一步目的是提供獲得在水分存在時穩(wěn)定的晶體水合物凍干劑的方法。本發(fā)明的另一個目的是由凍干過程制備穩(wěn)定的包括水的水敏感物質(zhì)的凍干劑。本發(fā)明進一步目的是提供使用或不使用抗溶劑,親脂性和/或疏水性物質(zhì)的新的、簡化的凍千操作。本發(fā)明進一步的目的是提供新的親脂性和/或疏水性物質(zhì)的凍干劑。本發(fā)明的進一步目的是提供新的親脂性和/或疏水性物質(zhì)的凍千劑的重構方法。本發(fā)明的進一步是提供一種適用于遞送超過數(shù)百毫克的單一單位劑量的快速溶解的最終使用的產(chǎn)品。本發(fā)明的其他目的對本領域普通技術人員是明顯的。發(fā)明概述本發(fā)明的這些以及其他目的通過一個過程令人驚奇地完成,該過程包含在所述物質(zhì)的一種或多種溶劑中溶解物質(zhì)形成溶液;通過將溶液和所述物質(zhì)的非溶劑混合使所述物質(zhì)至少部分從溶液中析出,非溶劑可與所用的溶劑或溶劑系統(tǒng)混合,并且其中所述非溶劑在冷凍干燥條件下?lián)]發(fā)或者任選在使其從溶液中析出的步驟之前或之中接種(seeding)溶液;冷凍至此的產(chǎn)物;并使用真空千燥冷凍產(chǎn)物。對于親水性物質(zhì),水經(jīng)常是主要溶劑并形成冷凍物質(zhì),而任何共溶劑和抗溶劑在冷凍步驟中可或不可冷凍。對于親脂性或疏水性物質(zhì),水經(jīng)常是抗溶劑,并且是在冷凍步驟中會或不會冷凍的溶劑和可能的共溶劑。無論怎樣,通過抗溶劑使溶解的物質(zhì)從溶液析出,產(chǎn)物經(jīng)冷凍溫度形成冷凍物質(zhì),冷凍物質(zhì)經(jīng)真空壓力得到凍干劑。另外,對于疏水性和/或親脂性物質(zhì),抗溶劑可以省略,溶劑中物質(zhì)的溶液可以直接冷凍干燥。就親水性物質(zhì)而言,凍千劑可以隨后通過典型的水性稀釋劑重構。疏水性和/或親脂性物質(zhì)可以開始用丙二醇和/或聚乙二醇重構形成高濃度的溶液,并進一步以英脫利匹特(Intralipid)、血漿液、血清或者甚至全血稀釋劑來稀釋使用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及冷凍干燥或凍干物質(zhì)的方法,物質(zhì)可以是(i)親水性或(ii)疏水性和/或親脂性的。通常物質(zhì)是親水性時,物質(zhì)也對水分的存在敏感。物質(zhì)通常是實質(zhì)上純的化合物,優(yōu)選純的化合物,但也可以是單一或復雜混合物。因此物質(zhì)溶解于溶劑中,為了獲得實質(zhì)上澄清的、優(yōu)選澄清的所述物質(zhì)的溶液,優(yōu)選不含,但可能含一種或多種共溶劑。物質(zhì)的溶劑是可以在冷凍干燥方法中除去的,換言之,在一次干燥步驟所用的溫度和壓力下?lián)]發(fā)或升華的溶劑,并且任何殘留量在二次千燥步驟中可被除去。如果需要,可以在將其與也無菌過濾過的抗溶劑混合前無菌過濾溶液,以從含有物質(zhì)的溶液和抗溶劑中除去任何不需要的(或不溶解的)物質(zhì)以及微生物??蛇x擇地,為有助于穩(wěn)定性和/或溶解性,和/或過濾后有助于穩(wěn)定性,在任選的過濾前完成pH調(diào)節(jié)。優(yōu)選地,為穩(wěn)定性目的的pH調(diào)節(jié),當4吏用時,在任選的過濾步驟前進行。pH調(diào)節(jié)可以通過加入酸或堿或緩沖劑來完成。一旦凍干的物質(zhì)處于溶液中,溶液接觸物質(zhì)的抗溶劑(或物質(zhì)的抗溶劑混合物)。物質(zhì)的抗溶劑在凍干條件下是揮發(fā)或升華的(即在一次干燥步驟中使用的壓力和溫度下)。如果抗溶劑在凍千條件下不冷凍,特殊的凍干技術(例如在冷凝器和真空泵間包含液氮井,等等)會被采用來除去抗溶劑。抗溶劑不是物質(zhì)的溶劑,物質(zhì)實質(zhì)上不溶于抗溶劑,但與用于溶解物質(zhì)的溶劑(以及存在的用于溶解的任何共溶劑)混溶,以至于其加入后,使實質(zhì)上一部分,優(yōu)選實質(zhì)上全部,更優(yōu)選全部物質(zhì)從溶液中析出,并在復雜溶劑/任選共溶劑/抗溶劑混合物中形成固體微粒的混懸液或漿液。任選在物質(zhì)析出溶液的步驟之前或之中,優(yōu)選在之前或初期,溶液以一部分需要的固體形式的物質(zhì)接種來提高合適形式的物質(zhì)的形成。任選地,如果需要,產(chǎn)物可隨后過濾、傾析等來從沉淀的固體中分離一部分溶劑/任選共溶劑/抗溶劑混合物。當使用這種分離技術時,分離的固體仍然是被一部分溶劑/任選共溶劑/抗溶劑混合物濕潤的。后沉淀分離技術是否使用,得到的濕潤固體(混懸液、漿液等)隨后冷凍,冷凍固體通過使用真空來除去溶劑、共溶劑和抗溶劑進行干燥。在一些具體實施方式中,一種或多種(但不是全部)溶劑/任選共溶劑/抗溶劑的選擇在冷凍干燥器允許的凍干步驟溫度下不冷凍。在這種情況下,需要使用特殊的抗溶劑移除條件。這術。、、、,、、、、物質(zhì)可以選自范圍廣泛的化合物和組合物,但優(yōu)選是實質(zhì)上純的化合物,更優(yōu)選純的化合物,其中"純"表示使用至少商業(yè)合理的標準和容許度可以獲得的合理的純度。因此,為本發(fā)明目的的產(chǎn)品是"純"的,如果其(在藥學物質(zhì)的背景下)足夠純能滿足聯(lián)邦食品和藥品管理局純度標準。如果討論的產(chǎn)品不是最終使用的藥物,如果其滿足相關工業(yè)的純度標準,產(chǎn)物被認為是"純"的。這種工業(yè)標準包括標準,例如"ReagentGrade"等。可以得益于本發(fā)明的化合物包括,但不限于,藥學活性化合物、獸醫(yī)化合物、食物原料、染料、家庭和工業(yè)化學品等。選擇的、非限制、代表性化合物包括親水性物質(zhì)以及疏水性/親脂性物質(zhì)。這些物質(zhì)不同多晶型的不同的水合物和溶劑化物也是適合的。親水性到疏水性物質(zhì)的轉(zhuǎn)變常??梢酝ㄟ^荷電物質(zhì)和未荷電物質(zhì)間的PH轉(zhuǎn)變實現(xiàn),例如舉例游離酸或堿(水溶性較小)和其鹽(水溶性較大)之間的轉(zhuǎn)變。如果溶解性轉(zhuǎn)變充分,一種形式的溶劑/共溶劑可以變成另一種形式的抗溶劑,第一種形式的抗溶劑可以變成后者的溶劑。因此,本發(fā)明適用于游離酸、游離堿、它們的鹽和適合的兩性物質(zhì)和那些具有恒定電荷的物質(zhì),例如甜菜堿和sultanes,以及其他季銨鹽化合物。關于化合物親水性相對疏水性性質(zhì)的一般原則可由本領域已知的許多方法收集。簡單的方式是所討論的化合物在水中簡單的溶解度,定義為術語"極易溶"(l份溶質(zhì)/少于l份水)、"易溶"(l份溶質(zhì)/l份水-l份溶質(zhì)/10份水)、"可溶"(l份溶質(zhì)/10份水-l份溶質(zhì)/30份水)、"略溶"(1份溶質(zhì)/30份水-1份溶質(zhì)/100份水)、"微溶"(1份溶質(zhì)/100份水-1份溶質(zhì)/1000份水)、"極微溶"(1份溶質(zhì)/1000份水-1份溶質(zhì)/10000份水)、以及"幾乎不溶,,或"不溶"(l份溶質(zhì)/>10000份水)。所有這些"極易溶"、"易溶"、"可溶"、"略溶"和"微溶"的定義表示對于本發(fā)明可被認為是親水性的物質(zhì)。為了本發(fā)明目的"極微溶"、"幾乎不溶"和"不溶"的定義被認為是疏水性的。上述分類系統(tǒng)詳細使用于Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,第19版,MackPublishingco.,Easton,PA1995,195頁,并且描述于美國藥典中。笫二種方式是通過分配系數(shù)P確定的,定義為25'C下在辛醇/水系統(tǒng)中平衡狀態(tài)下物質(zhì)在辛醇中的濃度對水中的濃度的比例。通常,P值作為logP給出(參見HandbookofChemistry和Physics第86版。2005—2006,第16—41頁-第16-45頁和Remington:TheScience和PracticeofPharmacy第19版,MackPublishingCo.,Easton,PA1995,第158-159頁)。P值《1(logP是負值)顯然是親水的。P值》1通常是疏水的。然而,由于這種測定是在辛醇/水系統(tǒng)中,在本發(fā)明中其不是絕對控制的,但只是為了初期考慮使用的溶劑、共溶劑和抗溶劑指示特定的物質(zhì)是否可能親水性或者可能疏水性的。用于考慮物質(zhì)親水性或疏水性性質(zhì)另一個原則是親水親油平衡(HLB)系統(tǒng)。(參見上述Remington,第287-288頁)。雖然HLB系統(tǒng)是為表面活性劑開發(fā)的,但它確實給出了關于物質(zhì)親水性性質(zhì)或疏水性物質(zhì)的另一個原則,親水性物質(zhì)具有大于約10的HLB,疏水性物質(zhì)通常具有小于約10的HLB。然而一旦選擇了可能的溶劑和可能的抗溶劑,應確定在選擇的溶劑或溶劑/共溶劑混合物中選擇的抗溶劑的確實質(zhì)上使物質(zhì)從溶液中析出??谷軇┦刮镔|(zhì)從溶液析出的越有效和越完全,越能更好的預期本發(fā)明得到需要的產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明可以以凍干劑形式制備的有用的化合物(通常包括,但不限于,最終使用的可接受的鹽、其酰胺、其磺酰胺、其氨基甲酸酯、其酯和其磷酸酯、其水合物和溶劑化物、和其晶體多晶型和其無定形形式、和消旋體、對映體、及其非對映體)。在下列示例性列表中,大多數(shù)化合物是藥學或獸醫(yī)可接受的化合物。因此,鹽或酯是優(yōu)選在這些應用中可接受的。但是,如果凍干劑在作為藥物或獸醫(yī)物質(zhì)使用前會進一步修飾,鹽或酯不是如此有限。另外,下列更廣泛的列表,列出了游離堿、游離酸及其所有鹽的一部分,以至于特定的鹽或游離酸或游離堿不存在而另一個存在時,應當解釋為包括所有這種適合形式的列表。相似地,沒有列出所有藥學可接受的酯,并且再次,未酯化形式的列表應當被認為是包括適合酯化的配對物。另外,具有季銨鹽的化合物只是列出了初級種類而沒有提及平衡離子(即,千烷銨,而非氯千烷銨,等),但所有適合的平衡離子也被認為在本發(fā)明范圍內(nèi)。根據(jù)更廣泛列表的大小,發(fā)明人列出其感興趣的優(yōu)選化合物,但這只是為了清楚而不應認為是本發(fā)明較寬范圍的限制。用作本發(fā)明凍干的物質(zhì)的優(yōu)選化合物包括抗生素(包括青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類等)、黃嘌呤、麻醉劑(包括巴比妥類、麻醉藥和"卡因"類)、止吐藥、抗癌藥等。特別優(yōu)選的化合物包括,但不限于,阿芬他尼(特別是氫氯化物和尤其是一水合物)、氨磷汀(特別是無定形和三水合物形式)、氨茶堿(特別是脫水物形式)、阿莫西林(特別是三水合物形式)、氨芐西林(尤其是三水合物形式)、布比卡因(尤其是鹽酸鹽和特別是一水合物形式)、咖啡因(尤其是一水合物形式)、頭孢吡肟(尤其是鹽酸鹽和特別是一水合物形式)、頭孢他定(尤其是五水合物形式)、頭孢三嗪(尤其是3.5水合物形式)、頭孢霉定(特別是一水合物形式和二水合物形式)、氯化鉻(尤其是六水合物形式)、克林霉素(尤其是一水合物形式)、可待因、環(huán)磷酰胺、半胱氨酸、葡萄糖、多沙普倫(特別是鹽酸鹽和尤其是一水合物形式)、脫氧土霉素(尤其是一水合物形式)、依地酸鹽(尤其是二水合物形式)、莨菪堿(尤其是硫酸鹽和二水合物形式)、左啡諾(尤其是二水合物形式)、利多卡因(特別是作為鹽酸鹽和尤其作為一水合物形式)、林可霉素(特別是作為鹽酸鹽和尤其是一水合物形式)、甲萘氫醌(特別是作為二磷酸鈉鹽和尤其是六水合物形式)、美羅培南(尤其是作為三水合物)、甲氧氯普胺(特別是作為鹽酸鹽和尤其是一水合物形式)、嗎啡(特別是作為硫酸鹽和尤其是五水合物形式)、萘夫西林(特另'J是作為鈉鹽和尤其是一水合物形式)、去曱腎上腺素(特別是作為酒石酸氫鹽和尤其是一水合物形式)、昂丹司瓊(特別是作為鹽酸鹽和尤其是二水合物形式)、苯唑西林(特別是作為鈉鹽和尤其是作為一水合物)、土霉素(尤其是作為二水合物)、哌拉西林(尤其是作為一水合物)、東萊菪堿(特別是作為氫溴酸鹽和尤其是作為三水合物)、大觀霉素(特別是作為二鹽酸鹽和尤其是作為五水合物)、琥珀酰膽堿(特別是作為鹽酸鹽)、茶堿(尤其是作為一水合物)、替沃瘺噸(特別是作為二鹽酸鹽和尤其是作為二水合物)、筒箭毒堿(特別是作為鹽酸鹽和尤其是作為五水合物形式)、莫西沙星、他克莫司、依曲康唑、阿加曲班、泊沙康唑、伏立康唑(voraconazole)、多西紫杉醇、氟達拉濱、醋酸格拉默(glatirameracetate)、吉西他濱、伊立替康、依列前醇和7-乙基-10-羥基喜樹堿。大多數(shù)是藥學或獸醫(yī)、且可用于本發(fā)明的更完整的化合物的列表包括,但不限于阿巴卡韋、阿巴美丁、阿巴諾喹、阿巴哌酮、阿巴瑞克、阿貝卡爾、阿比特龍、阿比沙坦、阿魯司特、阿布硝唑、阿卡地新、阿坎酸、阿卡嗪、醋溴考爾、醋丁洛爾、乙酰卡尼、醋卡溴脲、醋克利定、醋氯芬酸、醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋氨苯酸、醋氟拉諾、醋糠硫胺、克醋茶堿、哌醋茶堿、醋葡醛內(nèi)酯、醋谷胺、阿西美辛、醋紐拉酸、醋硝香豆素、醋哌隆、乙酰丙嗪、醋異丙嗪、阿西喹啉、乙酰舒泛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰胂胺、對乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰硫胺、醋替羅酯、醋酸己脲、醋奮乃靜、非那西丁、醋托啡、乙酰砜、醋碘苯酸、乙酰半胱氨酸、醋洋地黃毒苷、乙酰亮氨酸、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、醋戊曲酯、醋氨己酸、阿昔呔喃、阿昔莫司、阿扎司特、阿昔替酯、阿維A、阿西維辛、alcantate、阿柔比星、萘二磺乙乳膽銨、阿考比芬、阿考煙肼、烏頭堿、阿考替胺、阿克沙林、阿克瑞司特、吖啶雷司、吖啶黃、阿克海林、吖淀瑣辛、阿伐斯汀、阿克奈德、阿克羅寧、阿克拉寧、阿克他利、阿克汀喹、阿克索胺、阿托地近、阿昔洛韋、金剛芬酯、金剛克新、阿達帕林、阿達洛爾、阿達色林、阿德福韋、阿地卡蘭、阿地米屈、ademitrionine、阿糖腺苷、阿地本旦、阿地西才木、阿地洛爾、阿地哇侖、阿地芬寧、阿地特侖、阿地普林、阿多索平、阿多來新、阿屈非尼、腎上腺酮、阿屈高萊、阿丙氨酸、阿非替康、氟喹酮、阿福韋生、阿夫洛爾、阿胍諾定、阿來司酮、阿戈美拉汀、阿克洛胺、阿拉普利、阿拉磷、alagebriura、阿來霉素、阿拉福韋、丙氨酸、阿拉諾新、阿拉丙酯、阿拉曲沙星、氯酚扎寧、阿巴康唑、阿苯達唑、沙丁胺醇、阿布妥因、阿氯芬酸、阿氯米松、鋁克洛沙、雙烯丙毒馬錢堿、尿嚢素鋁、醛固酮、阿蘭西那、阿侖磷酸、阿侖替莫、阿來必利、阿雌莫司汀、烯丙苯乙胺、阿來西定、alexitol、alexomycin、阿法骨化醇、阿法環(huán)糊精、alfidalone、阿法前列醇、alfatradiol、阿法沙龍、阿芬太尼、阿夫唑嗪、水合氫氧化鋁、阿爾孕酮、阿利苯多、阿利康唑、阿利非君、阿列氟烷、阿利魯生、阿利魯生、阿利馬朵、alinastine、烯苯尼定、阿利帕胺、阿利吉侖、阿力甜、阿利維A酸、阿立必利、烯丙托啡、阿洛巴比妥、阿洛拉胺、allocupreide、阿洛雙酮、別嘌醇、烯丙雌醇、烯丙羅定、阿美西林、阿美雌酮、阿明洛芬、阿米三*、阿莫蘭特、阿莫曲坦、阿莫噁酮、阿木泰、阿奈螺酮、阿尼地坦、阿洛西克酸、阿洛米酮、阿洛西坦、阿洛司瓊、阿洛夫定、阿洛雙酮、阿洛普令、阿洛司他丁、阿氯扎封、阿爾哌汀、阿法美羅定、阿法芳沙朵、甲基多巴、阿法羅定、阿吡坦、阿吡必利、阿普非農(nóng)、阿普唑侖、阿普洛爾、阿普諾辛、前列地爾、阿司他丁、阿坦色林、阿他匹宗、阿替康唑、阿爾噻溱、阿替克林、阿托喹啉、烯丙孕素、六甲密胺、阿伐美林、阿爾維林、阿維莫泮、阿伏西地、阿馬地酮、阿馬夫龍、阿馬諾嗪、金剛烷胺、金剛西林、氨莫司汀、氨巴利特、安巴腙、安貝氯銨、胺苯烷、安波霹素、安立生坦、氨溴索、安布替星、氨布卡因、氨布醋胺、安布茶堿、安布賽特、水合氫氧化鋁、安西法爾、安西非特、安西奈德、氮卓西林、氨多索韋、安布可特、氨甲達林、阿洛米松、氨托利、阿美盧班、安麥角、阿美蒽醌、丁卡因、氨甲西平、氨甲氧苯嗪、氨芬酸、安非雷司、安非他尼、氨氟替唑、amfonelic、雙脒苯脲、阿米氯醛、阿米環(huán)素、阿米太爾、阿米氨苯砜、amidephrine、阿米夫胺、阿米維林、氨氟沙星、氨磷汀、阿米谷胺、阿米卡星、阿米凱林、阿米洛利、阿米沙酯、氨吖啶、吲哚胺酯、阿米庚酸、氨魯米特、氨馬尿酸、氨基乙酰丙酸、氨美啶、地美戊胺、氨基比林、氨茶堿、氨丙嚷、氨喋呤、氨基比林、阿米諾喹、氨喹脲、阿米雷司、氨基水楊酸、氨噻唑、胺碘酮、阿米哌隆、安非尼酮、氨匹宗、氨普立糖、氨喹新、阿米美啶、氨磺必利、阿米特羅、氨硫脲、阿米替韋、阿米曲士、阿米替林、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油酰胺、美利曲辛、四唑氧酚、美洛昔康、美哌隆、美法侖、甲喹司特、美盧君、美金剛、美莫汀、美大麻坦、甲萘氫醌、甲萘醌、甲萘多昔、四烯甲萘醌、孟布酮、欣生保、孟格立酯、甲硝西泮、美諾克酮、美諾立爾、menobentine、甲艱焚溱、溴美噴酯、哌替啶、美芬新、美芬諾酮、美芬丁胺、美芬妥英、甲苯比妥、甲苯比妥、曱吲洛爾、曱哌苯庚醇、美吡哌唑、氧煙醇、美雄烷、曱哌卡因、甲哌[i占諾、美普地爾、曱潑尼松、甲丙氨酯、美普溴銨、甲海蔥次苷、美普替索、美普卡因、美普他酚、美喹多司、對甲氧酚、mequitamium、美喹他嚷、美拉地酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、美拉沙星、汞林、美拉魯利、拿佛色羅、汞溴紅、疏汞林、巰嘌呤、汞拉米特、mercufenol、汞香豆林、甲麥角隱亭、美立苯旦、美泊地布、美羅培南、汞撒利、疏替肽、美沙勃龍、美沙拉秦、美西拉宗、雙苯斯酮胺、美索達溱、mesipiperone、美螺利酮、美雄諾龍、美睪酮、美雌醇、甲硫地平、美舒麥角、美磺胺、甲硫芬、美舒令、美溴沙侖、美布他明、美布卡因、間醋氨酚、美他西泮、間甲酚、美他二醇、美他己脲、metalkonium、美他洛爾、美他法侖、美坦法宗、甲胺苯丙酮、美坦西林、曱尼辛、美他帕明、奧西那林、間羥胺、美他沙酮、美他扎咪、曱煙肼、美他佐辛、甲布芬、甲烯前列素、甲麥角林、曱基麥角胺、曱七葉茶堿、美替來托、美替辛德、美索庚嗪、二甲雙胍、乙酰曱膽堿、美他環(huán)素、美沙酮、醋美沙朵、美沙雌酸、美他硫脲、美沙噻嗪、去氧麻黃堿、美雄醇、美雄酮、曱磺煙肼、溴甲胺太林、美沙芬林、美沙吡林、曱喹酮、美沙比妥、美沙烯酮、醋曱唑胺、甲地嗪、烏洛托品、美替諾龍、美庚嗪、美雌酚、美替妥英、methikcillin、甲疏咪唑、曱碘磺酸鈉、甲疏美溱、蛋氨酸、美替沙腙、美西妥拉、美噻噸、美索巴莫、美索菌素、美索比妥、甲氧夫啉、甲氧普烯、美索舍平、甲氨蝶呤、左美丙嗪、曱氧明、甲氧沙林、甲氧非君、甲氧那明、甲氧丙漆、甲基東策菪堿、甲琥胺、甲氯噻嗪、甲基氨基酮戊酸鹽、帕莫酸曱酯、水楊酸甲酯、甲基阿托品、methylbenactyzium、曱千乙氧胺、甲乙酮、曱地索啡、甲二氫嗎啡、曱基多巴、亞甲藍、曱麻黃堿、曱麥角新堿、曱基麥角新堿、羥苯曱酯、哌曱酯、曱潑尼龍、曱睪酮、曱硫氧嘧啶、曱諾醇、甲乙哌酮、美西麥角、甲硫米特、曱硫平、甲嗪酸、美替貝特、美替克侖、美替克侖、甲地高辛、甲茚扎特、美替普林、甲噻克酯、甲吡司、甲丙那林、甲替平、美替唑啉、美克法胺、美托查酮、metocinium、甲氧氯普胺、甲筒箭毒、美托奮乃酯、16,16-二甲諾龍、美托拉宗、美托咪酯、美托哌丙溱、美托酮、氯苯氨啶、美托洛爾、甲吲喹唑、美托舍酯、美托烯醇、甲氧噁庚嗪、美曲唑啉、美曲吲咪、美三嗪酮、曱侖哌隆、美曲勃龍、美曲磷酯、腺苷地爾、甲泛葡胺、甲泛影鈉、甲哨唑、美妥替哌、美替拉酮、甲酪氨酸、美伐他汀、美沙茶堿、美沙唑侖、美克西酮、美西律、美昔前列素、美索洛芬、mexrenoate、美扎必利、美西平、美齊胺、美洛西林、米安色林、米貝拉地爾、米勃酮、米帕、米卡芬凈、咪康唑、小諾米星、咪達氟、米達福太、咪格列唑、咪達馬林、米達茶堿、咪唑格雷、咪達唑侖、麥迪霉素、米地司坦、米多君、米哚妥林、咪芬替丁、米非司酮、米福酯、米格列醇、麥格司他、米卡霉素、米拉卡尼、米拉醋胺、米拉美林、米拉他賽、咪侖哌隆、米法沙坦、米利哌汀、米洛沙星、米力農(nóng)、米替福新、米爾維林、米姆本、米那司他、米那美坦、米那普令、米那索龍、明多地洛、明多哌隆、米奈噴酯、米諾羅米、米諾環(huán)素、米諾膦酸、米諾帕泛、米諾地爾、米氟嗪、米吡曲班、米普拉苷、米潑昔芬、米芬太尼、米林霉素、miripirium、米鉑、米立司瓊、miristalkonium、咪洛芬、米羅米星、米羅替噴、米氮平、米索硝唑、米索前列醇、米坦西諾、米格列奈、米丁度胺、二溴甘露醇、米托卡星、米托氯明、絲裂紅素、米托拉酮、米托潔林、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、米托馬星、絲裂霉素、米托萘胺、米托肼、米托喹酮、米托司培、fflUolane、米托那明、米托蒽醌、米托唑胺、mitra(Upide、米伐克龍、米伏布林、米伏替酯、米克昔定、咪唑斯汀、咪唑立賓、嗎貝卡、莫苯沙明、莫西霉素、莫西哌嗪、嗎氯貝胺、雙苯亞油胺、莫達非尼、莫達林、莫地卡尼、莫地帕泛、莫昔普利、莫昔普利拉、莫法羅汀、莫非布宗、莫非吉蘭、莫苯唑酸、嗎洛維林、嗎??诵痢ofuisteine、莫法酯、嗎林那宗、嗎茚酮、莫拉西坦、嗎多明、莫米松、raonalazone、莫那匹爾、巴西金葉樹苷、莫諾苯宗、甘油辛酸酯和甘油癸酸酯混合物、莫諾吖啶、磷硫胺、羥乙,丁、孟魯司特、monterelin、莫哌隆、莫派達醇、莫艱屈喚、莫普洛爾、嗎會酮、莫侖太爾、嗎拉宗、嗎氯酮、嗎福雷司、莫雷西"秦、嗎啉米特、嗎尼氟酯、嗎克羅孟、嗎啉胍、嗎哌利定、嗎啡、嗎琥胺、莫沙帕明、莫沙必利、莫他匹酮、莫特沙芬、莫曲西泮、莫維A胺、莫維普利、莫沙朵林、拉氧頭孢、莫沙律定、莫沙斯汀、莫沙維林、莫沙佐辛、莫克雌醇、雙嗎香豆素、莫昔克丁、莫西沙星、莫西盧班、甲氧丙奎、莫昔普令、莫西賽利、嗎硝唑、莫索尼定、莫扎伐普坦、mozenavir、miibritnib、莫匹羅星、莫拉丁酯、莫格列扎、莫瑞替康、莫羅卡尼、莫唑胺、麥考酚酸、麥法朵、麥羅啡、麥替卡因、大麻折尼、大麻隆、大麻坦、大麻克酯、萘丁美酮、那卡縮宮素、輔酶I、那氟沙星、納多洛爾、萘肟洛爾、那法格雷、萘莫司他、那法瑞林、那法扎瓊、萘己酸、萘夫西林、萘苯諾酮、萘酚平、萘菲洛爾、萘咪酮、萘維林、萘非可特、萘甲羥胺、萘可沙多、萘福昔定、萘呋胺酯、萘酞磷、萘醌腙、萘替芳、萘哌地爾、萘托酯、萘普酰胺、那格列釩、納布啡、納夫拉啡、萘啶酸、納美芬、納美酮、烯丙嗎啡、納洛酮、納曲酮、納米尼地爾、那明特羅、那米羅汀、納莫雷特、那羅星、諾龍、南力農(nóng)、南曲朵、萘帕他定、萘帕咪唑、萘甲唑啉、萘托酮、萘吡莫司、蔡p比坦、naproxime、萘普生、萘普索、奈沙加群、萘拉諾、那拉星、那拉曲坦、那地特羅、那羅帕西、那他霉素、那格列奈、navuridine、那高利特、那前列烯、那昔茶堿、尼阿比妥、nebantan、奈比腙、奈必洛爾、neboglamine、奈拉西坦、妥布霉素、奈可吡旦、奈達鉑、萘多羅米、萘法唑酮、奈非西坦、萘氟齊特、奈福泮、奈拉濱、奈達唑喚、奈來扎林、那非那韋、奈替克新、nelzarabine、奈馬克丁、奈馬唑啉、奈米非肽、奈莫必利、奈莫柔比星、新辛可芬、新霉素、新斯的明、奈帕坦特、奈帕芬胺、奈帕拉唑、內(nèi)匹司他、奈哌那隆、奈喹酯、neramexane、奈拉米諾、那巴卡多、奈立膦酸、奈立索泮、萘沙他爾、奈西立肽、萘索司坦、奈司茶堿、奈康唑、奈替米星、奈替夫定、萘托比胺、萘格列酮、奈妥匹坦、中性霉素、奈韋拉平、奈西利定、奈索帕米、煙酸、煙酰胺、尼亞拉胺、煙胺哌噪、硝溴生、尼卡非寧、尼卡普醇、煙卡酯、尼卡那汀、煙拉文、硝卡巴溱、尼卡地平、尼麥角林、戊四煙酯、尼西維林、聯(lián)硝氯酚、氯硝柳胺、煙波克昔、尼可氯酯、尼可待因、尼可奈德、nicocidodine、煙石克腙、尼可貝特、尼可呋糖、硝呋太爾、煙格雷酯、尼可莫爾、尼可嗎啡、尼可復林、煙拉西坦、尼可地爾、尼可石危腙、nicotredole、尼可馬特、尼克石危卓、尼克吲哚、尼屈昔腙、硝苯地平、尼非卡蘭、硝苯洛爾、尼芬那宗、尼氟酸、尼芬凈、硝呋拉定、硝呋地腙、硝呋特利、硝呋太爾、硝呋隆、硝呋達齊、硝呋乙宗、硝呋復林、硝呋米特、硝呋立宗、硝呋馬佐、硝呋美隆、硝呋羅喹、硝呋齊特、硝呋醛肟、硝呋哌酮、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋奎唑、硝呋米腙、硝呋索爾、硝呋噻唑、硝呋替莫、硝呋妥因醇、硝呋維啶、硝呋肼、尼古地平、尼海屈腙、尼可剎米、尼來前列素、尼哌拉唑、尼魯?shù)仄?、尼魯米特、尼伐地平、尼馬宗、尼美舒利、尼美西泮、尼米旦、尼莫地平、尼莫唑、尼莫司汀、n謹etacin、尼培替丁、尼普地洛、煙丙法宗、nitavoline、尼立達唑、尼司特羅、尼索氨酯、尼索地平、尼索西汀、尼司特林、硝苯胂酸、硝唑尼特、硝替卡朋、醋胺硝唑、尼替西農(nóng)、二胺硝吖啶、硝呋旦、硝拉明、硝苯咪唑、硝喹宗、硝西泮、硝法唑、尼群地平、頭孢硝瘞、硝氯酚、硝環(huán)素、硝旦、呋喃妥因、呋喃西林、硝甲酚汞、硝米特、硝米芬、硝硫氰酯、nitrovin、硝碘酚腈、硝羥喹啉、尼伐可醇、尼維美酮、尼扎替丁、尼唑苯酮、諾柏斯汀、諾氧前列素、諾考達唑、諾非卡尼、諾拉霉素、諾拉曲塞、nolinium、諾洛米羅、nolpitantium、諾美孕酮、諾美立定、諾米芬辛、諾大麻、諾那哌隆、諾那吡胺、諾那莫林、諾香草胺、諾美沙朵、二乙諾酮、諾布君、norcholestenol、諾司替勃、去甲可待因、去甲西泮、異腎上腺素、諾二甲酮、諾孕曲敏、去甲腎上腺素、諾乙雄龍、炔諾酮、異炔諾酮、諾瑞昔胺、去甲苯福林、諾氟沙星、諾孕酮、諾孕酯、諾孕美特、炔諾孕酮、諾孕烯酮、諾來替酚、去甲左啡諾、去甲美沙酮、去甲嗎啡、諾匹哌酮、諾替西泮、諾托生瓊、去甲替林、諾乙烯酮、尼次黃嘌呤、那可丁、諾西肽、新生霉素.、諾昔替林、諾昔硫脲、奴氯美酮、套氯硫蒽、奴芬克索、紐帕泛、奴文西平、尼爾雌醇、布酚寧、制霉菌素、雙復磷、奧卡哌酮、奧芬太尼、奧西肽、奧西普隆、奧他卡因、octafonium、奧他莫辛、辛哌醇、辛斯汀、奧他維林、奧他酰胺、奧替尼啶、2-乙基已二苯酯磷酸、辛米貝特、octinoxate、辛水楊酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、奧托君、奧克巴胺、奧托硫胺、奧曲肽、奧克替林、octriazole、奧達洛芬、奧達匹泮、奧地帕西、氧氟沙星、奧福寧、奧熒光素、奧谷法奈、奧拉氟、奧拉沙星、奧拉昔定、奧氮平、奧喹多司、奧塞吉泮、竹桃霉素、奧來替酚、奧美沙坦、奧洛他定、奧帕膦酸、奧匹嘧酮、奧普力農(nóng)、奧拉地平、奧沙拉秦、奧替普拉、奧伐尼、omaciclovir、奧馬曲拉、奧美拉峻、奧脒多林、奧米加匹、奧米西汀、奧莫康唑、奧莫司坦、奧那司酮、昂丹司瓊、昂唑司特、氧環(huán)石危苯胺、奧帕尼西、奧帕維林、奧匹煙肼、奧匹派醇、opratonium、奧拉米特、奧拉齊酮、奧波非班、奧布普利、奧康唑、奧林帕星、奧利萬星、奧利斯特、奧馬鉑、奧美昔芬、奧美普林、奧硝唑、鳥氨加壓素、鳥氨酸、奧諾前列素、乳清酸、奧替瑞林、奧帕諾辛、奧芬那君、奧他賽、奧替他明、奧沙奈坦、奧沙特隆、奧塞米韋、奧莫佐坦、氧馬地宗、奧培米芬、奧斯立星、奧舒替丁、奧米沙班、奧騰折帕、奧替拉西、otilonium、otimerate、毒毛花苦G、oxabolon、奧溴克新、奧沙西羅、苯唑西林、奧沙美定、奧沙氟生、奧沙氟嗪、氧格雷酯、草氨司特、奧沙利鉑、奧沙香豆素、奧沙美辛、奧沙米索、奧沙尼*奧沙那胺、氧雄龍、奧克太爾、奧沙帕朵、oxapium、噁哌拉嗪、羥丙替林、奧沙普秦、奧沙巴唑、奧沙米特、奧沙西泮、羥扎封、奧沙二酮、奧沙唑侖、羥嗎香豆素、奧卡西平、奧屈嗪、奧環(huán)孢素、羥基去甲麻黃素、奧塞格列他、奧昔拉定、奧生多龍、奧昔平酸、氧他西林、奧昔卡因、奧昔托隆、奧芬達唑、羥苯苷氨酸、奧苯達唑、奧甜菜堿、ociconizole、輕多巴胺、奧昔膦酸、氧苯雷司、奧昔芬凈、奧谷胱甘肽、奧洛福林、奧昔啡烷、肟莫南、羥吲達酸、氧煙酸、奧p泉咪酮、奧拉西坦、奧昔拉米、奧昔索潑、奧昔舒侖、oxitefonium、羥色氨酸、氧米替林、oxtriponium、奧美替丁、奧索地平、奧索孕酮、奧索拉明、奧索利酸、奧索馬嗪、氧胺嗪、氧芬胂、氧前列醇、羥芬利定、oxprenoate、氧烯洛爾、膽茶堿、oxbenzone、奧昔布寧、奧昔氯生、羥辛可芬、奧昔利平、羥氯扎胺、羥考酮、oxydipentonium、奧昔非君、羥甲睪酮、羥甲唑啉、羥甲烯龍、幾嗎啡酮、奧昔噴地、奧昔哌汀、羥布宗、羥千利明、酚丁、安特來尼、奧昔嘌醇、oxypurronium、羥會啉、氧旅達嚷、oxysoni亂、土霉素、縮宮素、奧扎格雷、奧佐米星、奧唑林酮、紫杉醇、帕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甲曲沙、三曱昔林、曲米帕明、曲莫前列素、曲莫沙明、曲沃昔芬、三甲沙林、棕櫚精、曲帕胺、曲帕拉醇、曲吡那敏、triplatin、曲普利啶、曲普瑞林、曲托喹啉、三甲氧噁嗎啉、三氮卓胺肟、曲西明、troclosene、曲度奎明、曲磷胺、曲格列酮、醋竹桃霉素、曲金剛胺、托品巴酯、托烷色林、曲帕必利、曲帕替平、tropenziline、托處卡胺、托品林、環(huán)庚吡托烷、托烷司瓊、托泊地芬、曲喹達佐、丙大觀霉素、trospium、曲伐沙星、曲韋定、曲沙他濱、曲克蘆丁、曲昔派特、曲索胺、troxonium、troxypyrrolium、truxicurium、truxipicurium、錐蟲月申胺、氯筒箭毒堿、妥布氯唑、妥卡雷瑣、妥氯西泮、妥拉霉素、妥洛特羅、妥洛帕泛、妥羅雄脲、妥伐替丁、泰巴氨酯、泰洛星、泰馬唑啉、泰羅潘諾埃特、酪氨酸、短桿菌素、烏苯美司、泛癸利酮、烏比新定、ufenaraate、烏非拉唑、烏達西泮、尤利沙星、uliprisnil、烏美螺酮、H"—烯酸、烏諾前列酮、烏培那肟、烏哌多辛、尿嘧咬、尿嘧咬氮芥、烏拉地爾、烏瑞替派、烏瑞福司、脲貝特、熊去氧膽酸、urulcholicacid、烏替普利、烏替普利拉、伐多卡因、伐昔洛韋、戊康唑、伐地考昔、戊地胺、二丙戊酰胺、戊乙脂、vlaganiciclovir、纈氨酸、伐奈莫林、vlanoctamide、唾洛凡、valomaciclovir、戊派醇、丙戊酸鹽、vlaproicacid、丙戊酰胺、丙戊塞胺、戊柔比星、纈沙坦、valorcitabine、戊曲酯、伐米胺、萬古霉素、凡德他尼、伐奈普林、香草嗎啉、伐諾司林、香草磺胺、伐哌前列素、伐普肽、vardenfanil、伐尼克蘭、伐瑞地布、伐他拉尼、伐尼地平、維布沙星、vecuroniufli、維克利定、維達洛芬、維拉雷瑣、維吖啶、文拉法辛、文立替丁、verodoline、維拉必利、維拉帕米、維拉煙肼、維立洛泮、維魯司特、維羅茶堿、維塞胺、維替泊芬、維司力農(nóng)、vestipitant、維曲布汀、阿糖腺苷、氨己烯酸、維拉佐酮、維格列汀、維路沙溱、戊烯巴比妥、長春堿、長春布寧、長春胺、長春醇、乙烯砩、長春考酯、長春新堿、長春布醇、長春地辛、vinpidine、長春氟寧、長春米特、長春磷汀、長春甘酯、長春西醇、長春羅新、長春倍酯、長春瑞濱、長春西丁、長春泊林、長春羅定、苯酰乙烯硫胺、長春培醇、長春曲醇、乙烯比妥、長春利定、紫霉素、維前列醇、維喹啉、維喹地爾、維吉霉素、綠黃菌素、韋羅肟、維司那定、維司茶堿、沃氟匹坦、伏格列波糖、伏拉佐辛、伏普丁、伏立康唑、伏氯唑、伏高利特、扎利羅登、扎莫特羅、咕諾美林、占諾酸、羥丙茶堿、占替貝特、占托西林、棕櫚葉黃素、珍米洛非班、聯(lián)苯利平、珍那佐酸、聯(lián)苯丁酸、聯(lián)苯戊烯酮、珍替沃酯、珍尼醛、珍尼己酸、xenytropium、希苯洛爾、希波酚、希德卡氟、希洛班、希美加群、希莫洛芬、希尼達明、希諾米啉、希帕胺、希丙洛爾、佐爾啡諾、xylamidine、甲苯噻溱、甲節(jié)香豆素、賽洛唑啉、二曱苯氧胺、育亨賓酸、扎普利、扎普利拉、扎考必利、扎魯司特、扎氟普汀、扎西他濱、za;deride、扎來普隆、扎螺酮、zalitidine、扎托洛芬、扎非那新、扎那米韋、扎那哌齊、占吉侖、扎諾特隆、扎吡唑侖、扎普司特、扎達維林、扎替雷定、扎托司瓊、zelandop詣、折那司他、澤來索興、折尼鉑、卓帕斯汀、折侖諾、折替多林、齊達帕胺、齊多美辛、齊多夫定、齊羅硅酮、齊侖太爾、亞芐維C、齊留通、齊帕特羅、齊美定、齊咪苯、嗪多群、秦哚昔芬、zinconazoie、凈司他丁、凈特羅、凈韋肟、齊培丙醇、齊拉西酮、佐卡酮、佐芬普利、佐芬普利拉、佐非康唑、佐拉敏、佐拉沙坦、唑拉西泮、唑來膦酸、唑侖西,平、佐勒汀、佐利米定、唑利洛芬、佐米曲坦、佐洛哌隆、唑吡坦、唑美巴占、佐美酸、氯苯吡卓、唑南帕奈、佐尼氯唑、唑泊來德、唑尼沙胺、佐匹克隆、唑泊司他、拉來霉素、佐柔比星、佐舒喹達、佐替平、佐替卡松、氯苯唑胺、珠卡賽辛、珠氯米芬、珠氯噻醇和齊洛呋胺。溶劑,如提及的,可以是物質(zhì)溶解其中的任何液體;溶劑可以是單一物質(zhì)或共溶劑的混合物,要點的是要凍干的物質(zhì)進入溶液。本發(fā)明中有用的溶劑包括在室溫下是液體、溶解物質(zhì)、并在下面討論的一次千燥步驟的溫度和壓力條件下?lián)]發(fā)或升華的物質(zhì)。由于并非所有的溶劑溶解所有的物質(zhì),一些可能的溶劑在特定的情況下不是溶劑。一旦選定要低壓凍干的物質(zhì),通過參考本領域的標準文本或通過物質(zhì)和可能溶劑的簡單溶解試驗的指導,本領域技術人員知曉什么液體適合作為溶劑。選定的溶劑可以單獨溶解物質(zhì),或者與共溶劑一起溶解所討論的物質(zhì)。共溶劑選自與溶劑相同的種類,可與選定的溶劑混溶,并且通常幫助溶劑中物質(zhì)的溶出。一旦選定討論的物質(zhì)以及選定溶劑和任何共溶劑,抗溶劑也就從同組物質(zhì)中選定,但限于那些不顯著溶解所述物質(zhì)的,優(yōu)選絲毫不溶解物質(zhì)的,但可與前面選擇的選定溶劑/任選共溶劑系統(tǒng)混溶。對本發(fā)明來說,只在物質(zhì)需要溶解的情況下物質(zhì)在溶劑或溶劑/共溶劑混合物中的溶解性是關鍵的。物質(zhì)在溶劑或溶劑/共溶劑混合物中的濃度僅在某些情況下是重要的。例如,在藥物注射制劑中,物質(zhì)在容器中凍干,一旦在包含用于給藥的單位劑量的物質(zhì)容器中重構,需要小單位劑量的物質(zhì)可以在凍干過程使用有效體積的溶劑。但是,如果物質(zhì)需要大的單位劑量,選作溶劑的液體必須是物質(zhì)更好的溶劑以便于為了經(jīng)濟地加工處理溶解單位劑量所需溶劑的量適合置于凍干容器中。當這些相同的因素對大量凍干操作同樣重要時,它們不如凍干容器預期用作具有單位劑量的重構容器的情況迫切。因此,作為溶劑或共溶劑的液體的選擇不僅取決于溶解物質(zhì)的自身能力,也依賴于其與可以置于預期具有特定量的最終凍干劑凍千容器的溶液的量的關系。本領域普通技術人員會理解這些因素,并能夠容易地調(diào)整他們特定的選擇來適應這些因素。類似的因素適用于抗溶劑的選擇。本文的凍干操作也可以用于制備不需要水吞咽藥片的溶解于口中的快速崩解片。目前可得的快速崩解片(Zydus擁有的技術)只適用于具有低單位劑量需求的(通常少于約15mg/劑)不需要味道掩蓋的親水性分子。另一方面,本發(fā)明允許在片劑模具中制備凍干劑,以便凍千劑具有片劑形狀。如果藥物不需要味道掩蓋,所述凍干方法實際上可以省略所有輔助物質(zhì),其適用于具有高的單位劑量(每單位劑量數(shù)百毫克到超過lg以上)的物質(zhì),以及具有低單位劑量的那些。此外,當Zydus技術只對親水性物質(zhì)可用時,本發(fā)明適用于親水性和疏水性物質(zhì)。合適的、非限制、用作溶劑、共溶劑或抗溶劑的液體取決于本說明書其他部分概述的情況,包括但不限于水,5-7元雜環(huán)系統(tǒng),該雜環(huán)系統(tǒng)具有1-3個雜原子,其中雜原子是氧或硫,硫原子未取代或進一步含有1或2個氧取代基,條件是兩個氧原子不能處于環(huán)的鄰位,例如四氫呋喃(THF)、四氫吡喃、二氧六環(huán)、三氧六環(huán)和其他環(huán)狀單、雙和三醚),低級醇(例如乙醇、丙醇、異丙醇、仲丁醇、叔丁醇和正丁醇),或在一定溫度范圍內(nèi)冷凍的其他有機溶劑,范圍的低限溫度是約-IO(TC,優(yōu)選-90。C,更優(yōu)選-80。C,上限溫度不超過約25°C,優(yōu)選不超過約20。C,更優(yōu)選不超過約15'C,還更優(yōu)選不超過約IO'C。另外,也可以使用PEG6,00-6000以及生育酚琥珀酸鹽和醋酸鹽。優(yōu)選地,溶劑是水,尤其是對親水性物質(zhì)。在藥物制劑、獸醫(yī)產(chǎn)因為一旦使用水重構凍干劑,任何殘留于固體的殘留溶劑是無害的。在非上述工業(yè)或需要冷凍干燥產(chǎn)品在進一步反應中作為反應物應用中,其他溶劑,在上述所列范圍內(nèi)或超出所列范圍內(nèi)也可是優(yōu)選的,并且在本領域普通技術范圍內(nèi)。但是,溶劑必須是在一次干燥步驟的條件下?lián)]發(fā)或升華的。本發(fā)明中用作如所討論的特定物質(zhì)指示的溶劑或抗溶劑或抗溶劑的其他優(yōu)選液體包括乙醇、四氫吹喃和二氧六環(huán)。如果需要,共溶劑可以用于幫助物質(zhì)在溶劑中的溶解。如上所述,這種共溶劑選自上述相同組的液體,只要在所討論的特定具體實施方式中共溶劑與所討論的溶劑不同,并與主要溶劑混溶以影響物質(zhì)的溶解。這種共溶劑盡可能少的使用以避免不必要地合并到固體產(chǎn)物中(可能混合的溶劑化物晶體形式或混合的溶劑無定形聯(lián)合體等。),但在本發(fā)明范圍內(nèi)沒有其他原因避免它們及其應用。當使用共溶劑時,其必須在一次干燥步驟條件下也是揮發(fā)或升華的。如果需要,溶液pH可以在范圍內(nèi)調(diào)整來促進化合物的溶解性或為與凍干劑的最終使用一致的最適宜的穩(wěn)定性提供特定的pH環(huán)境。因此,對其中含有或不含張力調(diào)節(jié)劑用注射用水重構的產(chǎn)品,pH應當是重構后得到生理學耐受相容的pH。這對將并入更復雜制劑的或用于進一步的反應用作反應物的物質(zhì)較不重要。在這些后者的情形下,凍干劑的pH不必然與其最終的pH相關,以至于凍干劑中較大范圍的pH值是可以接受的。在本發(fā)明的一個具體實施方式中,一旦得到溶液(任何需要的pH調(diào)節(jié)和任何需要的物質(zhì)沉淀前的過濾已完成),可以將溶液加入物質(zhì)的抗溶劑中或?qū)⑦@種抗溶劑加入溶液中。該步驟的目的是以允許需要形式的物質(zhì)回收的方式使物質(zhì)從溶液中析出??谷軇椴皇俏镔|(zhì)的溶劑的物質(zhì),但與溶劑和所用的共溶劑任意混溶,如果存在共溶劑的話??谷軇┮脖仨毷窃诶鋬銮г镏锌梢砸瞥奈镔|(zhì)。因此,它是在冷凍干燥過程中一次干燥步驟使用的溫度和壓力下?lián)]發(fā)或升華的物質(zhì)。如上所述,抗溶劑選自相同組的上述所列的液體,除了用作抗溶劑,就所討論的特定的物質(zhì)/溶劑/任選的共溶劑系統(tǒng)而言液體必須遵循本段的限定。在本發(fā)明另一個具體實施方式中,其中物質(zhì)是疏水性或親脂性的,溶劑選自5-7元雜環(huán)系統(tǒng)(雜環(huán)系統(tǒng)具有l(wèi)-3個雜原子,其中雜原子是氧或硫,硫原子未被取代或進一步含有1或2個氧取代基,條件是兩個氧原子不能處于環(huán)的鄰位,例如四氫呋喃(THF)、四氫吡喃、二氧六環(huán)、三氧六環(huán)或其他環(huán)狀單、雙和三醚)。這些液體在凍干過程中作為溶劑的應用對凍干技術是新的。另外,在根據(jù)本發(fā)明疏水性或親脂性物質(zhì)的凍干中,低級醇(:曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇或叔丁醇)、液體酮、液體(氧或硫)醚、液體(氧或硫)酮、液體(氧或硫)酯或硫酯也可以用作液體溶劑。在這些具體實施方式中,除使用上述所示的抗溶劑外,系統(tǒng)可以省略抗溶劑,而以完全類省略抗溶劑時,優(yōu)選的溶劑是上述雜環(huán)溶劑。然而,當使用上述抗溶劑方法時,得到的疏水性和親脂性具體實施方式的凍干劑需要與親水性物質(zhì)不同的重構技術。此外,應當注意對于任何給定的物質(zhì),并非所有的上述所列的液體都是特定物質(zhì)的溶劑,然而,簡單的溶解試驗可以確定特定的溶劑是否適合特定的物質(zhì)。如果物質(zhì)在特定的液體中能溶解,該液體適合作為溶劑和/或共溶劑。如果物質(zhì)在液體中不溶,則當且僅當其也可以與所用的溶劑或溶劑/共溶劑系統(tǒng)混溶,其是該系統(tǒng)的可能的抗溶劑。假設物質(zhì)在液體A中具有1000mg/ml的溶解度,液體B中100mg/ml,液體C中10mg/ml以及液體D中0.01mg/ml。進一步地,假設物質(zhì)具有300mg的單位成人劑量,60mg的單位兒科劑量以及Umg的嬰兒單位劑量。為了制備本發(fā)明適合的成人劑量,應使用液體A(可能液體B)作為溶劑。液體D明顯適合作為抗溶劑,但液體C也可能適合作為抗溶劑。為了制備本發(fā)明適合的兒科單位劑量,可能使用液體A,但液體B可能是更好的選擇,取決于可得的設備的精密度。液體C,雖然可用作抗溶劑,由于其可以溶解可察覺量的單位劑量,優(yōu)選不這么使用,作為抗溶劑更好的選擇是液體D。在制備本發(fā)明適合的嬰兒單位劑量中,液體C不僅不適合作為抗溶劑(由于其事實上能夠溶解全部的單位劑量),而且恰恰因為這個,其事實上可能適合用作溶劑而液體D將是抗溶劑。因此,給定在作為可能溶劑和抗溶劑的不同的溶液中不同的溶解度的個別情況細節(jié),以及需要在凍干產(chǎn)品中的單位劑量特定情況,在某些情況下單一液體可以是溶劑但在其他情況下即使對相同的預期被凍干的物質(zhì)可以是抗溶劑。因此,當需要一些試驗在本發(fā)明內(nèi)確定系統(tǒng)的特性時,這是在本領域普通技術人員能力內(nèi)的。通常,適合作為親水物質(zhì)的液體或抗溶劑的液體可能是疏水性或親脂性物質(zhì)的抗溶劑,而親水性物質(zhì)的抗溶劑可能是疏水性或親脂性物質(zhì)的溶劑和共溶劑。相似地,作為疏水性和/或親脂性物質(zhì)的溶劑和/或共溶劑的液體可能是親水材料的抗溶劑,而作為疏水性和/或親脂性物質(zhì)抗溶劑的載體可能是親水性物質(zhì)的溶劑或共溶劑。物質(zhì)/溶劑/共溶劑(如果存在)/抗溶劑(如果存在)系統(tǒng)隨后冷凍,并且冷凍產(chǎn)品置于真空以揮發(fā)或升華溶劑、共溶劑/抗溶劑組分。一般而言,使用抗溶劑的具體實施方式中,一旦在溶劑或溶劑/共溶劑混合物中形成物質(zhì)的溶液,溶液以范圍為約5:1至約1:5的比例與抗溶劑混合,優(yōu)選約4:1至約1:4,更優(yōu)選約3:1至約1:3,甚至更優(yōu)選約2:1至約1:2,還優(yōu)選約1.5:1至約1:1.5,還甚至更優(yōu)選約1:1,以(溶劑和/或共溶劑)(抗溶劑)的體積/體積計??谷軇┑募尤胍鹞镔|(zhì)從溶液中析出。這種沉淀作用在冷凍步驟發(fā)生前可以允許持續(xù)需要的時長。但沉淀作用越慢,沉淀物質(zhì)成為結(jié)晶構型的可能性越大。沉淀的速度和因此結(jié)晶或無定形特性的程度可溶劑7物質(zhì)溶液時加^"速度以及冷凍條件來控制。溶劑/共溶劑/物質(zhì)向抗溶劑的反向加入導致非??焖俚某恋碜饔?,因為抗溶劑與溶劑/共溶劑的比例在加入期間總是很高。一旦沉淀作用完成(或在省略抗溶劑的具體實施方式中一旦溶出完成),在冷卻步驟中冷凍混合物,通常超過約30分鐘至10小時的時間,優(yōu)選約1小時至約8小時,更優(yōu)選約2小時至約7小時,通常約4小時至約6小時得到冷凍物質(zhì)。快速冷凍通常生成無定形產(chǎn)物,而緩慢冷卻通常生成更多晶體產(chǎn)物。但是,這只是一般的原則,特定的結(jié)果因許多條件而不同。如果需要,在冷凍之前,可以過濾混合物,以至溶劑/共溶劑/抗溶劑的大體被除去/回收,留下被一些溶劑/共溶劑/抗溶劑混合物濕潤的沉淀物,其隨后用于冷凍步驟(該操作尤其應用于制備無菌大體,而非腸道外給藥的單位劑量管形瓶時)。一旦冷凍,物質(zhì)置于真空壓力下,實質(zhì)上一部分、如果不是全部剩余的溶劑/共溶劑/抗溶劑在主要干燥中揮發(fā)掉。剩余殘留量的一種或多種溶劑和/或共溶劑和/或抗溶劑在二次干燥步驟中移除。通常,在一次干燥期間,產(chǎn)品溫度保持低于0'C,二次干燥中產(chǎn)品溫度保持在約25。C至40。C,雖然其它一次的和二次的干燥溫度可以被本領域技術人員在普通技術中適合地找到。根據(jù)本發(fā)明制備的凍千劑可以原位制備于將會用于重建的容器中;制備快速溶解片的模具(或泡罩包裝)中;或如需要可以制備于用于任何其他過程或反應的本體中。因此,大量化學物質(zhì)可以制備并在使用者方便或需要下與其他組分混合包裝。相似地小部分本發(fā)明的凍干劑可以以使用的容器單位制備,并與釋放介質(zhì)包裝于便于制備使用的單一單位的適合的試劑盒中。在一個特別優(yōu)選的具體實施方式中,氨磷汀(高水溶性物質(zhì))是親水性物質(zhì),水是選用的:溶劑,并且四氫呋喃選作抗溶劑。并且,當水是溶劑時,0034-0036段中提及的四氫吡喃、二氧六環(huán)、三氧六環(huán)和其它液體雜環(huán)化合物可以用作氨磷汀的抗溶劑。前述溶劑中,二氧六環(huán)提供超出其它有機溶劑的優(yōu)點。二氧六環(huán)在15。C下冷凍并且在真空下快速升華。二氧六環(huán)用作抗溶劑不需要任何溶劑井,并且與完全水性凍干法相似凍干。相似地三氧六環(huán)也具有低的熔點并且在凍干中可以容易的移除。任選地,在添加抗溶劑前pH可以調(diào)節(jié)至約7至約8的范圍內(nèi)。在另一個優(yōu)選的具體實施方式中,使用頭孢他定和水制備漿液。使用NaOH調(diào)節(jié)pH到約5至約7以利于頭孢他定的溶解。一旦溶液形成,例如THF、二氧六環(huán)或一種其它液體雜環(huán)化合物的抗溶劑加入來沉淀頭孢他定,其隨后冷凍并干燥。在這個具體實施方式中,低級醇,例如乙醇、正-或異丙醇、或正-、仲-或叔-丁醇也可以用作抗溶劑。相同的過程通常適用于其它頭孢菌素類,尤其是頭孢三噪和頭孢霉定。在另一個具體實施方式中,在水中制備頭孢吡肟的漿液。使用HC1(或其它適合的無機酸)調(diào)節(jié)pH到約1至約3以利于溶解。一旦溶解,加入抗溶劑(液體雜環(huán)化合物)沉淀頭孢吡將,產(chǎn)物冷凍干燥。在進一步的具體實施方式中,環(huán)磷酰胺(水中略溶但乙醇中高度可溶)溶解于一種或多種液體雜環(huán)化合物和/或低級醇來形成濃溶液。隨后加入水作為抗溶劑來沉淀晶體環(huán)磷酰胺一水合物或脫水物。產(chǎn)物冷凍干燥。在另一個特別優(yōu)選的具體實施方式中,依曲康唑是疏水性/親脂性物質(zhì),非水液體選作溶劑來溶解它。不需要抗溶劑來凍干疏水性/親脂性分子。溶解親脂性分子的非水溶劑列于0034-0036段。另外乙醇和PEG600-6000和生育酚琥珀酸酯和醋酸酯也可以用作溶劑溶解親脂性物質(zhì)。一旦物質(zhì)溶解于非水溶劑中,無菌過濾以除去任何不需要組分和微生物并裝入瓶中,使用常規(guī)凍干操作或取決于用于溶解物質(zhì)的非水溶劑的性質(zhì)和量的特殊操作凍干。凍千劑可以用最小體積的藥學上可接受溶劑(通常是聚乙二醇或液體PEGs)重構來制備液體濃縮液。液體濃縮液在給于病人前以特別的稀釋劑或商業(yè)可獲得的英脫利匹特脂肪乳、或血漿或血清或全血進一步稀釋至需要的濃度。本發(fā)明這個具體實施方式新穎性的一方面是病人的血可以用于稀釋液體濃縮液并給藥返回病人的血流中。由于這些分子是親脂性的,它們將分配進入脂肪乳或血液的脂質(zhì)層。在進一步具體實施方式中,依曲康唑以非常高的濃度溶解于例如THF的非水溶劑中。依曲康唑通常被認為只在二氯甲烷溶解。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)高濃度的依曲康唑可以在小量HC1存在的情況下溶解于0034-0036段所列的非水溶劑中。因此溶解于非水溶劑中依曲康唑被凍干。使用藥學可接受的溶劑,通常是聚乙二醇重建凍干劑為100mg/ml的溶液。液體濃縮物進一步以25ml或更多的10%的英脫利匹特脂肪乳稀釋。乳劑的水相和油相通過超速離心分離并觀察到所有的依曲康唑分配進入乳劑的脂肪層中。當一些具體實施方式試圖消除凍干過程中的輔助組分時,并非所有的輔助劑都需要消除。因此,如果需要,物質(zhì)的任何沉淀前和任何冷凍步驟前制備的溶液可以具有合適的輔助物質(zhì),例如填充劑、緩沖劑和抗氧化劑。每種輔助劑必須與最終的使用相容或能夠在使用前被移除(當凍干劑在進一步反應中使用時或隨后純化的產(chǎn)物具有不接受的物質(zhì)在產(chǎn)品使用前移除)。通常適合的填充劑是增加凍千物質(zhì)玻璃轉(zhuǎn)化溫度的物質(zhì)。對于藥物制劑這些通常包括,但不限于,糖類(例如果糖、蔗糖、乳糖、海藻糖及其他)、聚乙烯吡咯烷酮和環(huán)糊精,糖類是優(yōu)選的,海藻糖是特別優(yōu)選的物質(zhì)。絡合/增溶劑包括煙酰胺和其他環(huán)狀酰胺、龍膽酸、環(huán)糊精和具有范圍為1-16的HLB值的表面活性劑。然而,在大多數(shù)情況下,本發(fā)明允許省略填充劑,沒有填充劑是優(yōu)選的具體實施方式。為制劑需要,緩沖劑可以是,但不限于,氨基酸、無機緩沖劑、單和雙羧酸緩沖劑、羥基單和雙羧酸緩沖劑、胺類和磺胺類??寡趸瘎┌?,但不限于,不同種類的重亞硫酸鹽、抗壞血酸、BDTA二鈉和四鈉、金屬離子螯合劑擰檬酸鹽、BHA、BHT、次硫酸(sulfoxylates)、沒食子酸丙酯、包含疏代基團的氨基酸,例如甲硫氨酸,和硫醇以及FDA網(wǎng)站列出的用于藥物劑型中所用的非活性成分的其他抗氧化劑。本發(fā)明的凍干劑具有比未凍干制備的或通過不同于本發(fā)明的當前凍千技術制備的物質(zhì)顯著改善的穩(wěn)定性。例如,當儲存于卩(TC時,完全水凍干的氨磷汀30天得到降解至初始氨磷汀的量80%的物質(zhì)。使用水作為溶劑和四氫呋喃作為抗溶劑的本發(fā)明無定形氨磷汀凍干劑,儲存于相同的條件下,導致30天只降解至初始量的98%,90天降解至初始量的90%。本發(fā)明的凍干劑(當限于藥物和獸醫(yī)活性劑時,如前所述,可以用于可注射的最終產(chǎn)品以及快速溶解口服劑型的制備中。另外,它們可以用于攝入或在液體中快速溶出用于攝入的其他口服劑型(片劑、膠嚢、粉末等)的制備中。進一步地,凍干劑可以局部應用給藥濕潤或"滲出/分泌"表面。這些包括,非限制性的局部應用于開放或滲出傷以及粘膜。應用于鼻子和支氣管樹的凍干劑粉末的吸入劑,以及眼、口腔粘膜、直腸、陰道、子宮、尿道和泌尿膀胱組織的粉末滴注劑是本發(fā)明期望的。另外,凍干劑也可以在適合的液體介質(zhì)中快速溶解向這些組織給藥。實施例實施例1充足量的氨磷汀溶解于水中,得到的濃度范圍為100-500mg/ml。溶液通過0.2微米的過濾器無菌過濾(Pall濾膜尼龍66或任何適合的過濾器)。單獨地,使用Pall濾膜尼龍66無菌過濾四氫呋喃。2ml濾過的氨磷汀溶液置于5mlUSP1型預滅菌及除熱源的火石玻璃瓶中,向其中加入lml的濾過的THF。瓶內(nèi)容物變混濁。含有氨磷汀、水和THF的玻璃瓶置于凍干盤中,將凍千盤置入凍干室內(nèi)。凍干溫度設定于-30。C。當產(chǎn)品溫度達到-25'C時,打開冷凝器,設定于-50'C或更低。當冷凝器溫度達到-40。C時,打開真空泵,真空監(jiān)視計調(diào)至200微米。當真空達到200微米時,架溫度設定-:5。C,產(chǎn)品干燥12小時。在l2小時結(jié)尾時,架溫度重新設定為3(TC,產(chǎn)品另外千燥15小時。裝置充入氮氣使壓力恢復大氣壓,瓶子加塞,鋁蓋密封。實施例2用表1所列的下列變量重復實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>實施例3使用二氧六環(huán)作為抗溶劑重復實施例2,得到適合的凍干劑。實施例4-7重復實施例2-3,除了用(a)頭孢他定和pH為5-7的水(實施例4-5)或(b)頭孢吡將和pH為1-3的水替換氨磷汀,得到適合的凍干劑。實施例8充足量的依曲康唑溶解于酸化的四氫呋喃,得到的濃度范圍為100-500mg/ml。溶液通過0.2微米的過濾器無菌過濾(Pall濾膜尼龍66或任何適合的過濾器)。單獨地,使用Pall濾膜尼龍66(或任何適合的過濾器)無菌過濾水。2ml濾過的依曲康唑溶液置于5mlUSP1型預滅菌及除熱源的火石玻璃瓶中,向其中加入lml的濾過的水。瓶內(nèi)容物變混濁。含有依曲康唑、水和THF的玻璃瓶置于凍干盤中,將凍干盤置入凍干室內(nèi)。凍干室溫度設定于-30'C。當產(chǎn)品溫度達到-25'C時,打開冷凝器,設定于-50X:或更低。當冷凝器溫度達到-40'C時,打開真空泵,真空監(jiān)視計調(diào)至200微米。當真空達到200微米時,架溫度設定-5'C,產(chǎn)品千燥12小時。在12小時結(jié)尾時,架溫度重新設定為30'C,產(chǎn)品另外干燥15小時。裝置充入氮氣使壓力恢復大氣壓,瓶子加塞,鋁蓋密封。實施例9用表2所列的下列變量重復實施例8表II<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>得到適合的凍干劑。實施例10使用二氧六環(huán)作為溶劑重復實施例9,得到適合的凍干劑。實施例11-12重復實施例9-10,除了省略水抗溶劑,得到適合的凍干劑。實施例13-17使用乙醇(實施例13)、四氫吡喃(實施例IO、異丙醇(實施例15)、生育酚乙酸酯(實施例16)或生育酚琥珀酸酯(實施例I7)作為溶劑重復實施例9,得到適合的凍干劑。權利要求1、一種凍干物質(zhì)的方法,包含(a)將所述的物質(zhì)溶解于所述物質(zhì)的溶劑中形成溶液;或者制備物質(zhì)的漿液并且調(diào)節(jié)pH溶解藥物形成溶液;(b)向所述溶液加入所述物質(zhì)的非溶劑,非溶劑與所述的溶劑混合使所述物質(zhì)至少部分從所述的溶液中析出,并且其中所述的非溶劑在冷凍干燥條件下?lián)]發(fā);(c)冷凍步驟(b)的產(chǎn)物得到冷凍產(chǎn)物;以及(d)真空干燥步驟(c)的冷凍產(chǎn)物得到凍干劑。2、權利要求1的方法,其中所述的物質(zhì)是親水性的,并且所述的非溶劑選自5-7元雜環(huán)系統(tǒng),該雜環(huán)系統(tǒng)具有l(wèi)-3個雜原子,其中雜原子是氧或疏,硫原子為未取代的或進一步含有一個或兩個氧取代基,條件是兩個氧原子不能位于環(huán)的鄰近位置。3、權利要求2的方法,其中所述的非溶劑選自四氬呋喃、四氬吡喃、二氧六環(huán)和三氧六環(huán)。4、權利要求l的方法,其中所述的物質(zhì)是疏水性和/或親脂性的,并且所述的溶劑選自5-7元雜環(huán)系統(tǒng),該雜環(huán)系統(tǒng)具有1-3個雜原子,其中雜原子是氧或硫,疏原子為未取代的或進一步含有一個或兩個氧取代基,條件是兩個氧原子不能位于環(huán)的鄰近位置。5、權利要求4的方法,其中所述溶劑選自四氬呋喃、四氫吡喃、二氧六環(huán)和三氧六環(huán)。6、權利要求1的方法,其中即使沒有穩(wěn)定劑所述的凍干劑也是熱穩(wěn)定產(chǎn)物,其中熱穩(wěn)定是指在室溫和濕度下儲存凍干劑至少18個月的時間,所述的物質(zhì)隨所述時間的降解量不超過約20%w/w。7、權利要求2的方法,其中當以至少一種不同于權利要求1方法的方式在所述的溶劑中從溶液中回收時,所述的物質(zhì)以不穩(wěn)定的水敏感無定型形式或不穩(wěn)定的水敏感結(jié)晶溶劑化物形式存在。8、權利要求l的方法,進一步包含在所述的步驟(a)之前,之中或之后,步驟(b)之前,向所述的溶劑中加入所述物質(zhì)的共溶劑。9、權利要求1的方法,其中所蟓的溶劑不同于d-C4—元或二元醇。10、權利要求l的方法,其中所述的溶劑至少包含水。11、權利要求8的方法,其中所述的共溶劑不同于C廣。一元或二元醇,并且所述的共溶劑在冷凍干燥條件下是揮發(fā)或升華的。12、權利要求1的方法,其中所述的非溶劑不同于C廣C4一元或二元醇。13、權利要求12的方法,其中當所述非溶劑在室溫和壓力下時所述的非溶劑不同于是液體的C廣C4一元、二元或三元醇。14、權利要求13的方法,其中所述的非溶劑不同于C「G—元、二元或三元醇。15、權利要求11的方法,其中當所述共溶劑在室溫和壓力下時所述的共溶劑不同于是液體的d-G—元、二元或三元醇。16、權利要求15的方法,其中所述的共溶劑不同于C「。一元、二元或三元醇。17、權利要求1的方法,在物質(zhì)基礎上基本上不含除所述物質(zhì)的pH穩(wěn)定劑外凍干穩(wěn)定劑。18、權利要求17的方法,其基本上不含所有的凍干穩(wěn)定劑。19、權利要求18的方法,其不含所有的凍千穩(wěn)定劑。20、一種凍干疏水性和/或親脂性物質(zhì)的方法,包含(a)將所述的物質(zhì)溶解于所述物質(zhì)的溶劑中形成溶液,所述溶劑選自5-7元雜環(huán)系統(tǒng),該雜環(huán)系統(tǒng)具有l(wèi)-3個雜原子,其中雜原子是我-x》凡,々凡席丁刀水琳1、的^迎一,^、,一T我網(wǎng)T私取r^丞,常旰文兩個氧原子不能位于環(huán)的鄰近位置;(b)任選通過向所述溶液中加入所述物質(zhì)的非溶劑使所述物質(zhì)至少部分從溶液中析出,非溶劑可與所述溶劑混溶,并且其中所述非溶劑在冷凍干燥條件下是揮發(fā)或升華的;(c)冷凍(i)步驟(a)的產(chǎn)物,如果省略步驟(b),或者(ii)步驟(b)的產(chǎn)物,如果實施步驟(b);得到冷凍產(chǎn)物;以及(d)真空千燥步驟(c)的冷凍產(chǎn)物得到凍干劑。21、通過權利要求1的方法制備的凍干化合物或組合物。22、通過權利要求20的方法制備的凍干化合物或組合物。23、權利要求l的方法,其基本上不含單糖。24、權利要求l的方法,其基本上不含雙糖。25、權利要求l的方法,其完全不含單糖和雙糖。26、權利要求20的方法,其基本上不含單糖。27、權利要求20的方法,其基本上不含雙糖。28、權利要求20的方法,其完全不含單糖和雙糖。29、權利要求l的方法,其中所述物質(zhì)選自阿芬他尼、氨磷汀、氨茶堿、阿莫西林、氨芐西林、布比卡因、咖啡因、頭孢平、頭孢他定、頭孢三噪、頭孢拉定、氯化鉻、克林霉素、可待因、環(huán)磷酰胺、半胱氨酸、葡萄糖、多沙普倫、脫氧土霉素、依地酸鹽、莨菪堿、左啡喏、利多卡因、林可霉素、曱萘氫醌、美羅培南、甲氧氯普胺、嗎啡、萘夫西林、去甲腎上腺素、昂丹司瓊、苯唑西林、地霉素、哌拉西林、東莨菪堿、大觀霉素、琥珀酰膽堿、膽茶堿、硫噻蒽、筒箭毒堿、莫西沙星、他克莫司、依曲康唑、阿加曲班、泊沙康唑、voraconizole、多西紫杉醇、氟達拉濱、醋酸格拉默(glatirameracetate)、吉西他濱、依立替康、依列前醇、和7-乙基-10-羥基喜樹堿、及其藥學上可接受的鹽、酰胺、磺胺、酰胺、氨基曱酸酯、酯、和磷酸酯,和上述任一化合物的無定形和晶體形式,和上述1'壬一化4、物的脫水物和水4、物和溶劑化物形式。30、一種重構其中所述物質(zhì)是疏水性和/或親脂性的權利要求21凍千劑的方法,包含以少量的選自液態(tài)聚乙二醇和丙二醇的初始稀釋劑制備所述凍干劑的高濃度溶液。31、權利要求30的方法,進一步包含以選自商業(yè)可獲得的英脫利匹特(Intralipid)脂肪乳劑、血漿液、血清和全血的稀釋劑進一步稀釋所述濃溶液。32、一種重構權利要求22凍干劑的方法,包含以少量的選自液態(tài)聚乙二醇和丙二醇的初始稀釋劑制備所述凍干劑的高濃度溶液。33、權利要求32的方法,進一步包含以選自商業(yè)可獲得的英脫利匹特(Intralipid)脂肪乳劑、血漿液、血清和全血的稀釋劑進一步稀釋所述濃溶液。34、一種制備物質(zhì)口服劑型的方法,包含按照權利要求1的方法凍干所述物質(zhì),其中所述物質(zhì)是可口服給藥的化合物,并且將所述產(chǎn)物制成所述口服劑型。35、一種制備物質(zhì)口服劑型的方法,包含按照權利要求20的方法凍干所述物質(zhì),其中所述物質(zhì)是可口服給藥的化合物,并且將所述產(chǎn)物制成所述口服劑型。36、權利要求34的方法,其中所述口服劑型是口腔速溶片。37、權利要求35的方法,其中所述口服劑型是口腔速溶片。38、權利要求34的口服劑型。39、權利要求35的口服劑型。40、包含權利要求1凍千劑的局部和/或吸入劑型,其中所述物質(zhì)是以所述凍干劑形式的局部和/或吸入給藥化合物。41、包含權利要求20凍干劑的局部和/或吸入劑型,其中所述物質(zhì)是以所述凍干劑形式的局部和/或吸入給藥化合物。42、一種將物質(zhì)應用于目標表面的方法,其中所述物質(zhì)是藥學或獸醫(yī)活性劑,包含根據(jù)權利要求1凍干所述物質(zhì),并且(a)直接應用所述凍干劑,或(b)將所述凍千劑溶解于適合給藥途徑的稀釋劑介質(zhì)中,隨后(1)通過吸入鼻、支氣管樹和/或肺,或(2)通過滴入眼、口腔粘膜、直腸、陰道、子宮、尿道和膀胱組織應用稀釋的凍干劑。43、一種將物質(zhì)應用于目標表面的方法,其中所述物質(zhì)是藥學或獸醫(yī)活性劑,包含根據(jù)權利要求20凍干所述物質(zhì),并且(a)直接應用所述凍干劑,或(b)將所述凍干劑溶解于適合給藥途徑的稀釋劑介質(zhì)中,隨后(1)通過吸入鼻、支氣管樹和/或肺,或(2)通過滴入眼、口腔粘膜、直腸、陰道、子宮、尿道和膀胱組織應用稀釋的凍干劑。44、當所述物質(zhì)(a)是疏水性或(b)親水性和/或親脂性時權利要求1的凍干劑,或當所述物質(zhì)是疏水性和/或親脂性時權利要求20的凍干劑,其中所述物質(zhì)選自阿巴卡韋、阿巴克丁、阿巴諾喹、阿巴哌酮、阿巴瑞克、阿貝卡爾、阿比特龍、阿比沙坦、阿魯司特、阿布硝唑、阿卡地新、阿坎酸、阿卡溱、醋溴考爾、醋丁洛爾、乙???、醋卡溴脲、醋克利定、醋氯芬酸、醋氨苯砜、氨苯砜乙酸、醋氨苯酸、醋氟拉諾、醋糠硫胺、克醋茶堿、哌醋茶堿、醋葡醛內(nèi)酯、醋谷胺、阿西美辛、醋紐拉酸、醋硝香豆素、醋哌隆、乙酰丙嗪、醋異丙嗪、阿西喹啉、乙酰舒泛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰胂胺、對乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰疏胺、醋替羅酯、醋酸己脲、醋奮乃靜、非那西丁、醋托啡、乙酰砜、醋硪苯酸、乙酰半胱氨酸、醋洋地黃毒苷、乙酰亮氨酸、乙酰檸檬酸三丁酯、乙酰檸檬酸三乙酯、醋戊曲酯、醋氨己酸、阿昔呋喃、阿昔莫司、阿扎司特、阿昔替酯、阿維A、阿西維辛、alcantate、阿柔比星、萘二磺乙乳膽銨、阿考比芬、阿考煙肼、烏頭堿、阿考替胺、阿克沙林、阿克瑞司特、吖啶雷司、吖啶黃、阿克海林、吖淀瑣辛、阿伐斯汀、阿克奈德、阿克羅寧、阿克拉寧、阿克他利、阿克汀壹、阿克索胺、阿托地近、阿昔洛韋、金剛芬酯、金剛克新、阿達帕林、阿達洛爾、阿達色林、阿德福韋、阿地卡蘭、阿地米屈、ademitrionine、阿糖腺苷、阿地本旦、阿地西林、阿地洛爾、阿地唑侖、阿地芬寧、阿地特侖、阿地普林、阿多索平、阿多來新、阿屈非尼、腎上腺酮、阿屈高萊、阿丙氨酸、阿非替康、氟喹酮、阿福韋生、阿夫洛爾、阿胍諾定、阿來司酮、阿戈美拉汀、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