芳基-異唑-4-基-咪唑衍生物的制作方法

文檔序號：1124291閱讀：229來源：國知局

專利名稱：芳基-異唑-4-基-咪唑衍生物的制作方法
專利說明芳基-異唑-4-基-咪唑衍生物本發(fā)明涉及式I的芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物及其可藥用酸加成鹽，
其中 R1-R3彼此獨立地為氫或鹵素； R4為氫、低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或被羥基取代的低級烷基； R5為-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基或-C(O)-NH-R’的取代基取代，其中 R’為低級炔基或被鹵素取代低級烷基，或者為-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜環(huán)基、-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-芳基，它們?nèi)芜x被鹵素取代； R6為氫、-C(O)H、-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、被羥基或鹵素取代的低級烷基，或為環(huán)烷基、芳基，或為任選被鹵素或低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-芳基，或者為任選被鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-雜芳基，或者為-(CH2)n-NH-(CH2)o-雜環(huán)基； n為0、1、2或3； m為0或1； o為1、2或3。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此類化合物對GABA Aα5受體結(jié)合位點顯示出很高的親和性和選擇性并且可以用作認知增強劑或用于治療認知障礙、如阿爾茨海默病。
主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的受體分為兩種主要類型(1)GABA A受體，它們是配體門控的離子通道超家族成員和(2)GABA B受體，它們是G-蛋白連接的受體家族成員。GABA A受體復合體(膜結(jié)合的異五聚體蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亞單位。
目前已經(jīng)克隆了總共21種GABA A受體的亞單位并對其進行了測序。構(gòu)建重組GABA A受體需要三種類型的亞單位(α、β和γ)，所述的重組GABA A受體可以非常接近地模擬從哺乳動物腦細胞獲得的天然GABA A受體的生物化學、電生理學和藥理學功能。有充分的證據(jù)表明苯并二氮雜

結(jié)合位點位于α和γ亞單位之間。在重組GABA A受體中，α1β2γ2模擬經(jīng)典的I型BzR亞型的許多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2離子通道被稱為II型BzR。
McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中揭示了苯并二氮雜

受體逆激動劑β-CCM在Morris水迷宮中增強空間學習能力。但是，β-CCM和其它的常規(guī)苯并二氮雜

受體逆激動劑是促驚厥藥或驚厥藥，其阻止了它們作為人類認知增強劑的用途。此外，這些化合物在GABA A受體亞單位中是非選擇性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結(jié)合位點相對無活性的GABA Aα5受體的部分或完全逆激動劑可以用于提供用于具有降低的或沒有促驚厥活性的增強認知能力的藥物。也可能應用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受體結(jié)合位點并非沒有活性但在功能上對含有α5的亞單位有選擇性的GABA Aα5逆激動劑。但是，優(yōu)選對GABA Aα5亞單位有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結(jié)合位點相對無活性的逆激動劑。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽、以上提及的化合物的制備方法、含有它們的藥物及其制備方法，以及以上提及的化合物在控制或預防疾病、特別是在先前或相應的藥物的制備中涉及的那些類型的疾病和障礙中的用途。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應癥是阿爾茨海默病。
本說明書中所用的通用術語的下列定義不論所述術語是單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)都適用。
本文所用的術語“低級烷基”是指含有1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
術語“被鹵素取代的低級烷基”指被一種或多種鹵素，優(yōu)選三種鹵素中的一種、兩種，即氯、碘、氟或溴取代的上文定義的低級烷基。最優(yōu)選的是CF3。
術語“低級烷氧基”指通過氧原子鍵結(jié)的上述定義的低級烷基。低級烷氧基的實例為甲氧基或乙氧基等。
術語“低級烷基硫烷基”指通過硫原子鍵結(jié)的上述低級烷基鏈。低級烷氧基的實例為甲基硫烷基或乙基硫烷基等。
術語“芳基”指不飽和碳環(huán)，例如苯基、芐基或萘基。優(yōu)選的芳基是苯基。
術語“鹵素”指氯、碘、氟和溴。
術語“環(huán)烷基”指具有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術語“雜芳基”指包含1-3個雜原子如N、O或S原子的5或6元芳族環(huán)。此類芳族雜芳基基團的實例為吡啶基、嘧啶基、三唑基、異噁唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基或吡嗪基。
術語“雜環(huán)基”指包含1-3個雜原子如N、O或S原子的非芳族5或6元環(huán)。此類非芳族雜環(huán)基的實例為嗎啉基或四氫吡喃基。
術語“可藥用酸加成鹽”包括與無機酸和有機酸形成的鹽，所述酸例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
優(yōu)選的是這樣的化合物，其具有低于100nM的結(jié)合活性(hKi)并且對GABA Aα5亞單位具有選擇性并且在GABA Aα1、α2和α3受體結(jié)合位點相對無活性。最優(yōu)選的是具有低于35nM結(jié)合活性(hKi)的化合物。
本發(fā)明的一種實施方式是式I化合物及其可藥用接受的酸加成鹽，其中 R1-R3彼此獨立地為氫或鹵素； R4為氫或低級烷基； R5為-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基的取代基取代； R6為氫、環(huán)烷基、芳基或被低級烷氧基-芳基取代的低級烷基； m為0或1。
在根據(jù)本發(fā)明的式I化合物及其可藥用酸加成鹽中 R1優(yōu)選為氫或F； R2優(yōu)選為氫、F或Br； R3優(yōu)選為氫、F或Br； R4優(yōu)選為氫、甲基、乙基； R5為-(CH2)m芳基(優(yōu)選苯基)或-(CH2)m-5或6元雜芳基(優(yōu)選異噁唑基、吡啶基或嘧啶基)，它們?nèi)芜x被一個或多個鹵素(優(yōu)選F、Cl和Br)、氰基、硝基、低級烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、低級烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、低級烷基硫烷基(優(yōu)選甲基硫烷基)、被鹵素取代的低級烷基(優(yōu)選-CF3)、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-NH-C(O)O-低級烷基或-C(O)-NH-R’取代，且R’為低級炔基(優(yōu)選丙炔基)，或者為-(CH2)n-環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基)，或者為-(CH2)n-雜環(huán)基(優(yōu)選嗎啉基或四氫吡喃基)，或者為-(CH2)n-雜芳基(吡啶基、咪唑基、呋喃基)或-(CH2)n芳基(苯基)，它們?nèi)芜x被鹵素(F)取代。
R6為氫、-C(O)H、-(CH2)n-O-低級烷基(優(yōu)選甲基)、-C(O)O-低級烷基、被羥基或鹵素取代的低級烷基(CH2OH或CF3)；或者為環(huán)烷基(環(huán)丙基)、芳基(苯基)；或者為 -(CH2)n-O-CH2-芳基，其任選被鹵素(F，Cl)或低級烷基(甲基)取代；或者為-(CH2)n-O-CH2-雜芳基(優(yōu)選吡啶基)，其任選被鹵素(F)、低級烷基(甲基)或被鹵素取代的低級烷基(CH3)取代；或者為-(CH2)n-NH-(CH2)o-雜環(huán)基(嗎啉基)； m為0或1； n為0、1、2或3； o為1、2或3。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為未取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶， 4-(1-芐基-1H-咪唑-4-)--5-甲基-3-苯基-異噁唑， 2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶， 2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶， 2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶， 2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶， 4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑， 2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶， 2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶， 2-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶， 4-(1-芐基-2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶， 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶， [3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基]-甲醇， 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯或 4-(2-芐氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被一個或多個鹵素取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑， 4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑， 4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑， 4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑， 4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑， 4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑或 4-[1-(3，5-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被一個或多個氰基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈， 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈， 4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈， 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈， 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈或 4-[4-(5-羥甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被硝基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 4-[2-芐氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-環(huán)丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， [4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇， 4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛， 5-甲基-4-[2-(4-甲基-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(4-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(4-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(4-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(3-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(3-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(3-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[2-(2-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶， 2-甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶， 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶， 5-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-2-三氟甲基-吡啶或 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 5-甲基-3-苯基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑， 5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 4-[2-芐氧基甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 5-甲基-4-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑或 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被低級烷氧基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 3-(2-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑， 3-(3-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑或 4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被低級烷基烷硫基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被鹵素取代的低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 4-[2-芐氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， 5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑， {3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇， {3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇， 3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑或 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被-(CO)-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 1-{4-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑， 1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 1-{4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 1-(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮， 1-{4-[4-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮， 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮或 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被-(CO)-O-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯， 4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯或 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被-NH-(CO)-O-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，例如下述化合物 {4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。
在某種實施方式中，本發(fā)明化合物是那些其中R5為被-C(O)-NH-R’取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基的式I化合物，其中R’為被鹵素或羥基取代的低級炔基或低級烷基，或者為任選被鹵素取代的-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜環(huán)基、-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-芳基，例如下述化合物 N-環(huán)丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺， 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺， 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺， 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺， N-(3-氟-苯基)-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺， N-環(huán)丁基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， N-環(huán)戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺， 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺， 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺， N-(3-氟-苯基)-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， N-環(huán)戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺， 3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺； 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺或 N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺。
本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽通過包括下述步驟的方法制備 a)式II化合物
與羥胺鹽酸鹽在堿如氫氧化鈉存在下于合適的溶劑如乙醇和水中反應生成式III化合物；
b)式III化合物與氯化劑如N-氯琥珀酰亞胺在合適的溶劑如DMF中反應，生成式IV化合物；
c1)或者式IV化合物與式V化合物
在合適的堿如三乙胺存在下于合適的溶劑如DCM中反應， c2)或者式IV化合物與式VI化合物
在合適的堿如氫化鈉或甲醇鈉存在下于合適的溶劑如DCM或甲醇中反應，以生成VII化合物，
d)式VII化合物與溴在合適的溶劑如氯仿和乙酸中反應以生成式VIII化合物，
e1)或者在水存在下在加熱下，例如傳統(tǒng)加熱或微波加熱，用甲酰胺處理式VIII化合物以生成式IX化合物，
e2)或者在合適溶劑如二氯甲烷存在下用式X化合物
處理式VIII化合物以生成式XI化合物，
f1)或者用式X-R5親電子試劑(其中X為鹵素原子)處理式XI化合物， f2)或者用式B(OH)2-R5親電子試劑處理式XI化合物，以生成式I化合物；
其中R1-R6如前文關于式I所描述，而且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
下述方案更詳細地描述制備式I化合物的方法。
方案1
其中R7為任選被一個或多個選自下述的取代基取代的-(CH2)m-1-芳基或-(CH2)m-1-雜芳基鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基或-C(O)-NH-R’，其中的R’如前文定義，且R8為鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基或-C(O)-NH-R’，其中的R’如前文定義。
依照方案1，式I-a和I-b化合物可依照標準方法制備。
方案2
R7和R8如方案1定義，而且R1-R4如前文所述。
依照方案2，α-溴酮可以在合適的溶劑、例如氯仿中用六亞甲基四胺處理，然后與HCl反應以生成中間體胺鹽，后者可在碳酸氫鈉存在下于乙酸乙酯和水中用芐氧基乙酰氯?；?。進一步在作為溶劑的乙酸中與乙酸銨反應生成可依照方案1制備的咪唑衍生物。
方案3
其中的定義如前文所述。
依照方案3，式XIV酸可依照標準方法用1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、三乙胺活化，然后與選擇的胺(R’NH2)反應生成式I-e的化合物。
取代基的定義如前文所述。
方案4
依照方案4，式VIII化合物可以用DMSO、水氧化以生成式XVI化合物，后者可在0℃下與溶于水的乙酸銨與乙腈的混合物以及2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯一起反應以生成式XVI的產(chǎn)物。它們可依照方案1描述的方法轉(zhuǎn)化為式I-f的產(chǎn)物。
方案5
R1-R4如前文所述，R8如方案1所述，且R9為低級烷基、-CH2-芳基，它們?nèi)芜x被鹵素或或低級烷基取代，或者為任選被鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基取代的-CH2-雜芳基，或者為-(CH2)o-雜環(huán)基；依照方案5，式I-c化合物可通過用TFA和TfOH處理轉(zhuǎn)化為式I-g化合物。然后，式I-g醇可在0℃下在三乙胺和甲磺酰氯存在下于DCM中轉(zhuǎn)化為式I-h氯化物。它們可在NaH存在下于DMF中與醇類或胺類反應以提供式I-I的產(chǎn)物。
如上所述，式I化合物及其可藥用鹽具有有價值的藥理學性質(zhì)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是含有α5亞單位的GABA A受體的配體并且因此可用于需要認知增強的治療。
根據(jù)以下給出的試驗對化合物進行研究。
膜制備和結(jié)合試驗化合物對GABA A受體亞型的親和性是通過競爭與HEK293細胞結(jié)合的[3H]氟馬西尼(85Ci/mmol，Roche)來測定的，HEK293細胞表達組成為α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2的大鼠(穩(wěn)定轉(zhuǎn)染)或人(瞬時轉(zhuǎn)染)受體。
將細胞沉淀物懸浮于Krebs-tris緩沖液(4.8mM KCl、1.2mM CaCl2、1.2mM MgCl2、120mM NaCl、15mM Tris、pH 7.5；結(jié)合試驗緩沖液)中，用polytron在冰上勻化約20秒并且在4℃下離心60分鐘(50000g；Sorvall；轉(zhuǎn)子SM24＝20000rpm)。將細胞沉淀物重新懸浮在Krebs-tris緩沖液中并且用polytron在冰上勻化約15秒。測定蛋白(Bradford法，Bio-Rad)并且等分為每份1mL并且在-80℃下保存。
放射性配體結(jié)合試驗以200mL的體積(96孔板)進行，其中含有100mL細胞膜、[3H]氟馬西尼(對于α1、α2、α3亞單位濃度為1nM，對于α5亞單位濃度為0.5nM)和濃度為10-10至3×10-6M的試驗化合物。非特異性結(jié)合通過10-5M的地西泮來定義并且典型地表示為低于總結(jié)合的5％。將試驗物在4℃下培養(yǎng)至平衡達1小時并且應用Packard收集器通過過濾將其收集在GF/C單機過濾器(Packard)上并且用冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris；pH 7.5)洗滌。干燥后，通過液體閃爍計數(shù)測定過濾器上保留的放射性。應用Excel-Fit(Microsoft)計算Ki值并且該值是兩次測定的平均值。
將所附實施例的化合物在以上描述的試驗中測定并且發(fā)現(xiàn)優(yōu)選化合物從大鼠GABA A受體的α5亞單位上置換[3H]氟馬西尼的Ki值均為100nM或低于100nM。最優(yōu)選的是具有＜35的Ki(nM)的化合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明化合物相對于α1、α2和α3亞單位選擇性地與α5亞單位結(jié)合。

式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以例如以片劑、包衣片、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或者混懸劑的形式口服施用。但是，也可以例如以栓劑的形式直腸施用，或者以注射溶液劑的形式非腸道施用。
式I化合物及其可藥用酸加成鹽可以與藥用惰性的、無機或有機的，用于制備片劑、包衣片、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的賦形劑一起制備。可以應用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等作為例如片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的賦形劑。軟明膠膠囊的適合的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
用于制備溶液劑和糖漿劑的適合的賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。
用于注射溶液劑的適合的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓劑的適合的賦形劑是例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩味劑或者抗氧劑。它們也可以包含其它在治療上有價值的物質(zhì)。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化并且當然需要適合每個特殊病例的個體需要。通常，在口服施用的情況下，每人約10mg至約1000mg通式I化合物應當是適合的日劑量，但是需要時也可以超過以上的上限。
以下實施例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明。所有的溫度均以攝氏度給出。
實施例A 以下組成的片劑是以常規(guī)方法制備的 mg/片活性物質(zhì)5 乳糖45 玉米淀粉15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂1 片重100 實施例B 制備以下組成的膠囊劑 mg/膠囊活性物質(zhì)10 乳糖155 玉米淀粉30 滑石粉 5 膠囊填充重量200 首先，將活性物質(zhì)、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎機中混合。將混合物返回至混合器，向其中加入滑石粉并且充分混合。通過機器將混合物填充至硬明膠膠囊中。
實施例C 制備以下組成的栓劑mg/栓劑活性物質(zhì) 15 栓劑基質(zhì) 1285 總計 1300 將栓劑基質(zhì)在玻璃或鋼制容器中熔化，充分混合并且冷卻至45℃。立即向其中加入細粉末狀活性物質(zhì)并且攪拌直至其完全分散。將混合物傾倒入適當大小的栓劑模具中，放置冷卻，然后將栓劑從模具中取出并且在蠟紙或金屬箔中獨立包裝。
以下實施例1-69用于說明本發(fā)明。這些實施例不應理解為對本發(fā)明范圍的限定，它們僅僅是其中的代表。
實施例1 1-{4-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-苯甲醛-肟向苯甲醛(5.30g，55mmol)和羥胺鹽酸鹽(3.82g，55mmol)于乙醇(4mL)和水(12mL)的懸浮液中加入冰(23g)。然后在10分鐘內(nèi)滴加氫氧化鈉(5.0g，125mmol)于水(6mL)的溶液(溫度由-8℃升高到+7℃)，于是大多數(shù)固體溶解。在室溫攪拌30分鐘后沉淀出白色固體，所獲得的混合物然后用水稀釋并且用HCl(4N)酸化。之后，過濾出所述的白色沉淀，用水洗滌并且在真空下干燥以獲得無色液體狀的標題化合物(5.31g，88％)。MSm/e(EI)121.0[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-苯甲酰亞胺酰氯(benzenecarboximidoyl chloride) 在1個小時內(nèi)向(E)-和/或(Z)-苯甲醛-肟(5.27g，44mmol)于DMF(44mL)的溶液中滴入N-氯琥珀酰亞胺(5.81g，44mmol)，同時保持溫度低于35℃。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應混合物倒入冰水，并用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有機層用水和鹽水洗滌。通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得淺黃色固體狀的標題化合物(5.91g，87％)。MS m/e(EI)155.0[M]。
c)1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮在冰浴冷卻保持溫度低于5℃的條件下向(E)-和/或(Z)-N-羥基-苯甲酰亞胺酰氯(7.41g，48mmol)和4-甲氧基-3-丁-2-酮(4.77mL，48mmol)于二氯甲烷(48mL)的混合物中加入三乙胺(6.64mL，48mmol)。該反應混合物在5℃下攪拌5分鐘，然后撤掉冰浴并連續(xù)攪拌30分鐘(導致溫度升高到32℃)。然后，該混合物在冰浴下再冷卻30分鐘，再撤掉冰浴，溫熱到室溫并靜置過夜。然后將獲得的混合物倒入HCl(1N)和冰水中，并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物通過硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)以留下黃色油狀物。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)，獲得淺黃色固體狀的標題化合物(6.35g，71％)。MSm/e(EI)＝187.1[M]。
d)2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮在48℃下，在10分鐘內(nèi)向1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮(6.35g，34mmol)于氯仿(50mL)和AcOH(1mL)的溶液中加入溴(1.83mL，36mmol)于氯仿(15mL)的溶液，同時保持溫度低于50℃。添加完成后，使該反應混合物冷卻到室溫并且倒入冰水(200mL)中。進行層分離，水性層用二氯甲烷萃取。然后，合并的有機層用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯100∶0-7∶3)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(3.72g，41％)。MS m/e(EI)265.0/267.0[M]。
e)4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑 1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮(1.91g，7mmol)于甲酰胺(6.9mL，172mmol)和水的懸浮液(0.78mL，43mmol)用微波在140℃下加熱1小時。然后將獲得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取。用氫氧化鈉(4N)使水層呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取。之后，合并的有機層通過硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)以留下黃色固體。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝90∶10-0∶100)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(528mg，35％)。MSm/e＝212.1[M+H]+。
f)1-{4-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮向4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(106mg，0.5mmol)于DMF(2.5mL)的溶液中加入4-氟苯乙酮(61mL，0.5mmol)和碳酸鉀(138mg，1.0mmol)，所獲得的混合物在120℃下加熱過夜。然后將獲得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-0∶100)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(36mg，22％)。MSm/e＝330.1[M+H]+。
實施例2 5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑 a)4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑將4-(溴乙?；?-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(6.8g，24mmol)于甲酰胺(23.2mL，583mmol)和水(2.3mL)的溶液用微波在140℃下加熱1.5小時。然后將獲得的混合物倒入HCl(1N，200mL)中并且用乙酸乙酯萃取。然后用氫氧化鈉(4N)使水層呈堿性，之后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以留下棕色固體，后者由己烷-乙酸乙酯重結(jié)晶獲得灰白色固體狀的標題化合物(2.72g，50％)。MSm/e＝226.3[M+H]+。
b)5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑向三氟甲磺酸酮(I)苯絡合物(12.3mg，0.22mmol)、1，10-菲咯啉(79.5mg，0.44mmol)、二亞芐基丙酮(5.2mg，0.22mmol)和碳酸銫(144mg，0.44mmol)的混合物中加入4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(149mg，0.6mmol)于甲苯(2mL)的懸浮液，接著加入碘代苯(90mg，0.44mmol)，并且在120℃下加熱所獲得的混合物2天。在冷卻到室溫后，將所獲混合物倒入氯化銨水溶液(飽和)中并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)獲得淺棕色膠狀的標題化合物(18mg，13％)。MSm/e＝302.1[M+H]+。
實施例3 4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑在空氣氛下向包含在無水甲醇(5mL)中的[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(23.2mg，0.05mmol)的4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)混合物中加入4-氟苯基硼酸(140mg，1.0mmol)并且在室溫下將所獲混合物攪拌過夜。此后，加入濃氨水溶液(2mL)，獲得的混合物用水(20mL)稀釋并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過以梯度變化的乙腈/水
洗脫的反相制備型HPLC色譜純化獲得白色固體狀的標題化合物(34mg，21％)。MS(ESI)m/e＝320.0[M+H]+。
實施例4 4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(40mg，25％)。MS(ESI)m/e＝320.0[M+H]+。
實施例5 4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-氯苯硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(49mg，29％)。MS(ESI)m/e＝335.9[M+H]+。
實施例6 4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2-溴苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(78mg，41％)。MS(ESI)m/e＝379.9[M+H]+。
實施例7 4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-溴苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(66mg，35％)。MS(ESI)m/e＝379.9[M+H]+。
實施例8 5-甲基-3-苯基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑按照實施例3所述，用3-甲基苯硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(16mg，10％)。MS(ESI)m/e＝315.0[M+H]+。
實施例9 5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用4-丙基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(52mg，30％)。MS(ESI)m/e＝344.0[M+H]+。
實施例10 5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用3-(三氟甲基)苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(55mg，30％)。MS(ESI)m/e＝370.0[M+H]+。
實施例11 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯按照實施例3所述，用3-甲氧基羰基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(65mg，40％)。MS(ESI)m/e＝360.0[M+H]+。
實施例12 1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為黃色膠狀的標題化合物(88mg，58％)。MSm/e＝344.1[M+H]+。
實施例13 5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例12所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(97mg，64％)。MSm/e＝347.3[M+H]+。
實施例14 5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例12所述，用4-氟三氟甲苯替換4-氟苯乙酮將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(40mg，24％)。MSm/e＝370.0[M+H]+。
實施例15 5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用2-(三氟甲基)苯基硼酸(190mg，1.0mmol)替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(37mg，20％)。MS(ESI)m/e＝369.9[M+H]+。
實施例16 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈按照實施例3所述，用4-氰基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(60mg，37％)。MS(ESI)m/e＝327.0[M+H]+。
實施例17 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈按照實施例3所述，用3-氰基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(49mg，30％)。MS(ESI)m/e＝327.0[M+H]+。
實施例18 4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例2b所述，用4-碘代苯甲醚替換碘代苯將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為黃色膠狀的標題化合物(22mg，15％)。MSm/e＝332.3[M+H]+。
實施例19 4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用4-乙氧基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(50mg，29％)。MS(ESI)m/e＝346.0[M+H]+。
實施例20 4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2-乙氧基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(21mg，12％)。MS(ESI)m/e＝346.0[M+H]+。
實施例21 5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用4-甲硫基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物。MS(ESI)m/e＝348.0[M+H]+。
實施例22 {4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯按照實施例3所述，用4-(N-Boc-氨基)苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(10mg，5％)(ESI)。MSm/e＝417.0[M+H]+。
實施例23 4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3，4-二氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(34mg，20％)。MS(ESI)m/e＝337.9[M+H]+。
實施例24 4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3，5-二氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol l)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(51mg，30％)(ESI)。MSm/e＝337.9[M+H]+。
實施例25 4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-氯-4-氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(8mg，5％)。MS(ESI)m/e＝353.9[M+H]+。
實施例26 4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3，4-二氯苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(18mg，10％)。MS(ESI)m/e＝369.9[M+H]+。
實施例27 4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2，5-二氯苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(9mg，5％)。MS(ESI)m/e＝369.9[M+H]+。
實施例28 4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3，5-二(三氟甲基)苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(17mg，8％)。MS(ESI)m/e＝437.9[M+H]+。
實施例29 4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2-氟-5-甲氧基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(112.6mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(6mg，3.4％)。MS(ESI)m/e＝350.0[M+H]+。
實施例30 1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮 a)5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲酯在冰浴冷卻保持溫度低于30℃的條件下，向3-氧代-戊酸甲酯(19.3g，0.15mol)于甲醇(30mL)的溶液中滴入甲醇鈉(8.1g，0.15mol)于甲醇(30mL)的溶液。然后在室溫下攪拌該反應混合物30分鐘。然后，在冰浴冷卻保持溫度低于0℃的條件下將(E)-和/或(Z)-N-羥基-苯甲酰亞胺酰氯(21.7g，0.14mol，實施例1a)于甲醇(78mL)的溶液加入到該混合物。添加后，撤掉冰浴并且在室溫下連續(xù)攪拌過夜。將所獲得的混合物在減壓下濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。水相進一步用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有機萃取物通過硫酸鈉干燥并濃縮以獲得黃色油狀的標題化合物，該化合物不經(jīng)進一步純化直接用于下一反應。MSm/e＝232.1[M+H]+。
b)5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸向5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲酯(12.0g，51mmol)于THF(50mL)的溶液中一次性加入LiOH·H2O(10.8g，255mmol)于水(25mL)中的溶液。然后在回流下加熱該反應混合物12小時。冷卻到室溫后濃縮，剩余的混合物用乙酸乙酯萃取并通過硫酸鈉干燥。蒸發(fā)后獲得黃色固體狀的標題化合物(8.01g，72％)。MSm/e＝218.1[M+H]+。
c)2-溴-1-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮向5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸(5.45g，25mmol)溶液中一次性加入亞硫酰氯(8.92g，75mmol)。然后在60℃下加熱該反應混合物4小時直到不再產(chǎn)生氣體。冷卻到室溫后濃縮，在冰浴冷卻溫度保持低于0℃的條件下加入于乙醚(100mL，0.1mol，新制備的)重氮甲烷(1.0M)。加入完成后，該反應混合物在0℃下靜置過夜。在冰浴冷卻溫度保持低于0℃的條件下將氫溴酸水溶液(50mL，40％w/w)滴入到該反應混合物。然后，該混合物分別在0℃下攪拌30分鐘和室溫下攪拌30分鐘。進行層分離，水層用乙醚萃取。然后，用水和鹽水洗滌合并的有機層，有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以獲得棕色油狀的產(chǎn)物(4.06g，75％)。MSm/e＝295.1[M+H]+。
d)5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑將2-溴-1-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮(0.47g，2mmol)和甲酰胺(5mL)的混合物在160℃下加熱過夜。在冷卻到室溫后，加入水(20mL)，所獲混合物用乙酸乙酯萃取。然后蒸發(fā)合并的有機萃取物以留下棕色固體狀的標題化合物(0.45g，95％)。MSm/e＝240.1[M+H]+。
e)1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(100mg，0.43mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物(56mg，38％)，該化合物通過用
洗脫的反相制備型HPLC純化后以無色膠狀的形式獲得。MSm/e＝362.1[M+H]+。
實施例31 5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例30e)所述，用1-氟-4-硝基-苯替換4-氟苯乙酮將5-乙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(100mg，0.43mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(45mg，30％)。MSm/e＝347.1[M+H]+。
實施例32 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶按照實施例12所述，用2-氟吡啶替換4-氟苯乙酮將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(31mg，23％)。MSm/e＝303.1[M+H]+。
實施例33 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶按照實施例12所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(92mg，68％)。MSm/e＝304.0[M+H]+。
實施例34 4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑在室溫下于10分鐘內(nèi)將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)于DMF(2mL)的溶液加入到NaH(20mg，0.47mmol)于DMF(1mL)的懸浮液中，并且在30分鐘后加入芐基溴(83.5mg，0.49mmol)。在室溫下2小時后，將該混合物倒入乙酸水溶液(10％)中并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)獲得無色膠狀的標題化合物(88mg，63％)。MSm/e＝316.1[M+H]+。
實施例35 4-[1-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例34所述，用4-氟芐基溴替換芐基溴將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(104mg，70％)。MSm/e＝334.1[M+H]+。
實施例36 1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的2-氟苯甲醛(10g，78mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(9.1g，83％)。MSm/e(EI)＝139.0[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-2-氟-苯甲醛肟(8.9g，64mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(10.5mg，95％)。MSm/e＝173.1[M]。
c)1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮在冰浴冷卻溫度下，將(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯(6.5g，37mmol)于乙醇(29mL)的溶液滴入到包含乙醇鈉(14.8g，46mmol)的乙酰丙酮(4.6g，46mmol)于乙醇(83mL)的溶液中。添加完成后，所獲得的混合物溫熱到室溫并攪拌1.5小時。然后用HCl(6N)酸化該混合物并且濃縮，該混合物用乙酸乙酯萃取并且用水和鹽水洗滌，接著通過硫酸鈉干燥。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-75∶25)獲得淺黃色液體狀的標題化合物(7.0g，85％)。MSm/e＝220.1[M+H]+。
d)2-溴-1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(4.4g，20mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色液體狀的標題化合物(4.5g，76％)。MSm/e＝298.1/300.1[M+H]+。
e)3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(4.0g，13mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.6g，49％)。MSm/e＝244.4[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(29mg，20％)。MSm/e＝362.1[M+H]+。
實施例37 3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例36所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(130mg，87％)。MSm/e＝365.0[M+H]+。
實施例38 3-(2-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑向3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)于DMSO(2mL)的溶液中加入碘化銅(I)(7.9mg，0.04mmol)、4-碘代苯甲醚(57mg，0.45mmol)、L-脯氨酸(9.5mg，0.08mmol)和碳酸鉀(113.6mg，0.82mmol)，所獲混合物在90℃下加熱3天。在冷卻到室溫后，將所獲混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)獲得淺棕色膠狀的標題化合物(5.7mg，4％)。MSm/e＝350.5[M+H]+。
實施例39 2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶按照實施例36所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(86mg，65％)。MSm/e＝322.4[M+H]+。
實施例40 1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的3-氟苯甲醛(6.75g，54mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(7.04g，93％)。MSm/e(EI)＝139.0[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-氟-苯甲酰亞胺酰氨按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3-氟-苯甲醛肟(6.9g，50mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(6.3g，73％)。MSm/e＝173.1[M]。
c)1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例36c所述，將替換(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-氟-苯甲酰亞胺酰氯(3.15g，18mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(3.49g，88％)。MSm/e＝220.3[M+H]+。
d)2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(4.9g，23mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色液體狀的標題化合物(4.66g，69％)。MSm/e＝296.2/298.2[M+H]+。
e)3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(4.58g，15mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.99g，53％)。MSm/e＝242.3[M-H]-。
f)1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(84mg，57％)。MSm/e＝362.3[M+H]+。
實施例41 3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例40所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(123mg，82％)。MSm/e＝365.0[M+H]+。
實施例42 3-(3-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑按照實施例38所述，將替換3-(2-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑的3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(8mg，6％)。MSm/e＝350.4[M+H]+。
實施例43 2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶按照實施例40所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(95mg，72％)。MSm/e＝322.4[M+H]+。
實施例44 1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-3-溴-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的3-溴苯甲醛(27.8g，150mmol)轉(zhuǎn)化為淺棕色固體狀的標題化合物(28.4g，95％)。MSm/e＝198.9/200.9[M+H]+。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-溴-苯甲酰亞胺酰氯按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-4-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3-溴-苯甲醛肟(28.4g，142mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(32.8g，99％)。MSm/e＝233.0/235.0[M]。
c)1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例36c所述，將替換(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羥基-3-溴-苯甲酰亞胺酰氯(16.4g，70mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色液體狀的標題化合物(16.0g，88％)。MSm/e＝280.1/282.2[M+H]+。
d)2-溴-1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(5.3g，20mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色液體狀的標題化合物(5.2g，72％)。MSm/e＝357.8/359.9[M+H]+。
e)3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(5.1g，14mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(1.85g，43％)。MSm/e＝302.2/304.1[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(91mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(84mg，67％)。MSm/e＝422.1/424.1[M+H]+。
實施例45 3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例44所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(3-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(91mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(50mg，39％)。MSm/e＝425.1/427.1[M+H]+。
實施例46 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的4-氟苯甲醛(7.0g，56mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(6.4g，81％)。MSm/e(EI)＝139.1[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-氟-苯甲酰亞胺酰氯按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟(9.3g，67mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(10.0g，87％)。MSm/e(EI)＝173.0[M]。
c)1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例36c所述，將替換(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-氟-苯甲酰亞胺酰氯(5.0g，29mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(5.6g，89％)。MSm/e＝220.3[M+H]+。
d)2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(2.1g，9mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色液體狀的標題化合物(1.6g，58％)。MSm/e＝374.0/376.1[M+H]+。
e)3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(1.56g，5mmol)轉(zhuǎn)化為淺棕色固體狀的標題化合物(627mg，49％)。MSm/e＝244.4[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(97mg，0.4mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色泡沫狀的標題化合物(71mg，49％)。MSm/e＝362.0[M+H]+。
實施例47 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例46所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(97mg，0.4mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(105mg，72％)。MSm/e＝365.1[M+H]+。
實施例48 2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶按照實施例46所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(97mg，0.4mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(75mg，58％)。MSm/e＝322.1[M+H]+。
實施例49 1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-4-氟-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的4-溴苯甲醛(2.0g，11mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(2.0g，94％)。MSm/e＝198.0/200.1[M+H]+。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-氟-苯甲酰亞胺酰氯按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-4-溴-苯甲醛肟(1.95g，10mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.8g，80％)。MSm/e(EI)＝233.0/234.9[M]。
c)1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例36c所述，將替換(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-溴-苯甲酰亞胺酰氯(2.35g，10mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色油狀的標題化合物(2.35g，84％)。MSm/e＝280.1/282.1[M+H]+。
d)2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(2.49g，9mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色油狀的標題化合物(1.49g，47％)。MSm/e＝358.1/359.9[M+H]+。
e)3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(359mg，2mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(184mg，60％)。MSm/e＝304.0/306.1[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(91mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(81mg，64％)。MSm/e＝421.9/424.0[M+H]+。
實施例50 3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例49所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(91mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(117mg，92％)。MSm/e＝425.0/426.9[M+H]+。
實施例51 2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶按照實施例49所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(61mg，0.2mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(56mg，73％)。MSm/e＝382.0/384.1[M+H]+。
實施例52 4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑包含于DMF(1.2mL)中的3-(4-溴-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(61mg，0.2mmol)、芐基溴(34mg，0.2mmol)和碳酸鉀(55mg，0.4mmol)的混合物在140℃下加熱4小時。冷卻到室溫后將所獲混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，獲得黃色固體(59mg)。將其溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)并加入硫脲(23mg，0.3mmol)，所獲混合物用微波在150℃下加熱1.5小時。冷卻后，將該混合物倒入氫氧化鈉(1N)中并且用乙酸乙酯萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(11mg，14％)。MSm/e(EI)＝393.0/395.0[M]。
實施例53 1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟按照實施例1a所述，將替換苯甲醛的3，4-二氟苯甲醛(7.4g，50mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(7.7g，98％)。MSm/e(EI)＝157.0[M]。
b)(E)-和/或(Z)-N-羥基-3，4-二氟-苯甲酰亞胺酰氯按照實施例1b所述，將替換(E)-和/或(Z)-苯甲醛肟的(E)-和/或(Z)-3，4-二氟-苯甲醛肟(7.6g，48mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(6.9g，75％)。MSm/e(EI)＝191.0[M]。
c)1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例36c所述，將替換(E)-和/或(Z)-N-羥基-2-氟-苯甲酰亞胺酰氯的(E)-和/或(Z)-N-羥基-3，4-二氟-苯甲酰亞胺酰氯(6.78g，35mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.1g，13％)。MSm/e(EI)＝237.1[M]。
d)2-溴-1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮按照實施例1d所述，將替換1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(1.69g，7mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色油狀的標題化合物(1.18g，52％)。MSm/e(EI)＝315.2/317.2[M]。
e)3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-乙酮(740mg，2.3mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(365mg，60％)。MSm/e＝260.0[M-H]-。
f)1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(78mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(43mg，43％)。MSm/e＝380.3[M+H]+。
實施例54 3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例53所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(78mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(89mg，76％)。MSm/e＝383.1[M+H]+。
實施例55 3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例53所述，用4-氟三氟甲苯替換4-氟苯乙酮將3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(78mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(12mg，10％)。MSm/e＝406.3[M+H]+。
實施例56 2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶按照實施例53所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將3-(3，4-二氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(78mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(48mg，47％)。MSm/e＝406.3[M+H]+。
實施例57 1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮 a)5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑在1小時內(nèi)將乙脒的游離堿(622mg，11mmol)[其通過處理乙脒HCl(3g)并且在氫氧化鈉(32％，4mL)和二氯甲烷-甲醇(10％)之間分配及時制備]于二氯甲烷(25mL)的溶液加入到4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(1.0g，4mmol)于二氯甲烷(5mL)的溶液中。所獲混合物在室溫下攪拌過夜。然后過濾該混合物。之后，用HCl(1N)萃取所獲濾出液，用氫氧化鈉使合并的有機萃取物堿化并且用二氯甲烷萃取。有機萃取物用水和鹽水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得白色固體狀的標題化合物(197mg，23％)。所述初始反應的沉淀物按照與上述相同的步驟處理獲得白色固體狀的標題化合物(379mg，44％)。MSm/e＝240.1[M+H]+。
b)1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(70mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(30mg，26％)。MSm/e＝358.1[M+H]+。
實施例58 5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例57所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(70mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(38mg，36％)。MSm/e＝361.4[M+H]+。
實施例59 5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例57所述，用4-氟三氟甲苯替換4-氟苯乙酮將5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(70mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(10mg，9％)。MSm/e＝384.1[M+H]+。
實施例60 2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶按照實施例57所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(70mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(45mg，48％)。MSm/e＝318.1[M+H]+。
實施例61 2-[2-環(huán)丙基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶 a)4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例57所述，用環(huán)丙胍HCl替換乙脒HCl將4-(溴乙?；?-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(1.5g，5mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(1.2g，85％)。MSm/e＝266.3[M+H]+。
b)2-[2-環(huán)丙基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶按照實施例60所述，將替換5-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的4-(2-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(70mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(50mg，39％)。MSm/e＝344.1[M+H]+。
實施例62 1-{4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮 a)2-芐氧基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺將4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(7.0g，25mmol)于氯仿(30mL)的溶液滴入到六亞甲基四胺(3.7g，26mmol)于氯仿(55mL)的溶液中，所獲混合物在室溫下攪拌過夜。過濾該混合物，濃縮濾液獲得橙色泡沫(11.1g)，將后者溶于甲醇(110mL)并加入HCl(濃，14mL，105mmol)，所獲混合物在室溫下攪拌過夜。然后過濾所獲混合物，并且與乙醚一起研磨濾出物。除去形成的沉淀物，濃縮濾液獲得棕色膠(6.0g)，然后將后者溶于乙酸乙酯(57mL)并且加入水(28mL)。向該混合物中先加入碳酸氫鈉(4.97g，59mmol)，接著滴入芐氧基乙酰氯(4.2g，23mmol)，并且在室溫下攪拌所獲混合物1小時。然后分離有機層，用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得淺棕色固體狀的標題化合物(3.45g，38％)。MSm/e＝365.0[M+H]+。
b)4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑在1.5小時內(nèi)向2-芐氧基-N-[2-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺(3.35g，9mmol)于乙酸(10mL)的回流溶液中分次加入乙酸銨(14.2g，184mmol)。然后在回流下連續(xù)加熱該混合物2小時，之后使其冷卻到室溫過夜。然后，將所述混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機層用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(2.36g，74％)。MSm/e＝346.1[M+H]+。
c)1-{4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(60mg，0.17mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(17mg，21％)。MSm/e＝464.1[M+H]+。
實施例63 4-[2-芐氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例63所述，用1-氟-4-硝基苯替換4-氟苯乙酮將4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(38mg，0.11mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(41mg，80％)。MSm/e＝467.0[M+H]+。
實施例64 4-[2-芐氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例63所述，用4-氟三氟甲苯替換4-氟苯乙酮將4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(200mg，0.58mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(38mg，13％)。MSm/e＝490.1[M+H]+。
實施例65 4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈按照實施例63所述，用4-氟芐腈替換4-氟苯乙酮將4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為白色泡沫狀的標題化合物(106mg，82％)。MSm/e＝447.4[M+H]+。
實施例66 2-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶按照實施例63所述，用2-氯嘧啶替換4-氟苯乙酮將4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(60mg，0.17mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(30mg，41％)。MSm/e＝424.3[M+H]+。
實施例67 4-(1-芐基-2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例34所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑的4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(100mg，79％)。MSm/e＝436.1[M+H]+。
實施例68 4-[2-芐氧基甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例67所述，用3-(氯甲基)-5-甲基異噁唑替換芐基溴將4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(80mg，63％)。MSm/e＝441.4[M+H]+。
實施例69 5-甲基-4-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑 a)5-甲基-3-苯基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑按照實施例57所述，用苯甲脒HCl替換乙脒HCl將4-(溴乙?；?-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(1.0g，4mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(992mg，92％)。MSm/e＝302.1[M+H]+。
b)5-甲基-4-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例68所述，將替換4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑的5-甲基-3-苯基-4-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑(100mg，0.33mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(43mg，33％)。MSm/e＝397.1[M+H]+。
實施例70 5-甲基-3-苯基-4-(1-對甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑按照實施例3所述，用4-甲基苯基苯基硼酸(120mg，0.88mmol)替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(84mg，60％)。MSm/e＝316.1[M+H]+。
實施例71 N-環(huán)丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺 a)4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基l-苯甲酸乙酯按照實施例1所述，用4-氟苯甲酸乙酯(1.54g，10.0mmol)替換4-氟苯乙酮將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(2.25g，10.0mmol)轉(zhuǎn)化為為棕色油狀的標題化合物。MSm/e＝374.1[M+H]+。
b)4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸向4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.50g，4.0mmol)于THF(20mL)的溶液中加入一水合氫氧化鋰(0.5g，12mmol)于水(10mL)的溶液中。濃縮所獲混合物、酸化并且用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用Na2SO4干燥并蒸發(fā)獲得淺黃色固體狀的標題化合物(1.38g，99％)。MS m/e＝346.1[M+H]+。
c)N-環(huán)丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺向4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(85.9mg，0.45mmol)和N-羥基苯并三唑(60.7mg，0.45mmol)，接著加入環(huán)丙基甲胺(26mg，0.36mmol)和三乙胺(75mg，0.75mmol)。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過用乙腈/水
梯度洗脫的反相制備型HPLC純化獲得白色固體狀的標題化合物(14mg，13％)。MS m/e＝398.9[M+H]+。
實施例72 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用丙-2-炔基胺替換環(huán)丙基甲胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(15mg，13％)。MSm/e＝382.9[M+H]+。
實施例73 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-嗎啉-4-基-丙基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，10％)。MSm/e＝472.0[M+H]+。
實施例74 N-環(huán)丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用環(huán)丙基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，12％)。MSm/e＝384.9[M+H]+。
實施例75 N-環(huán)丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用環(huán)丁基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，11％)。MSm/e＝398.9[M+H]+。
實施例76 N-環(huán)戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用環(huán)戊胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，11％)。MSm/e＝413.0[M+H]+。
實施例77 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用四氫-吡喃-4-基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基)-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(16mg，13％)。MSm/e＝428.9[M+H]+。
實施例78 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用吡啶-3-基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(15mg，12％)。MSm/e＝436.3[M+H]+。
實施例79 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用吡啶-4-基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，10％)。MSm/e＝436.3[M+H]+。
實施例80 N-(3-氟-苯基)-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-氟苯基胺替換環(huán)丙基甲基胺將4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，10％)。MSm/e＝438.9[M+H]+。
實施例81 4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-乙氧基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(68mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(8mg，7％)。MSm/e＝346.5[M+H]+。
實施例82 5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用3-硝基苯基硼酸(120mg，0.88mmol)替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色泡沫狀的標題化合物(113mg，73％)。MSm/e＝347.1[M+H]+。
實施例83 N-環(huán)丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺 a)3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯按照實施例3所述，用3-乙氧基羰基苯基硼酸(2.89g，15mmol)替換4-氟苯基硼酸轉(zhuǎn)化4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(2.25g，10.0mmol)，經(jīng)過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝50∶50)后獲得淺黃色固體狀的標題化合物(1.9g，52％)。MSm/e＝374.1[M+H]+。
b)3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸按照實施例71b所述，將3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸乙酯(1.5g，4.0mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.38g，99％)。MSm/e＝346.1[M+H]+。
c)N-環(huán)丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，將替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸的3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(50mg，43％)。MSm/e＝399.1[M+H]+。
實施例84 N-環(huán)丙基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丙胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(53mg，47％)。MSm/e＝385.0[M+H]+。
實施例85 N-環(huán)丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丁胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(52mg，45％)。MSm/e＝399.1[M+H]+。
實施例86 N-環(huán)戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)戊胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(49mg，41％)。MSm/e＝413.0[M+H]+。
實施例87 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺按照實施例71所述，用3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將四氫-吡喃-4-基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(52mg，42％)。MSm/e＝413.0[M+H]+。
實施例88 4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2-氯苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(68.2mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(11mg，10％)。MSm/e＝336.5[M+H]+。
實施例89 4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例3所述，用2-溴苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(68.2mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(12mg，11％)。MSm/e＝381.5[M+H]+。
實施例90 N-環(huán)丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺 a)2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯按照實施例1所述，用2-氟苯甲酸甲酯(1.54g，10.0mmol)替換4-氟苯乙酮將2-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(2.25g，10.0mmol)轉(zhuǎn)化為棕色油狀的標題化合物(1.47g，39％)。MSm/e＝360.1[M+H]+。
b)2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸按照實施例71c所述，將2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯(1.5g，4.0mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(1.38g，99％)。MS m/e＝346.1[M+H]+。
c)N-環(huán)丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，將2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(43mg，37％)。MS m/e＝399.1[M+H]+。
實施例91 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺按照實施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將丙-2-炔基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(28mg，25％)。MSm/e＝383.1[M+H]+。
實施例92 N-環(huán)丁基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丁胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(53mg，46％)。MSm/e＝399.1[M+H]+。
實施例93 N-環(huán)戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺按照實施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)戊胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(48mg，40％)。MSm/e＝413.1[M+H]+。
實施例94 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺按照實施例71所述，用2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸(100mg，0.29mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將四氫-吡喃-4-基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(47mg，37％)。MSm/e＝429.1[M+H]+。
實施例95 4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯按照實施例1所述，用3-氟苯甲酸乙酯替換4-氟苯乙酮將3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(3.89g，16.0mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(3.34g，53％)。MSm/e＝391.9[M+H]+。
實施例96 N-環(huán)丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺 a)4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸按照實施例71b所述，將4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(3.2g，8.2mmol)轉(zhuǎn)化為米黃色固體狀的標題化合物(2.82g，95％)。MS m/e＝363.1[M+H]+。
b)N-環(huán)丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丙基甲基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(59mg，52％)。MSm/e＝417.0[M+H]+。
實施例97 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將丙-2-炔基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(42mg，38％)。MSm/e＝401.0[M+H]+。
實施例98 N-環(huán)丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丙胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(30mg，27％)。MSm/e＝403.0[M+H]+。
實施例99 N-環(huán)丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丁胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(43mg，35％)。MSm/e＝417.0[M+H]+。
實施例100 N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)戊胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(15mg，13％)。MSm/e＝431.0[M+H]+。
實施例101 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸，將2-羥基-乙基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(34mg，30％)。MSm/e＝407.0[M+H]+。
實施例102 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將2-嗎啉-4-基-乙基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，11％)。MSm/e＝476.1[M+H]+。
實施例103 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將3-嗎啉-4-基-丙基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(24mg，18％)。MSm/e＝490.0[M+H]+。
實施例104 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將2-(1H-咪唑-4-基)-乙基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(62mg，50％)。MSm/e＝455.1[M+H]+。
實施例105 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將呋喃-2-基甲基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(44mg，36％)。MSm/e＝443.0[M+H]+。
實施例106 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將吡啶-2-基甲基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(16mg，13％)。MSm/e＝454.0[M+H]+。
實施例107 N-(3-氟-苯基)-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將3-氟-苯基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(46mg，37％)。MSm/e＝457.0[M+H]+。
實施例108 N-環(huán)丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺 a)3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯按照實施例3所述，用3-乙氧基羰基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸轉(zhuǎn)化3-(3-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-異噁唑(2.43g，10mmol)，通過色譜(SiO2，乙酸乙酯∶己烷＝20∶10)得到淺黃色固體狀的標題化合物(1.26mg，32％)。MSm/e＝392.1[M+H]+。
b)3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸按照實施例71b所述，將3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯(1.25g，3.0mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(0.54g，50％)。MS m/e＝363.1[M+H]+。
b)N-環(huán)丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丙基甲基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(56mg，48％)。MSm/e＝417.0[M+H]+。
實施例109 N-環(huán)丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丙胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(42mg，38％)。MSm/e＝403.0[M+H]+。
實施例110 N-環(huán)丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)丁胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(44mg，38％)。MSm/e＝417.0[M+H]+。
實施例111 N-環(huán)戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)戊胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(70mg，59％)。MSm/e＝431.0[M+H]+。
實施例112 3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將四氫-吡喃-4-基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(56mg，49％)。MSm/e＝447.0[M+H]+。
實施例113 4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(100mg，0.28mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將吡啶-3-基胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(16mg，12％)。MSm/e＝453.9[M+H]+。
實施例114 3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用4-氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(10mg，10％)。MSm/e＝338.7[M+H]+。
實施例115 4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用4-溴苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(15mg，13％)。MSm/e＝399.6[M+H]+。
實施例116 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈按照實施例3所述，用4-氰基苯硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，13％)。MSm/e＝345.3[M+H]+。
實施例117 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶按照實施例3所述，用4-吡啶基硼酸(4-pyridylboronicboronic acid)替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(18mg，19％)。MSm/e＝321.5[M+H]+。
實施例118 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑按照實施例3所述，用間甲苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(17mg，17％)。MSm/e＝334.3[M+H]+。
實施例119 3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3-氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，12％)。MSm/e＝338.3[M+H]+。
實施例120 4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3-氯苯硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3m mol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(5mg，4％)。MSm/e＝354.6[M+H]+。
實施例121 4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3-溴苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，12％)。MSm/e＝399.4[M+H]+。
實施例122 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈按照實施例3所述，用3-氰基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，13％)。MSm/e＝345.6[M+H]+。
實施例123 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用3-三氟甲基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(72.9mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(13mg，11％)。MSm/e＝388.6[M+H]+。
實施例124 3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶按照實施例3所述，用3-吡啶基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(18mg，19％)。MSm/e＝321.4[M+H]+。
實施例125 4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯按照實施例1所述，用4-氟苯甲酸甲酯(1.54g，10.0mmol)替換4-氟苯乙酮將3，4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟苯基)-異噁唑(100mg，0.41mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(56mg，36％)。MSm/e＝377.9[M+H]+。
實施例126 N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺 a)4-{4-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸按照實施例71b所述，將4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯(70mg，0.2mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(56mg，84％)。MS m/e＝363.1[M+H]+。
b)N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺按照實施例71c所述，用4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸(56mg，0.17mmol)替換4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸將環(huán)戊胺轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(54mg，76％)。MSm/e＝430.1[M+H]+。
實施例127 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用2-三氟甲基苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟-苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(19mg，16％)。MSm/e＝388.4[M+H]+。
實施例128 4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3，4-二氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(4-氟-苯基)-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(16mg，15％)。MSm/e＝356.4[M+H]+。
實施例129 4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3，5-二氟苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-(氟-苯基)-異噁唑(72.9mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，13％)。MSm/e＝356.2[M+H]+。
實施例130 4-[1-(3，5-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑按照實施例3所述，用3，5-二氯苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(16mg，14％)。MSm/e＝389.3[M+H]+。
實施例131 3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例3所述，用4-甲基-5-硝基-苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(73mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(14mg，12％)。MSm/e＝379.2[M+H]+。
實施例132 1-(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-異噁唑(100mg，0.39mmol)替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑?qū)?-氟苯乙酮轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(63mg，43％)。MSm/e＝362.1[M+H]+。
實施例133 5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-異噁唑(100mg，0.39mmol)替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑?qū)?-氟-4-三氟甲基-苯轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(52mg，33％)。MSm/e＝402.1[M+H]+。
實施例134 5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照1f所述，用5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-異噁唑(100mg，0.39mmol)替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑?qū)?-氟-4-硝基-苯轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(43mg，28％)。MSm/e＝379.1.1[M+H]+。
實施例135 1-{4-[4-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮 a)5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4甲酸乙酯在環(huán)境溫度下于2分鐘內(nèi)向N-羥基苯甲酰亞胺酰氯(TetrahedronLetters，2006，47，1457，2006；500mg，3.21mmol)和環(huán)丙基-丙炔酸乙酯(Organic Syntheses，1988，66，173；515mg，3.21mmol)于乙醚(5mL)的溶液中滴加三乙胺(0.54ml，3.86mmol)，并且在該溫度下攪拌該反應混合物3天。所獲得的懸浮液用叔丁基甲基醚(5mL)和水(10mL)稀釋。水層用叔丁基甲基醚(10mL)萃取，有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。通過硫酸鈉干燥并且通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝98∶2-80∶20)獲得無色液體狀的標題化合物(414mg，50％)。MSm/e＝258.1[M+H]+。
b)5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸向5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸乙酯(408mg，1.58mmol)于乙醇(4mL)的溶液中加入氫氧化鈉水溶液(1N，3.17mL，3.17mmol)，并且在80℃下攪拌該混合物3小時。蒸餾除去乙醇，殘留物用水(5mL)稀釋并且用HCl水溶液(1N)酸化到pH＝1。過濾所獲得的懸浮液，并且用水洗滌以獲得白色固體狀的標題化合物(314mg，86％)。MSm/e＝230.3[M+H]+。
c)5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺將5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸(3.72g，16mmol)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.53g，26mmol)、N-甲基嗎啉(2.85mL，26mmol)和4-二甲基氨基吡啶(198mg，2mmol)于二氯甲烷(50mL)和DMF(10mL)的混合物冷卻到0℃。然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(3.73g，19mmol)并且在室溫下攪拌該反應混合物2小時。將該反應混合物倒入鹽酸(1N)中并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以留下淺黃色油狀物。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得無色油狀的標題化合物(4.03g，91％)。MSm/e＝273.0[M+H]+。
d)1-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮在-78℃下于5分鐘內(nèi)向冷卻到-78℃的5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(4.00g，14.7mmol)于THF(42mL)的溶液中滴加甲基溴化鎂(3M，于乙醚，9.80mL，29.4mmol)溶液，然后移去冷浴使該反應混合物經(jīng)2.5小時溫熱到室溫。然后再將該反應混合物冷卻到-78℃，用飽和氯化銨溶液(50mL)稀釋，使其溫熱到室溫，用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以提供淺黃色固體狀的標題化合物(3.2g，94％)。MSm/e＝228.3[M+H]+。
e)2-溴-1-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮在48℃下于10分鐘內(nèi)向1-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮(3.34g，14.6mmol)于四氯化碳(9.7mL)和AcOH(0.4mL)的溶液中加入溴(0.79mL，14.6mmol)于四氯化碳(7.8mL)的溶液，同時保持溫度低于50℃。添加后，使該反應混合物冷卻到室溫并倒入冰-水(50mL)中。進行層分離，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯∶100∶0-80∶20)獲得灰白色固體狀的標題化合物(4.29g，95％)。MS m/e(EI)305.0/307.0[M]。
f)5-環(huán)丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑按照實施例1e所述，將替換2-溴-1-(3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮的2-溴-1-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-乙酮(2.0g，7mmol)轉(zhuǎn)化為淺棕色固體狀的標題化合物(0.7g，43％)。MSm/e＝252.1[M+H]+。
g)1-{4-[4-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮按照實施例1f所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑的5-環(huán)丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(75mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為黃色膠狀的標題化合物(64mg，58％)。MSm/e＝370.0[M+H]+。
實施例136 5-環(huán)丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑按照實施例13所述，將替換4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑的5-環(huán)丙基-4-(1H-咪唑-4-基)-3-苯基-異噁唑(75mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(89mg，80％)。MSm/e＝373.1[M+H]+。
實施例137 [3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基]-甲醇 a)5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲酯按照實施例36c所述，用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯替換乙酰丙酮將(E)-和/或(Z)-N-羥基-苯甲酰亞胺酰氯(14.04g，90mmol)轉(zhuǎn)化為標題化合物粗產(chǎn)物(18.76g)，其呈灰白色固體狀而且不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
b)5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸按照實施例71b所述，將5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸甲酯(18.7g，76mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(12.87g，73％，經(jīng)兩個步驟)。MSm/e＝232.0[M+H]+。
c)5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸鹽酸鹽 5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸(10.0g，43.0mmol)于亞硫酰氯(20mL)的懸浮液在60℃下加熱3小時。所獲得的混合物在減壓下濃縮以獲得淺黃色液體狀的標題化合物粗產(chǎn)物(11.16g，100％)。該粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于下一步驟。
d)2-溴-1-(5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)乙酮在冰浴冷卻溫度下，向5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-甲酸鹽酸鹽(11.16g，44mmol)于無水醚(350mL)的溶液中加入重氮甲烷于醚(0.1N，100mL)中的溶液。該反應在0℃下攪拌2小時。然后在冰浴冷卻溫度下將氫溴酸溶液(＞40wt％，100mL)滴入所述反應溶液。在添加完成后，分離有機層，水相用醚萃取。合并的醚溶液用水和鹽水洗滌，通過硫酸鎂干燥并蒸發(fā)獲得淺黃色液體狀的標題化合物(12.83g，94％)。MSm/e＝310.0/311.9[M+H]+。
e)3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑 2-溴-1-(5-甲氧基甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)乙酮(12.8g，41mmol)于甲酰胺(30mL)的溶液在氮氣氛下于170℃下加熱3小時。在反應混合物冷卻到室溫后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)。過濾形成的沉淀物，用醚洗滌并干燥以獲得棕色固體狀的標題化合物(7.27g，70％)。MSm/e＝255.9[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮按照實施例3所述，用苯基硼酸替換4-氟苯基硼酸將3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑(38.2mg，0.15mmol)轉(zhuǎn)化，通過制備型HPLC得到灰白色固體狀的標題化合物(30.0mg，61％)。MSm/e＝332.0[M+H]+。
g)[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基]-甲醇在干冰-丙酮冷卻的溫度下，向攪拌的1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮(147mg，0.44mmol)于無水二氯甲烷(4mL)溶液中緩慢加入三溴化硼(334mg，1.33mmol)。添加完成后，所獲得的混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后升溫到室溫持續(xù)35分鐘。所述反應用飽和碳酸氫鈉溶液停止反應。分離有機層，水相用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有機溶液通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過制備型HPLC純化獲得灰白色固體狀的標題化合物(98mg，70％)。MSm/e＝318.0[M+H]+。
實施例138 {3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇 a)5-甲氧基甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1-H-咪唑-4-基]異噁唑按照實施例1f所述，用1-氟-4-三氟甲基-苯替換1-(4-氟苯基)-乙酮將3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑(127.6mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(125mg，63％)。MSm/e＝400.1[M+H]+。
b)[3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇按照實施例137g所述，將5-甲氧基甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1-H-咪唑-4-基]異噁唑(200mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(146mg，81％)。MSm/e＝386.3[M+H]+。
實施例139 4-[4-(5-羥甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈 a)4-[4-(5-甲氫基甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]芐腈按照實施例1f所述，用4-氟芐腈替換1-(4-氟苯基)-乙酮將3-苯基-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑(128mg，0.50mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(75mg，42％)。MSm/e＝357.0[M+H]+。
b)4-[4-(5-羥甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈按照實施例137g所述，將1-(4-{4-[3-苯基-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮(178mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化為灰白色固體狀的標題化合物(140mg，83％)。MSm/e＝343.4[M+H]+。
實施例140 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮在干冰-丙酮冷卻的溫度下，向攪拌的1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮(239mg，0.61mmol)于無水二氯甲烷(4mL)溶液中緩慢加入三溴化硼(0.17mL，0.3mmol)。添加完成后，所獲得的混合物在-78℃下攪拌15分鐘，在-15℃下攪拌35分鐘，然后升溫到室溫持續(xù)20分鐘。所述反應用飽和碳酸氫鈉(30mL)停止反應。分離有機層，水相用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過制備型HPLC純化獲得灰白色固體狀的標題化合物(35mg，15％)。MSm/e＝378.0[M+H]+。
實施例141 {3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇按照實施例140所述，將替換1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮的3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑(417mg，1.13mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(460mg，95％)。MSm/e＝403.9[M+H]+。
實施例142 1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 a)3-(4-氟-苯基)-5-甲氫基甲基-異噁唑-4-甲酸甲酯按照實施例36c所述，用4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯替換乙酰丙酮將(E)-和/或(Z)-N-羥基-4-氟-苯甲酰亞胺酰氯(12.1g，70mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(13.8g，74％)。MSm/e＝266.0[M+H]+。
b)3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-甲酸按照實施例71b所述，將3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-甲酸甲酯(13.8g，52.3mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(12.1g，92％)。MSm/e＝252.0[M+H]+。
c)3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-甲酸鹽酸鹽向3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-甲酸(2.51g，10.0mmol)于亞硫酰氯(4.0mL)的懸浮液中滴入兩滴DMF，所獲得的反應混合物在60℃下加熱3小時。在冷卻到室溫后，在減壓下濃縮該混合物以提供標題化合物粗產(chǎn)物(2.7g，100％)，該產(chǎn)物呈淺黃色液體狀且不經(jīng)進一步純化在下一步驟直接使用。
d)2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]乙酮在冰浴冷卻的溫度下，向3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-甲酸鹽酸鹽(2.7g，10.0mmol)于二氯甲烷(50mL)的溶液中加入重氮甲烷于醚(0.1N，100mL)的溶液。該反應混合物在0℃下攪拌1.5小時并且在冷藏室內(nèi)于0℃下靜置過夜。在冰浴冷卻溫度下將氫溴酸水溶液(＞40wt％，70mL)滴入到該反應溶液。添加完成后，所獲得的混合物在0℃下攪拌0.5小時，使其升溫到室溫并攪拌1.5小時。分離有機層，水相用醚萃取。合并的醚溶液用水和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)獲得淺黃色液體狀的標題化合物(3.8g)。MSm/e＝328.0/330.4[M+H]+。
e)3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑將2-溴-1-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]乙酮(3.7g)于甲酰胺(20mL)的溶液在氮氣氛下于150℃下加熱16小時。在反應混合物冷卻到室溫后，加入飽和碳酸氫鈉(40mL)。過濾形成的沉淀，用水、冷乙酸乙酯洗滌并干燥以獲得淺黃色固體狀的標題化合物(1.82g，72％經(jīng)過步驟d和e)。MSm/e＝274.3[M+H]+。
f)1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮 3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑(273mg，1.0mmol)、1-(4-氟苯基)-乙酮(212mg，1.5mmol)和碳酸鉀(276mg，2.0mmol)于DMF(4mL)的混合物在120℃下攪拌16小時。在冷卻到室溫后，將獲得的溶液倒入冷水中并且攪拌15分鐘。通過過濾收集沉淀物，用水、己烷洗滌，干燥獲得淺棕色固體狀的標題化合物(330mg，79％)。MSm/e＝392.5[M+H]+。
實施例143 3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑按照實施例142f所述，用1-氟-4-三氟甲基苯替換1-(4-氟苯基)-乙酮將3-(4-氟-苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲氧基甲基-異噁唑(546mg，2.0mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(520mg，57％)。MSm/e＝418.4[M+H]+。
實施例144 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯 a)4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯向4-(溴乙酰基)-5-甲基-3-苯基異噁唑(可商業(yè)獲得)(6.0g，210mmol)于DMSO(40mL)的溶液中加入水(0.4mL)，所獲混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)該混合物。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-50∶50)獲得黃色泡沫狀的化合物(3.79g)。在0℃下向乙酸銨(3.77g，16mmol)于水(4mL)和乙腈(40mL)的混合物中加入2-羥基-2-甲氧基乙酸甲酯(7.77g，65mmol)于乙腈(100mL)的混合物，然后在2分鐘內(nèi)向所獲混合物中加入黃色泡沫體(3.77g)。所獲混合物在0℃下攪拌1.5小時，然后經(jīng)30分鐘升溫到室溫。該反應混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)以留下橙色固體。在萃取期間形成沉淀，通過過濾除去該沉淀，接著用水洗滌，之后溶于乙酸乙酯，通過硫酸鈉干燥和蒸發(fā)留下白色固體。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得白色固體狀的標題化合物(2.67g，58％)。MSm/e＝284.0[M+H]+。
b)4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯按照實施例3所述，用苯基苯基硼酸(86mg，0.71mmol)替換4-氟苯基硼酸將替換4-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑的4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯(100mg，0.44mmol)轉(zhuǎn)化為白色固體狀的標題化合物(815mg，12％)。MSm/e＝360.0[M+H]+。
實施例145 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯在-78℃下，向5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑(950mg，2.6mmol)于THF(50mL)的溶液中加入BuLi(1.6M，于己烷中，2.4mL，3.9mmol)，所獲混合物經(jīng)20分鐘升溫到-25℃，然后再冷卻到-78℃。然后加入氯甲酸乙酯(474mg，4.4mmol)并且使獲得的混合物經(jīng)3小時升溫到-25℃，之后升溫到0℃，隨后加水。然后，用乙酸乙酯萃取該反應混合物，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得灰白色泡沫狀的標題化合物(232mg，18％)。MSm/e＝442.5[M+H]+。
實施例146 4-(2-芐氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例144b所述，將替換4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸甲酯的4-(2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.29mmol)轉(zhuǎn)化為無色膠狀的標題化合物(8.8mg，7％)。MSm/e＝422.3[M+H]+。
實施例147 [4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇在0℃下向4-[2-芐氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(200mg，0.43mmol)于DCM(10mL)的溶液中加入三氟乙酸(0.98mL)和三氟甲磺酸(0.06mL)，將所獲混合物劇烈攪拌3小時。然后將混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并且攪拌30分鐘。然后過濾所獲得的沉淀物，用水洗滌，然后干燥以獲得白色固體狀的標題化合物(91mg，56％)。MSm/e＝377.4[M+H]+。
實施例148 4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑在0℃下向[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(50mg，0.13mmol)于DCM(5mL)的溶液中加入三乙胺(92.6μL，0.66mmol)和甲磺酰氯(30.97μL，0.40mmol)，所獲混合物經(jīng)3小時升溫到室溫，然后連續(xù)攪拌2小時。之后，將該混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中并且用DCM萃取。合并的有機層通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得黃色泡沫狀的標題化合物(37mg，70％)。MSm/e＝395.0[M+H]+。
實施例149 4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛向[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇(50mg，0.13mmol)于DCM(3mL)的溶液中加入氧化錳(IV)(46mg，0.5mmol)，所獲混合物在室溫下攪拌5小時。該混合物然后通過dicalite(一種過濾機預涂層)過濾并且用DCM洗滌。加入另一部分氧化錳(IV)(46mg，0.5mmol)并且攪拌該混合物過夜，然后加入另一部分氧化錳(IV)(120mg，1.3mmol)并且攪拌混合物5小時。然后，所述混合物通過dicalite過濾、用DCM洗滌并且蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得黃色膠狀的標題化合物(16.4mg，33％)。MSm/e＝375.3[M+H]+。
實施例150 4-[2-甲氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑向4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(50mg，0.13mmol)于甲醇(1mL)的溶液中加入甲醇鈉溶液(5.4M，于MeOH中，23.5μL，0.13mmol)并且在室溫下攪拌所獲混合物過夜。然后將混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。合并的有機層通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得黃色固體狀的標題化合物(27mg，55％)。MSm/e＝391.1[M+H]+。
實施例151 4-[2-乙氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例150所述，用溶于乙醇的乙醇鈉替換溶于甲醇的甲醇胺將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(50mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為黃色固體狀的標題化合物(47mg，92％)。MSm/e＝405.5[M+H]+。
實施例152 [4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(3-嗎啉-4-基-丙基)-胺向4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(50mg，0.13mmol)于DMF(2mL)的溶液中加入4-(3-氨基丙基)嗎啉(36.5mg，0.25mmol)和KI(4.2mg，0.03mmol)，所獲混合物在80℃下加熱2小時。冷卻到室溫后，將該混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。然后，合并的有機層用鹽水和水洗滌，通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇＝100∶0-80∶20)獲得黃色膠狀的標題化合物(47mg，74％)。MSm/e＝503.4[M+H]+。
實施例153 5-甲基-4-[2-(4-甲基-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(50mg，0.13mmol)于DMF(0.5mL)的溶液加入到含有溶于DMF(0.5mL)的4-甲基芐基醇(15.5mg，0.13mmol)的NaH(55％在油中，5.5mg，0.13mmol)于DMF(0.5mL)的懸浮液中，并且在室溫下攪拌所獲混合物2小時。將該混合物倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水和水洗滌，然后通過硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯＝100∶0-80∶20)獲得黃色膠狀的標題化合物。MSm/e＝481.3[M+H]+。
實施例154 4-[2-(4-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例153所述，用4-氟芐基醇替換4-甲基芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(50mg，0.13mmol)轉(zhuǎn)化為黃色膠狀的標題化合物(22mg，36％)。MSm/e＝485.5[M+H]+。
實施例155 4-[2-(4-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例153所述，用4-氯芐基醇替換4-甲基芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(28mg，22％)。MSm/e＝501.3[M+H]+。
實施例156 4-[2-(4-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例153所述，用4-溴芐基醇替換4-甲基芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(21mg，15％)。MSm/e＝545.3/547.3[M+H]+。
實施例157 4-[2-(3-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例153所述，用3-氯芐基醇和KI(8.4mg，0.05mmol)替換4-甲基芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(76mg，60％)。MSm/e＝501.4[M+H]+。
實施例158 4-[2-(3-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例157所述，用3-氟芐基醇替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(70mg，57％)。MSm/e＝485.5[M+H]+。
實施例159 4-[2-(3-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例157所述，用3-溴芐基醇替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色膠狀的標題化合物(84mg，61％)。MSm/e＝545.3/547.3[M+H]+。
實施例160 4-[2-(2-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑按照實施例157所述，用2-氟芐基醇替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色泡沫狀的標題化合物(75mg，61％)。MSm/e＝485.5[M+H]+。
實施例161 2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶按照實施例157所述，用2-(羥甲基)吡啶替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色泡沫狀的標題化合物(75mg，56％)。MSm/e＝468.5[M+H]+。
實施例162 2-甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶按照實施例157所述，用6-甲基-2-吡啶甲醇替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色泡沫狀的標題化合物(72mg，53％)。MSm/e＝482.5[M+H]+。
實施例163 3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶按照實施例157所述，用3-(羥甲基)吡啶替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(89mg，75％)。MSm/e＝468.0[M+H]+。
實施例164 5-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-2-三氟甲基-吡啶按照實施例157所述，用6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醇替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺黃色固體狀的標題化合物(72mg，53％)。MSm/e＝536.5[M+H]+。
實施例165 4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶按照實施例157所述，用4-(羥甲基)吡啶替換3-氯芐基醇將4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑(100mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為淺棕色固體狀的標題化合物(43mg，36％)。MSm/e＝468.1[M+H]+。
權(quán)利要求
1.式I的芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物及其可藥用酸加成鹽，
其中
R1-R3彼此獨立地為氫或鹵素；
R4為氫、低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或被羥基取代的低級烷基；
R5為-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基或-C(O)-NH-R’的取代基取代，其中
R’為低級炔基或被鹵素取代低級烷基，或者為-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜環(huán)基、-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-芳基，它們?nèi)芜x被鹵素取代；
R6為氫、-C(O)H、-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、被羥基或鹵素取代的低級烷基，或為環(huán)烷基、芳基，或為任選被鹵素或低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-芳基，或者為任選被鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-雜芳基，或者為-(CH2)n-NH-(CH2)o-雜環(huán)基；
n 為0、1、2或3；
m 為0或1；
o 為1、2或3。
2. 如權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用酸加成鹽，其中
R1-R3彼此獨立地為氫或鹵素；
R4為氫或低級烷基；
R5為-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-5或6元雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基的取代基取代；
R6為氫、環(huán)烷基、芳基或任選被低級烷氧基-芳基取代的低級烷基；m為0或1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為未取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
5-甲基-3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-吡啶，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，
4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
2-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，
2-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，
2-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，
2-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，
4-(1-芐基-1H-咪唑-4-基)-3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑，
2-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-嘧啶，
2-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，
2-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-嘧啶，
4-(1-芐基-2-芐氧基甲基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，
3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-吡啶，
[3-苯基-4-(1-苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基]-甲醇，
4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-苯基-1H-咪唑-2-甲酸甲酯或
4-(2-芐氧基甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-基)-5-甲基-3-苯基-異噁唑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被一個或多個鹵素取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(4-氟-芐基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑，
4-[1-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-4-[1-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑，
4-[1-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑，
4-[1-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑，
4-[1-(3，4-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑，
4-[1-(3，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑或
4-[1-(3，5-二氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被一個或多個氰基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈，
3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈，
4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈，
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈，
3-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-芐腈或
4-[4-(5-羥甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-芐腈。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被硝基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
3-(2-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(3-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(3-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(4-溴-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
4-[2-芐氧基甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
5-甲基-4-[1-(3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-環(huán)丙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-甲醇，
4-[2-氯甲基-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-甲醛，
5-甲基-4-[2-(4-甲基-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(4-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(4-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(4-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(3-氯-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(3-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(3-溴-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[2-(2-氟-芐氧基甲基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，
2-甲基-6-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，
3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶，
5-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-2-三氟甲基-吡啶或
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲氧基甲基]-吡啶。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
5-甲基-3-苯基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑，
5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
4-[2-芐氧基甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
5-甲基-4-[1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-2-苯基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(1-間-甲苯基-1H-咪唑-4-基)-異噁唑或
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-甲基-3-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被低級烷氧基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(4-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
4-[1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
3-(2-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑，
3-(3-氟-苯基)-4-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-異噁唑或
4-[1-(3-乙氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被低級烷基硫烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其為5-甲基-4-[1-(4-甲基硫烷基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被鹵素取代的低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
5-甲基-3-苯基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-甲基-3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-甲基-3-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
4-[1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
4-[2-芐氧基甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基-3-苯基-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
3-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-[1-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
5-乙基-3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑，
{3-苯基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇，
{3-(4-氟-苯基)-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑-5-基}-甲醇，
3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-異噁唑或
4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被-(CO)-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其選自
1-{4-[4-(3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[4-(5-乙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
5-乙基-4-[1-(4-硝基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-異噁唑，
1-(4-{4-[3-(2-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[3-(3-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[3-(4-溴-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-(4-{4-[3-(3，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-{4-[2-甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
1-{4-[2-芐氧基甲基-4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(4-{4-[5-乙基-3-(4-氟-苯基)-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮，
1-{4-[4-(5-環(huán)丙基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-乙酮，
1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯基)-乙酮或
1-(4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲氧基甲基-異噁唑-4-基]-咪]唑-1-基}-苯基)-乙酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被-(CO)-O-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其為
3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯，
4-{5-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸乙酯或
4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酸甲酯。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被-NH-(CO)-O-低級烷基取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其為{4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中R5為被-C(O)-NH-R’取代的-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基，其中的R’為被鹵素或羥基取代的低級炔基或低級烷基，或為任選被鹵素取代的-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜環(huán)基、-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-芳基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物，其中所述化合物為
N-環(huán)丙基甲基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)丁基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)戊基-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺，
4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-吡啶-4-基甲基-苯甲酰胺，
N-(3-氟-苯基)-4-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基甲基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)丁基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)戊基-3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
3-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基甲基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，
N-環(huán)丁基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
N-環(huán)戊基-2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，
2-[4-(5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基甲基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-丙-2-炔基-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)丁基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-羥基-乙基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-呋喃-2-基甲基-苯甲酰胺，
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺，
N-(3-氟-苯基)-4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基甲基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)丁基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
N-環(huán)戊基-3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺，
3-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-(四氫-吡喃-4-基)-苯甲酰胺；
4-{4-[3-(3-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-N-吡啶-3-基甲基-苯甲酰胺或
N-環(huán)戊基-4-{4-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-咪唑-1-基}-苯甲酰胺。
27.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物的方法，該方法包括下述步驟
a)式II化合物
與羥胺鹽酸鹽在堿存在下于合適的溶劑中反應生成式III化合物；
b)式III化合物與氯化劑在合適的溶劑中反應，生成式IV化合物；
c1)或者式IV化合物與式V化合物
在合適的堿存在下于合適的溶劑中反應，
c2)或者式IV化合物與式VI化合物
在合適的堿存在下于合適的溶劑中反應，以生成VII化合物，
d)式VII化合物與溴在合適的溶劑中反應以生成式VIII化合物，
e1)或者在水存在下在加熱下用甲酰胺處理式VIII化合物以生成式IX化合物，
e2)或者在合適溶劑存在下用式X化合物
處理式VIII化合物以生成式XI化合物，
f1)或者用式X-R5親電子試劑處理式XI化合物，其中X為鹵素原子，
f2)或者用式B(OH)2-R5親電子試劑處理式XI化合物，以生成式I化合物
其中R1-R6如權(quán)利要求1所述，而且，如果需要的話，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其通過如權(quán)利要求27所述的方法或相當?shù)姆椒ㄖ苽洹?br> 29.包含一種或多種如權(quán)利要求1-26中任意一項的式I化合物和可藥用賦形劑的藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的用于治療與GABA Aα5亞單位有關的選自認知障礙的疾病或用作認知增強劑的藥物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用于治療阿爾茨海默病的藥物。
32.如權(quán)利要求1-26中任意一項的式I化合物用于制備用于治療認知障礙或用作認知增強劑的藥物中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物用于制備治療阿爾茨海默病的藥物的用途。
34.以上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的芳基-異噁唑-4-基-咪唑衍生物及其可藥用酸加成鹽，其中R1-R3彼此獨立地為氫或鹵素；R4為氫、低級烷基、環(huán)烷基、-(CH2)n-O-低級烷基或被羥基取代的低級烷基；R5為-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-雜芳基，它們?nèi)芜x被一個或多個選自鹵素、氰基、硝基、低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫烷基、被鹵素取代的低級烷基、-C(O)-低級烷基、-C(O)-O-低級烷基、-NH-C(O)-O-低級烷基或-C(O)-NH-R’的取代基取代，其中R′為低級炔基或被鹵素取代的低級烷基，或者為-(CH2)n-環(huán)烷基、-(CH2)n-雜環(huán)基、-(CH2)n-雜芳基或-(CH2)n-芳基，它們?nèi)芜x被鹵素取代；R6為氫、-C(O)H、-(CH2)n-O-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、被羥基或鹵素取代的低級烷基，或為環(huán)烷基、芳基，或為任選被鹵素或低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-芳基，或者為任選被鹵素、低級烷基或被鹵素取代的低級烷基取代的-(CH2)n-O-CH2-雜芳基，或者為-(CH2)n-NH-(CH2)o-雜環(huán)基；n為0、1、2或3；m為0或1；o為1、2或3。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)此類化合物對GABA Aα5受體結(jié)合位點顯示出很高的親和性和選擇性并且可以用作認知增強劑或用于治療認知障礙、如阿爾茨海默病。
文檔編號A61K31/4178GK101351461SQ200680049605
公開日2009年1月21日申請日期2006年12月14日優(yōu)先權(quán)日2005年12月27日
發(fā)明者B·布特爾曼, B·韓, H·柯納斯特, A·托馬斯申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術所有人。
技術研發(fā)人員：B.布特爾曼;B.韓;H.柯納斯特;A.托馬斯
技術所有人：弗.哈夫曼-拉羅切有限公司
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