專利名稱：：含有脂溶性藥物的口腔內(nèi)速崩片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種含有脂溶性藥物、特別是油狀藥物的口腔內(nèi)速崩片(orallydisintegratingtablet)。更詳細而言，本發(fā)明涉及一種配合高含量脂溶性藥物的口腔內(nèi)速崩片。
背景技術：
：口腔內(nèi)速崩片是在口腔內(nèi)唾液作用下迅速崩解的片劑，是對于吞咽能力弱的老年人或幼兒來說易于服用的劑型。并且存在服用時不需要水所以可以隨時隨地"良用的優(yōu)點。一直以來對口腔內(nèi)速崩片進行了種種研究，有大量的報道。例如，已知向用液氮冷卻的圓柱狀鋁中加入懸浮于水解明膠水溶液的藥物，凍結后減壓制造的口腔內(nèi)崩解片(例如參見專利文獻l)，將懸浮于瓊脂水溶液中的藥物、乳糖、甘露醇加入模中，減壓除去水分得到的速崩片(例如，參見專利文獻2)。但是，上述方法中存在需要特殊的設備、成本增加、或不能得到充分的片劑硬度等缺點。另外，還公開了將含有藥效成分和糖類和可濕潤糖類表面程度的水分的混合物壓片得到的口腔內(nèi)溶解型片劑(例如，參見專利文獻3)。使用此方法時，含有藥物的濕性粉體有時粘附在壓片機的上沖(臼)或下沖(杵)上，片劑重量差異顯著。另外，以高含量配合脂溶性藥物特別是油狀藥物時，藥物易于在片劑表面滲出。專利文獻4中公開了一種片劑，所述片劑如下制造將脂溶性物質用水溶性高分子物質乳化，再加入吸附劑形成懸浮液，將其噴霧干燥，粉末化，添加賦形劑、崩解劑、粘合劑等，壓片制得。另外，專利文獻5中公開了一種片劑，所述片劑如下制造使硅酸類吸附替普瑞酮(Teprenone)，向其中加入賦形劑、崩解劑、粘合劑等，用水或有機溶劑制粒，干燥*整粒后加入賦形劑、崩解劑、潤滑劑等，壓片制得。使用上述方法將粉末壓片時，能夠有效地抑制脂溶性藥物的滲出，但片劑的崩解時間延長，不能制造口腔內(nèi)崩解型的片劑。專利文獻6中公開了將平均粒徑30pm以下的糖醇或糖類、活性成分及崩解劑制粒后加入硬脂酸鎂壓縮得到的片劑，還公開了將平均粒徑30^im以下的糖醇或糖類、活性成分、崩解劑、崩解助劑混合、壓縮后使崩解助劑揮發(fā)得到的片劑。專利文獻7中公開了含有活性成分、平均粒徑為30~300(im的糖或糖醇、崩解劑及纖維素類的快速崩解性固形制劑。另外，專利文獻8中公開了以5:5~3.5:6.5的范圍含有結晶纖維素和糖醇、不含崩解劑的口腔內(nèi)快速崩解性片劑。但是，上述片劑中配合脂溶性藥物作為主藥時，由于在壓片時藥物滲出，粘附在壓片機的上沖或下沖上，不能得到充分的硬度，或崩解時間延長，所以實際上不能用作口腔內(nèi)速崩片。專利文獻l:特開昭53-44619號公報專利文獻2:W093/12769號專利文獻3:特開平5-271054號公報專利文獻4:特開2003-313145號公報專利文獻5:特開2000-16934號7>4艮專利文獻6:W097/47287號專利文獻7:特開2001-58944號公報專利文獻8:特開平ll-199517號公報
發(fā)明內(nèi)容如上所述，關于口腔內(nèi)速崩片的報告很多，但是使其含有脂溶性藥物時，存在即使壓片也不能得到充分的硬度、保管中脂溶性藥物在片劑表面滲出、崩解時間延長、或藥物不穩(wěn)定而分解的情況。因此到目前為止還未獲得含有高用量的脂溶性藥物的、具有實用性的口腔內(nèi)速崩片。本發(fā)明人等鑒于上述狀況，對含有脂溶性藥物的口腔內(nèi)速崩片進行了潛心研究，結果發(fā)現(xiàn)通過下述方案能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及一種口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，將含有顆粒、糖類、結晶纖維素及潤滑劑的混合物壓片，所述顆粒中吸附劑吸附脂:容性藥物。進而，本發(fā)明也包含以下方案。(1)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，脂溶性藥物為維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、替普瑞酮、輔酶Q中的1種以上。(2)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，脂溶性藥物為油狀藥物。(3)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，油狀藥物為維生素A、維生素E或替普瑞酮。(4)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，含有片劑重量的575重量％的脂溶性藥物。(5)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，吸附劑為硅酸釣、含水二氧化硅、輕質二氧化硅中的l種以上。(6)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖類為糖醇。(7)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇為赤蘚醇或甘露醇。(8)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇為甘露醇。(9)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇的平均粒徑為300700,。(10)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇的含量為片劑重量的5~50重量％。(11)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，相對于l重量份糖醇，含有l(wèi)20重量份結晶纖維素。(12)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，相對于l重量份脂溶性藥物，含有O.l~IO重量份吸附劑。(13)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，相對于l重量份脂溶性藥物，含有0.52重量份吸附劑。(14)如上所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，片劑硬度為30N以上、且按日本藥典第14版所述的崩解試驗法測定的崩解時間在30秒以內(nèi)。(15)—種口腔內(nèi)速崩片的穩(wěn)定化方法，其特征在于，在使脂溶性藥物吸附到吸附劑中形成的顆粒中添加并混合糖類、結晶纖維素及潤滑劑，進行壓片。(16)—種口腔內(nèi)速崩片的制造方法，其特征在于，在使脂溶性藥物吸附到吸附劑中形成的顆粒中添加并混合糖類、結晶纖維素及潤滑劑，進行壓片。需要說明的是，本發(fā)明中使用的用語"口腔內(nèi)速崩片"是指口溶解時間(在健康成人男子及女子的口腔內(nèi)唾液作用下至片劑完全崩解的時間)取決于片劑自身的厚度，通常情況下為5120秒，優(yōu)選為5~60秒，4交優(yōu)選為540秒左右。根據(jù)本發(fā)明，可以提供一種口腔內(nèi)速崩片，所述口腔內(nèi)速崩片如下形成形成使脂溶性藥物吸附到吸附劑中的顆粒，組合該顆粒、糖類、結晶纖維素及潤滑劑，將所得混合物壓片制得，所述口腔內(nèi)速崩片具有較短的崩解時間的同時，具有充分的強度且無藥物滲出。特別需要指出的是，本發(fā)明涉及的口腔內(nèi)速崩片能夠以相對于片劑重量為5~75重量％的高濃度穩(wěn)定地含有脂溶性藥物。另外，由于在口腔內(nèi)易于崩解，所以即使吞咽能力低的老年人或幼兒也易于服用。另外，還能夠防止脂溶性藥物在制造中或保存中滲出。并且，由于可以獲得充分的片劑硬度，所以能夠防止保管中或輸送中的片劑損耗。如上所述，本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片的制造方法可以制造優(yōu)異的口腔內(nèi)速崩片。另外，制造本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片時，不需特殊的裝置，使用常用的壓片機即可制造。具體實施例方式對本發(fā)明的實施方案進行說明，但以下的實施方案僅是用于說明本發(fā)明的例示，其目的并不是將本發(fā)明限定于這些實施方案。本發(fā)明只要不脫離此要旨，能夠以多種方案實施。本發(fā)明中的脂溶性藥物在常溫下為固體、液狀或油狀物。上述脂溶性藥物沒有特殊的限定，例如可以舉出視黃醇、視黃酸等維生素A族或胡蘿卜素類、膽4丐化醇、麥角釣化醇等維生素D族；生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)等維生素E族；維生素K!、維生素K2、維生素K3等維生素K族；泛醌等輔酶Q類；替普瑞酮等萜類；二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、硝苯地平、吉法酯(Gefarnate)、普勞諾托(Plaunotol)、氯貝丁酯(Clofibrate)、硝酸甘油、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬、胺碘酮、辛伐他汀、法奈口引咮美辛(indometacinfamesil)、肝油等。優(yōu)選為維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、替普瑞酮、輔酶Q、法奈吲哚美辛，特別優(yōu)選在常溫下為油狀的維生素A、維生素E、替普瑞酮、法奈吲哚美辛。脂溶性藥物相對于片劑重量的含量可以為575重量％。優(yōu)選為5~50重量％，更優(yōu)選為5~30重量％。本發(fā)明中，為了吸附.保持作為主藥的脂溶性藥物，使用吸附劑。作為吸附劑，例如可以舉出硅酸鈣、含水二氧化珪、輕質二氧化石圭、硅酸鎂、硅鋁酸鎂等硅酸類。優(yōu)選硅酸鈣、含水二氧化硅、輕質二氧化硅。作為硅酸4丐的FluoriteR(TOKUYAMA)、作為含水二氧化石圭的SYLYSIA(富士硅(FujiSilysia))、Carprex(鹽野義制藥)、作為輕質二氧化硅的AEROSIL(日本AEROSIL)等均有市售，能夠容易地獲得。吸附劑的使用量相對于l重量份脂溶性藥物，為O.l~IO重量份，優(yōu)選為0.52重量份。本發(fā)明中，所謂糖類是指糖或糖醇。作為糖的例子，可以舉出蔗糖、果糖、葡萄糖、海藻糖、寡糖、棉子糖等。另外，作為糖醇，可以舉出木糖醇、赤蘚醇、乳糖醇、甘露醇、麥芽糖醇、山梨醇、還原性帕拉金糖等。優(yōu)選為糖醇，更優(yōu)選為赤蘚醇或甘露醇。糖或糖醇的平均粒徑通常為501500pm,優(yōu)選為150~800|im,更優(yōu)選為300~700|im。例如，作為糖醇使用甘露醇時，市售MannitS(東和化成；平均粒徑170pm)、PearlitolDC400(ROQUETTE日本；平均粒徑400pm)、PearlitolDC500(ROQUETTE日本；平均粒徑500|Lim)等，可以容易地購入。相對于片劑重量的糖或糖醇的配合量為550重量％，優(yōu)選為20~50重量％。本發(fā)明中，所謂結晶纖維素，是將以植物為原料得到的a-纖維素解聚精制得到的纖維素，市售的有AvicelPHlOl、AvicelPH102、CEOLUS(旭化成化學)、FamacelllOl(五協(xié)產(chǎn)業(yè))等，可以容易地獲得。相對于片劑重量，結晶纖維素的配合量為20~70重量％,優(yōu)選為30~60重量％。本發(fā)明中，糖醇和結晶纖維素的配合比率為，相對于l重量份糖醇，結晶纖維素為l~20重量份。與結晶纖維素相比配合較多糖醇時，由于壓片時不能得到充分的硬度、或即使硬度充分但崩解時間延長，故不理想。本發(fā)明中，所謂潤滑劑是指在醫(yī)藥品領域中通常使用的潤滑劑。例如可以舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉(SodiumStearylFumarate)、滑石粉、合成硅酸鎂、巴西椋櫚蠟、硬化油、微晶蠟等。相對于片劑重量，潤滑劑的配合量為0.05~1重量％，優(yōu)選為0.1~0.5重量％。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片中，除上述物質之外，只要不妨礙本發(fā)明的目的，通常可以配合在制造片劑時使用的粘合劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑等賦形劑。作為粘合劑，例如可以舉出羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、共聚維酮(copolyvidone)、阿拉伯膠、瓜爾樹膠(GUARGUM)、玉米淀粉等。作為崩解劑，例如可以舉出交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等。作為矯味劑，例如可以舉出阿斯巴甜(aspartame)、甜菊、可可豆粉末、甘草、甘草酸二鉀、薄荷醇、冰片等。作為著色劑，例如可以舉出黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵、氧化鐵紅(bengala)、卡紅、核黃素磷酸鈉、胭脂蟲紅、胡蘿卜素、食用青色l號等。作為抗氧化劑，例如可以舉出抗壞血酸、異抗壞血酸、生育酚類、沒食子酸丙酯等。本發(fā)明涉及的口腔內(nèi)速崩片的制造方法如下所示。首先，將根據(jù)需要加入了聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇等粘合劑的水溶液加入脂溶性藥物中使其乳化，將所得產(chǎn)物添加到硅酸類等吸附劑中，使其吸附脂溶性藥物。向其中加入精制水等，制粒，制造顆粒。此時，可以用適當選擇的涂布劑被覆顆粒的表面。另外，也可以將硅酸類顆?；髮χ苄运幬飮婌F。向此吸附顆粒中加入甘露醇或赤蘚醇等糖類、結晶纖維素及潤滑劑，充分地混合后，壓片。此時可以適當?shù)靥砑诱澈蟿?、崩解劑、甜味劑、矯味劑、著色劑等賦形劑。本發(fā)明涉及的口腔內(nèi)速崩片的制造方法中的壓片，一般使用片劑成型或制粒中使用的裝置。具體而言可以使用單沖壓片機或旋轉式壓片機等。壓片時的沖壓通常為5010000kg，優(yōu)選為100~5000kg，較優(yōu)選為2003000kg。本發(fā)明涉及的口腔內(nèi)速崩片，其硬度(通過片劑硬度計測定的值單位為N)通常為10~100N,優(yōu)選為20100N，較優(yōu)選為30100N。另外，本發(fā)明涉及的口腔內(nèi)速崩片的崩解時間(通過日本藥典第14版記載的崩解試驗法得到的測定值)為5~120秒，優(yōu)選為5~60秒，較優(yōu)選為5~30秒。實施例以下舉出實施例，詳細地說明，但本發(fā)明并不限定于這些實施例。實施例l將72g聚乙烯醇(Gohsenol、日本合成化學)溶解于720g精制水后，加入300g替普瑞酮、1.5g生育酚，使用萬能均化器(POLYTRON小林交易)使其乳化。將該乳化液及300g含水二氧化硅(SYLYSIA350、富士硅化學)加入攪拌型混合機(IOL高速混合機、(株)KAWATA)中制粒。將此制粒物用流化床干燥才凡(澆注式涂覆才幾FLO-5、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥后，用動力磨(Powermill)(昭和技研)整粒，得到吸附顆粒。將340g此吸附顆粒加入攪拌型混合機(IOL高速混合機、(抹)KAWATA)中，再加入220g9%甲基纖維素水溶液、精制水、25g含水二氧化硅，將其涂布在顆粒上。在112g涂布顆粒中加入0.7g薄荷醇香料(MentholCoatonAL21717、小川香料)、2g硬脂酸鎂(太平化學產(chǎn)業(yè))、320g結晶纖維素(AvicelPHIOI、旭化成工業(yè))、210g甘露醇(MannitS、東和化成)及50g玉米淀粉，充分地混合后，用旋轉式壓片機(AP-15、畑鐵工所)在沖壓1000kg下壓片，得到每l片695mg的片劑。實施例2將500g硅酸鉤(FluoriteR、TOKUYAMA)加入攪拌型混合機(25L立式混合機、(抹)POWREX)中，向其中添加1010g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后加入精制水制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆機FL0-5、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將150g吸附顆粒、336g甘露醇(PearlitolDC400、ROQUETTE日本)、512g結晶纖維素(AvicelPHlOl、旭化成工業(yè))、80g玉米淀粉、50g硅酸《丐、3.2g硬脂酰富馬酸鈉(木村產(chǎn)業(yè))混合，使用旋轉式壓片機在沖壓650kg下壓片，得到每l片566mg的片劑。實施例3將1000g硅酸鈣加入攪拌型混合機中，向其中加入1000g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后，加入精制水制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆機FLO-5、FREUND產(chǎn)業(yè))千燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將300g此吸附顆粒、504g甘露醇(PearlitolDC500、ROQUETTE日本)、768g結晶纖維素(AvicelPH102、旭化成工業(yè))、120g玉米淀粉、4.8g硬脂酰富馬酸鈉混合，使用旋轉式壓片機在沖壓550kg下壓片，得到每l片566mg的片劑。實施例4將500g珪酸鈣加入攪拌型混合機中，向其中加入1000g替普瑞酮、2g生育酚，使其吸附后，加入將200g羥丙基纖維素(HPC-L、曰本曹達)溶解于精制水得到的液體，進行制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆機FLO-5、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將255g此吸附顆粒、504g甘露醇(PearlitolDC500)、768g結晶纖維素(AvicelPH102)、75g硅酸鈣、120g玉米淀粉、4.8g硬脂酰富馬酸鈉混合，使用旋轉式壓片機在沖壓380kg下壓片，得到每1片576mg的片劑。實施例5將700g硅酸鈣加入攪拌型混合機中，向其中加入700g生育酚，使其吸附后加入將140g羥丙基纖維素溶解于適量精制水得到的液體，進行制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆機FLO-5、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將440g此吸附顆粒、600g甘露醇(PearlitolDC500)、920g結晶纖維素(AvicelPH102)、160g玉米淀粉、100g低取代羥丙基纖維素、100g含水二氧化硅、60g阿斯巴甜、2.4g香料混合。將相對于100g此混合物加入1.5g硬脂酸鎂的混合物用高壓釜(AG-5000:島津制作所)在沖壓600kg下壓片，得到每l片600mg的片劑。實施例6將400g含水二氧化硅加入攪拌型混合機中，向其中加入400g四烯甲萘醌使其吸附后，加入將80g羥丙基纖維素溶解于適量精制水得到的液體，進行制粒。將其用塔式干燥機干燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將440g此吸附顆粒與600g甘露醇(PearlitolDC500)、920g結晶纖維素(AvicelPH102)、160g玉米淀粉、100g低取代羥丙基纖維素、100g含水二氧化硅、60g阿斯巴甜、2.4g香料、8g硬脂酸鎂混合，使用高壓釜(AG-5000:島津制作所)在沖壓600kg下壓片，得到每l片600mg的片劑。比專交例1將50g含水二氧化硅加入攪拌型混合機(IOL高速混合機)中，向其中加入50g替普瑞酮、O.lg生育酚，使其吸附。再加入360g結晶纖維素(AvicelPHlOl)、237g赤蘚醇(日研化學)混合后，加入精制水，進行制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆機FLO-5、FREUND產(chǎn)業(yè)(抹))干燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。向697.1g此吸附顆粒中添加0.4g甜菊(丸善制藥)、0.7g薄荷醇Cortone(小川香料)、2.0g硬脂酸鎂(太平化學產(chǎn)業(yè))混合后，使用旋轉式壓片機(AP-13、畑鐵工所)在沖壓330kg下壓片，得到每l片700mg的片劑。比專交例2將100g含水二氧化硅(SYLYSIA350)加入攪拌型混合機(20L高速混合機)中，向其中加入100g替普瑞酮、0.2g生育酚使其吸附。再加入660g結晶纖維素(AvicelPH102)、534.8g甘露醇(MannitP、東和化成)混合后，加入精制水進行制粒。將其用澆注式涂覆機千燥后，用動力磨整粒，得到吸附顆粒。向1046.25g此吸附顆粒中加入1.05g薄荷醇Cortone、3g硬脂酸鎂混合后，使用旋轉式壓片機(AP-13)在沖壓800kg下壓片，得到每l片700mg的片劑。比4交例3將72g聚乙烯醇溶解于720g精制水后，加入300g替普瑞酮、1.5g生育酚使其乳化(POLYTRON、小林交易)。將此乳化液及300g含水二氧化硅(SYLYSIA350、富士硅化學)加入攪拌型混合4幾(IOL高速混合機、(林)KAWATA)中進行制粒。將此制粒物用澆注式涂覆機干燥后，用高速混合機整粒，得到吸附顆粒。將340g此吸附顆粒加入攪拌型混合機(IOL高速混合機、(抹)KAWATA)中，再加入220g9%曱基纖維素水溶液、精制水、25g含水二氧化硅，使其涂布在顆粒上。向325g此涂布顆粒中加入790g甘露醇(MannitP),將用18%聚乙烯基吡咯烷酮-乙醇溶液捏和后的產(chǎn)物填充到直徑9.5mm、厚度4.0mm的模中，使用濕制片壓片機(參見特開平8-19588號公報)施加35kg壓力制片，使其干燥，得到每l片300mg的片劑。比車交例4將72g聚乙烯醇溶解于500g精制水后，加入300g替普瑞酮、0.6g生育酚使其乳化。向攪拌型混合機(IOL高速混合機)中加入300g含水二氧化硅后，加入乳化液和適量精制水攪拌，進行制粒。將其千燥和整粒，得到顆粒。向340g此顆粒中再加入264g9。/。聚乙烯醇水溶液和24gSYLYSIA,使其吸附后，干燥，形成吸附顆粒。另一方面，用攪拌型混合機混合400g赤蘚醇、600g結晶纖維素(AvicelPH101)、100g玉米淀粉后，加入精制水制粒，進行干燥及整并立，制造賦形劑顆粒。將^l力g上述吸附顆粒、990g賦形劑顆粒、1.3g薄荷醇Cortone、2.7g甜菊及3.6g硬脂酸鎂充分混合，使用旋轉式壓片機(AP-15、畑鐵工所)在沖壓1000kg下壓片，得到每l片684mg的片劑。試一驗例1實施例1~6及比較例1~4的片劑根據(jù)日本藥典第14版所述的崩解試驗法測定崩解時間。另外，各片劑使用木屋式硬度計(KHT-20N型、藤原制作所)測定硬度。其結果如表1及2所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>由上述可知，本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片是具有充分硬度且崩解時間非常短的優(yōu)異的制劑。需要說明的是，雖然比較例2片劑的硬度、崩解時間優(yōu)異，但如后所述，該片劑是出現(xiàn)藥物滲出的制劑。試-驗例2將實施例1~4、比較例l4的片劑在溫度60。C、相對濕度75%的條件下保存l周，目視觀察在片劑表面上有無藥物滲出。其結果如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例7將4kg硅酸鉤加入攪拌型混合機(100L高速混合機、(抹)KAWATA)中，向其中加入4.08kg替普瑞酮、8g生育酚，使其吸附后，加入用精制水溶解0.8kg羥、丙基纖維素(HPC-L)得到的液體，進行制粒。將其用流化床干燥機(澆注式涂覆纟幾FLO-15、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥，使用動力磨整粒，得到吸附顆粒。將444.4g此吸附顆粒和100g含水二氧化硅(SYLYSIA、富士珪化學)、100g低取代羥丙基纖維素(L-HPC、信越化學工業(yè))、600g甘露醇(PearlitolDC500、ROQUETTE日本)、920g結晶纖維素(AvicelPH102、旭化成工業(yè))、160g玉米淀粉、60g阿斯巴甜(味精)、1.2g黃色氧化鐵(純正化學)、12g硬脂酰富馬酸鈉混合，使用旋轉式壓片機在沖壓900kg下壓片，得到每l片600mg的片劑。實施例8將47.25kg含水二氧化硅加入攪拌型混合機(IOOOL高速混合機、(林)KAWATA)中，加入用適量精制水溶解9.45kg羥丙基纖維素得到的液體，進行制粒。用流化床干燥機(澆注式涂覆機FLO-120、FREUND產(chǎn)業(yè))干燥后，使用整粒機(SpeedMill300、昭和技研)整粒，在流化床千燥機中使所得顆粒吸附45kg替普瑞酮和0.09kg生育酚，得到吸附顆粒。將此吸附顆粒與11.25kg含水二氧化硅(SYLYSIA)、103.95kg結晶纖維素(CEOLUS802、旭化成工業(yè))、67.5kg甘露醇(PearlitolDC500)、18.00kg玉米淀粉、11.25kg低取代羥丙基纖維素、6.75kg阿斯巴甜、1.35kg硬脂酰富馬酸鈉混合，所得混合物使用旋轉式壓片機在沖壓2100kg下壓片，得到每l片607mg的片劑。比壽交例5實施例7中將低取代羥丙基纖維素改為交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮(POLYPLASDONEXL、ISP曰本)、600g甘露醇(PearlitolDC500)改為1080gMannitS(東和化成)、結晶纖維素920g改為440g，除此之外與實施例7相同地得到每l片600mg的片劑。比專交例6實施例7中除不添加玉米淀粉及低取代羥丙基纖維素、甘露醇由600g改為1060g、結晶纖維素由920g改為720g,除此之外與實施例7相同地得到每1片600mg的片劑。試驗例3實施例7及實施例8、及比較例5及6的片劑采用與試驗例1相同的方法測定硬度及崩解時間。其結果如表4所示。[表4]<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如上所述，比較例5的片劑雖然崩解時間短，但不能得到充分的硬度，易于磨損。另外，比較例6的片劑與實施例7及實施例8的片劑相比崩解時間長，且硬度低。產(chǎn)業(yè)上的利用可能性根據(jù)本發(fā)明可以提供一種口腔速崩片。形成使脂溶性藥物吸附到吸附劑中的顆粒后，混合該顆粒、糖類、結晶纖維素及潤滑劑得到混合物，將所得混合物壓片，由此得到本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片顯示較短的崩解時間，同時具有充分的強度且無藥物滲出。權利要求1、一種口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，將含有使脂溶性藥物吸附在吸附劑中形成的顆粒、糖類、結晶纖維素及潤滑劑的混合物壓片。2、如權利要求l所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，脂溶性藥物為維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、替普瑞酮、輔酶Q中的1種以上。3、如權利要求l所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，脂溶性藥物為油狀藥物。4、如權利要求3所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，油狀藥物為維生素A、維生素E或替普瑞酮。5、如權利要求l4中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，含有片劑重量的5~75重量％的脂溶性藥物。6、如權利要求l-5中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，吸附劑為硅酸鈣、含水二氧化硅、輕質二氧化硅中的l種以上。7、如權利要求l~6中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖類為糖醇。8、如權利要求7所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇為赤蘚醇或甘露醇。9、權利要求7所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇為甘露醇。10、如權利要求7~9中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其中，糖醇的平均粒徑為300700[im。11、如權利要求7~IO中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，糖醇的含量為片劑重量的5~50重量％。12、如權利要求7~ll中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，相對于l重量份糖醇，含有l(wèi)20重量份結晶纖維素。13、如權利要求l~12中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，相對于l重量份脂溶性藥物，含有O.l~IO重量份吸附劑。14、如權利要求l~12中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，相對于l重量份脂溶性藥物，含有0.52重量份吸附劑。15、如權利要求l~14中任一項所述的口腔內(nèi)速崩片，其特征在于，片劑硬度為30N以上，且按日本藥典第14版所述的崩解試驗法測定的崩解時間在30秒以內(nèi)。16、一種口腔內(nèi)速崩片的穩(wěn)定化方法，其特征在于，在使脂溶性藥物吸附到吸附劑中形成的顆粒中添加并混合糖類、結晶纖維素及潤滑劑，進行壓片。17、一種口腔內(nèi)速崩片的制造方法，其特征在于，在使脂溶性藥物吸附到吸附劑中形成的顆粒中添加并混合糖類、結晶纖維素及潤滑劑，進行壓片。全文摘要本發(fā)明提供一種含有高劑量脂溶性藥物的、可以通過干式壓片法制造的口腔內(nèi)崩解性優(yōu)異的口腔內(nèi)崩解片及其制造方法。本發(fā)明的口腔內(nèi)速崩片劑如下制得。在使脂溶性藥物吸附在多孔性物質中而制成的顆粒中均勻地混合糖醇、結晶纖維素及潤滑劑得到混合物，將該混合物壓片而得到。文檔編號A61K31/07GK101340899SQ20068004785公開日2009年1月7日申請日期2006年12月20日優(yōu)先權日2005年12月20日發(fā)明者岡田康志,大肋孝行,柳樂慎介,西島玲子,高見典茂申請人:衛(wèi)材R&D管理有限公司