專利名稱：：稠合雜環(huán)衍生物、含有其的藥物組合物和其藥用用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及稠合雜環(huán)衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及稠合雜環(huán)衍生物，其具有對促性腺激素釋放激素的拮抗活性，并且可以用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病，例如良性前列腺肥大、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、性早熟、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征、痛經(jīng)等等，或其前體藥物，或其藥學(xué)可接受的鹽，或其水合物或溶劑化物，和含有其的藥物組合物，等等。
背景技術(shù)：
：促性腺素釋放激素(GnRH，GnRH也稱為促黃體素釋放激素LHRH，以下稱為"GnRH")是由10個氨基酸組成的肽pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其從下丘腦分泌。分泌入垂體門靜脈中的GnRH通過據(jù)認(rèn)為存在于垂體前葉的受體，GnRH受體，可以促進(jìn)產(chǎn)生和分泌垂體前葉激素的促性腺激素，促黃體生成激素LH和卵泡刺激素FSH。這些促性腺激素影響生殖腺、卵巢和睪丸，促進(jìn)卵泡生長、排卵和黃體化以及精子發(fā)生，并且還促進(jìn)性激素例如雌激素、黃體酮和雄激素的產(chǎn)生和分泌(參見非專利參考文獻(xiàn)1)。因此，特異性和選擇性作用于GnRH受體的拮抗劑應(yīng)該控制GnRH的活性，并且控制促性腺激素和性激素的產(chǎn)生和分泌，并因此有望用作預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑。作為抑制GnRH受體、GnRH受體功能的藥劑，超激動劑已經(jīng)用作治療性激素依賴性疾病例如前列腺癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜異位等等的藥劑。GnRH受體超激動劑結(jié)合GnRH受體，并且發(fā)揮初始暫時性促性腺激素分泌-刺激效果，所謂的"驟發(fā)(flare-up)現(xiàn)象"，而后通過引起促性腺激素消耗和GnRH受體向下調(diào)節(jié)進(jìn)行抑制來抑制功能。因此，GnRH受體超激動劑有個問題，即通過最初促進(jìn)促性腺激素的分泌可以短暫地加重疾病。另一方面，GnRH受體拮抗劑(以下稱為"GnRH拮抗劑")的抑制機(jī)理是抑制與GnRH受體的結(jié)合，因此，有望迅速發(fā)揮抑制效果，而不會分泌促性腺激素。在這些年中，作為GnRH拮抗劑，已經(jīng)開發(fā)了肽類GnRH拮抗劑例如阿巴瑞克和西曲瑞克，并且用于治療前列腺癌、不孕等等。然而，由于這些肽類GnRH拮抗劑的口服吸收率差，它們皮下或肌肉給藥。由此，需要開發(fā)可以口服給藥的非肽GnRH拮抗劑，其中可以降低注射部位的局部反應(yīng)性并且可以靈活調(diào)節(jié)劑量(參見非專利參考文獻(xiàn)2)。作為具有非肽GnRH拮抗活性的稠合嘧啶衍生物，描述在專利參考文獻(xiàn)1和2中的化合物是已知的。然而，描述在專利參考文獻(xiàn)1中的任何一個化合物具有與嘧啶環(huán)稠合的5元雜環(huán)和在5元雜環(huán)上的芳基取代基。此外，描述在專利參考文獻(xiàn)2中的化合物是與芳族6元環(huán)稠合的嘧淀衍生物，并且不總是具有足夠高的口服吸收性。在近來公布的專利參考文獻(xiàn)3中，描述了與具有非肽GnRH拮抗活性的5元雜環(huán)稠合的嘧啶衍生物。然而，除化合物具有磺胺或酰胺基以外，關(guān)于化合物沒有具體說明，并且沒有關(guān)于口服給藥的血液動力學(xué)的具體說明。此外，作為具有與5元雜環(huán)稠合的嘧啶環(huán)的化合物，舉例說明了各種化合物，在專利參考文獻(xiàn)4中作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，在專利參考文獻(xiàn)5中作為凝血因子Xa抑制劑，在專利參考文獻(xiàn)6中作為除草劑等等。然而，這些參考文獻(xiàn)沒有描述或提出本發(fā)明的具有與5元雜環(huán)稠合的嘧啶環(huán)的化合物具有GnRH拮抗活性。非專利參考文獻(xiàn)1:HyojunSeirigaku(StandardPhysiology),第5版，Igakusyoin，882-891頁。非專禾lj參考文獻(xiàn)2:SankatoFujinka(ObstetricsandGynecology),2004，Vol.71，No,3專利參考文獻(xiàn)1專利參考文獻(xiàn)2專利參考文獻(xiàn)3專利參考文獻(xiàn)4專利參考文獻(xiàn)5專利參考文獻(xiàn)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明目的本發(fā)明目的是提供具有GnRH拮抗活性的化合物。發(fā)明手段為了解決上述問題，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真研究。結(jié)果，最新發(fā)現(xiàn)，與5元雜環(huán)稠合的嘧啶衍生物，由下列通式(I)表示，具有出色的GnRH拮抗活性，并且和與芳族6元環(huán)稠合的嘧啶衍生物相比較，發(fā)揮更出色的口服血液動力學(xué)，由此形成本發(fā)明的基礎(chǔ)。艮P，本發(fā)明涉及由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物[化學(xué)式1]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中A環(huán)表示5元環(huán)狀不飽和烴或5元雜芳基；RA表示卣素原子，氰基，硝基，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烯基，任選取代的低級炔基，羥基亞氨基甲基，任選取代的(低級垸基)磺酰基，任選取代的(低級烷基)亞磺?；倪蚧?，OW1，SW1，，280-285頁禾口301-307頁。:國際公布No.W096/24597文本。:國際公布No.W02005/019188文本。:國際公布No.W02006/083005文本。:美國專利公布No.2003/0004167說明書。:國際公布No.W000/39131文本。:日本專利公布(Tokuhyo)No.H6-510992公報。COW1，COOW'，NHCOW'，NHCO麗f，麗V，CO麗Y或S02NW2W3，其中\(zhòng)^至WS獨立地表示氫原子或任選取代的低級垸基，或者\￥2和WS可以與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)氨基；m表示0至3的整數(shù)；B環(huán)表示芳基或雜芳基；RB表示鹵素原子，氰基，任選取代的低級垸基，OW4，COW4，COOW"或CONWSw、其中W"至W^可以與相鄰的氮原子結(jié)合在一起，形成任選取代的環(huán)氨基；n表示0至2的整數(shù)；Ei表示氧原子、硫原子或N-CN;E"表示氧原子或NH;U表示單鍵或任選取代的低級亞烷基；X表示由下列表示的基團(tuán)Y，-CO-Y，-S02-Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-COO-L-Y，-SO隱L-Y，-S02-L-Y，-S-Z，-O-Z或—COO-Z，其中L表示任選取代的低級亞烷基；Y表示由Z或-NW〒wS代表的基團(tuán)，其中W〒和WS獨立地表示氫原子，任選取代的低級垸基或Z，條件是\￥7和WS不同時是氫原子；或者W和WS可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基；Z表示任選稠合和任選取代的環(huán)烷基，任選稠合和任選取代的雜環(huán)烷基，任選稠合和任選取代的芳基或任選稠合和任選取代的雜芳基；如上述[l]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中A環(huán)表示5元雜芳基環(huán)；如上述[2]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)A的5元雜芳基環(huán)是由下式表示的任一噻吩環(huán)[4]如上述[3]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中A環(huán)的5元雜芳基環(huán)是由下式表示的噻吩環(huán)如上述[1]至[4]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RA表示鹵素原子，任選取代的低級垸基，COOWi或CONW2W3，其中W'至W3獨立地表示氫原子或任選取代的低級烷基，或者12和\^3可以與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基；如上述[5]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RA表示被選自羥基、羧基和氨基甲?；娜我饣鶊F(tuán)取代的低級垸基；羧基；或氨基甲?；蝗缟鲜鯷1]至[6]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中m表示0或如上述[7]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中m表示l，并且A環(huán)是其中RA結(jié)合到下列通式表示的A環(huán)位置的噻吩環(huán)如上述[1]至[8]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中￡1表示氧原子；如上述[1]至[9]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中￡2表示氧原子；[11]如上述[1]至[10]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中B環(huán)表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)；[12]如上述[11]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中B環(huán)是由下式表示的任何環(huán)[化學(xué)式5][13]如上述[12]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中n是1或2，并且B環(huán)是其中RB結(jié)合到下式表示的B環(huán)位置的任何環(huán)[化學(xué)式6〗在式中，RB具有如上述的相同含義，并且當(dāng)存在兩個RB時，它們可以彼此相同或不同；[14]如上述[12]或[13]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中B環(huán)是由下式表示的任何環(huán)[化學(xué)式7][15]如上述[1]至[14]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示卣素原子；任選取代的低級垸基；0\￥4其中W"表示氫原子或任選取代的低級垸基；或者氰基；如上述[15]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示鹵素原子，或可以被鹵素原子取代的低級垸基，或0\￥4其中WA表示氫原子或任選取代的低級垸基；如上述[16]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示氟原子、氯原子、或0\^4其中W^表示低級垸基；如上述[1]至[17]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示單鍵、亞甲基或亞乙基；如上述[1]至[18]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中X表示由下列表示的基團(tuán)Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-S02-L-Y，-S-Z或-O-Z，其中L、Y和Z具有與上述相同的含義；如上述[19]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示單鍵，X表示由下列表示的基團(tuán):-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y或-S。2-L曙Y，其中L和Y具有與上述相同的含義；如上述[19]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示亞甲基，X表示由Y、-S-Z或-O-Z表示的基團(tuán)，其中Y表示-NWW8，其中W和W8獨立地表示氫原子、任選取代的低級垸基或Z，條件是W〒和WS不同時是氫原子；或者\￥7和WS可以與相鄰的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基，其中Z具有與上述相同的含義；如上述[19]所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示亞乙基，X表示Y，條件是Y表示Z并且Z具有與上述相同的含義；如上述[1]至[20]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中L表示d.3亞垸基；如上述[1]至[23]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中Z表示任選稠合和任選取代的芳基；—種藥物組合物，包括如上述[1]至[24]的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物作為活性成分；如上述[25]所述的藥物組合物，其是促性腺素釋放激素拮抗劑；如上述[25]所述的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑、生殖調(diào)節(jié)劑、避孕劑、排卵誘導(dǎo)劑或用于預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥劑；如上述[27]所述的藥物組合物，其中性激素依賴性疾病選自良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，性早熟，閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，痛經(jīng)，多囊卵巢綜合癥，紅斑狼瘡，多毛癥，身材矮小，睡眠障礙，痤瘡，禿發(fā)，阿爾茨海默氏病，不孕，腸易激綜合癥，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，乳腺癌和垂體腫瘤；如上述[25]所述的藥物組合物，其中組合物是口服制劑；和用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的方法，用于生殖調(diào)節(jié)、避孕、排卵誘導(dǎo)或預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的方法，其包括施用有效量的所述雜環(huán)衍生物；所述雜環(huán)衍生物用于制備藥物組合物的用途；一種藥物組合物，其包括與選自下列的至少一種藥物的組合促性腺素釋放激素激動劑、化學(xué)治療劑、肽類促性腺素釋放激素拮抗劑、5a-還原酶抑制劑、a-腎上腺素受體抑制劑、芳香化酶抑制劑、腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑；等等。發(fā)明效果由于本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(I)或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物具有出色的GnRH拮抗活性，它可以控制促性腺素釋放激素的作用，并控制促性腺激素和性激素的產(chǎn)生和分泌，因而，它可以用作預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑。本發(fā)明的最佳實施方式用于本說明書中的術(shù)語的含義如下。術(shù)語"5元環(huán)狀不飽和烴"是指具有一或兩個雙鍵的5元烴環(huán)。術(shù)語"雜芳基"是指具有1或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的單環(huán)雜芳基，例如噻唑，螺唑，異噻唑，異嚼、唑，吡啶，嘧錠，吡嗪，噠嗪，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，嚼、二唑，噻二唑，三唑，四唑，呋咱等等。術(shù)語"任選取代的"是指可以具有取代基。術(shù)語"5元雜芳基"是指如上所述的5元單環(huán)雜芳基，例如，可以用噻唑、隨唑、異噻唑、異隨唑、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、鵬二唑、噻二唑、三唑和呋咱環(huán)等等舉例說明。術(shù)語"芳基"是指苯基。術(shù)語"鹵素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。術(shù)語"低級烷基"是指任選支化的具有1至6個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，叔戊基，己基等等。術(shù)語"低級烯基"是指任選支化的具有2至6個碳原子的烯基，例如乙烯基，烯丙基，l-丙烯基，異丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基，2-甲基烯丙基等等。術(shù)語"低級炔基"是指任選支化的具有2至6個碳原子的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基等等。術(shù)語"(低級垸基)磺?；?是指被上述低級垸基取代的磺?；Ｐg(shù)語"(低級烷基)亞磺?；?是指被上述低級烷基取代的亞磺?；Ｐg(shù)語"低級亞垸基"是指任選支化的具有1至6個碳原子的亞烷基，例如亞甲基，亞乙基，甲基亞甲基，三亞甲基，二甲基亞甲基，乙基亞甲基，甲基亞乙基，丙基亞甲基，異丙基亞甲基，二甲基亞乙基，丁基亞甲基，乙基甲基亞甲基，五亞甲基，二乙基亞甲基，二甲基三亞甲基，六亞甲基，二乙基亞乙基等等。術(shù)語"d.3亞垸基"是指具有1至3個碳原子的上述低級亞烷基。術(shù)語"低級烷氧基"是指任選支化的、具有1至6個碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，己氧基等等。術(shù)語"(低級垸氧基)羰基"是指任選支化的、具有2至7個碳原子的烷氧羰基。術(shù)語"(低級烷基)硫基"是指任選支化的、具有1至6個碳原子的烷硫基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有3至8個碳原子的單環(huán)環(huán)烷基，可以例如，可以舉例說明的單環(huán)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等等。術(shù)語"雜環(huán)垸基"是指具有1或多個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子且任選具有1或2個氧代基團(tuán)的3至8元雜環(huán)垸基，例如吡咯垸基，哌啶基，氧代哌啶基，嗎啉基，哌嗪基，氧代哌嗪基，硫代嗎啉基，氮雜環(huán)庚垸基，二氮雜環(huán)庚烷基，氧雜氮雜環(huán)庚烷基，硫雜氮雜環(huán)庚烷基，二氧代硫雜氮雜環(huán)庚烷基，azokanyl，四氫呋喃基，四氫吡喃基等等。在環(huán)中具有硫原子的情況下，硫原子可以被氧化。術(shù)語"任選稠合"是指可以與選自上述環(huán)烷基、上述雜環(huán)烷基、上述芳基和上述雜芳基的環(huán)稠合。作為"稠合環(huán)垸基、"稠合雜環(huán)烷基"、"稠合芳基"和"稠合雜芳基"，可以例舉例如吲哚基、異氮茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、苯并異瞎唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基、中氮茚基、萘淀基、喋淀基、茚滿基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、二氫吲哚基、異二氫氮茚基、2,3,4，5-四氫苯并[b]氧雜卓基、6,7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯基、苯并二氫吡喃基等等，自由價可以在任何一個環(huán)上。術(shù)語"環(huán)狀氨基"是指具有至少一個氮原子的基團(tuán)，該氮原子在上述任選稠合的雜環(huán)垸基之中的環(huán)中具有結(jié)合位點?？梢岳e例如，l-吡咯烷基，l-哌啶基，l-哌嗪基，4-嗎啉基，4-硫嗎啉基，2，3，4,5，6,7-六氫國lH-氮雜卓-l-基，1-二氫吲哚基，2-異二氫氮茚基，3，4-二氫-1，5-二氮雜萘-l(2H)-基，1,2，3,4-四氫喹啉-1-基，3,4-二氫喹啉-l(2H)-基，3,4-二氫異喹啉-2(lH)-基，八氫喹啉-l(2H)-基，八氫異喹啉-2(lH)-基，全氫喹啉-l-基，2,3-二氫-4H-l,4-苯并嚼應(yīng)-4-基，2,3-二氫-4H-l,4-苯并噻嗪-4-基，3，4-二氫喹喔啉-l(2H)-基，2，3-二氫-4H-吡啶[3,2-b][l,4]噁嗪-4-基，2，3，4，5-四氫-lH-l-苯并氮雜卓-l-基，1，3,4，5-四氫-2H-2-苯并氮雜卓-2-基，3，4-二氫-l，5-苯并氧雜卓-5(2H)-基，2，3-二氫-4，1-苯并硫氮雜卓-l(5H)-基，3,4-二氫-l,5-苯并硫氮雜卓-5(2H)-基，2，3-二氫-4,1-苯并氧氮雜卓-l(5H)-基，2,3，4，5-四氫-lH-l，5-苯并二氮雜卓-l-基，2,3，4,5-四氫-lH-l,4-苯并二氮雜卓-l-基，5，6,7，8-四氫-4H-噻吩并[3,2-b]氮雜卓-4-基，3，4，5,6-四氫-l-苯并吖辛因-l(2H)-基等等。術(shù)語"(二)(低級垸基)氨基"是指被上述低級烷基單或二取代的氨基。在二-取代的氨基中，兩個低級垸基可以不同，并且兩個低級垸基可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成環(huán)狀氨基。術(shù)語"(二)(低級烷基)氨基甲?；?是指被上述低級烷基單或二取代的氨基甲酰基。在二-取代的氨基中，兩個低級垸基可以不同，并且兩個低級烷基可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成環(huán)狀氨基。術(shù)語"?；?是指任選支化的、具有2至7個碳原子的脂肪族羧?；?，環(huán)垸基羧?；?，雜環(huán)垸基羧?；?，芳基羧?；?，或雜芳基羧?；?。術(shù)語"酰氨基"是指被上述?；〈陌被?。在通式(I)中，對于環(huán)A，5元雜芳基是優(yōu)選的，噻吩環(huán)是更優(yōu)選的，由下式代表的噻吩環(huán)特別優(yōu)選的[化學(xué)式8]對于RA，優(yōu)選鹵素原子、任選取代的低級烷基、COOW1、CONW2W3，其中Wi至WS獨立地表示氫原子或任選取代的低級垸基，或\￥2和W3可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選取代的環(huán)狀氨基等等，更優(yōu)選被選自羥基、羧基和氨基甲?；幕鶊F(tuán)取代的低級垸基、以及羧基或氨基甲?；?，羧基是最優(yōu)選的。如果m是2或2以上，RA可以相同或不同。對于m，0或1是優(yōu)選的，并且當(dāng)m是1時，對于環(huán)上具有RA的環(huán)A，由下式表示的噻吩環(huán)是特別優(yōu)選的[化學(xué)式9]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在這種情況下，對于RA，任選取代的低級烷基、COOW1或CONW2W3是更優(yōu)選的，其中W1至WS獨立地表示氫原子或任選取代的低級烷基，或\￥2和WS可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選取代的環(huán)狀氨基。在通式(I)中，對于E1，氧原子是優(yōu)選的。對于E2，優(yōu)選氧原子。在通式(I)中，對于環(huán)B，苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)是優(yōu)選的，苯環(huán)或噻吩環(huán)是更優(yōu)選的。在這種情況下，環(huán)B的結(jié)合位點優(yōu)選是如下式表示的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>并更優(yōu)選如下式表示的[化學(xué)式11]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中左鍵表示與稠合嘧啶環(huán)的氮原子的鍵，右鍵表示與u的鍵。如果n是l或2，對于環(huán)上具有RB的環(huán)B，由下式表示的苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)23[化學(xué)式12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中不與RB結(jié)合的鍵的左鍵表示與稠合嘧啶環(huán)的氮原子的鍵，右鍵表示與U的鍵。對于RB，鹵素原子、任選取代的低級烷基、OW4(其中WA表示氫原子或任選取代的低級垸基)、氰基等等是優(yōu)選的，鹵素原子、低級烷基(其可以被鹵素原子取代)或OWA是更優(yōu)選的，氟原子、氯原子或OW4(其中\(zhòng)￥4是低級烷基)是特別優(yōu)選的。如果n是2，兩個RB可以相同或不同。此外，如果環(huán)上具有RB的環(huán)B是由下式表示的苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中不與RW和R^的任一個結(jié)合的鍵的左鍵表示與稠合嘧啶環(huán)的氮原子的鍵，右鍵表示與U的鍵，對于R31，氟原子或氯原子是優(yōu)選的，對于R82，氟原子、甲氧基或乙氧基是優(yōu)選的，并且甲氧基是更優(yōu)選的。在通式(I)中，優(yōu)選U是單鍵、亞甲基或亞乙基。特別是，(i)當(dāng)U是單鍵時，對于X，優(yōu)選由-S-L-Y、-0-L-Y、-CO-L-Y或-S02-L-Y代表的基團(tuán)，其中L表示任選取代的低級亞烷基；Y表示Z或-NWW8，其中W卩和W8獨立地表示氫原子、任選取代的低級烷基或Z，條件是兩者不同時是氫原子，或W卩和WS可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選取代的環(huán)狀氨基；Z表示任選稠合與任選取代的環(huán)烷基、任選稠合與任選取代的雜環(huán)烷基、任選稠合與任選取代的芳基或任選稠合與任選取代的雜芳基，(ii)當(dāng)U是亞甲基時，對于X，優(yōu)選由Y代表的基團(tuán)，條件是Y表示-NW"W8，其中W〒和W8獨立地表示氫原子、任選取代的低級垸基或Z，條件是兩者不同時是氫原子，且優(yōu)選W〒是Z，或W卩和WS可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起，形成任選取代的環(huán)狀氨基、-S-Z或-O-Z，(iii)當(dāng)U是亞乙基時，對于X,優(yōu)選Y，條件是Y是Z，且Z具有如以上所定義的相同含義，這是由于它們產(chǎn)生良好的血液動力學(xué)。對于L，d.3低級亞垸基是優(yōu)選的。對于Z，任選稠合和任選取代的雜芳基或任選稠合和任選取代的芳基是優(yōu)選的，任選稠合和任選取代的芳基是更優(yōu)選的。在Z中，對于任選取代的雜芳基或任選取代的芳基可以具有的取代基，鹵素原子、任選取代的低級垸基或任選取代的低級垸氧基是優(yōu)選的，鹵素原子、可以被鹵素原子、低級烷氧基或羥基取代的低級烷基、或可以被鹵素原子、低級烷氧基或羥基取代的低級烷氧基是更優(yōu)選的。對于任選取代的環(huán)狀氨基、任選取代的環(huán)垸基或任選取代的雜環(huán)垸基可以具有的取代基，可以例舉例如氧代基團(tuán)、鹵素原子、氰基、羥基、任選取代的低級烷基、環(huán)垸基、任選取代的低級垸氧基、任選取代的(低級垸基)硫基、羧基、任選取代的(低級垸氧基)羰基、氨基甲?；?、(二)(低級烷基)氨基甲酰基、任選取代的芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、酰氨基等等，并且可以存在相同或不同的兩個或多個選自這些基團(tuán)的基團(tuán)，條件是對于RA中的任選取代的環(huán)狀氨基NWZWS形式可以具有的取代基，從上述中排除含有芳基的基團(tuán)。對于任選取代的芳基或任選取代的雜芳基可以具有的取代基，可以例舉例如鹵素原子、硝基、氰基、羥基、任選取代的低級烷基、環(huán)垸基、任選取代的低級烷氧基、任選取代的(低級垸基)硫基、羧基、任選取代的(低級垸氧基)羰基、氨基甲?；?、(二)(低級烷基)氨基甲?；⒎蓟?、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、酰胺基等等，并且可以存在相同或不同的兩個或多個選自這些基團(tuán)的基團(tuán)。在任選稠合和任選取代的環(huán)烷基、任選稠合和任選取代的雜環(huán)烷基、任選稠合和任選取代的芳基以及任選稠合和任選取代的雜芳基中，上述取代基可以在稠環(huán)中的相同或不同的環(huán)中存在。如果Z是任選稠合和任選取代的環(huán)垸基或任選稠合和任選取代的雜環(huán)垸基，對于該基團(tuán)可以具有的取代基，任選取代的芳基或是雜芳基是優(yōu)選的。對于任選取代的低級垸基、任選取代的低級亞垸基、任選取代的低級烯基、任選取代的低級炔基、任選取代的(低級烷基)磺酰基、任選取代的(低級垸基)亞磺?；⑷芜x取代的低級烷氧基、任選取代的(低級烷基)硫基或任選取代的(低級烷氧基)羰基可以具有的取代基，可以例舉鹵素原子、氰基、羥基、低級垸氧基、(低級烷基)硫基、氨基、(二)(低級烷基)氨基、羧基、(低級垸氧基)羰基、氨基甲?；?、(二)(低級烷基)氨基甲酰基、芳基、雜芳基等等，并且可以存在相同或不同的兩個或多個選自這些基團(tuán)的基團(tuán)，條件是在RA中，從上述中排除含有芳基或雜芳基的基團(tuán)。本發(fā)明的由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物的制備方法的實例如下所示。[方法1]在本發(fā)明的由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物中，可以制備其中E是氧原子的化合物，例如，利用方法l。[化學(xué)式14]在式中，W表示腈基或(低級垸氧基)羰基，環(huán)A、環(huán)B、RA、RB、m、n、E2、U和X具有如以上所定義的相同含義。步驟1-1可以通過將胺化合物(l)在惰性溶劑(例如，四氫呋喃，二氯甲烷，其混合溶劑等等)中，使用試劑例如光氣、雙光氣、三光氣等等，在堿(例如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶等等)的存在下，通常在冰冷卻至回流溫度下，處理30分鐘至1天，轉(zhuǎn)化為異氰酸根合化合物(2)。步驟1-2本發(fā)明的脲化合物(4)或稠合雜環(huán)衍生物(Ia)可以如下制備在惰性溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲垸等等)中，在存在或不存在堿(例如三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等等)的條件下，通常在冰冷卻至回流溫度下，異氰酸根合化合物(2)與胺化合物(3)反應(yīng)1小時至3天。步驟1-3本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(Ia)可以如下制備使脲化合物(4)在惰性溶劑(例如四氫呋喃，二氯甲垸，甲醇，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺，水等等)中，在存在或不存在堿(例如三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，甲醇鈉，乙醇鈉，氫化鈉，氫氧化鈉等等)的條件下，通常在冰冷卻至回流溫度下，為期5分鐘至3天。[方法2]在本發(fā)明的由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物中，可以制備其中E2是氧原子的化合物，例如利用方法2。在式中，環(huán)A、環(huán)b、RA、rB、m、n、U和X具有如以上所定義的相同含義。步驟2-l酰胺化合物(6)可以通過將羧酸化合物(5)和胺化合物(3)以通常使用的?；确椒ɑ蚩s合劑進(jìn)行縮合來制備。酰基氯方法可以如下進(jìn)行:例如，在惰性溶劑(二氯甲烷，1,2-二氯乙垸或甲苯)中，在存在或不存在添加劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺等等)的條件下，通常在冰冷卻至回流溫度下，使用試劑例如亞磺酰氯、草酰氯等等處理羧酸化合物(5)30[化學(xué)式15]步驟2-3分鐘至1天，轉(zhuǎn)化成?；?，在惰性溶劑(吡啶，二氯甲垸，四氫呋喃，水等等)中，在存在或不存在堿(三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，碳酸鉀，碳酸氫鈉等等)的條件下，通常在冰冷卻至回流溫度下，使?；扰c胺化合物(3)反應(yīng)1小時至3天。縮合劑方法可以如下進(jìn)行例如，在惰性溶劑(N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氫呋喃)中，在添加劑(l-羥基苯并三唑等等)的存在下，在存在或不存在堿(三乙胺，N，N-二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等等)的條件下，通常在室溫下至回流溫度下，使用縮合劑(l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，二環(huán)己基碳二亞胺等等)，使羧酸化合物(5)與胺化合物(3)反應(yīng)1小時至3天。步驟2-2胺化合物(7)可以如下制備利用通常使用的催化還原方法或金屬氫配位化合物還原法等等，將酰胺化合物(6)的硝基還原。催化還原方法可以如下進(jìn)行例如，在惰性溶劑(甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙酸等等)中，使用催化劑(鈀-碳粉等等)，通常在室溫至回流溫度下，處理酰胺化合物(6)1小時至3天。金屬氫配位化合物還原法可以如下進(jìn)行例如，在惰性溶劑(甲醇，乙醇，四氫呋喃等等)中，使用還原劑(硼氫化鈉等等)，在添加劑(溴化鎳(II)等等)的存在下，通常在冰冷卻至室溫下，處理酰胺化合物(6)30分鐘至1天。步驟2-3本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(Ib)可以如下制備在惰性溶劑(四氫呋喃，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺等等)中，使用試劑例如光氣、雙光氣、三光氣、l,r-羰基二-lH-咪唑等等，在存在或不存在堿(三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，氫化鈉等等)的條件下，通常在冰冷卻至回流溫度下，處理胺化合物(7)30分鐘至1天。步驟2-4本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(Ic)可以如下制備在惰性溶劑(四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲醇或乙醇)中，使用試劑例如二硫化碳等等，在堿(三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等等)的存在下，通常在冰冷卻至回流溫度下，處理胺化合物(7)1小時至3天。步驟2-5本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(Id)可以如下制備在惰性溶劑(四氫呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇或乙醇等)中，使用試劑例如二苯基氰基碳亞胺酯等等，在堿(三乙胺，N,N-二異丙基乙胺，氫化鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀等等)的存在下，通常在冰冷卻至回流溫度下，處理胺化合物(7)1小時至3天。[方法3]上述方法1或2中，用作起始原料的胺化合物(3)也可以如下獲得利用常規(guī)還原法等等，將商業(yè)上可得到的、或利用文獻(xiàn)中所描述的方法或組合常規(guī)合成方法等等合成的硝基化合物(8)還原。例如，其可以通過下列方法3制備。[化學(xué)式16]在式中，環(huán)B、RB、n、U和X具有如以上所定義的相同含義。步驟3胺化合物(3)可以如下制備利用通常使用的催化還原方法或金屬氫配位化合物還原法等等，將硝基化合物(8)還原。催化還原方法可以如下進(jìn)行例如，在惰性溶劑(甲醇，乙醇，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙酸等等)中，使用催化劑(鈀-碳粉，銠-碳粉，鉑-碳粉等等)，通常在室溫下至回流溫度下，處理硝基化合物(8)1小時至3天。金屬氫配位化合物還原法可以如下進(jìn)行例如，在惰性溶劑(甲醇，乙醇，四氫呋喃等等)中，使用還原劑(硼氫化鈉等等)，在添加劑(溴化鎳(II)等等)的存在下，通常在冰冷卻至室溫下，處理硝基化合物(8)30分鐘至1天。此外，當(dāng)上述方法中使用或制備的化合物具有在反應(yīng)條件下改變或是抑制反應(yīng)進(jìn)展的官能團(tuán)時，不用說，可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的合適的保護(hù)基來保護(hù)該基團(tuán)，并且可以在合適的步驟中去掉保護(hù)基。本發(fā)明的由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物，可以通過使其與制備前體藥物的試劑反應(yīng)，轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物，其中轉(zhuǎn)化了它的羧基、羥基和/或氨基。此外，本發(fā)明的由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物的前體藥物，在下面文獻(xiàn)中所描述的生理條件下，可以是轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物(I)的化合物"IyakuhinnoKaihatsu"(Developmentofmedicines,藥物開發(fā))，Vol.7，Moleculardesign(分子設(shè)計)，pp.163-198,由Hirokawasyoten(HirokawaBookStore)出版。用常規(guī)方法，由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物或其前體藥物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌帉W(xué)可接受的鹽。對于這種鹽，可以例舉例如與無機(jī)酸例如鹽酸、硝酸等等的鹽；與有機(jī)酸例如乙酸、甲磺酸等等的鹽；和鈉鹽和鉀鹽；與有機(jī)堿例如N,N，-二芐基乙二胺、2-氨基乙醇等等的加成鹽。有時，可以在純化或制備其鹽的過程中，獲得形式由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物或其前體藥物的水合物或溶劑化物。對于本發(fā)明的藥物組合物，可以使用稠合雜環(huán)衍生物或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物或溶劑化物。此外，有時由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物或其前體藥物具有互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和/或光學(xué)異構(gòu)體。對于本發(fā)明的藥物組合物，可以使用其任一異構(gòu)體和混合物。本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(I)具有出色的GnRH拮抗活性，并且可以控制促性腺激素釋放技術(shù)的作用以及控制促性腺激素和性激素的產(chǎn)生和分泌。因而，本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(I)或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物作為預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑，所述疾病例如良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，性早熟，閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，痛經(jīng)，多囊卵巢綜合癥，紅斑狼瘡，多毛癥，身材矮小，睡眠障礙，痤瘡，禿發(fā)，阿爾茨海默氏病，不孕，腸易激綜合癥，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，乳腺癌和垂體腫瘤；作為生殖調(diào)節(jié)劑、避孕劑和排卵誘導(dǎo)劑或預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥劑等等極為有用?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(I)或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物與常規(guī)藥學(xué)載體混合來制備藥物組合物。可以任選按照如下所述的劑型組合使用藥學(xué)載體。對于藥學(xué)載體，可以例舉，例如，賦形劑例如乳糖等等；潤滑劑例如硬脂酸鎂等等；崩解劑例如羧甲纖維素等等；粘合劑例如羥丙基甲基纖維素等等；表面活質(zhì)例如聚乙二醇等等；起泡劑例如碳酸氫鈉等等；溶解助例如環(huán)糊精等等；酸性劑例如檸檬酸等等；穩(wěn)定劑例如依地酸鈉等等；pH調(diào)節(jié)劑例如磷酸鹽等等。對于本發(fā)明的藥物組合物的劑型，可以舉例，例如，口服給藥制劑，如粉、顆粒劑、細(xì)粒劑、干糖漿劑、片劑、膠囊等等；腸胃外給藥制劑，如注射劑、膏狀劑、栓劑等等，口服給藥制劑是優(yōu)選的。優(yōu)選，制備上述制劑的方式是使得本發(fā)明的由通式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物在制劑中的適當(dāng)劑量，在口服給藥情況下，為每個成年人每天O.l至1，000毫克的范圍內(nèi)，在腸胃外注射的情況下，大約在每個成年人每天0.01至100毫克的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以包括其它藥物。所述其它藥物的實例可以例舉，包括GnRH激動劑(例如，乙酸亮丙瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，組氨瑞林，地洛瑞林，meterelin，lecirelin等等)，化療劑(例如，異環(huán)磷酰胺，阿霉素，培洛霉素，順鉑，環(huán)磷酰胺，5-FU，UFT，氨甲喋呤，絲裂霉素C，米托蒽醌，紫杉醇，多烯紫衫醇(dotaxel)等等)，肽GnRH拮抗劑(例如，西曲瑞克，加尼瑞克，阿巴瑞克，ozarelix，伊妥瑞克，地加瑞克(degarelix),替維瑞克等等)，5a-還原酶抑制劑(例如，非那雄胺，度他雄胺等等)，a-腎上腺素受體抑制劑(例如，坦洛新，西洛多辛，烏拉地爾等等)，芳香化酶抑制劑(例如，法倔唑，來曲唑，阿那曲唑，福美斯坦等等)，腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑(例如，利阿唑等等)，激素治療劑(例如，抗雌激素劑例如他莫昔芬，氟維司群等等，促孕藥劑例如甲羥基孕酮等等，雄性激素劑，雌激素劑和抗雄性激素劑例如奧生多龍，氟他胺，尼魯米特，比卡魯胺等等)等等。實施例利用下列實施例和試驗例進(jìn)一步更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不局限于其中。參考例12-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯胺向1，2，3，4-四氫喹啉(3.12克)和碳酸氫鈉(2.66克)的四氫呋喃(60毫升)懸浮液中依次加入水(6毫升)和4-氯-3-硝基苯磺酰氯(5.4克)的四氫呋喃(30毫升)溶液，并在室溫下攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并將得到的混合物用水、lmol/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到l-[(4-氯-3-硝基苯基)磺?；鵠-1，2,3，4-四氫喹啉(5.0克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(45毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(45毫升)、溴化鎳(11)(0.15克)和硼氫化鈉(1.61克)，并將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(4.33克)。參考例2至11按類似于參考例1中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表1至2中的參考例2至11的化合物。參考例122-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基甲基)苯胺在冰冷卻下，向4-氯-3-硝基芐醇(1克)的二氯甲垸(10毫升)溶液中加入三乙胺(1.12毫升)和甲磺酰氯(0.5毫升)，并在室溫下攪拌混合物10小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到(4-氯-3-硝基芐基)甲磺酸酯(1.08克)。將該物質(zhì)溶于乙腈(4毫升)-乙醇(4毫升)中。向該溶液中加入1，2,3，4-四氫喹啉(1.62克)和催化量的碘化鈉，并在60°C攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=3/1)，得到l-(4-氯-3-硝基節(jié)基)-1,2，3，4-四氫喹啉(1.22克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(12毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(12毫升)、溴化鎳(11)(44毫克)和硼氫化鈉(0.46克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(0.79克)。參考例133-芐氧基-6-氯苯胺將4-氯-3-硝基苯酚(0.13克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(0.31克)和芐基溴(0.14毫升)，并在室溫下攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃(3毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(3毫升)、溴化鎳(n)(8毫克)和硼氫化鈉(85毫克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.15克)。參考例14至17按類似于參考例13中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表2中的參考例14至17的化合物。參考例183-(2-苯乙基)苯胺將3-溴硝基苯(l克)、苯乙烯(1.7毫升)、乙酸鈀(11)(95毫克)、三(2-甲基苯基)膦(0.3克)和N，N-二異丙胺(5毫升)的混合物回流加熱24小時。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并將得到的混合物用lmol/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到3-((E)-2-苯基乙烯基)硝基苯(0.76克)。向所獲得的3-((E)-2-苯基乙烯基)硝基苯(0.26克)的甲醇(IO毫升)溶液中加入10%鈀-碳粉末(50毫克)，并在室溫下、在氫氣氛下攪拌混合物2小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物(0.22克)。參考例192-氨基噻吩-3，4-二羧酸二乙基酯在室溫下，用30分鐘向硫(6.9克)、丙酮酸乙酯(25克)和氰乙酸乙酯(24.4克)的N,N-二甲基甲酰胺(130毫升)混合物中加入三乙胺(21.8克)，并在50'C攪拌反應(yīng)混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入水(l升)和鹽水(50毫升)，并將得到的混合物用乙醚(250毫升)提取三次。將提取物用無水硫酸鎂干燥，用硅膠柱層析純化(洗脫液乙醚)，得到標(biāo)題化合物(28.2克)。參考例201-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇在-78'C，向2-氟-6-甲氧苯甲醛(0.5克)的四氫呋喃(10毫升)溶液中加入甲基鋰(1.15摩爾/升乙醚溶液，3.4毫升)，并在相同溫度下攪袢混合物1小時。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.45克)。參考例212-氟-5-[l-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺在室溫下，向4-氟-3-硝基苯酚(按照國際公布W097/39064所描述程序合成該化合物)(0.2克)、1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇(0.22克)和三苯基膦(0.4克)的四氫呋喃(1.5毫升)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(40%甲苯溶液，0.84毫升)，并在室溫下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己烷/乙酸乙酯=8/1)，得到2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]-1-硝基苯(0.15克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(3毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(3毫升)、溴化鎳(11)(5毫克)和硼氫化鈉(55毫克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(O.ll克)。參考例22至29按類似于參考例13或參考例21中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表3至4中描述的參考例22至29的化合物。參考例30l-[4-氟-3-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-2-甲基-l-丙酮在-20。C，向濃硫酸(IO毫升)中加入l-(4-氟苯基)-2-甲基-l-丙酮(2.92克)，并在相同溫度下攪拌該混合物15分鐘。在-20'C，向混合物中加入發(fā)煙硝酸(1.4毫升)和濃硫酸(4.2毫升)的混合物，并在相同溫度下攪拌混合物20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入冰(100克)，并將混合物攪拌下升溫至室溫。用乙酸乙酯提取混合物，依次用水(三次)、飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)、鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=95/5-85/15)，得到1-(4-氟-3-硝基苯基)-2-甲基-1-丙酮(1.8克)。將該物質(zhì)溶于乙醇(5毫升)中。向溶液中加入10%鈀-碳粉末(0.36克)，并在室溫下、在氫氣氛下攪拌混合物2小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=90/10-83/17)，得到1-(3-氨基-4-氟苯基)-2-甲基-1-丙酮(1.45克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(33毫升)中。向溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.29克)和二(叔丁基)二碳酸酯(3.49克)，并回流加熱該混合物1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入0.5摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己烷/乙酸乙酯=95/5)，得到1-{4-氟-3-[^^二(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-2-甲基-1-丙酮(1.8克)。將該物質(zhì)溶于甲醇(15毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(1.96克)，并在60'C下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向混合物中加入水和鹽水，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=5/1)，得到標(biāo)題化合物(1.14克)。參考例31l-(3-氨基-4-氟苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-l-丙酮在7(TC，在氬氣氛中，將1-[4-氟-3-(叔丁氧基羰基氨基)苯基]-2-甲基-l-丙酮(O.ll克)、2-溴-4-氟茴香醚(0.057毫升)、乙酸鈀(11)(4.5毫克)、三(叔丁基)四氟硼酸膦(5.8毫克)和叔丁醇鈉(96毫克)在四氫呋喃(1毫升)中的混合物攪拌3天。向反應(yīng)混合物中加入水，并將混合物攪拌IO分鐘。將混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到l-[4-氟-3-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(45毫克)。將該物質(zhì)溶于鹽酸(4摩爾/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用氨丙基硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=4/1-3/1)，得到標(biāo)題化合物(25毫克)。參考例32至35按類似于參考例31中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表4至5中的參考例32至35的化合物。參考例363-(l-苯基乙硫基)苯胺向3-巰基苯胺(1克)和碳酸鉀(1.21克)的N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)混合物中加入1-苯乙基溴(1.2毫升)，并在室溫下攪拌混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(1.78克)。參考例37按類似于參考例36中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表5中的參考例37的化合物。參考例383-(l-甲基-l-苯基乙硫基)苯胺向水(1.6毫升)-濃硫酸(1.6毫升)的混合溶液中加入3-硝基硫苯酚(0.5克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。向混合物中加入a-甲基苯乙烯(0.3S克)的四氫呋喃(1.6毫升)溶液，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=3/2)，得到3-(l-甲基-l-苯基乙硫基)硝基苯(0.88克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(IO毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(IO毫升)、溴化鎳(11)(35毫克)和硼氫化鈉(0.37克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗漆，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己垸/乙酸乙酯=3/2)，得到標(biāo)題化合物(0.69克)。參考例393-氨基-4-氟-N-甲基-N-苯基苯酰胺向4-氟-3-硝基苯甲酸(2克)的二氣甲垸(50毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(O.Ol毫升)和草酰氯(6.86克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物的四氫呋喃(10毫升)溶液加入到N-甲基苯胺(1.22克)和碳酸氫鈉(2.72克)的四氫呋喃(20毫升)混合物中，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用1摩爾/升鹽酸、水和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到4-氟-3-硝基-1^-甲基^-苯基苯酰胺(2.95克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(50毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(50毫升)、溴化鎳(II)(0.12克)和硼氫化鈉(1.26克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(2.33克)。參考例40按類似于參考例39中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表5中的參考例40的化合物。參考例41至42按類似于參考例21中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表5中的參考例41至42的化合物。參考例434-氟-2-甲氧基-5-硝基苯磺酰氯在室溫下，將3-氟-4-硝基苯酚(2.56克)、碳酸鉀(4.5克)和碘代甲垸(4.63克)的N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙醚洗滌。將提取物用水洗滌兩次，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到3-氟-4-硝基茴香醚(2.56克)。將該物質(zhì)溶于1，2-二氯乙烷(13毫升)中。向溶液中加入氯磺酸(1.3毫升)，并將混合物回流加熱4小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲垸稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=2/1)，得到標(biāo)題化合物(0.51克)。參考例44至69按類似于參考例1中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表6至9中的參考例44至69的化合物。參考例704-氨基-5-甲基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯鹽酸鹽在冰冷卻下，向甲醇(15毫升)中加入鈉(0.38克)，并在相同溫度下攪拌混合物，直到鈉溶解為止。向反應(yīng)混合物中加入2-巰基丙酸乙酯(1.81克)和富馬酸二甲基酯(2.17克)，并將混合物回流加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向混合物中加入水(100毫升)，用乙醚洗滌得到的混合物。將水層在冰中冷卻，通過加入2摩爾/L鹽酸進(jìn)行酸化，并用乙酸乙酯提取得到的混合物兩次。將提取物合并，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=4/1-3/1)，得到5-甲基-4-氧代-2，3-二甲氧基羰基四氫噻吩(2.68克)。將該物質(zhì)溶于甲醇(8毫升)中。向溶液中加入鹽酸羥胺(0.92克)，并將混合物回流加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向混合物中加入乙酸乙酯(24毫升)，并將得到的混合物攪拌IO分鐘。過濾收集沉淀，用乙酸乙酯洗滌，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.77克)。參考例71至72按類似于參考例30中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表9中的參考例71至72的化合物。參考例73至77按類似于參考例31中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表9至10中的參考例73至77的化合物。參考例784-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-l-氟苯在冰冷卻下，向l-溴-4-氟-3-硝基苯(1.56克)、溴化鎳(II)(78毫克)、甲醇(28毫升)和四氫呋喃(28毫升)的混合物中加入硼氫化鈉(805毫克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，并將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到5-溴-2-氟苯胺(1.3克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(30毫升)中。向溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.26克)和二(叔丁基)二碳酸酯(3.1克)，并回流加熱該混合物1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入0.5摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。向殘余物中加入甲醇(21毫升)和碳酸鉀(2.94克)，并將混合物回流加熱2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，并將混合物倒入鹽水中。將得到的混合物用乙酸乙酯提取，用無水硫酸鈉干燥提取物。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=95/5)，得到標(biāo)題化合物(1.72克)。參考例792-(3-氨基-4-氟苯基)-l-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-l-丙酮在60。C，在氬氣氛下，將l-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-l-丙酮(0.58克)、4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟苯(0.94克)、乙酸鈀(11)(37毫克)、三(叔丁基)四氟硼酸膦(47毫克)和叔丁醇鈉(0.78克)的四氫呋喃(IO毫升)混合物攪拌過夜。向反應(yīng)混合物中加入水，并將混合物攪拌10分鐘。將混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙醚提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=95/5-85/15)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.91克)。向所獲得的2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-l-丙酮(0.34克)中加入鹽酸(4摩爾/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并在室溫下攪拌混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.22克)。參考例80至81按類似于參考例79中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表10中的參考例80至81的化合物。參考例82按類似于描述在參考例21中的方式，使用苯酚和4-氯-3-硝基芐醇分別代替4-氟-3-硝基苯酚和l-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，獲得描述在表11中的參考例82的化合物。參考例832-氯-5-(2-苯乙基)苯胺向4-氯-3-硝基苯甲醛(1克)和芐基三苯基溴化鱗(2.34克)的甲苯(35毫升)懸浮液中加入氫化鈉(55%，0.28克)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用二氯甲烷提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=10/1)，得到2-氯-5-((2)-2-苯基乙烯基)-1-硝基苯(0.79克)。將獲得的2-氯-5-((Z)-2-苯基乙烯基)-1-硝基苯(0.16克)溶于乙醇(6毫升)-甲醇(2毫升)中。向溶液中加入5%銠-碳粉末(20毫克)和嗎啉(5毫克)，并在室溫下、在氫氣氛圍下攪拌混合物過夜。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到標(biāo)題化合物(87毫克)。參考例84l-(叔丁氧羰基氨基)-5-乙炔基-2-氟苯在80。C，將4-溴-2-(叔丁氧羰基氨基)-1-氟苯(0.57克)、三甲硅垸基乙炔(0.55毫升)、四(三苯基膦)鈀(0)(23毫克)和碘化銅(1)(7毫克)的N,N-二異丙胺(5.7毫升)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚稀釋混合物。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=15/1)，得到l-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氟-5-三甲基甲硅垸基乙炔基苯(0.6克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(IO毫升)中。向溶液中加入四(正丁基)氟化銨(l摩爾/升四氫呋喃溶液，2.4毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=20/1-10/1)，得到標(biāo)題化合物(0.34克)。參考例852-溴-3,4-二氟茴香醚在-78'C，向3，4-二氟茴香醚(2毫升)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入正丁基鋰(2.67摩爾/升正己垸溶液，6.95毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入溴(1.04毫升)，并在-78t攪拌混合物15分鐘。在冰冷卻下，將混合物攪拌l小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己垸/乙酸乙酯=9/1)，得到標(biāo)題化合物(0.91克)。參考例862-氟-5-(2-苯乙基)苯胺在室溫下，將1-(叔丁氧羰基氨基)-5-乙炔基-2-氟苯(0.11克)、碘苯(O.l克)、四(三苯基膦)鈀(0)(16毫克)和碘化銅(1)(5毫克)的N，N-二異丙胺(2毫升)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=10/1)，得到l-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-5-苯基乙炔基苯(0.14克)。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯(30毫升)中。向溶液中加入10%鈀-碳粉末(50毫克)，并在室溫下、在氫氣氛下攪拌混合物2小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液，得到l-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟-5-(2-苯乙基)苯(O.ll克)。將該物質(zhì)中加入鹽酸(4摩爾/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓除去溶劑。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己院/乙酸乙酯=8/1-5/1)，得到標(biāo)題化合物(53毫克)。參考例87至99按類似于參考例86中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表11至13中的參考例87至99的化合物。參考例1002-氟-4-甲氧基-5-(2-苯乙基)苯胺在室溫下，將2-溴-5-氟-4-硝基茴香醚(0.46克)、苯乙炔(67毫克)、四(三苯基膦)鈀(0)(38毫克)和碘化銅(1)(13毫克)的N，N-二異丙胺(5毫升)混合物攪拌過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=10/1-5/1)，得到5-氟-4-硝基-2-苯基乙炔基茴香醚(0.18克)。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯(5毫升)中。向溶液中加入10%鈀-碳粉末(0.45克)，并在室溫下、在氫氣氛下攪拌混合物3小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=10/1-4/1)，得到標(biāo)題化合物(87毫克)。參考例1012-氟-5-[2-(2-甲氧基苯基)-l，l-二甲基乙基]苯胺向2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.59克)的四氫呋喃(7.5毫升)-7k(0.75毫升)的混合物中加入硼氫化鈉(0.17克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=4/1)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-l-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙醇(0.54克)。將該物質(zhì)溶于乙醇(8毫升)-四氫呋喃(3毫升)中。向溶液中加入2摩爾/升鹽酸(0.2毫升)和10%鈀-碳粉末(0.27克)，并在室溫下、在氫氣氛下攪拌混合物5小時。向反應(yīng)混合物中加入碳酸氫鈉，攪拌混合物10分鐘。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=7/1)，得到2-[3-(叔丁氧羰基氨基)-4-氟苯基]-1-(2-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷(0.15克)。將該物質(zhì)中加入鹽酸(4摩爾/升乙酸乙酯溶液，3毫升)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用無水硫酸鈉干燥提取物，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(O.ll克)。參考例1024-氯-3-硝基苯硫酚在冰冷卻下，向濃鹽酸(30毫升)中加入4-氯-3-硝基苯胺(5.18克)，并在相同溫度下攪拌混合物5分鐘。向混合物中加入亞硝酸鈉(3.1克)的水(30毫升)溶液。將混合物加熱至5(TC。向混合物中加入O-乙基二硫代碳酸鉀(14.4克)的水(60毫升)溶液，在50'C攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙醚提取混合物兩次。合并提取物，用1摩爾/升氫氧化鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=7/3)，得到O-乙基S-(4-氯-3-硝基苯基)二硫代碳酸酯(2.96克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(50毫升)中。在冰冷卻下，將溶液加入到氫化鋰鋁(1.62克)的四氫呋喃(50毫升)懸浮液中，并在室溫下攪拌混合物10分鐘。將反應(yīng)混合物在冰中冷卻。向混合物中加入水(1.8毫升)、15%氫氧化鈉水溶液(1.8毫升)和水(5.4毫升)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。過濾除去不溶性物質(zhì)，用乙酸乙酯稀釋稀釋。用l摩爾/升鹽酸、水和鹽水依次洗滌得到的混合物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=9/1-1/9)，得到標(biāo)題化合物(1.28克)。參考例1035-節(jié)硫基-2-氯苯胺向4-氯-3-硝基苯硫酚(0.4克)和芐基溴(0.3毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中加入碳酸鉀(0.44克)，并在室溫下攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己浣-正己垸/乙酸乙酯=9/1)，得到1-芐硫基-4-氯-3-硝基苯(0.54克)。將該物質(zhì)溶于甲醇(5毫升)-四氫呋喃(5毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入溴化鎳(11)(21毫克)和硼氫化鈉(0.22克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.38克)。參考例1042-氟-5-巰基苯胺向5-溴-2-氟苯胺(4.15克)、3-巰基丙酸甲酯(2.62克)、4,5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(0.63克)和>^^二異丙基乙胺(5.64克)的1,4-二嚼、烷(80毫升)混合物中加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(0.3克)，并在氬氣氛中將混合物回流加熱過夜。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=20/1-5/1-2/1)，得到2-氟-5-(2-甲氧基羰基乙硫基)苯胺(4.62克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(120毫升)中。在-78"C，向溶液中加入叔丁醇鉀(l摩爾/升四氫呋喃溶液，80.6毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸(81毫升)，并將混合物升溫至室溫，攪拌5分鐘。將混合物倒入乙酸乙酯中，分離有機(jī)層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=4/1)，得到標(biāo)題化合物(1.85克)。參考例1052-氟-6-甲氧芐醇向2-氟-6-甲氧苯甲醛(0.63克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入水(0.5毫升)和硼氫化鈉(0.17克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將得到的混合物用乙醚提取。用鹽水洗滌提取物，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.58克)。參考例106至107按類似于參考例105中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表14中的參考例106至107的化合物。參考例1082-氟-6-甲氧芐基溴在冰冷卻下，向2-氟-6-甲氧芐醇(0.78克)和三乙胺(0.91毫升)的乙酸乙酯(12毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.43毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。過濾除去不溶性物質(zhì)，用乙酸乙酯(4毫升)洗漆不溶性物質(zhì)。將濾液和洗液合并。向混合物中加入溴化鋰-一水合物(2.62克)，在55'C攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己垸/乙酸乙酯=7/3)，得到標(biāo)題化合物(0.82克)。參考例109至110按類似于參考例108中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表14中的參考例109至110的化合物。參考例1112-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-丙醇向5-氟-2-甲氧苯甲醛(1克)的丙酮(4毫升)溶液中加入高錳酸鉀(1.54克)的水(16毫升)溶液，并將混合物回流加熱4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向混合物中加入2摩爾/升氫氧化鈉水溶液(5.2毫升)，過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液用乙酸乙酯洗滌。通過加入2摩爾/L鹽酸將水層酸化，并用乙酸乙酯提取混合物兩次。將提取物合并，用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=1/1-乙酸乙酯)，得到5-氟-2-甲氧基苯甲酸(0.66克)。將該物質(zhì)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(0.63克)和碘代甲烷(0.26毫升)，并在室溫下攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(0.7克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(IO毫升)中。在冰冷卻下，向溶液中加入甲基碘化鎂(3.0摩爾/升乙醚溶液，3.82毫升)，并在室溫下攪拌混合物2小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.65克)。參考例112至113按類似于參考例111中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表14中的參考例112至113的化合物。參考例1142-氟-5-(2-氟芐硫基)苯胺向2-氟-5-巰基苯胺(0.13克)禾卩2-氟芐基溴(0.12毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入碳酸鉀(0.25克)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并將得到的混合物用水(兩次)和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=6/1)，得到標(biāo)題化合物(0.17克)。參考例115至126按類似于參考例114中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表15至16中的參考例115至126的化合物。參考例1272_氟_5_(1_甲基_1_苯基乙硫基)苯胺在室溫下，向水(IO毫升)和濃硫酸(IO毫升)的混合物中依次加入2-氟-5-巰基苯胺(1.85克)和2-苯基-2-丙醇(1.76克)的四氫呋喃(IO毫升)溶液，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=6/1-3/1)，得到標(biāo)題化合物(1.55克)。參考例128至141按類似于參考例127中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表16至18中的參考例128至141的化合物。參考例1424-氟-2-甲氧基-5-硝基苯酚向4-氟-2-甲氧基苯酚(1.42克)和三乙胺(1.67毫升)的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入氯甲酸乙酯(1.05毫升)，并在室溫下攪拌混合物3天。將反應(yīng)混合物倒入0.5摩爾/升鹽酸中，并用乙醚提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。在冰冷卻下，向殘余物中加入濃硫酸(7毫升)，并在相同溫下攪拌混合物15分鐘。在冰冷卻下，向混合物中逐滴加入發(fā)煙硝酸(0.7毫升)和濃硫酸(l毫升)的混合物，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰中，并將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯提取混合物。將提取物用水(兩次)和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=90/10-67/33)，得到2-乙氧基羰基氧基-5-氟-4-硝基茴香醚(0.48克)。向該物質(zhì)中加入甲醇(8毫升)和碳酸氫鈉(0.31克)，并在室溫下攪拌混合物42小時。將反應(yīng)混合物倒入0.5摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在混合溶劑(正己烷/乙酸乙酯=4/1)中，過濾收集，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.25克)。參考例143至147按類似于參考例142中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表18至19中的參考例143至147的化合物。參考例1482-乙氧基-4-氟-5-硝基苯酚向4，-氟-2，-羥苯乙酮(3.08克)、碳酸銫(13.0克)和碘化鈉(0.6克)的N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)懸浮液中加入溴乙烷(2.24毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙醚提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。在冰冷卻下，向殘余物和4,4'-硫基二(6-叔丁基-鄰甲酚)(39毫克)的二氯甲烷(57.6毫升)溶液中加入3-氯過苯甲酸(4.97克)，并將混合物回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物在冰中冷卻。向混合物中加入10%亞硫酸鈉水溶液，并將得到的混合物攪拌20分鐘。分離有機(jī)層，用水(三次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲醇(IO毫升)-四氫呋喃(20毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，5毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入0.5摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到2-乙氧基-4-氟苯酚(3.0克)。按類似于參考例142中所描述的方式，使用該物質(zhì)代替4-氟-2-甲氧基苯酚，獲得標(biāo)題化合物。參考例149按類似于參考例20中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表19中的參考例149的化合物。參考例1502-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙氧基]芐醇向2-羥基芐醇(0.4克)和碳酸鉀(0.67克)的N，N-二甲基甲酰胺(6毫升)懸浮液中加入2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基溴(1.05毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并將得到的混合物用水、1摩爾/升氫氧化鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到標(biāo)題化合物(0.32克)。參考例151按類似于參考例150中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表19中的參考例151的化合物。參考例1522-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基甲基)芐醇向1，2-苯二甲醇(2克)和咪唑(1.13克)的N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅垸(2.08克)，并在室溫下攪拌混合物3天。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用1摩爾/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己垸/乙酸乙酯=3/2)，得到標(biāo)題化合物(1.46克)。參考例153至154按類似于參考例152中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表20中的參考例153至154的化合物。參考例1552，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)芐醇向2，3-二氟-6-羥基苯甲醛(0.63克)和碳酸鉀(0.83克)的N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)懸浮液中加入2-甲氧基乙基溴(0.45毫升)，并在室溫下攪拌混合物3天。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙醚提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=85/15-60/40)，得到2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(0.62克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(6毫升)中。向溶液中加入水(0.6毫升)和硼氫化鈉(0.12克)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.61克)。參考例156至159按類似于參考例155中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表20中的參考例156至159的化合物。參考例1601-(2，3-二氟-6-甲氧基苯基)-l-環(huán)丁醇在-78"C，向3，4-二氟茴香醚(2.47克)的四氫呋喃(50毫升)溶液中加入正丁基鋰(2.67摩爾/升正己垸溶液，6.5毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入環(huán)丁酮(l克)的四氫呋喃(20毫升)溶液，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙醚提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=5/1)，得到標(biāo)題化合物(2.69克)。參考例1612-氯-5-(l-甲基-l-苯基乙氧基)苯胺向4-氯-3-硝基苯酚(0.5克)、三(正丁基)膦(0.72毫升)和2-苯基-2-丙醇(0.26克)的四氫呋喃(5毫升)溶液中加入l，l，-氮雜雙(N，N-二甲基甲酰胺)(0.5克)，并在6(TC攪拌混合物20小時。用乙醚稀釋反應(yīng)混合物，并過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己垸/乙酸乙酯=10/1),得到2-氯-5-(l-甲基-l-苯基乙氧基)-l-硝基苯(0.19克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(3.5毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入甲醇(3.5毫升)、溴化鎳(n)(ii毫克)和硼氫化鈉(0.12克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(o.i4克;)。參考例162至166按類似于參考例161中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表21中的參考例162至166的化合物。參考例167至308按類似于參考例13或參考例21中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表22至41中的參考例167至308的化合物。參考例3094-氰基-2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基芐氧基)苯胺按類似于參考例78所描述的方式，使用4-溴-2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基芐氧基)苯胺代替5-溴-2-氟苯胺，合成4-溴-2-氟-5-(2，3-二氟-6-甲氧基芐氧基)-l-(叔丁氧羰基氨基)苯。在220'C(外部溫度)，將該化合物(0.24克)和氰化銅(I)(90毫克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(pyrroridone)(1毫升)的混合物中攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=2/1-1/1)，得到標(biāo)題化合物(54毫克)。參考例3104-氟-3-(2，3-二氟-6-甲氧基芐氧基)苯胺在室溫下，將4-氟-3-羥基苯甲酸(0.19克)、2，3-二氟-6-甲氧芐基溴(0.6克)和碳酸鉀(0.5克)的N，N-二甲基甲酰胺(3亳升)懸浮液攪拌8小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙醚提取。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃(6毫升)中。向溶液中加入甲醇(3毫升)、水(3毫升)和氫氧化鋰-一水合物(0.5克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸(15毫升)，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在混合溶劑(正己垸/乙酸乙酯=4/l)中，過濾收集，減壓干燥，得到4-氟-3-(2，3-二氟-6-甲氧基芐氧基)苯甲酸(0.31克)。將該物質(zhì)溶于1，4-二嗨垸(4毫升)中。向該溶液中加入三乙胺(0.41毫升)和二苯基膦酰疊氮化物(0.21毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。然后將混合物回流加熱4小時。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升氫氧化鈉水溶液(4毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=2/1-1/1)，得到粗品。向粗品中加入二氯甲垸，過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓除去濾液的溶劑，得到標(biāo)題化合物(70毫克)。參考例311至321按類似于參考例13或參考例21中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表41至43中的參考例311至321的化合物。參考例322按類似于參考例160中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表43中的參考例322的化合物。參考例323至324按類似于參考例161中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表43中的參考例323至324的化合物。參考例3252，3-二氟-6-甲氧基苯酚在冰冷卻下，向2,3-二氟-6-甲氧苯甲醛(2.58克)的二氯甲烷(45毫升)溶液中加入3-氯過苯甲酸(5.97克)，并將混合物回流加熱過夜。將反應(yīng)混合物在冰中冷卻。向混合物中加入10%亞硫酸鈉水溶液，并將得到的混合物攪拌20分鐘。分離有機(jī)層，用水(兩次)、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃(15毫升)-甲醇(7.5毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，3.75毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析(洗脫液正己烷-正己垸/乙酸乙酯=2/3)和氨丙基硅膠柱層析(洗脫液乙酸乙酯/甲醇=9/1-3/2)依次純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(1.7克)。參考例326按類似于參考例325中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表43中的參考例326的化合物。參考例3272，4-二氟-5-硝基芐醇在冰冷卻下，向2，4-二氟苯甲醛(2.27克)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入濃硫酸(6毫升)，并攪拌混合物15分鐘。在冰冷卻下，向混合物中加入發(fā)煙硝酸(l毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后在室溫下攪拌混合物1小時。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。向混合物中加入水，并將有機(jī)層分離。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(兩次)、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己垸/乙酸乙酯=7/3)，得到2，4-二氟-5-硝基苯甲醛(2.63克)。將獲得的2，4-二氟-5-硝基苯甲醛(1克)溶于四氫呋喃(15毫升)中。向溶液中加入硼氫化鈉(0.3克)，并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷-正己垸/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.76克)。參考例328按類似于參考例327中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表43中的參考例328的化合物。參考例329至331按類似于參考例21所描述的方式，使用2,3-二氟-6-甲氧基苯酚或2,3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)酚和4-氟-3-硝基芐醇或2，4-二氟-5-硝基芐醇或4-氟-2-甲氧基-5-硝基芐醇分別代替4-氟-3-硝基苯酚和1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，獲得表44所描述的參考例329至331的化合物。參考例3322，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯胺向3,4-二氟苯酚(1.43克)和碳酸銫(4.89克)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)懸浮液中加入2-甲氧基乙基溴(0.94毫升)，并在室溫下攪拌混合物4天。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙醚提取。用1摩爾/升氫氧化鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃(39毫升)中。在-78°C，向溶液中加入正丁基鋰(2.64摩爾/升正己烷溶液，3.25毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入干冰(10克)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。通過加入2摩爾/L鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到2,3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(1.4S克)。將獲得的2，3-二氟-6-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(0.5克)溶于1，4-二嗯烷(10毫升)中。向溶液中加入三乙胺(0.45毫升)和二苯基膦?；B氮化物(0.61毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入乙醇(0.99克)，并將混合物回流加熱5小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用l摩爾/L鹽酸、水和鹽水依次洗漆，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。向殘余物的乙醇(10毫升)懸浮液中加入5摩爾/L氫氧化鈉水溶液(4.3毫升)，并將混合物回流加熱2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水(兩次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(75毫克)。參考例333按類似于參考例332中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表44中的參考例333的化合物。參考例3342-氟-5-[N-(2，6-二氟苯基)-N-甲基氨基]甲基-4-甲氧基苯胺在室溫下，向4-氟-2-甲氧基-5-硝基芐醇(0.3克)的二氯甲垸(5毫升)溶液中加入三乙胺(0.31毫升)和甲磺酰氯(0.14毫升)，并攪拌混合物3小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲垸稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于乙腈(2毫升)-乙醇(2毫升)中。向溶液中加入催化量的碘化鈉和2,6-二氟苯胺(0.45毫升)，并在6(TC攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=2/3)，得到5-氟-2-[N-(2，6-二氟苯基)氨基]甲基-4-硝基茴香醚(0.41克)。將該物質(zhì)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中。在冰冷卻下，向溶液中加入氫化鈉(55%，84毫克)，并在相同溫下攪拌混合物5分鐘。向該反應(yīng)混合物中加入碘代甲烷(0.096毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己垸/乙酸乙酯=1/1)，得到5-氟-2-[N-(2,6-二氟苯基)-N-甲基氨基]甲基-4-硝基茴香醚(0.17克)。將該物質(zhì)溶于甲醇(3毫升)-四氫呋喃(3毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入溴化鎳(11)(5毫克)和硼氫化鈉(52毫克)，并在相同溫度下攪拌混合物15分鐘。在室溫下攪拌混合物15分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸-正己烷/乙酸乙酯=3/2)，得到標(biāo)題化合物(0.12克)。參考例335按類似于參考例334中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表44中的參考例335的化合物。參考例3362-氟-5-[N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基氨基]甲基苯胺向4-氟-3-硝基苯甲酸(1.57克)的二氯甲垸(25毫升)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.005毫升)和草酰氯(4.32克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物的四氫呋喃(5毫升)溶液加入到2-氟-6-甲氧基苯胺(1.2克)和碳酸氫鈉(2.14克)的四氫呋喃(10毫升)懸浮液中，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。用l摩爾/升鹽酸、水和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在二氯甲垸中，過濾收集，減壓干燥，得到4-氟-3-硝基-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)苯甲酰胺(l.l克)。將該物質(zhì)溶于N，N-二甲基甲酰胺(12毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入氫化鈉(55%，172毫克)和碘代甲烷(0.76克)，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并將得到的混合物用乙酸乙酯提取。將提取物用水(三次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到4-氟-3-硝基->^-(2-氟-6-甲氧基苯基)->^甲基苯甲酰胺(1.15克)。將獲得的4-氟-3-硝基-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(0.3克)溶于甲醇(IO毫升)-四氫呋喃(IO毫升)中。在冰冷卻下，向該溶液中加入溴化鎳(II)(lO毫克)和硼氫化鈉(O.ll克)，并在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，得到3-氨基-4-氟-N-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N-甲基苯甲酰胺(0.27克)。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(8毫升)中。向溶液中加入硼垸-四氫呋喃絡(luò)合物(1摩爾/升四氫呋喃溶液，3.3毫升)，并將混合物回流加熱2小時。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入甲醇，并將混合物攪拌10分鐘。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=3/1)，得到標(biāo)題化合物(0.11克)。參考例337至340按類似于參考例336中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表45中的參考例337至340的化合物。參考例341至342按類似于參考例325中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表45中的參考例341至342的化合物。參考例343至344按類似于參考例21所描述的方式，分別使用2，3-二氟-6-(2-乙氧基乙氧基)苯酚或2,3-二氟-6-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基]苯酚和4-氟-3-硝基芐醇代替4-氟-3-硝基苯酚和l-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙醇，獲得表45所描述的參考例343至344的化合物。參考例3454-氟-3-硝基-2-甲氧基苯甲酸在冰冷卻下，向4-氟-2-甲氧基苯酸(0.96克)中加入濃硫酸(6毫升)，并將混合物攪拌15分鐘。在冰冷卻下，向混合物中加入濃硝酸(0.6毫升)，并在相同溫度下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入冰，并在室溫下將得到的混合物攪拌IO分鐘。用乙酸乙酯提取混合物。將提取物用水(兩次)和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。向殘余物中加入混合溶劑(正己垸/乙酸乙酯=2/1)，過濾收集不溶性物質(zhì)，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.78克)。參考例346按類似于參考例336中所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得描述在表46中的參考例346的化合物。實施例15-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4國d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯鹽酸鹽(0.5克)和三乙胺(0.84毫升)的四氫呋喃(IO毫升)懸浮液中加入三光氣(0.41克)的四氫呋喃(5毫升)溶液，并將混合物在6(TC攪拌1小時。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于四氫呋喃(8毫升)中。將溶液加入到2-氯-5-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯胺(0.64克)和4-二甲基氨基吡啶(0.49克)的四氫呋喃(8毫升)溶液中，并在6(TC攪拌混合物2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用1摩爾/L鹽酸和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲醇(15毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，1.15毫升)，并在室溫下攪拌混合物10分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用l摩爾/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(0.65克)。實施例2至21按類似于實施例1所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表47至49所描述的實施例2至21的化合物。然而，在實施例6的情況下，使用乙醇和乙醇鈉分別代替甲醇和甲醇鈉。實施例225-羧基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶隱2,4(lH，3H)-二酮向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮(0.2克)的甲醇(12毫升)-四氫呋喃(4毫升)溶液中加入氫氧化鋰-一水合物(0.16克)，并在6(TC攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，過濾收集沉淀的晶體。用水洗滌晶體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(0.18克)。實施例23至29按類似于實施例1和實施例22所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表50至51所描述的的實施例23至29的化合物。實施例305-氨甲?；?3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮向5-羧基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮(14毫克)的四氫呋喃(l毫升)溶液中加入1，r-羰基二-lH-咪唑(9毫克)，并在室溫下攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入28%氨水溶液(0.5毫升)，并在室溫下攪拌混合物1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并將得到的混合物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲垸/甲醇=10/1)，得到標(biāo)題化合物(13毫克)。實施例315-甲基氨基甲?；?3-[2-氯-5-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮按類似于實施例30所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得標(biāo)題化合物。實施例325-(l-羥基-l-甲基乙基)-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮在冰冷卻下，向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮(0.1克)的四氫呋喃(IO毫升)溶液中加入甲基碘化鎂(3摩爾/升乙醚溶液，0.19毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(85毫克)。實施例335-羥甲基-3-[2-氯-5-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮在冰冷卻下，向5-甲氧羰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮(0.2克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中加入二異丁基氫化鋁(1.01摩爾/升甲苯溶液，1.5毫升)，并攪拌混合物1小時。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并攪拌混合物IO分鐘。向混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(O.ll克)。實施例345-甲酰基-3-[2-氯-5-(3，4-二氫喹啉-1(2印-基磺酰基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧徒陽2,4(lH，3H)陽二酮向5-羥甲基-3-[2-氯-5-(3,4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮(77毫克)的N,N-二甲基甲酰胺(2.1毫升)溶液中加入二氧化錳(IV)(0.77克)，并在室溫下攪拌混合物過夜。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并過濾除去不溶性物質(zhì)。將濾液用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到標(biāo)題化合物(32毫克)。實施例355-甲氧羰基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向4-氨基噻吩-2,3-二羧酸二甲基酯鹽酸鹽(90毫克)和三乙胺(0.15毫升)的四氫呋喃(3毫升)混合物中加入三光氣(74毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液，并在6(TC攪拌混合物30分鐘。過濾除去不溶性物質(zhì)，減壓濃縮濾液。將殘余物溶于四氫呋喃(3毫升)中。將溶液加入到2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺(0.1克)和4-二甲基氨基吡啶(88毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液中，并在6(TC攪拌混合物過夜。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于甲醇(5毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，0.21毫升)，并在室溫下攪拌混合物15分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/2)，得到標(biāo)題化合物(0.14克)。實施例36至47按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表52至53所描述的實施例36至47的化合物。實施例485-羧基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮向5-甲氧羰基-3-{2-氟-5-[1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮(0.12克)和甲醇(3毫升)的混合物中加入氫氧化鋰-一水合物(99毫克)，并在50。C攪拌混合物1小時。通過加入1摩爾/升鹽酸將反應(yīng)混合物酸化，過濾收集沉淀的晶體。用水洗滌晶體，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(O.ll克)。實施例49至60按類似于實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表53至55所描述的實施例49至60的化合物。實施例61至65按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表55所描述的實施例61至65的化合物。實施例66至70按類似于實施例48或?qū)嵤├?3所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表55至56所描述的實施例66至70的化合物。實施例71按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表56所描述的實施例71的化合物。實施例725-甲氧羰基-3-[3-(l-苯乙基亞磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4(111，311)-二酮向5-甲氧羰基-3-[3-(l-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2,4(111,311)-二酮(50毫克)的丙酮(3毫升)-水(0.6毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(24毫克)和OXONE(注冊商標(biāo))(84毫克)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，并將提取物用1摩爾/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在甲醇中，過濾收集，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(45毫克)。實施例735-甲氧羰基-3-[3-(l-苯乙基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮向5-甲氧羰基-3-[3-(l-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(111,311)-二酮(50毫克)的丙酮(3毫升)-水(0.6毫升)溶液中加入碳酸氫鈉(77毫克)和OXONE(注冊商標(biāo))(0.28克)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取，并將提取物用1摩爾/L鹽酸、水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑。將殘余物懸浮在甲醇中，過濾收集，減壓干燥，得到標(biāo)題化合物(48毫克)。實施例74至76按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表56至57所描述的實施例74至76的化合物。實施例77按類似于實施例73所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表57所描述的實施例77的化合物。實施例78按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表57所描述的實施例78的化合物。實施例79至82按類似于實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表57所描述的實施例79至82的化合物。實施例83按類似于實施例73和實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表58所描述的實施例83的化合物。實施例84至87按類似于實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表58所描述的實施例84至87的化合物。實施例88按類似于實施例73和實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表58所描述的實施例88的化合物。實施例89至92按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表58至59所描述的實施例89至92的化合物。實施例935-羧基-3-[2-氟-5-(N-甲基-N-苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2,4(111,311)-二酮在室溫下，將5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(N-甲基-N-苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮(0.18克)和氫氧化鋰-一水合物(0.17克)的四氫呋喃(6毫升)-甲醇(3毫升)-水(3毫升)混合物中攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反應(yīng)混合物。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液二氯甲烷/甲醇=8/1)，得到標(biāo)題化合物(0.12克)。實施例94按類似于實施例35和實施例93所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表59所描述的實施例94的化合物。實施例95至97按類似于實施例93所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表59所描述的實施例95至97的化合物。實施例98至100按類似于實施例35所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表59至60所描述的實施例98至100的化合物。實施例101至103按類似于實施例48所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表60所描述的實施例101至103的化合物。實施例104至108按類似于實施例1所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表61所描述的實施例104至108的化合物。實施例109至201按類似于實施例1和實施例48或?qū)嵤├?3所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表61至74所描述的實施例109至201的化合物。實施例2025-羧基-3-[2-氟-5-(l-甲基-l-苯乙基磺?；?苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4(111，311)-二酮按類似于實施例35所描述的方式，使用2-氟-5-(l-甲基-l-苯基乙硫基)苯胺代替2-氟-5-[l-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙氧基]苯胺，獲得5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(1-甲基-l-苯乙基硫基)苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(111，311)-二酮。將該化合物(O.l克)溶于二氯甲垸(2毫升)中。向溶液中加入3-氯過苯甲酸(92毫克)，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中。向混合物中加入1摩爾/L硫代硫酸鈉水溶液，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=1/1-1/2)，得到5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(l-甲基-l-苯乙基磺?；?苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮(0.1克)。按類似于實施例93所描述的方式，使用所獲得的5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(l-甲基-l-苯乙基磺酰基)苯基]噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮代替5-甲氧羰基-3-[2-氟-5-(^甲基-^苯氨基甲酰)苯基]噻吩并[3，4-(1]嘧啶-2，4(111，311)-二酮，獲得標(biāo)題化合物。實施例203至232按類似于實施例202所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表75至79所描述的實施例203至232的化合物。實施例2335-羧基-3-[2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基芐氧基)-4-甲氧基苯基]噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮在冰冷卻下，向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯鹽酸鹽(0.13克)和三乙胺(0.21毫升)的四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三光氣(99毫克)，并在6(TC攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并將殘余物溶于四氫呋喃(4毫升)中。將溶液加入到2-氟-5-(2,3-二氟-6-甲氧基芐基氧基)-4-甲氧基苯胺(0.16克)和4-二甲基氨基吡啶(0.12克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中，并在60。C攪拌混合物3天。將反應(yīng)混合物通過ISTISOLUTESCX，并用乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮洗脫液，并將殘余物溶于甲醇(5毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，0.29毫升)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑。在室溫下，將殘余物和氫氧化鋰-一水合物(0.21克)的四氫呋喃(4毫升)-甲醇(2毫升)-水(2毫升)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反應(yīng)混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=1/2-乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.13克)。實施例234至391按類似于實施例233所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表79至102所描述的實施例234至391的化合物。實施例392按類似于實施例35和實施例33所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表102所描述的實施例392的化合物。實施例393至395按類似于實施例30所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表102所描述的實施例393至395的化合物。實施例3965-羧基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羥乙氧基)芐氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮在冰冷卻下，向4-氨基噻吩-2，3-二羧酸二甲基酯鹽酸鹽(0.11克)和三乙胺(0.19毫升)的四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入三光氣(84毫克)，并在60。C攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并過濾除去不溶性物質(zhì)。減壓濃縮濾液，并將殘余物溶于四氫呋喃(4毫升)中。將溶液加入到2-氟-5-{2,3-二氟-6-[2-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙氧基]芐氧基}苯胺(0.17克)和4-二甲基氨基吡啶(99毫克)的四氫呋喃(4毫升)溶液中，并在60"C攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物通過1STISOLUTESCX，并用乙酸乙酯洗脫。減壓濃縮洗脫液，并將殘余物溶于甲醇(4毫升)中。向溶液中加入甲醇鈉(28%甲醇溶液，0.23毫升)，并在室溫下攪拌混合物30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入l摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。用鹽水洗滌提取物，并用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物溶于四氫呋喃(4毫升)中。向溶液中加入四(正丁基)氟化銨(l摩爾/升四氫呋喃溶液，1.2毫升)，并在室溫下攪拌混合物3小時。將反應(yīng)混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反應(yīng)混合物。用1摩爾升鹽酸鹽酸、水和鹽水依次洗滌提取物，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑。在室溫下，將殘余物和氫氧化鋰-一水合物(0.17克)的四氫呋喃(5毫升)-甲醇(2.5毫升)-水(2.5毫升)混合物攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入1摩爾/升鹽酸，并用乙酸乙酯提取得到的混合物。將提取物用水和鹽水依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物(0.13克)。實施例397至410按類似于實施例396所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表102至104所描述的實施例397至410的化合物。實施例411至416按類似于實施例233所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表104至105所描述的實施例411至416的化合物。實施例4175-乙氧羰基-3-{2-氟-5-[2，3-二氟-6-(2-羥基乙氧基)芐氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4(lH，3H)-二酮向5-羧基-3-{2-氟-5-[2,3-二氟-6-(2-羥乙氧基)芐氧基]苯基}噻吩并[3,4-d]嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮(0.65克)的乙醇(10毫升)-四氫呋喃(5毫升)懸浮液中加入對甲苯磺酸-一水合物(24毫克)，并在9(TC(外部溫度)攪拌混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己烷/乙酸乙酯=1/2-1/4)，得到標(biāo)題化合物(0.39克)。實施例4185-乙氧羰基-3-(5-{6-[2-(乙氧基羰基氧基)乙氧基]-2，3-二氟芐氧基〉-2-氟苯基)噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮向5-乙氧羰基-3-{2-氟-5-[2,3-二氟-6-(2-羥乙氧基)芐氧基]苯基}噻吩并[3，4-d]嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮(80毫克)的乙酸乙酯(2毫升)懸浮液中加入吡啶(0.036毫升)和氯甲酸乙酯(0.021毫升)，并在室溫下攪拌混合物過夜。將反應(yīng)混合物倒入1摩爾/升鹽酸中，并用乙酸乙酯提取得到的反應(yīng)混合物。將提取物用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓除去溶劑，用硅膠柱層析純化殘余物(洗脫液正己垸/乙酸乙酯=1/2)，得到標(biāo)題化合物(38毫克)。實施例419按類似于實施例418所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表106所描述的實施例419的化合物。實施例420至426按類似于實施例233所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表106至107所描述的實施例420至426的化合物。實施例427按類似于實施例396所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表107所描述的實施例427的化合物。實施例428按類似于實施例233所描述的方式，使用相應(yīng)的起始原料，獲得表107所描述的實施例428的化合物。表1至46和表47至107分別顯示了上述參考例1至346和實施例1至428的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和^-NMR數(shù)據(jù)。在這些表中的縮寫:"RefNo."、"ExNo."、"Strc"和"Solv"分別表示參考例編號、實施例編號、化學(xué)結(jié)構(gòu)和^-NMR的測定溶劑。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>[表11]<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>[表14〗<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表17]<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>[表20]<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>[表21〗<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表25]<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>[表28]<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>[表29]<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>[表30]<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>[表32]<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>[表33]<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>[表35]<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>[表36]<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>[表37]RefNo.Strc(Solv)1H-NMR5ppm:277(CDCI3)(2H，br),4.93(2H,s),6.2-6.25(1H,m),6.35-6,4(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.25-7.35(3H,m)278》°9(CDCI3)2.37(3H,s),3.454.0(5H,m),5.04(2H,s),6,3-6.4(1H,m),6.4-6.5(1H,m)，6.75"6.8(1H,m)，6.8-6.95(2H,m),7.15>7.25(1H,m)279(CDCI3)1.25(3H,t，J=7.6Hz),2.7(2H,q,J=7.6Hz),3.5-3.9(2H,br),4.97(2H,s),6.25-6.35(1H,m)，6.35-6.45(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.15-7.35(3H,m),7.35-7.45(1H,m)280》4'(CDCI3)3.5-3.85(2H,br),3.87(3H,s),4.99(2H，s),6.2-6.3(1H,m),6.35-6.45(1H,m),6.85-6.95(1H,m),7.3-7.4(2H,m)281》°V(CDCI3)3.6-3,9(2H,br),5.08(2H.s),6.25-6.35(1H,m),6.4-6.45(1H,m)，6.85-6.95(1H，m),7.6-7.75(2H，m)282》A(CDCI3)1.25(3H,t,J=7.7Hz),2.67(2H,q,J=7.7Hz),3.5-3.9(2H,br),4.95(2H,s),6.25-6.35(1H,m),6.35-6.45(1H,m)，6.85-6.95(1H，m)，7.1-7.35(4H,m)283》力(CDCI3)3.38(3H，s),3.6-3.85(2H,br),4.54(2H,s),5.05(2H,s)，6.25-6.35(1H,m)，6.35-6.45(1H,m),6.85-6.95(1H，m),7.3-7.35(2H,m),7.35-7.5(2H,m)284》A(CDCI3)3.4(3H，s),3.55-3.85(2H.br),4.47(2H,s),4.98(2H,s)，6.25-6.3(1H,m),6.35-6.45(1H,m),6.8-6.9(1H,m),7.2W.4(4H,109[表38]<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表43]<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table>[表44]<table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>[表49]<table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>[表50]<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>[表55]<table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>[表56]<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>[表58]<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table>[表60]<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>[表63]<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表65]<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>[表66]<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>[表69]<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>[表70]<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table>[表73]<table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>[表74]<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>[表75]<table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>[表77]<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>[表80]<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table>[表83]<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>[表84]<table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>[表85]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>[表86]<table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>[表88]<table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table>[表93]<table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table>[表94]<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>[表95]<table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>[表97]<table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table>[表100]<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table>[表104]<table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>[表106]<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table>[表107]<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table>1)克隆和構(gòu)建表達(dá)人類GnRH受體l(GnRHRl)的載體使用衍生自人類垂體的cDNA(BECTONDICKINSON)作為模板，將Kakar等人報道的編碼人類GnRHRl的45至1115bp的DNA片段(檢索號L03380)通過PCR方法擴(kuò)增，并將其插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的多克隆位點。插入的DNA序列與先前報道的序列完美匹配。2)表達(dá)人類GnRH受體1的HEK293(人類胚腎)細(xì)胞的制備使用Lipofectamine2000(Invitrogen)，利用脂質(zhì)轉(zhuǎn)染法，將引入人類GnRHRl基因的表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到培養(yǎng)的HEK293細(xì)胞中(培養(yǎng)基MEM，10%FCS，含有抗生素、非必需氨基酸和丙酮酸)。轉(zhuǎn)染之后，將細(xì)胞培養(yǎng)2天，并用于檢査。3)GnRH拮抗效果的分析通過GnRH-刺激細(xì)胞中的鈣水平的變化，評價化合物對于人類GnRHRl的拮抗效果。將短暫表達(dá)人類GnRHRl的HEK293細(xì)胞的培養(yǎng)基除去之后，將細(xì)胞用每孔200^iL洗滌緩沖液(Hank's平衡鹽液，20mMN-2-羥乙基哌嗪-N，-2-乙磺酸，1.3mM氯化l丐，0.5mM氯化鎂，0.4mM硫酸鎂)洗滌。將IOOjiLCa^敏感染料溶液(FLIPR鈣分析試劑盒(MolecularDevices))加入到孔中，并將細(xì)胞在37°C、在5%C02下培養(yǎng)1小時。然后，在下列條件下，使用FLEXSTATION(MolecularDevices)測定細(xì)胞內(nèi)鈣水平。在升溫至37'C的裝置中，將50pL用測定緩沖液(洗滌緩沖液，含有0.1%白蛋白牛血清)稀釋的試驗化合物加入到孔中。在1分鐘之后，將50pL的5nMGnRH加入到孔中。使用對數(shù)圖(logitplot)，計算抑制50%GnRH-刺激的細(xì)胞內(nèi)鈣通量時的藥物濃度(IC5o值)(表108)。[表108]<table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table>試驗實施例2]口服可吸收性分析l)制備靜脈注射尾靜脈之后藥物濃度的測定樣品對于實驗動物，使用禁食過夜的SD大鼠(CharlesRiver，雄性，7周齡，170-210克)。通過加入0.2毫升N，N-二甲基乙酰胺、0.798毫升生理鹽水和0.002毫升2NNaOH，將1毫克試驗化合物溶解，而后制備1.0毫克/毫升溶液。測定大鼠的體重，并將試驗化合物溶液靜脈注射到未麻醉大鼠的尾靜脈中，劑量為1毫升/千克(1毫克/千克)。用26G注射針頭和1毫升注射器進(jìn)行尾靜脈的靜脈注射。收集血液的取樣時間是靜脈注射尾靜脈以后的2、15、60、120、240和360分鐘。將血液離心，并將血漿用作測定血液中藥物濃度的樣品。2)制備口服給藥之后藥物濃度的測定樣品對于實驗動物，使用禁食過夜的SD大鼠(CharlesRiver，雄性，7周齡，170-210克)。通過加入0.2毫升N,N-二甲基乙酰胺、9.794毫升的0.5%甲基纖維素鈉水溶液和0.006毫升2NNaOH，將3毫克試驗化合物溶解，而后制備0.3毫克/毫升溶液。測定大鼠的體重，并將試驗化合物溶液口服給藥，劑量為10毫升/千克(3毫克/千克)。口服給藥用大鼠胃管和2.5毫升注射器進(jìn)行。收集血液的取樣時間是口服給藥以后的15、30、60、120、240和360分鐘。將血液離心，并將血漿用作測定血液中藥物濃度的樣品。3)測定藥物濃度按照通常的方法，向上述l)和2)中獲得的0.025毫升血漿中加入0.1毫升適當(dāng)?shù)膬?nèi)標(biāo)物質(zhì)，而后通過加入0.875毫升乙腈來進(jìn)行去蛋白作用。離心之后，將0.005毫升上清液注入到LC-MS/MS中。在如下條件下，利用LC-MS/MS方法測定血漿中的藥物濃度。按照通常的方法，向0.05毫升空白血漿中適當(dāng)加入內(nèi)標(biāo)物質(zhì)和不同的試驗化合物，進(jìn)行類似于如上所述的操作，而后作出標(biāo)準(zhǔn)曲線。LC儀器AgilentllOO柱CadenzaC183pM4.6X50mm流動相10mM乙酸銨水溶液(pH值4.5)(A)/乙腈(B)((A)/(B)的時間和比例示于表109中)柱溫40°C流速0.5mL/minMS/MS儀器API-4000電離法ESI(TurboIonSpray)[表109]<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>由上述方法所獲得的各個時間的血漿藥物濃度，由PharsightCorporation用WinNonlinProfessional估算通過試驗化合物的尾靜脈靜脈注射和口服給藥的各個血漿藥物濃度-時間曲線下面積，而后基于下式計算生物利用度(％)。生物利用度(％)={[(口服給藥的血漿藥物濃度-時間曲線下面積)/3]/(尾靜脈靜脈注射的血漿藥物濃度-時間曲線下面積)}x100在口服給藥中，最大血漿藥物濃度(Qn^)、生物利用度和給藥以后360分鐘的血衆(zhòng)藥物濃度(C36())示于表110至112中。[表110〗<table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table>[表112]<table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table>A:>1000ng/mLB:300ng/mL至1000ng/mL在表IIO至112中，對照化合物1是上述專利參考文獻(xiàn)2所描述的實施例6(4)的磺酰胺化合物，對照化合物2是上述專利參考文獻(xiàn)2所描述的實施例31的磺酰胺化合物。如上所述，本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物在血液動力學(xué)方面，例如口服利用度和持續(xù)性上，比對照化合物更優(yōu)越。例如，實施例48、146、191、202、233、271、367、414和420的稠合雜環(huán)衍生物，比具有磺酰胺基的實施例22的化合物和具有酰胺基的實施例95的化合物產(chǎn)生更出色的利用度，由此，更優(yōu)選其作為口服給藥的藥物組合物。此外，實施例146、202、233、271、367、414和420的稠合雜環(huán)衍生物，更優(yōu)選實施例146、233、271、367和414，在口服給藥之后6小時保持它們的血液濃度，且在持續(xù)性方面比對照化合物更優(yōu)越。因此，本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物可以用作長效制劑，基本上不用緩釋基料例如羥烷基纖維素、烷基纖維素等等。工業(yè)實用性本發(fā)明的稠合雜環(huán)衍生物(I)或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物具有出色的GnRH拮抗活性，并因此通過控制促性腺素釋放激素的效果和控制促性腺激素和性激素的產(chǎn)生和分泌，可以用作預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑。因此，本發(fā)明可以提供預(yù)防或治療下列疾病的藥劑良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，性早熟，閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，痛經(jīng)，多囊卵巢綜合癥，紅斑狼瘡，多毛癥，身材矮小，睡眠障礙，痤瘡，禿發(fā)，阿爾茨海默氏病，不孕，腸易激綜合癥，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，乳腺癌或垂體腫瘤，并用作生殖調(diào)節(jié)劑，避孕劑，排卵誘導(dǎo)劑或預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥劑，等等。權(quán)利要求1.由通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物[化學(xué)式1]其中環(huán)A表示5元環(huán)狀不飽和烴或5元雜芳基；RA表示鹵素原子，氰基，硝基，任選取代的低級烷基，任選取代的低級烯基，任選取代的低級炔基，羥基亞氨基甲基，任選取代的(低級烷基)磺酰基，任選取代的(低級烷基)亞磺?；?，四唑基，OW1，SW1，COW1，COOW1，NHCOW1，NHCONW2W3，NW2W3，CONW2W3或SO2NW2W3，其中W1至W3獨立地表示氫原子或任選取代的低級烷基，或者W2和W3可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基；m表示0至3的整數(shù)；環(huán)B表示芳基或雜芳基；RB表示鹵素原子，氰基，任選取代的低級烷基，OW4，COW4，COOW4或CONW5W6，其中W4至W6獨立地表示氫原子或任選取代的低級烷基，或者W5和W6可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基；n表示0至2的整數(shù)；E1表示氧原子、硫原子或N-CN；E2表示氧原子或NH；U表示單鍵或任選取代的低級亞烷基；X表示由下列代表的基團(tuán)Y，-CO-Y，-SO2-Y，-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y，-COO-L-Y，-SO-L-Y，-SO2-L-Y，-S-Z，-O-Z或-COO-Z，其中L表示任選取代的低級亞烷基；Y表示由Z或-NW7W8代表的基團(tuán)，其中W7和W8獨立地表示氫原子、任選取代的低級烷基、或Z，條件是W7和W8不同時是氫原子；或者W7和W8可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基；Z表示任選稠合和任選取代的環(huán)烷基，任選稠合和任選取代的雜環(huán)烷基，任選稠合和任選取代的芳基，或任選稠合和任選取代的雜芳基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)A表示5元雜芳基環(huán)。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)A的5元雜芳基環(huán)是由下式表示的任一噻吩環(huán)[化學(xué)式2]4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)A的5元雜芳基環(huán)是由下式表示的噻吩環(huán)[化學(xué)式3]5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RA表示鹵素原子、任選取代的低級烷基、COOWi或CONW2W3，其中\(zhòng)\^至WS獨立地表示氫原子或任選取代的低級垸基，或者\^2和\￥3可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RA表示被選自羥基、羧基和氨基甲?；娜我饣鶊F(tuán)取代的低級垸基；羧基；或氨基甲?；?.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中m表示0或1。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中m表示l，環(huán)A是噻吩環(huán)，其中RA與環(huán)A結(jié)合的位置如下列通式表示[化學(xué)式4〗9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中E'表示氧原子。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中￡2表示氧原子。11.根據(jù)權(quán)利要求1至10的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)B表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)B是由下式表示的任何環(huán)[化學(xué)式5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中n是l或2，環(huán)B是其中RB與下式表示的環(huán)B位置結(jié)合的任何環(huán)[化學(xué)式6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在式中，RB具有如以上所定義的相同含義，當(dāng)兩個RB存在時，它們可以彼此相同或不同。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中環(huán)B是由下式表示的任何環(huán)[化學(xué)式7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>15.根據(jù)權(quán)利要求1至14的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示鹵素原子；任選取代的低級垸基；0界4其中WA表示氫原子或任選取代的低級垸基；或者氰基。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示鹵素原子，或可以被鹵素原子取代的低級烷基，或0\￥4其中WA表示氫原子或任選取代的低級烷基。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中RB表示氟原子、氯原子或OW4，其中W"表示低級垸基。18.根據(jù)權(quán)利要求1至17的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示單鍵、亞甲基或亞乙基。19.根據(jù)權(quán)利要求1至18的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中X表示由下列代表的基團(tuán)Y，-S-L-Y，陽O-L-Y，-CO-L-Y，-S02-L-Y，-S-Z或-O-Z，其中L、Y和Z具有如以上所定義的相同含義。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示單鍵，X表示由下列代表的基團(tuán):-S-L-Y，-O-L-Y，-CO-L-Y或-S。2-L-Y，其中L和Y具有如以上所定義的相同含義。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示亞甲基，X表示由Y代表的基團(tuán)，其中Y表示-NW〒W8，其中W卩和W8獨立地表示氫原子、任選取代的低級烷基、或Z，條件是\￥7和\￥8不同時是氫原子；或者W〒和W8可以與鄰近的氮原子結(jié)合在一起形成任選取代的環(huán)狀氨基、-S-Z或-O-Z，其中Z具有如以上所定義的相同含義。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中U表示亞乙基，X表示Y，條件是Y表示Z、并且Z具有如以上所定義的相同含義。23.根據(jù)權(quán)利要求l至20的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中L表示Cw亞烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求1至23的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物，其中Z表示任選稠合和任選取代的芳基。25.—種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物作為活性成分。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其是促性腺素釋放激素拮抗劑。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥劑、生殖調(diào)節(jié)劑、避孕劑、排卵誘導(dǎo)劑或用于預(yù)防性激素依賴性癌癥手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥劑。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的藥物組合物，其中性激素依賴性疾病選自良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，性早熟，閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，痛經(jīng)，多囊卵巢綜合癥，紅斑狼瘡，多毛癥，身材矮小，睡眠障礙，痤瘡，禿發(fā)，阿爾茨海默氏病，不孕，腸易激綜合癥，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，乳腺癌和垂體腫瘤。29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中所述組合物是口服制劑。30.預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的方法，該方法包括施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至24任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物。31.權(quán)利要求30所述的方法，其中性激素依賴性疾病選自良性前列腺肥大，子宮肌瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮纖維瘤，性早熟，閉經(jīng)，經(jīng)前期綜合征，痛經(jīng)，多囊卵巢綜合癥，紅斑狼瘡，多毛癥，身材矮小，睡眠障礙，痤瘡，禿發(fā)，阿爾茨海默氏病，不孕，腸易激綜合癥，前列腺癌，子宮癌，卵巢癌，乳腺癌和垂體腫瘤。32.用于生殖調(diào)節(jié)、避孕、誘導(dǎo)排卵或預(yù)防性激素依賴性癌癥手術(shù)后復(fù)發(fā)的方法，包括施用有效量的權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物。33.根據(jù)權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物在制備預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥物組合物中的用途。34.根據(jù)權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物在制備用于生殖調(diào)節(jié)、避孕、誘導(dǎo)排卵或預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物組合物中的用途。35.根據(jù)權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其包括與選自下列的至少一種藥物的組合促性腺素釋放激素激動劑，化療劑，肽類促性腺素釋放激素拮抗劑，5ct-還原酶抑制劑，a-腎上腺素受體抑制劑，芳香化酶抑制劑，腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中促性腺素釋放激素激動劑選自乙酸亮丙瑞林，戈那瑞林，布舍瑞林，曲普瑞林，戈舍瑞林，那法瑞林，組氨瑞林，地洛瑞林，meterelin和lecirelin。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中化療劑選自異環(huán)磷酰胺，阿霉素，培洛霉素，順鉑，環(huán)磷酰胺，5-FU，UFT，氨甲喋呤，絲裂霉素C，米托蒽醌，紫杉醇和多烯紫衫醇。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中肽類促性腺激素釋放激素拮抗劑選自西曲瑞克，加尼瑞克，阿巴瑞克，ozardix，伊妥瑞克，地加瑞克和替維瑞克。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中5a-還原酶抑制劑選自非那雄胺和度他雄胺。40.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中a-腎上腺素受體抑制劑選自坦洛新、西洛多辛和烏拉地爾。41.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中芳香化酶抑制劑選自法倔唑、來曲唑、阿那曲唑和福美斯坦。42.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑是利阿唑。43.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中激素治療劑選自抗雌激素劑、促孕劑、雄激素劑、雌激素劑和抗雄性激素劑。44.根據(jù)權(quán)利要求30或31所述的預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的方法，其包括與選自下列的至少一種藥物的組合給藥促性腺素釋放激素激動劑、化療劑、肽類促性腺素釋放激素拮抗劑、5cx-還原酶抑制劑、(x-腎上腺素受體抑制劑、芳香化酶抑制劑、腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑。45.根據(jù)權(quán)利要求32所述的生殖調(diào)節(jié)、避孕、排卵誘導(dǎo)或預(yù)防性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的方法，其包括與選自下列的至少一種藥物的組合給藥促性腺素釋放激素激動劑、化療劑、肽促性腺素釋放激素拮抗劑、5cc-還原酶抑制劑、ot-腎上腺素受體抑制劑、芳香化酶抑制劑、腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑。46.(A)根據(jù)權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物和(B)選自促性腺素釋放激素激動劑、化療劑、肽類促性腺素釋放激素拮抗劑、5cx-還原酶抑制劑、ot-腎上腺素受體抑制劑、芳香化酶抑制劑、腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑的至少一種藥物，在制備用于預(yù)防或治療性激素依賴性疾病的藥物組合物中的用途。47.(A)根據(jù)權(quán)利要求1至24的任一項所述的稠合雜環(huán)衍生物、或其前體藥物、或其藥學(xué)可接受的鹽、或其水合物或溶劑化物和(B)選自促性腺素釋放激素激動劑、化療劑、肽類促性腺素釋放激素拮抗劑、5a-還原酶抑制劑、a-腎上腺素受體抑制劑、芳香化酶抑制劑、腎上腺雄激素產(chǎn)生抑制劑和激素治療劑的至少一種藥物，在制備用于生殖調(diào)節(jié)、避孕、誘導(dǎo)排卵或防止性激素依賴性癌癥的手術(shù)后復(fù)發(fā)的藥物組合物中的用途。全文摘要本發(fā)明提供了用作預(yù)防或治療性激素依賴性疾病等等的藥劑的化合物。即，本發(fā)明提供了由下列通式(I)表示的稠合雜環(huán)衍生物、含有其的藥物組合物、其醫(yī)學(xué)用途等等。在式(I)中，環(huán)A表示5元環(huán)狀不飽和烴或5元雜芳基；R^A表示鹵素、烷基、烯基、炔基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲?；鹊?；環(huán)B表示芳香基或雜芳基；R^B表示鹵素、烷基、羧基、烷氧基、氨基甲?；?、烷基氨基甲酰基等等；E¹和E²表示氧原子等等；U表示單鍵或亞烷基；X表示由Y、-SO₂-Y、-O-(亞烷基)-Y、-O-Z代表的基團(tuán)，其中Y表示Z、氨基等等；Z表示環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香基、雜芳基等等；等等。文檔編號A61K45/00GK101331134SQ200680046800公開日2008年12月24日申請日期2006年10月17日優(yōu)先權(quán)日2005年10月19日發(fā)明者伏見信彥,大野孝介,宮城貴史,小沢知永申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社