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                                雜環(huán)酰胺化合物及其用途的制作方法
                            
      
                            
      文檔序號：1124296閱讀：306來源：國知局
      
                            
                        
      
                        
      
                        
      
                            專利名稱：雜環(huán)酰胺化合物及其用途的制作方法
      
技術(shù)領(lǐng)域：
        本發(fā)明涉及雜環(huán)酰胺化合物，其具有優(yōu)異的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性，并且可用作預(yù)防或治療變形性關(guān)節(jié)病(変形性関節(jié)癥，骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis))、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(関節(jié)リウマチ，rheumatoid arthritis)等的藥物等。
      
 
      
背景技術(shù)：
        基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是在組織重塑中發(fā)揮生理作用的肽鏈內(nèi)切酶，其中其蛋白酶活性受到嚴格控制。然而，在患病狀態(tài)，所述控制受到破壞，而且這種破壞引起細胞外基質(zhì)過度退化，這種情況反過來又與很多疾病的病因?qū)W強烈相關(guān)，所述疾病包括關(guān)節(jié)疾病如變形性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，骨疾病如骨質(zhì)疏松等，牙周疾病，腫瘤的侵潤和轉(zhuǎn)移，角膜潰瘍形成等(ExpertOpinion on Therapeutic Patents，vol.12，pp.665-705(2002))。
      
 目前，已知MMP包括至少26種不同的酶，這些酶根據(jù)其一級結(jié)構(gòu)和底物特異性分為五組膠原酶組(MMP-1，8，13，18)，明膠酶組(MMP-2，9)，溶基質(zhì)蛋白酶組(MMP-3，10，11)，膜MMP組(MMP-14，15，16，17)，及其它組(MMP-7，12)。這些當(dāng)中，已經(jīng)報道屬于膠原酶組的MMP-13幾乎總是表達在軟骨和骨組織中，并且在關(guān)節(jié)疾病等中顯示出產(chǎn)量增加。
      
 而且，由于與其它的膠原酶相比，MMP-13具有強效的膠原降解活性，所以它被認為與骨和關(guān)節(jié)疾病強烈相關(guān)。
      
 迄今為止存在很多已經(jīng)報道的MMP抑制劑(參見例如Chemical Reviews，vol.99，pp.2735-2776(1999)；Current Medicinal Chemistry，vol.8，pp.425-474(2001))，并且還存在大量報道具有MMP-13抑制活性的化合物的文獻。根據(jù)其內(nèi)容，它們大體上可分為(i)異羥肟酸衍生物(參見例如Journal of MedicinalChemistry，vol.46，pp.2361-2375(2003)；Journal of Medicinal Chemistry，vol.46，pp.2376-2396(2003)；WO2004/000811；WO03/091247；WO03/055851)，(ii)羧酸衍生物(參見例如Bioorganic&Medicinal Chemistry，vol.10，pp.3529-3534(2002)；WO03/35610)，(iii)硫醇衍生物(參見例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，vol.9，pp.1757-1760(1999)；WO03/091242)，及(iv)其它(參見例如Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，vol.11，pp.969-972(2001)；WO98/17643；WO2004/014909)。
      
 同時，作為具有雜環(huán)酰胺骨架的化合物，Bulletin of The Chemical Societyof Japan，1990，pp.72-83記載了下式所示的化合物     
      
      另外，WO03/091224記載了下式所示的化合物     
      
      式中R1為氫原子或烷基；環(huán)Q為亞環(huán)己基或亞苯基；A1和A2相同或相異，且各自為單鍵或亞烷基；E為-NHCO-或-CON(R2)-，其中R2為氫原子或烷基；A3為A31-A32-A33，A31和A33相同或相異，且各自為單鍵，或者為可取代位置的相同或相異的1或2個飽和或不飽和的脂族烴基，其在一個碳原子具有兩個支鏈時可以與該碳原子一起形成二價的環(huán)烷基，A32為單鍵，氧原子，硫原子或-N(R32)-，其中R32為氫原子或烷基；R3為任選取代的具有1～8個碳原子的無環(huán)脂族烴基，任選取代的具有3～10個碳原子的一環(huán)至三環(huán)脂環(huán)烴基，任選取代的具有6～12個碳原子的一環(huán)或二環(huán)芳烴基，或者任選取代的一環(huán)至三環(huán)雜環(huán)基；當(dāng)E為-CON(R2)-時，該-N(R2)-和-A3-R3可形成環(huán)狀的氨基；及R4和R5相同或相異，且各自為氫原子，烷基，烷氧基，或者鹵素。
      
 
      

      發(fā)明內(nèi)容
      
   需要開發(fā)作用效果、持續(xù)性、安全性、經(jīng)口吸收性、選擇性比常規(guī)MMP抑制劑等優(yōu)異的新化合物，而且該新化合物可用作預(yù)防或治療關(guān)節(jié)疾病(變形性關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，骨質(zhì)疏松，牙周疾病，角膜潰瘍和其它與MMP有關(guān)的疾病的藥物。
      
 本發(fā)明人進行了深入的研究，并首先成功地制備出下式所示的新化合物或者其鹽[下文中簡稱為化合物(I)]     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?  (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   并且發(fā)現(xiàn)，該化合物(I)作為MMP抑制劑意想不到地具有優(yōu)異的性能，是高度令人滿意的藥物，這導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
      
 因此，本發(fā)明涉及   [1]下式所示的化合物或者其鹽，     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (ii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   [2]根據(jù)[1]的化合物，或者其鹽，其中A為任選具有取代基的吡咯基，任選具有取代基的咪唑基，任選具有取代基的吡唑基，任選具有取代基的三唑基，任選具有取代基的四唑基，或者式-C(O)NHOH所示的基團，   [3]根據(jù)[1]的化合物，或者其鹽，其中Y為具有2～7個原子并任選具有取代基的間隔基，   [4]根據(jù)[1]的化合物或者其鹽，，其中下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R3a和R4a各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)任選具有取代基的氨基，   (v)任選具有取代基的烷基，或者   (vi)任選具有取代基的烷氧基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5a和R6a各自為   (i)氫原子，   (ii)任選具有取代基的烷基，   (iii)氰基，   (iv)鹵原子，   (v)任選具有取代基的芳基，或者   (vi)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R8a是   (i)任選具有取代基的烷基，或者   (ii)任選具有取代基的芳基，   [5]選自下列的化合物，或者其鹽   4-氧代-5-苯基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-甲基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，及   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   [6]下式所示的化合物或者其鹽的前藥     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?  (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   [7]包含下式所示化合物或其鹽或者它們的前藥的藥劑     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?  (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   [8]根據(jù)[7]的藥劑，其為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，   [9]根據(jù)[8]的藥劑，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶為基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)，   [10]根據(jù)[7]的藥劑，其為預(yù)防或治療變形性關(guān)節(jié)病(変形性関節(jié)癥，骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis))或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(関節(jié)リウマチ，rheumatoidarthritis)的藥劑，   [11]一種抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，該方法包括將有效量的下式所示的化合物或其鹽或它們的前藥給藥于哺乳動物     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?  (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   [12]下式所示的化合物或其鹽或它們的前藥在制備基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑中的用途     
      
      式中   A為鋅結(jié)合基團；   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?  (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?  (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   條件是排除下列化合物   {[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，   5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，   5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，   N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及   N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，   等等。
      
 而且，本發(fā)明還涉及   [13]根據(jù)[1]的化合物或其鹽，其中   A為三唑基或式-C(O)NHOH所示的基團；   X為CH或N；   Y為-(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-，-S(CH2)4O-，-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-，-CH2OCH2-，-(CH2)2-C(O)-NH-，-C(O)-NH-CH2-，-NH-C(O)-(CH2)3-O-，-CH2-C(O)-NH-CH2-，-C(O)-NH-，     
      
      或者  
      
     
      
及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R3b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)C1-6烷基，其任選具有C7-16芳烷氧基，該C7-16芳烷氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基，(iv)C7-16芳烷基氨基，其任選具有三唑基氧基-C1-6烷氧基，或者(v)C1-6烷氧基，其任選具有C6-14芳基，該C6-14芳基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5b為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6b為   (i)氫原子，   (ii)氰基，   (iii)鹵原子，   (iv)C6-14芳基，其任選具有選自氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、C1-6烷氧基羰基和C6-14芳基的取代基，   (v)C1-6烷基，其任選具有選自(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-14芳烷氧基和(b)氰基的取代基，或者   (vi)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R8b為C1-6烷基，其任選具有C6-14芳氧基，該C6-14芳氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基，   以及   [14]根據(jù)[1]的化合物或其鹽，其中   A為三唑基；   X為CH或N；   Y為-(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-或-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-，     
      
        
      
     
      
或者  
      
     
      
及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R3c為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4c為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)C7-16芳烷基氨基，其任選具有三唑基氧基-C1-6烷氧基，或者(iv)C1-6烷氧基，其任選具有C6-14芳基，該C6-14芳基任選具有羧基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5c為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6c為   (i)氫原子，   (ii)C6-14芳基，其任選具有選自氰基、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羰基、C1-6烷氧基羰基和C6-14芳基的取代基，   (iii)C1-6烷基，其任選具有選自(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-14芳烷氧基和(b)氰基的取代基，或者   (iv)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R8c為C1-6烷基，其任選具有C6-14芳氧基，該C6-14芳氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基。
      
 而且，當(dāng)化合物(I)及其鹽產(chǎn)生互變異構(gòu)體時，任何互變異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中，且化合物(I)及其鹽可以為溶劑化物、水合物、非溶劑化物和非水合物中的任何一種。
      
 
      
具體實施例方式 下面將詳述本發(fā)明。
      
 (1)A   A為鋅結(jié)合基團?！颁\結(jié)合基團”意指能夠結(jié)合MMP中的活性部位的鋅離子(II)的官能團。作為“鋅結(jié)合基團”，例如，可以提及下面所示的基團及其互變異構(gòu)體等。
      
   
      
        
      
        
      
      上述“鋅結(jié)合基團”任選在可取代的位置具有取代基。作為“取代基”，例如，可以提及   (i)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，   (ii)氰基，   (iii)羥基，   (iv)硝基，   (v)甲酰基，   (vi)氨基，   (vii)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基等)，   (viii)C1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基等)，   (ix)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基等)，   (x)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，   (xi)C3-8環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)，   (xii)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，   (xiii)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，   (xiv)羧基，   (xv)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，   (xvi)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基等)，   (xvii)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，   (xviii)C3-8環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基等)，   (xix)C7-16芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等)，   (xx)氨甲?；?  (xxi)硫代氨甲?；?  (xxii)一-或二-C1-6烷基-氨甲?；?例如，甲基氨甲?；?，乙基氨甲?；?，丙基氨甲?；谆奔柞；?，二乙基氨甲?；?，二丙基氨甲酰基等)，   (xxiii)一-或二-C7-16芳烷基-氨甲?；?例如，芐基氨甲?；?，二芐基氨甲?；?，   (xxiv)硫醇基，   (xxv)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等)，   (xxvi)C7-16芳烷基硫基(例如，芐硫基等)，   (xxvii)C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺?；一酋；?，丙基磺?；?，   (xxviii)C3-8環(huán)烷基磺?；?例如，環(huán)丙基磺酰基，環(huán)丁基磺酰基，環(huán)戊基磺?；?，   (xxix)C6-14芳基磺?；?例如，苯基磺?；?-萘基磺?；?-萘基磺?；?，   (xxx)C7-15芳烷基磺?；?例如，芐基磺?；?，   (xxxi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基等)，   (xxxii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)，   (xxxiii)脲基，   (xxxiv)C1-6烷基脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基，丙基脲基等)，   (xxxv)C6-14芳基脲基(例如，苯基脲基，1-萘基脲基，2-萘基脲基等)，   (xxxvi)C1-6烷氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基甲基，乙氧基甲基，丙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基丙基，丙氧基丙基等)，   (xxxvii)一-、二-或三-鹵代的C1-6烷基(例如，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基等)，等等。
      
 在可取代的位置，可以使用任意數(shù)目的這些取代基。
      
 A優(yōu)選為任選具有取代基的吡咯基，任選具有取代基的咪唑基，任選具有取代基的吡唑基，任選具有取代基的三唑基，任選具有取代基的四唑基，未取代的四唑基，任選具有氨基的噻二唑基，任選具有C1-6烷氧基-C1-6烷基的三氧代六氫嘧啶基，羧基，式-N(OH)C(O)H所示的基團，式-N(OH)C(O)CH3所示的基團，式-N(OH)C(O)NH2所示的基團，式-C(O)NHOH所示的基團，或者下面結(jié)構(gòu)所示的基團     
      
      這些當(dāng)中，優(yōu)選任選具有取代基的三唑基，任選具有取代基的四唑基，或式-C(O)NHOH所示的基團。特別優(yōu)選的是未取代的咪唑基，未取代的吡唑基，任選具有C1-6烷基、C6-14芳基或者一-、二-或三-鹵代的C1-6烷基的三唑基，未取代的四唑基，任選具有氨基的噻二唑基，任選具有C1-6烷氧基-C1-6烷基的三氧代六氫嘧啶基，羧基，式-N(OH)C(O)H所示的基團，式-N(OH)C(O)CH3所示的基團，式-N(OH)C(O)NH2所示的基團，式-C(O)NHOH所示的基團，及下面結(jié)構(gòu)所示的基團     
      
      最優(yōu)選的是未取代的三唑基。
      
 (2)X   X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N。作為Z表示的鹵原子，可以提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
      
 X優(yōu)選為CF、CH或N，更優(yōu)選為CH或N。
      
 (3)Y   Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基。作為“具有2～10個原子的間隔基”，可以提及   -(CH2)n1-(n1為2～10的整數(shù))，   -(CH2)n2-NH-(CH2)n3-(其中n2與n3各自為0～9的整數(shù)，且n2與n3之和為1～9的整數(shù))，   -(CH2)n4-O-(CH2)n5-(其中n4與n5各自為0～9的整數(shù)，且n4與n5之和為1～9的整數(shù))，   -(CH2)n6-S(O)m1-(CH2)n7-(其中n6與n7各自為0～9的整數(shù)，且n6與n7之和為1～9的整數(shù)，及m1為0或2)，   -(CH2)n8-NHC(O)-(CH2)n9-(其中n8與n9各自為0～8的整數(shù)，且n8與n9之和為0～8的整數(shù))，   -(CH2)n10-C(O)NH-(CH2)n11-(其中n10與n11各自為0～8的整數(shù)，且n10與n11之和為0～8的整數(shù))，   -(CH2)n12-NHS(O)2-(CH2)n13-(其中n12與n13各自為0～8的整數(shù)，且n12與n13之和為0～8的整數(shù))，   -(CH2)n14-S(O)2NH-(CH2)n15-(其中n14與n15各自為0～8的整數(shù)，且n14與n15之和為0～8的整數(shù))，   -(CH2)n16-NH-(CH2)n17-NH-(CH2)n18-(其中n16與n18各自為0～7的整數(shù)，n17為1～8的整數(shù)，且n16、n17與n18之和為1～8的整數(shù))，   -(CH2)n19-NH-(CH2)n20-O-(CH2)n21-(其中n19與n21各自為0～7的整數(shù)，n20為1～8的整數(shù)，且n19、n20與n21之和為1～8的整數(shù))，   -(CH2)n22-NH-(CH2)n23-S(O)m2-(CH2)n24-(其中n22與n24各自為0～7的整數(shù)，n23為1～8的整數(shù)，n22、n23與n24之和為1～8的整數(shù)，及m2為0或2)，   -(CH2)n25-O-(CH2)n26-NH-(CH2)n27-(其中n25與n27各自為0～7的整數(shù)，n26為1～8的整數(shù)，且n25，n26與n27之和為1～8的整數(shù))，   -(CH2)n28-O-(CH2)n29-O-(CH2)n30-(其中n28與n30各自為0～7的整數(shù)，n29為1～8的整數(shù)，且n28、n29與n30之和為1～8的整數(shù))，   -(CH2)n31-O-(CH2)n32-S(O)m3-(CH2)n33-(其中n31與n33各自為0～7的整數(shù)，n32為1～8的整數(shù)，n31、n32與n33之和為1～8的整數(shù)，及m3為0或2)，   -(CH2)n34-S(O)m4-(CH2)n35-NH-(CH2)n36-(其中n34與n36各自為0～7的整數(shù)，n35為1～8的整數(shù)，n34、n35與n36之和為1～8的整數(shù)，及m4為0或2)，   -(CH2)n37-S(O)m5-(CH2)n38-O-(CH2)n39-(其中n37與n39各自為0～7的整數(shù)，n38為1～8的整數(shù)，n37、n38與n39之和為1～8的整數(shù)，及m5為0或2)，   -(CH2)n40-S(O)m6-(CH2)n41-S(O)m7-(CH2)n42-(其中n40與n42各自為0～7的整數(shù)，n41為1～8的整數(shù)，n40、n41與n42之和為1～8的整數(shù)，以及m6和m7各自為0或2)，   -(CH2)n43-NH-(CH2)n44-NHC(O)-(CH2)n45-(其中n43與n45各自為0～6的整數(shù)，n44為1～7的整數(shù)，且n43、n44與n45之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n46-NH-(CH2)n47-C(O)NH-(CH2)n48-(其中n46與n48各自為0～6的整數(shù)，n47為1～7的整數(shù)，且n46、n47與n48之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n49-NH-(CH2)n50-NHS(O)2-(CH2)n51-(其中n49與n51各自為0～6的整數(shù)，n50為1～7的整數(shù)，且n49、n50與n51之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n52-NH-(CH2)n53-S(O)2NH-(CH2)n54-(其中n52與n54各自為0～6的整數(shù)，n53為1～7的整數(shù)，且n52、n53與n54之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n55-O-(CH2)n56-NHC(O)-(CH2)n57-(其中n55與n57各自為0～6的整數(shù)，n56為1～7的整數(shù)，且n55、n56與n57之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n58-O-(CH2)n59-C(O)NH-(CH2)n60-(其中n58與n60各自為0～6的整數(shù)，n59為1～7的整數(shù)，且n58、n59與n60之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n61-O-(CH2)n62-NHS(O)2-(CH2)n63-(其中n61與n63各自為0～6的整數(shù)，n62為1～7的整數(shù)，且n61、n62與n63之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n64-O-(CH2)n65-S(O)2NH-(CH2)n66-(其中n64與n66各自為0～6的整數(shù)，n65為1～7的整數(shù)，且n64、n65與n66之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n67-S(O)m8-(CH2)n68-NHC(O)-(CH2)n69-(其中n67與n69各自為0～6的整數(shù)，n68為1～7的整數(shù)，n67、n68與n69之和為1～7的整數(shù)，及m8為0或2)，   -(CH2)n70-S(O)m9-(CH2)n71-C(O)NH-(CH2)n72-(其中n70與n72各自為0～6的整數(shù)，n71為1～7的整數(shù)，n70、n71與n72之和為1～7的整數(shù)，及m9為0或2)，   -(CH2)n73-S(O)m10-(CH2)n74-NHS(O)2-(CH2)n75-(其中n73與n75各自為0～6的整數(shù)，n74為1～7的整數(shù)，n73、n74與n75之和為1～7的整數(shù)，及m10為0或2)，   -(CH2)n76-S(O)m11-(CH2)n77-S(O)2NH-(CH2)n78-(其中n76與n78各自為0～6的整數(shù)，n77為1～7的整數(shù)，n76、n77與n78之和為1～7的整數(shù)，及m11為0或2)，   -(CH2)n79-NHC(O)-(CH2)n80-NH-(CH2)n81-(其中n79與n81各自為0～6的整數(shù)，n80為1～7的整數(shù)，且n79、n80與n81之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n82-C(O)NH-(CH2)n83-NH-(CH2)n84-(其中n82與n84各自為0～6的整數(shù)，n83為1～7的整數(shù)，且n82、n83與n84之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n85-NHS(O)2-(CH2)n86-NH-(CH2)n87-(其中n85與n87各自為0～6的整數(shù)，n86為1～7的整數(shù)，且n85、n86與n87之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n88-S(O)2NH-(CH2)n89-NH-(CH2)n90-(其中n88與n90各自為0～6的整數(shù)，n89為1～7的整數(shù)，且n88、n89與n90之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n91-NHC(O)-(CH2)n92-O-(CH2)n93-(其中n91與n93各自為0～6的整數(shù)，n92為1～7的整數(shù)，且n91、n92與n93之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n94-C(O)NH-(CH2)n95-O-(CH2)n96-(其中n94與n96各自為0～6的整數(shù)，n95為1～7的整數(shù)，且n94、n95與n96之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n97-NHS(O)2-(CH2)n98-O-(CH2)n99-(其中n97與n99各自為0～6的整數(shù)，n98為1～7的整數(shù)，且n97、n98與n99之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n100-S(O)2NH-(CH2)n101-O-(CH2)n102-(其中n100與n102各自為0～6的整數(shù)，n101為1～7的整數(shù)，且n100、n101與n102之和為1～7的整數(shù))，   -(CH2)n103-NHC(O)-(CH2)n104-S(O)m12-(CH2)n105-(其中n103與n105各自為0～6的整數(shù)，n104為1～7的整數(shù)，n103、n104與n105之和為1～7的整數(shù)，及m12為0或2)，   -(CH2)n106-C(O)NH-(CH2)n107-S(O)m13-(CH2)n108-(其中n106與n108各自為0～6的整數(shù)，n107為1～7的整數(shù)，n106、n107與n108之和為1～7的整數(shù)，及m13為0或2)，   -(CH2)n109-NHS(O)2-(CH2)n110-S(O)m14-(CH2)n111-(其中n109與n111各自為0～6的整數(shù)，n110為1～7的整數(shù)，n109、n110與n111之和為1～7的整數(shù)，及m14為0或2)，   -(CH2)n112-S(O)2NH-(CH2)n113-S(O)m15-(CH2)n114-(其中n112與n114各自為0～6的整數(shù)，n113為1～7的整數(shù)，n112、n113與n114之和為1～7的整數(shù)，及m15為0或2)，   -(CH2)n115-S(O)2NH-(CH2)n116-NR-(CH2)n117-(其中n115與n117各自為0～6的整數(shù)，n116為1～7的整數(shù)，且n115、n116與n117之和為1～7的整數(shù))，   等等。
      
 “具有2～10個原子的間隔基”在可取代的位置任選具有取代基，作為取代基，可以提及(i)鹵原子；(ii)氰基；(iii)羥基；(iv)氨基；(v)一-或二-C1-6烷基氨基；(vi)C7-16芳烷基氨基；(vii)C1-6烷基-羰基氨基；(viii)C1-6烷基磺?；被?ix)C1-6烷基，其任選具有取代基，該取代基選自鹵原子，C1-6烷氧基，及5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，該雜環(huán)基除碳原子之外包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子等的雜原子；(x)C7-16芳烷氧基；(xi)C6-14芳基；(xii)C1-6烷氧基；(xiii)硫醇基；(xiv)C1-6烷基硫基；(xv)C7-16芳烷基硫基；(xvi)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基；其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子；(xvii)C1-6烷基磺?；?；(xviii)氨甲?；?；(xix)一-或二-C1-6烷基氨基-硫代羰氧基；(xx)一-或二-C1-6烷基氨甲酰基-硫基；(xxi)硝基；(xxii)羧基；(xxiii)C1-6烷氧基-羰基；(xxiv)C1-6烷基-羰基等。
      
 另外，當(dāng)“具有2～10個原子的間隔基”的部分結(jié)構(gòu)包含-CH2-CH2-時，該-CH2-CH2-可以被雙鍵或三鍵所代替。
      
 而且，“具有2～10個原子的間隔基”的取代基任選彼此連接成環(huán)(C3-7環(huán)烷基環(huán)(環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷)，C6-14芳基環(huán)(苯、萘等)，除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-員非芳香性雜環(huán)(吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、四氫吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪等)，除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-員芳香性雜環(huán)(呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑、呋咱、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等)等)。作為其中取代基彼此連接成環(huán)的優(yōu)選的間隔基，可以提及下面所示的那些間隔基     
      
      Y優(yōu)選為具有2～7個原子并任選具有取代基的間隔基，更優(yōu)選為具有2～6個原子并任選具有取代基的間隔基。
      
 Y更進一步地優(yōu)選為上述優(yōu)選間隔基中取代基彼此連接成環(huán)的間隔基，或者下面所示的間隔基   -(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-，-S(CH2)4O-，-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-，-CH2OCH2-，-(CH2)2-C(O)-NH-，-C(O)-NH-CH2-，-NH-C(O)-(CH2)3-O-，-CH2-C(O)-NH-CH2-或-C(O)-NH-。
      
 Y特別優(yōu)選為下面所示的間隔基   -(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-或-O(CH2)2O-。
      
 (4)下式所示的基團     
      
      下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R1、R2、R3和R4各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   下式所示的基團     
      
      式中   R5和R6各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?  (xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，   (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R7和R8各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)羥基，   (v)硝基，   (vi)羧基，   (vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，   (viii)任選具有取代基的氨基，   (ix)任選具有取代基的烷基，   (x)任選具有取代基的鏈烯基，   (xi)任選具有取代基的炔基，   (xii)任選具有取代基的芳基，   (xiii)任選具有取代基的烷氧基，   (xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，   (xv)任選具有取代基的芳氧基，   (xvi)硫醇基，   (xvii)任選具有取代基的烷硫基，   (xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，   (xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，   (xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，   (xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，   (xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，   (xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?  (xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，   (xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，   (xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者   (xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。
      
 作為下式所示的基團     
      
      優(yōu)選下式所示的基團     
      
      式中   R3a和R4a各自為   (i)氫原子，   (ii)鹵原子，   (iii)氰基，   (iv)任選具有取代基的氨基，   (v)任選具有取代基的烷基，或者   (vi)任選具有取代基的烷氧基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5a和R6a各自為   (i)氫原子，   (ii)任選具有取代基的烷基，   (iii)氰基，   (iv)鹵原子，   (v)任選具有取代基的芳基，或者   (vi)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或   下式所示的基團     
      
      式中   R8a為   (i)任選具有取代基的烷基，或者   (ii)任選具有取代基的芳基。
      
 這些當(dāng)中，特別優(yōu)選下式所示的基團     
      
      式中   R3b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)C1-6烷基，其任選具有C7-16芳烷氧基，該C7-16芳烷氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基，(iv)C7-16芳烷基氨基，其任選具有三唑基氧基-C1-6烷氧基，或者(v)C1-6烷氧基，其任選具有C6-14芳基，該C6-14芳基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5b為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6b為   (i)氫原子，   (ii)氰基，   (iii)鹵原子，   (iv)C6-14芳基，其任選具有選自下列的取代基氰基，鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，及C6-14芳基，   (v)C1-6烷基，其任選具有選自下列的取代基(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-14芳烷氧基，及(b)氰基，或者   (vi)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或   下式所示的基團     
      
      式中   R8b為C1-6烷基，其任選具有C6-14芳氧基，該C6-14芳氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基。
      
 尤其優(yōu)選下式所示的基團     
      
      式中   R3c為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4c為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)任選具有三唑基氧基-C1-6烷氧基的C7-16芳烷基氨基，或者(iv)任選具有C6-14芳基的C1-6烷氧基，該C6-14芳基任選具有羧基，   下式所示的基團     
      
      式中   R5c為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6c為   (i)氫原子，   (ii)C6-14芳基，其任選具有選自下列的取代基氰基，鹵原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，C1-6烷氧基羰基，及C6-14芳基，   (iii)C1-6烷基，其任選具有選自下列的取代基(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-14芳烷氧基，及(b)氰基，或者   (iv)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或   下式所示的基團     
      
      式中   R8c為C1-6烷基，其任選具有C6-14芳氧基，該C6-14芳氧基任選具有選自(a)C1-6烷氧基-羰基和(b)羧基的取代基。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a，R6a，R3b，R4b，R6b，R3c，R4c或R6c表示的“鹵原子”，可以提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a或R4a表示的“任選具有取代基烷氧基羰基”，可以提及的是C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，異丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等)，其任選具有與下述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同的取代基。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a或R4a表示的“任選具有取代基的氨基”，例如，可以提及   (i)氨基，   (ii)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，等)，   (iii)C3-7環(huán)烷基氨基(例如，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，環(huán)庚基氨基等)，   (iv)C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等)，   (v)C7-16芳烷基-氨基(例如，芐基氨基等)，   (vi)C1-6烷基-羰基氨基(例如，甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，丙基羰基氨基等)，   (vii)C3-7環(huán)烷基-羰基氨基(例如，環(huán)丙基羰基氨基，環(huán)丁基羰基氨基，環(huán)戊基羰基氨基，環(huán)己基羰基氨基等)，   (viii)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基等)，   (ix)C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，芐基羰基氨基等)，   (x)C1-6烷基-磺?；被?例如，甲基磺?；被?，乙基磺?；被?   (xi)C3-7環(huán)烷基-磺酰基氨基(例如，環(huán)丙基磺?；被?，環(huán)丁基磺?；被?，環(huán)戊基磺?；被?，環(huán)己基磺?；被?，   (xii)C6-14芳基-磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基等)，   (xiii)C7-16芳烷基-磺?；被?例如，芐基磺?；被?，   (xiv)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基等)，   (xv)C3-7環(huán)烷氧基-羰基氨基(例如，環(huán)丙氧基羰基氨基，環(huán)丁氧基羰基氨基，環(huán)戊氧基羰基氨基，環(huán)己氧基羰基氨基等)，   (xvi)C6-14芳氧基-羰基氨基(例如，苯氧基羰基氨基等)，   (xvii)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，芐氧基羰基氨基等)，   (xviii)脲基，   (xix)一-或二-C1-6烷基-脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基，二甲基脲基，二乙基脲基等)，   (xx)C3-7環(huán)烷基-脲基(例如，環(huán)丙基脲基，環(huán)丁基脲基等)，   (xxi)C6-14芳基-脲基(例如，苯基脲基等)，   (xxii)C7-16芳烷基-脲基(例如，芐基脲基等)。
      
 “C7-16芳烷基氨基”任選具有取代基，作為該取代基，可以提及三唑基氧基-C1-6烷氧基等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a，R6a或R8a表示的“任選具有取代基的烷基”，例如，任選具有取代基的C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，所述取代基選自   (1)鹵原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，   (2)氰基，   (3)羥基，   (4)硝基，   (5)甲?；?  (6)氨基，   (7)一-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲氨基，乙氨基，丙氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基等)，   (8)一-或二-C3-7環(huán)烷基-氨基(例如，環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，二環(huán)丙基氨基，二環(huán)丁基氨基等)，   (9)一-或二-C6-14芳基-氨基(例如，苯基氨基，二苯基氨基等)，   (10)一-或二-C7-16芳烷基-氨基(例如，芐基氨基，二芐基氨基等)，   (11)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧基羰基氨基等)，   (12)C1-6烷基(例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等)，   (13)C2-6炔基(例如，乙炔基，丙炔基等)，   (14)C2-6鏈烯基(例如，乙烯基，丙烯基等)，   (15)C3-8環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等)，   (16)C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，其任選具有(a)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)或(b)羧基，   (17)C7-16芳烷基(例如，芐基等)，其任選具有(a)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)或(b)羧基，   (18)C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等)，   (19)C3-7環(huán)烷氧基(例如，環(huán)丙氧基，環(huán)丁氧基等)，   (20)C6-14芳氧基(例如，苯氧基等)，其任選具有(a)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)或(b)羧基，   (21)C7-16芳烷氧基(例如，芐氧基等)，其任選具有(a)C1-6烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)或(b)羧基，   (22)羧基，   (23)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基等)，   (24)C3-7環(huán)烷氧基-羰基(例如，環(huán)丙氧基羰基，環(huán)丁氧基羰基等)，   (25)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，芐氧基羰基等)，   (26)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基等)，   (27)C1-6烷基-羰基(例如，甲基羰基，乙基羰基，丙基羰基等)，   (28)C3-8環(huán)烷基-羰基(例如，環(huán)丙基羰基，環(huán)丁基羰基，環(huán)戊基羰基，環(huán)己基羰基等)，   (29)C6-14芳基-羰基(例如，苯基羰基等)，   (30)C7-16芳烷基-羰基(例如，芐基羰基等)，   (31)氨甲?；?，   (32)硫代氨甲?；?，   (33)一-或二-C1-6烷基-氨甲?；?例如，甲基氨甲?；一奔柞；?，丙基氨甲?；?，二甲基氨甲?；一奔柞；?，二丙基氨甲?；?，   (34)C3-7環(huán)烷基-氨甲酰基(例如，環(huán)丙基氨甲?；?，環(huán)丁基氨甲?；?，   (35)C6-14芳基-氨甲?；?例如，苯基氨甲?；?，   (36)一-或二-C7-16芳烷基-氨甲酰基(例如，芐基氨甲?；S基氨甲?；?，   (37)硫醇基，   (38)C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基等)，   (39)C3-7環(huán)烷基硫基(例如，環(huán)丙基硫基，環(huán)丁基硫基等)，   (40)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基等)，   (41)C7-16芳烷基硫基(例如，芐硫基等)，   (42)C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺酰基，乙基磺?；?，丙基磺?；?，   (43)C3-8環(huán)烷基磺酰基(例如，環(huán)丙基磺?；h(huán)丁基磺?；?，環(huán)戊基磺?；?，   (44)C6-14芳基磺?；?例如，苯基磺?；?，1-萘基磺?；?，2-萘基磺?；?，   (45)C7-15芳烷基磺?；?例如，芐基磺?；?，   (46)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基等)，   (47)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子(例如，呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等)，   (48)脲基，   (49)C1-6烷基脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基，丙基脲基等)，   (50)C3-7環(huán)烷基-脲基(例如，環(huán)丙基脲基，環(huán)丁基脲基等)，   (51)C6-14芳基-脲基(例如，苯基脲基，1-萘基脲基，2-萘基脲基等)，   (52)C7-16芳烷基-脲基(例如，芐基脲基等)   等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的鏈烯基”，可以提及C2-6鏈烯基(例如，乙烯基，烯丙基，異丙烯基，2-甲基烯丙基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的炔基”，可以提及C2-6炔基(例如，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的芳基”，可以提及C6-14芳基(例如，苯基，1-萘基，2-萘基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a或R4a表示的“任選具有取代基的烷氧基”，可以提及C1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的芳烷氧基”，可以提及C7-16芳烷氧基(例如，芐氧基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的芳氧基”，可以提及C6-14芳氧基(例如，苯氧基，1-萘氧基，2-萘氧基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的烷硫基”，可以提及C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，異丙基硫基，丁基硫基，異丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基，己基硫基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的芳烷基硫基”，可以提及C7-16芳烷基硫基(例如，芐硫基等)，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-員芳雜環(huán)基-硫基”，例如，可以提及呋喃基硫基，噻吩基硫基，吡咯基硫基，噁唑基硫基，異噁唑基硫基，噻唑基硫基，異噻唑基硫基，咪唑基硫基，吡唑基硫基，1，2，3-噁二唑基硫基，1，2，4-噁二唑基硫基，1，3，4-噁二唑基硫基，呋咱基硫基，1，2，3-噻二唑基硫基，1，2，4-噻二唑基硫基，1，3，4-噻二唑基硫基，1，2，3-三唑基硫基，1，2，4-三唑基硫基，四唑基硫基，吡啶基硫基，噠嗪基硫基，嘧啶基硫基，吡嗪基硫基，三嗪基硫基等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“一-或二-烷基氨甲?；?硫基”，可以提及一-或二-C1-6烷基氨甲酰基-硫基(例如，甲基氨甲?；蚧一奔柞；蚧奔柞；蚧?，丁基氨甲?；蚧?，戊基氨甲?；蚧夯奔柞；蚧谆奔柞；蚧?，二乙基氨甲?；蚧?，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的烷基磺酰基”，可以提及C1-6烷基磺?；?例如，甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺?；?，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的芳基磺?；?，可以提及C6-14芳基磺?；?例如，苯基磺?；?，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的芳烷基磺?；保梢蕴峒癈7-16芳烷基磺?；?例如，芐基磺?；?，其任選具有取代基，該取代基與上述R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R3a，R4a，R5a或R6a表示的“任選具有取代基的烷基”的取代基相同，等等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“任選具有取代基的氨甲?；?，例如，可以提及氨甲酰基，一-或二-C1-6烷基-氨甲?；?例如，甲基氨甲酰基，乙基氨甲?；奔柞；?，二甲基氨甲酰基，二乙基氨甲酰基，二丙基氨甲?；?，一-或二-C7-16芳烷基-氨甲?；?例如，芐基氨甲酰基，二芐基氨甲?；?等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“一-或二-烷基氨基-硫代羰氧基”，例如，可以提及一-或二-C1-6烷基氨基-硫代羰氧基(例如，甲基氨基硫代羰氧基，乙基氨基硫代羰氧基，丙基氨基硫代羰氧基，丁基氨基硫代羰氧基，二甲基氨基硫代羰氧基，二乙基氨基硫代羰氧基等)等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7或R8表示的“除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-員非芳香性雜環(huán)基”，例如，可以提及吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基等。
      
 作為R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R5a，R6a或R6b表示的“除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子的5-至8-員芳香性雜環(huán)基”，例如，可以提及呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，四唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基等。
      
 化合物(I)優(yōu)選為其中各基團如下的化合物   A為三唑基；   X為CH或N；   Y為-(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-，-S(CH2)4O-，-O(CH2)2O-，-CH2OCH2-，-(CH2)2-C(O)-NH-，-C(O)-NH-CH2-，-NH-C(O)-(CH2)3-O-，-CH2-C(O)-NH-CH2-或-C(O)-NH-；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R3b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，或者(iii)C1-6烷基，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R5b為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6b為   (i)氫原子，   (ii)C1-6烷基，其任選具有(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-16芳烷氧基或(b)氰基，或者   (iii)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，   特別優(yōu)選其中各基團如下的化合物   A為三唑基；   X為CH或N；   Y為-(CH2)3O-，-S(CH2)2O-，-S(CH2)3O-或-O(CH2)2O-；及   下式所示的基團     
      
      為下式所示的基團     
      
      式中   R3b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，(iii)氰基，(iv)氨基，(v)C1-6烷基，或者(vi)C1-6烷氧基；及   R4b為(i)氫原子，(ii)鹵原子，或者(iii)C1-6烷基，或者   下式所示的基團     
      
      式中   R5b為(i)氫原子，或者(ii)C1-6烷基；及   R6b為   (i)氫原子，   (ii)C1-6烷基，其任選具有(a)任選具有C1-6烷氧基羰基或羧基的C7-16芳烷氧基或(b)氰基，   (iii)5-員芳雜環(huán)基，其除碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子。
      
 更具體地，化合物(I)特別優(yōu)選為   4-氧代-5-苯基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-甲基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，或者   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，   或者其鹽。
      
 下面給出本發(fā)明的化合物的制備方法。
      
 化合物(I)或其鹽及其原料化合物可根據(jù)已知的方法制備，例如，下面反應(yīng)流程等中所示的方法。在下文中，“室溫”一般是指0～30℃，反應(yīng)流程中所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的每個符號定義如上，除非另外具體說明。式中的化合物包括形成鹽的形式，作為這種鹽，例如，可以提及與化合物(I)等的鹽類似的那些鹽。
      
 得自各個步驟的化合物可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的形式用于下一步反應(yīng)。它們也可以通過常規(guī)方法同反應(yīng)混合物分離，并可以通過諸如重結(jié)晶、蒸餾、色譜法等分離手段容易地純化。
      
 下面給出反應(yīng)流程。當(dāng)式中的化合物可從商業(yè)上得到時，可以原封不動地使用商業(yè)上可得到的產(chǎn)品。
      
 [反應(yīng)流程1]     
      
      式中Ra為C1-6烷基，其它符號定義如上。
      
 化合物(I)通過化合物(II)或其鹽與化合物(III)或其鹽反應(yīng)得到。
      
 此處，Ra的C1-6烷基意指甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等。
      
 在該反應(yīng)中，式(III)所示化合物或其鹽的用量為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(II)所示化合物或其鹽。
      
 作為該反應(yīng)的溶劑，例如，可以單獨或組合使用下述溶劑中的兩種或多種醇類如甲醇、乙醇等，醚類如二氧六環(huán)、四氫呋喃等，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯類如乙酸乙酯等，鹵代烴類如氯仿、二氯甲烷等，腈類如乙腈等，酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜類如二甲亞砜等，等等。
      
 另外，該反應(yīng)可通過加堿有利地進行。作為這種堿，例如，可以使用無機堿(堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬氨化物如氨基鈉等，堿金屬醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，等等)，有機堿(脂族胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等，芳族堿如吡啶等，等等)等等。盡管堿的用量可依據(jù)所用化合物和溶劑的種類以及其它反應(yīng)條件而變化，但是其一般為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(II)所示化合物或其鹽。實施反應(yīng)的溫度范圍一般為-50℃至200℃，優(yōu)選為-20℃至150℃。盡管反應(yīng)時間可隨化合物的種類、反應(yīng)溫度等而變化，但是其為約1～96小時，優(yōu)選為約1～48小時。
      
 而且，該反應(yīng)在微波輻射下進行是有利的。微波輻射的電功率為50～1200瓦，優(yōu)選為50～250瓦。用于進行輻射的微波的頻率范圍為850至25000MHz，優(yōu)選為896±10MHz，915±25MHz，2375±50MHz，2450±50MHz，5800±75MHz，或者24125±125MHz。
      
 式(II)和式(III)所示化合物或其鹽可容易地根據(jù)已知方法或與之類似的方法制備。
      
 化合物(I′)和化合物(I″)，二者之中Y為含有酰胺鍵的連接基團，也可以根據(jù)反應(yīng)流程2和反應(yīng)流程3制備。
      
 [反應(yīng)流程2]     
      
      式中Rb為羥基、鹵原子或C1-6烷氧基，Y1和Y2以Y1NHC(O)Y2的形式表示Y所示的間隔基，其包含酰胺結(jié)構(gòu)，其它符號定義如上。
      
 化合物(I′)是通過用化合物(IV)酰胺化化合物(V)得到的。此處，Rb的鹵原子意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，且C1-6烷氧基意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、丙氧基等。
      
 在該反應(yīng)中，式(V)所示化合物或其鹽的用量為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(IV)所示化合物或其鹽。
      
 作為該反應(yīng)的溶劑，例如，可以單獨或者組合使用下列溶劑中的兩種或多種醇類如甲醇、乙醇等，醚類如二氧六環(huán)、四氫呋喃等，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯類如乙酸乙酯等，鹵代烴類如氯仿、二氯甲烷等，腈類如乙腈等，酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜類如二甲亞砜等，等等。
      
 該反應(yīng)可通過加入縮合劑(例如，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)有利地進行。
      
 另外，加堿可有利于該反應(yīng)的進行。作為這種堿，例如，可以使用無機堿(堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬氨化物如氨基鈉等，醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，等等)，有機堿(脂族胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等，芳族堿如吡啶等，等等)等等。盡管該堿的用量可依據(jù)所用化合物和溶劑的種類以及其它反應(yīng)條件而變化，但是其一般為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(IV)所示化合物或其鹽。實施反應(yīng)的溫度范圍一般為-50℃至200℃，優(yōu)選為-20℃至150℃。盡管反應(yīng)時間可隨化合物的種類、反應(yīng)溫度等而變化，但是其為約1～96小時，優(yōu)選為約1～48小時。
      
 [反應(yīng)流程3]     
      
      式中Rc為羥基、鹵原子或C1-6烷氧基，Y3和Y3以C(O)NHY4的形式表示Y所示的間隔基，其包含酰胺結(jié)構(gòu)，其它符號定義如上。
      
 在該反應(yīng)中，式(VII)所示化合物或其鹽的用量為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(VI)所示化合物或其鹽。
      
 作為該反應(yīng)的溶劑，例如，可以單獨或組合使用下列溶劑中的兩種或多種醇類如甲醇、乙醇等，醚類如二氧六環(huán)、四氫呋喃等，芳烴如苯、甲苯、二甲苯等，酯類如乙酸乙酯等，鹵代烴類如氯仿、二氯甲烷等，腈類如乙腈等，酰胺類如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，亞砜類如二甲亞砜等，等等。
      
 該反應(yīng)可通過加入縮合劑(例如，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSC)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等)有利地進行。
      
 另外，加堿有利于該反應(yīng)的進行。作為這種堿，例如，可以使用無機堿(堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等，堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等，堿金屬氫化物如氫化鈉、氫化鉀等，堿金屬氨化物如氨基鈉等，醇鹽如甲醇鈉、乙醇鈉等，等)，有機堿(脂族胺如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙基胺等，芳族堿如吡啶等，等等)等等。盡管該堿的用量可依據(jù)所用化合物和溶劑的種類以及其它反應(yīng)條件而變化，但是其一般為0.1～10mol，優(yōu)選為0.2～5mol，相對于1mol的式(VI)所示化合物或其鹽。實施反應(yīng)的溫度范圍一般為-50℃至200℃，優(yōu)選為-20℃至150℃。盡管反應(yīng)時間可隨化合物的種類、反應(yīng)溫度等而變化，但是其為約1～96小時，優(yōu)選為約1～48小時。
      
 在上述各反應(yīng)中，當(dāng)原料化合物具有反應(yīng)性官能團(例如，氨基，羰基，羥基等)作為取代基時，這些基團可用肽化學(xué)等領(lǐng)域中常用的保護基實施保護。這種情況下，如果需要，可以在反應(yīng)之后除去保護基以得到目標化合物。這種保護基可通過已知的方法或與之類似的方法引入和除去，例如參見Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed.(1999)，Theodara W.Greene，Peter G.M.Wuts著，Wiley-Interscience出版所述的方法。
      
 上述反應(yīng)可根據(jù)需要進一步地與已知的水解反應(yīng)、去保護反應(yīng)、酰化反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)、碳鏈擴增反應(yīng)及取代基交換反應(yīng)中的一種或多種組合，由此也可以制備化合物(I)。
      
 化合物(I)可通過已知的方法，如相轉(zhuǎn)移、濃縮、溶劑萃取、分餾、液相轉(zhuǎn)換、結(jié)晶、重結(jié)晶、色譜法等，進行分離和純化。
      
 當(dāng)化合物(I)以游離化合物形式得到時，其可以通過已知方法或與之類似的方法轉(zhuǎn)化成目標鹽，而相反地，當(dāng)其以鹽的形式得到時，其可以通過已知方法或與之類似的方法轉(zhuǎn)化成游離形式或不同的目標鹽。
      
 作為化合物(I)的鹽，例如，可以提及金屬鹽，銨鹽，與有機堿的鹽，與無機酸的鹽，與有機酸的鹽，與堿性或酸性氨基酸的鹽等。作為金屬鹽的優(yōu)選實例，例如，可以提及堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等，堿土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等，鋁鹽等等。作為與有機堿的鹽的優(yōu)選實例，例如，可以提及與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己基胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基乙二胺、膽堿等的鹽。作為與無機酸的鹽的優(yōu)選實例，例如，可以提及與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽。作為與堿性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例，例如，可以提及與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等的鹽。作為與酸性氨基酸的鹽的優(yōu)選實例，例如，可以提及與天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。這些當(dāng)中，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如，當(dāng)化合物中具有酸性官能團時，可以提及無機鹽如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽等)，堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等)等等，銨鹽(例如膽堿等)等等；而當(dāng)化合物中具有堿性官能團時，例如，可以提及與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的鹽，以及與有機酸如乙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽。
      
 本發(fā)明的化合物(I)可以用作前藥，這種前藥是指在體內(nèi)生理條件下因為與酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物。因而，該化合物是通過酶促的氧化、還原、水解等反應(yīng)，或者是通過胃酸等所致的水解反應(yīng)轉(zhuǎn)化成化合物(I)的。
      
 作為化合物(I)的前藥，可以提及化合物(I)的氨基經(jīng)受?；?、烷基化或磷酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)的氨基經(jīng)受二十烷?；⒈滨；⑽旎被驶?、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(I)的羥基經(jīng)受?；?、烷基化、磷酸化或硼酸化而得到的化合物(例如，化合物(I)的羥基經(jīng)受乙酰化、棕櫚?；⒈；⑿挛祯；?、琥珀酰化、富馬?；?、丙氨?；蚨装被谆驶榷玫降幕衔?；化合物(I)的羧基經(jīng)受酯化或酰胺化而得到的化合物(例如，化合物(I)的羧基經(jīng)受乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰氧基乙酯化、2-苯并呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯化、環(huán)己氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等而得到的化合物)等。
      
 這些化合物可通過已知的方法由化合物(I)制備。
      
 另外，化合物(I)的前藥可以是在生理條件下轉(zhuǎn)化成化合物(I)的化合物，參見Pharmaceutical Research and Development，Vol.7(Drug Design)，pp.163-198(1990)，Hirokawa Publishing Co.出版。
      
 本發(fā)明的化合物(I)或其鹽或者它們的前藥具有優(yōu)異的MMP抑制活性，特別是MMP-13抑制活性。
      
 而且，本發(fā)明的化合物(I)具有低毒性并且是安全的。
      
 因此，本發(fā)明的具有優(yōu)異MMP抑制作用(特別是MMP-13抑制作用)的化合物(I)可用作預(yù)防或治療哺乳動物(如小鼠、大鼠、侖鼠、豚鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、羊、猴、人等)所有與MMP有關(guān)的疾病的安全藥物，如關(guān)節(jié)疾病(例如，變形性關(guān)節(jié)病，脊椎關(guān)節(jié)病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)鹽)等)，變性的椎間盤，軟骨損傷，腱炎，關(guān)節(jié)炎性皮疹，筋痛，骨質(zhì)疏松，癌癥(例如，原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性或再發(fā)性腫瘤如乳癌，前列腺癌，胰腺癌，胃癌，肺癌，結(jié)腸直腸癌(結(jié)腸癌、直腸癌、肛門癌)，食管癌，十二指腸癌，頭頸癌(舌癌、咽癌、喉癌)，腦腫瘤，神經(jīng)鞘瘤，非小細胞肺癌，肺小細胞癌，肝癌，腎癌，膽道癌，子宮癌(子宮體癌、子宮頸癌)，卵巢癌，膀胱癌，皮膚癌，血管瘤，惡性淋巴瘤，惡性黑色素瘤，甲狀腺癌，骨瘤，血管瘤，血管纖維瘤，視網(wǎng)膜肉瘤，陰莖癌，小兒實體瘤，卡波濟氏肉瘤，AIDS導(dǎo)致的卡波濟氏肉瘤，上頜竇腫瘤，纖維肉瘤，纖維性組織細胞瘤，平滑肌肉瘤，橫紋肌肉瘤，脂肉瘤，子宮肌瘤，成骨細胞瘤，骨肉瘤，軟骨肉瘤，癌性間皮瘤，白血病等，等)，牙周疾病，角膜潰瘍，與衰老有關(guān)的黃斑變性病(age-related macular degeneration)，其它眼睛疾病，慢性潰瘍，皮膚潰瘍，異常創(chuàng)傷愈合，病理性骨吸收(Paget氏病等)，骨量減少，腎炎，血管發(fā)生，血管再狹窄，動脈粥樣硬化，動脈瘤(腹主動脈瘤等)，動脈硬化，心肌梗塞，腦梗塞，哮喘，肺氣腫，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肝硬化，肝炎，糖尿病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，多發(fā)性硬化癥，子宮內(nèi)膜異位，自身免疫性疾病(Crohn氏病、Sjogren氏病等)，休克，炎性腸病(IBD)，移植物抗宿主反應(yīng)，癌的侵潤或轉(zhuǎn)移等，或者用作避孕藥，特別是用作預(yù)防或治療變形性關(guān)節(jié)病(変形性関節(jié)癥，骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis))或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(関節(jié)リウマチ，rheumatoid arthritis)的藥物。
      
 包含本發(fā)明的化合物(I)的藥物制劑可以是粉劑、顆粒、片劑、膠囊等任何固體制劑，也可以是糖漿、乳劑、注射劑等任何液體劑型。
      
 本發(fā)明的藥物制劑可根據(jù)要制備的劑型通過任何常規(guī)方法(如共混、捏煉、?；?、壓片、包衣、滅菌、乳化等)制備。為了制備所述藥物制劑，例如，可以參考日本藥典中的藥物制劑的一般原則中的各條目。另外，本發(fā)明的藥物制劑可以配制成包含活性成分和可生物降解的聚合物的緩釋制劑。緩釋制劑可根據(jù)JP-A-9-263545中所述方法制備。
      
 在本發(fā)明的藥物制劑中，化合物(I)的含量可隨制劑的形式而變化，但是其通常為制劑的總重量的約0.01～100％重量，優(yōu)選約0.1～50％重量，更優(yōu)選0.5～20％重量。
      
 當(dāng)本發(fā)明的化合物(I)用作上述藥物制劑時，其可以單獨使用，也可以通過常規(guī)方法與適宜的藥學(xué)上可接受的載體例如賦形劑(如淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)，粘合劑(如淀粉、阿拉伯樹膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結(jié)晶纖維素、海藻酸、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等)，潤滑劑(如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等)，崩解劑(如羧甲基纖維素鈣、滑石等)，稀釋劑(如注射用水、生理鹽水等)，以及需要時的添加劑(如穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑、芬芳劑、溶解助劑、乳化劑、緩沖劑、等滲劑等)等的混合物形式使用。該化合物可以配制成固體制劑如粉劑、細粒、顆粒、片劑、膠囊等，也可以配制成液體制劑如注射劑等，并且可以經(jīng)口或胃腸外給藥。再者，化合物(I)可以局部給藥的劑型給藥，也可以直接作用于患有關(guān)節(jié)疾病的部位的劑型給藥。在后一種情況下，優(yōu)選注射劑。化合物(I)還可以非經(jīng)胃腸的劑型(例如，用于肌內(nèi)、皮下、器官內(nèi)和關(guān)節(jié)部位注射的劑型，固體劑型如埋植物、顆粒、粉末，液體劑型如懸浮液，膏劑等)局部給藥。
      
 例如，注射劑的實用劑型可通過混合化合物(I)與下述物質(zhì)于水性懸浮液中而得到分散劑(例如，表面活性劑如Tween 80、HCO-60等，羧甲基纖維素，海藻酸鈉，多糖如透明質(zhì)酸，聚山梨醇酯等)，防腐劑(例如，羥苯甲酸甲酯，羥苯甲酸丙酯等)，等滲劑(例如，氯化鈉，甘露醇，山梨糖醇，葡萄糖等)，緩沖劑(例如，碳酸鈣等)，pH調(diào)節(jié)劑(例如，磷酸鈉，磷酸鉀等)等。而且，可以用植物油如芝麻油或玉米油，或者用植物油與磷脂(如卵磷脂)的混合物，或者用中等鏈的甘油三酸酯(如Miglyol 812等)分散由此得到的劑型，以將其制成油性懸浮液形式的實用劑型。
      
 具體地，當(dāng)該劑型以局部給藥的形式直接給藥于關(guān)節(jié)疾病患者的關(guān)節(jié)腔時，其可以通過分散化合物(I)于作為分散介質(zhì)的注射用透明質(zhì)酸制劑(例如，Kaken Pharmaceutical Co.，Ltd.的產(chǎn)品；ARTZ)中而制備。用于分散介質(zhì)中的透明質(zhì)酸可以是其無毒鹽，其實例包括堿金屬鹽如鈉、鉀等，或者堿土金屬鹽如鎂、鈣等，鈉鹽是特別優(yōu)選的。透明質(zhì)酸或其無毒鹽的分子量為約200000～約5000000(按粘度法測量)，優(yōu)選為約500000～約3000000，更優(yōu)選約700000～2500000。
      
 就粘度而言，從各種操作和給藥等的容易性來看，透明質(zhì)酸或透明質(zhì)酸鈉在該分散液中的最終濃度合適地為小于1％(W/V)，優(yōu)選約0.02至小于1％，更優(yōu)選約0.1至1％(W/V)。
      
 分散介質(zhì)可通過已知的方法包含pH調(diào)節(jié)劑，局部麻醉劑，抗生素，增溶劑，等滲劑，抗吸附劑，糖胺聚糖，多糖等。優(yōu)選的實例包括甘露醇，山梨糖醇，氯化鈉，甘氨酸，乙酸銨，或者可直接給藥于體液中而沒有任何實際藥理活性的水性蛋白。糖胺聚糖包括透明質(zhì)酸，軟骨素，硫酸軟骨素A，硫酸軟骨素C，硫酸皮膚素，肝素，硫酸乙酰肝素，硫酸角質(zhì)素等。多糖包括酸性多糖如海藻酸(アルギニン酸)。
      
 上述水性蛋白可以是溶于水、生理鹽水或緩沖液的任何蛋白，其實例包括人血清白蛋白，人血清球蛋白，膠原，明膠等。pH調(diào)節(jié)劑包括，例如，甘氨酸，乙酸銨，檸檬酸，鹽酸，氫氧化鈉等。局部麻醉劑包括，例如，氯代丁醇，鹽酸利多卡因等。抗生素包括，例如，慶大霉素等。增溶劑包括，例如，甘油，聚乙二醇400等。等滲劑包括，例如，甘露醇，山梨糖醇，氯化鈉等?？刮絼┌?，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯等。
      
 而且，當(dāng)分散介質(zhì)包含水性蛋白時，其在單劑量制劑中的含量優(yōu)選為0.05～50mg，更優(yōu)選為0.5～20mg，甚至優(yōu)選為0.75～10mg。該制劑可包含磷酸或其鹽(如磷酸鈉、磷酸鉀等)。
      
 當(dāng)注射制劑包含磷酸或其鹽時，磷酸鈉或磷酸鉀在該注射制劑中的濃度為約0.1mM至500mM，優(yōu)選為約1mM至100mM。
      
 制劑的滅菌可如此進行，即在無菌條件下操作整個生產(chǎn)過程，用γ-射線滅菌，添加防腐劑等，對此沒有具體的限制。
      
 本發(fā)明的預(yù)防和治療劑可與其它藥物組合使用。例如，當(dāng)化合物(I)用作關(guān)節(jié)病的治療劑時，其可與(i)環(huán)氧合酶抑制劑(Cox-I或Cox-II抑制劑)，(ii)改善病情的抗風(fēng)濕藥和免疫抑制劑，(iii)生物制品，(iv)止痛劑和抗炎劑，(v)骨疾病的治療劑，(vi)p38 MAP激酶抑制劑和/或TNF-α產(chǎn)生抑制劑，或者(vii)c-JUN N-端激酶(JNK)抑制劑組合使用。而且，當(dāng)化合物(I)用作抗癌劑時，其可以與(viii)其它抗癌劑組合使用。
      
 (i)環(huán)氧合酶抑制劑(Cox-I或Cox-II抑制劑)包括，例如，塞來考昔，羅非考昔，水楊酸衍生物如阿司匹林等，雙氯芬酸，吲哚美辛，洛索洛芬等。
      
 (ii)改善病情的抗風(fēng)濕藥和免疫抑制劑包括，例如，氨甲喋呤，來氟米特，普樂可復(fù)，柳氮磺吡啶，D-青霉胺，經(jīng)口的金藥劑(oral gold agent)，T-細胞分化調(diào)節(jié)劑等。
      
 (iii)生物制品包括，例如，單克隆抗體(如抗-TNF-α抗體、抗-IL-12抗體、抗-IL-6抗體、抗-ICAM-I抗體、抗-CD4抗體等)，可溶性受體(如可溶性TNF-α受體等)，蛋白質(zhì)性質(zhì)配體(IL-1受體拮抗劑等)等。
      
 (iv)止痛劑和抗炎劑包括，例如，中樞活性止痛劑(如嗎啡、可待因、噴他佐辛等)，類固醇(如潑尼松龍、氫化可的松、甲基潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)，抗炎酶(如菠蘿酶、溶菌酶、proctase等)等。
      
 (v)骨疾病(如骨折、骨再折、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥、Paget氏病、強直性脊髓炎、慢性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變形性膝關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)組織破壞及與之類似的疾病等)的治療劑包括，例如，鈣制劑(如碳酸鈣等)，降鈣素制劑，維生素D制劑(如α-骨化二醇等)，性激素(如雌激素、雌二醇等)，前列腺素A1，雙膦酸，依普黃酮，氟化合物(如氟化鈉等)，維生素K2，成骨蛋白(BMP)，成纖維細胞生長因子(FGF)，血小板衍生的生長因子(PDGF)，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)，胰島素樣生長激素-1和-2(IGF-1和-2)，甲狀旁腺激素(PTH)等。
      
 (vi)p38 MAP激酶抑制劑和/或TNF-α產(chǎn)生抑制劑包括下述出版物中記載的化合物，例如，WO98/57966，WO98/56377，WO98/25619，WO98/07425，WO98/06715，US5739143，WO97/35855，WO97/33883，WO97/32583，WO97/25048，WO97/25046，WO96/10143，WO96/21654，WO95/07922，WO00/09525，WO99/17776，WO99/01131，WO98/28292，WO97/25047，WO97/25045，US5658903，WO96/21452，WO99/18942，US5756499，US5864036，US6046208，US5716955，US5811549，US5670527，US5969184，WO00/31072，WO00/31063，WO00/20402，WO00/18738，WO00/17175，WO00/12497，WO00/12074，WO00/07991，WO00/07980，WO00/02561，US6096711，WO99/64400，WO99/61440，WO99/59959，WO99/58523，WO99/58502，WO99/57101，WO99/32111，WO99/32110，WO99/26657，WO99/20624，WO99/18942，WO99/15164，WO99/00357，WO98/52940，WO98/52937，WO98/52558，WO98/06715，WO97/22256，WO96/21452，WO00/43366，WO00/42003，WO00/42002，WO00/41698，WO00/41505，WO00/40243，WO00/34303，WO00/25791，WO00/17204，WO00/10563，US6080546，WO99/61426，WO99/32463，WO99/32121，WO99/17776，WO98/28292，WO98/27098，WO98/25619，WO98/20868，WO97/35855，WO97/32583，WO97/25048，WO97/25047，WO97/25046，WO97/25045，US5658903，WO96/40143，WO96/21654，WO00/55153，WO00/55120，WO00/26209，US6046208，US5756499，US5864036，JP-A-2000-86657，WO99/59960，WO99/21859，WO99/03837，WO99/01449，WO99/01136，WO/，WO99/01130，US5905089，WO98/57966，WO98/52941，WO98/47899，WO98/07425，WO97/33883，WO00/42213，WO99/58128，WO00/04025，WO00/40235，WO00/31106，WO97/46228，WO00/59904，WO00/42003，WO00/42002，WO00/41698，WO00/10563，WO00/64894，WO99/61426，WO99/32463，US6002008，WO98/43960，WO98/27098，WO97/35856，WO97/35855，WO96/22985，及JP-A-61-145167。
      
 (vii)JNK抑制劑包括下列出版物中記載的化合物，例如，WO00/35906，WO00/35909，WO00/35921，WO00/64872，WO00/75118，及WO02/62792。
      
 (viii)抗癌劑包括，例如，6-O-(N-氯乙?；奔柞；?煙曲霉醇(fumagillol)，博萊霉素，氨甲喋呤，放線菌素D，絲裂霉素C，柔紅霉素，阿霉素，新制癌菌素，阿糖胞苷，氟尿嘧啶，四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶，溶血鏈球菌，磨茹多糖，左旋咪唑，抑氨肽酶素，氨甲酰氰丙啶，glytilitin，鹽酸阿霉素，鹽酸阿柔比星，鹽酸博萊霉素，硫酸培洛霉素，硫酸長春新堿，硫酸長春堿，鹽酸依立替康，環(huán)磷酰胺，美法侖，白消安，塞替派，鹽酸甲基芐肼，順鉑，硫唑嘌呤，巰嘌呤，替加氟，卡莫氟，阿糖胞苷，甲基睪酮，丙酸睪酮，庚酸睪酮，美雄烷，磷雌酚，醋酸氯地孕酮，醋酸亮丙瑞琳，醋酸布舍瑞林等。
      
 當(dāng)組合使用時，對化合物(I)和組合藥(并用藥)的給藥時間間隔沒有具體的限制。化合物(I)或其藥物組合物，以及組合藥或其藥物組合物，可以同時或以一定的時間間隔給藥于患者。組合藥的劑量可依據(jù)臨床使用的劑量確定，并且可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病類型、機體等適當(dāng)?shù)剡x擇。
      
 對組合給藥的形式?jīng)]有具體的限制，化合物(I)和組合藥可在給藥時間上組合。這種形式的給藥包括，例如，(1)單一制劑的給藥，該單一制劑可通過同時配制化合物(I)或其藥物組合物與組合藥或其藥物組合物而得到；(2)兩個制劑通過相同給藥途徑同時給藥，該兩個制劑可通過單獨配制化合物(I)或其藥物組合物以及組合藥或其藥物組合物而得到；(3)兩個制劑通過相同給藥途徑以一定時間間隔給藥，該兩個制劑可通過單獨配制化合物(I)或其藥物組合物以及組合藥或其藥物組合物而得到；(4)兩個制劑通過不同給藥途徑同時給藥，該兩個制劑可通過單獨配制化合物(I)或其藥物組合物以及組合藥或其藥物組合物而得到；(5)兩個制劑通過不同給藥途徑以一定時間間隔給藥，該兩個制劑可通過單獨配制化合物(I)或其藥物組合物以及組合藥或其藥物組合物而得到(例如，按化合物(I)或其藥物組合物然后是組合藥或其藥物組合物的順序給藥，或者按相反的順序給藥)，等等。
      
 在本發(fā)明的組合給藥中，可根據(jù)給藥對象、給藥途徑、疾病類型等適當(dāng)?shù)剡x擇化合物(I)與組合藥的混合比例。
      
 例如，化合物(I)在本發(fā)明的組合給藥中的含量可以隨制劑的類型而變化，但是其通常為約0.01～100％重量，優(yōu)選為約0.1～約50％重量，更優(yōu)選為約0.5～約20％重量，相對于整個制劑而言。
      
 組合藥在本發(fā)明的組合給藥中的含量可以隨制劑的類型而變化，但是其通常為約0.01～100％重量，優(yōu)選為約0.1～約50％重量，更優(yōu)選為約0.5～約20％重量，相對于整個制劑而言。
      
 添加劑如載體在本發(fā)明的組合給藥中的含量可以隨制劑的類型而變化，但是其通常為約1～99.99％重量，優(yōu)選為約10～90％重量，相對于整個制劑而言。
      
 當(dāng)化合物(I)和組合藥各自單獨配制時，可以使用相同的含量。
      
 劑量可隨化合物(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽的類型、給藥途徑、癥狀、患者年齡而變化，但是在經(jīng)口給藥于變形性關(guān)節(jié)病成人患者的情況下，例如，化合物(I)每kg體重的日劑量為約0.005～50mg，優(yōu)選為約0.05～10mg，更優(yōu)選為約0.2～4mg，該劑量可以分1～3次給藥。
      
 當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物為緩釋劑型時，劑量可隨化合物(I)的類型和含量、制劑類型、藥物釋放持續(xù)時間、給藥對象(如小鼠、大鼠、侖鼠、豚鼠、兔、貓、狗、牛、馬、豬、羊、猴、人等哺乳動物)和給藥意圖而變化，但是在胃腸外給藥的情況下，優(yōu)選制劑的釋放量為每周約0.1mg～約100mg的化合物(I)。
      
 對于組合藥而言，劑量可以在不發(fā)生副作用的范圍內(nèi)設(shè)置為任何水平。組合藥的日劑量可隨患者的癥狀范圍、年齡、性別、體重和靈敏性，給藥時間和時間間隔，藥物制劑的性質(zhì)、配方和類型，活性成分的類型等而變化，對此沒有具體的限制。但是，在經(jīng)口給藥于哺乳動物的情況下，該組合藥的劑量，例如，通常為約0.001～2000mg，優(yōu)選為約0.01～500mg，更優(yōu)選為約0.1～100mg/每kg體重，該劑量通常分1～4次給藥。
      
 當(dāng)給藥本發(fā)明的組合藥時，化合物(I)和組合藥可同時給藥；可先給藥組合藥，然后給藥化合物(I)；也可以先給藥化合物(I)，然后給藥組合藥。當(dāng)給藥以一定時間間隔進行時，該時間間隔可隨要給藥的有效組分、制劑、給藥途徑等而變化。例如，當(dāng)先給藥組合藥時，化合物(I)可自組合藥給藥的時間點起1分鐘至3天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘至1天內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘至1小時內(nèi)給藥。當(dāng)先給藥化合物(I)時，組合藥可以自化合物(I)給藥的時間點起1分鐘至1天內(nèi)，優(yōu)選10分鐘至6小時內(nèi)，更優(yōu)選15分鐘至1小時內(nèi)給藥。
      
 本發(fā)明的藥物組合物是低毒性的，因而可以安全地使用。具體地，下面所示的實施例的化合物經(jīng)口給藥時具有優(yōu)異的可吸收性，因而可以有利地用作口服制劑。
      
 實施例   下面將參照實施例和參考例詳述本發(fā)明。本發(fā)明不以任何方式受限于這些實施例，并且在不脫離其范圍的情況下是可以改變的。
      
 每個例子中柱色譜的洗脫是在TLC(薄層色譜)觀測下進行的，除非另外具體說明。TLC是利用Merck制造的TLC板60F254進行的。檢測是通過UV檢測器或者通過采用磷鉬酸或茚三酮試劑的顯色方法進行的。采用Merck制造的Silica gel 60(70～230篩目大小)作為柱色譜的硅膠。采用Merck制造的60F254板作為制備性TLC板。本文中提及的室溫通常是指約10～35℃的溫度。
      
 NMR(核磁共振)光譜是利用VARIAN model Gemini-200或300型光譜儀(1H-NMR200MHz或300MHz)或者BRUKER model DPX300(1H-NMR300MHz)測量的。內(nèi)標物為四甲基硅烷，所有δ值均以ppm表示。本文所采用的縮寫說明如下。
      
 DMFN，N-二甲基甲酰胺，THF四氫呋喃，EtOH乙醇，DMAN，N-二甲基乙酰胺，IPE二異丙基醚，CDCl3氘代氯仿，DMSO-d6氘代二甲亞砜，Hz赫茲，J耦合常數(shù)，m多重峰，q四重峰，t三重峰，d二重峰，s單峰，br寬峰，dd雙二重峰，dq雙四重峰。
      
 實施例1   4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(200mg，0.917mmol)，得自參考例3的1-(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲胺(298mg，1.19mmol)和二異丙基乙基胺(237mg，1.83mmol)于乙醇中的懸浮液(10mL)在90℃攪拌15小時。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，并將剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(29.2mg，8％)。
      
 熔點177-179℃   實施例2   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      得自參考例3的1-(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲胺(300mg，0.999mmol)，得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(200mg，0.822mmol)和二異丙基乙基胺(0.180mL，1.05mmol)于乙醇(2mL)中的懸浮液在90℃攪拌2天。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(97.4mg，26％)。
      
 熔點195-198℃   實施例3   6-氟-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例3的1-(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲胺(318mg，1.27mmol)，得自參考例52的6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(100mg，0.423mmol)和二異丙基乙基胺(0.442mL，2.54mmol)于THF(9mL)-乙醇(3mL)中的懸浮液在90℃攪拌2天。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，剩余物用0.1N鹽酸和THF-乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物用甲苯-乙醇結(jié)晶，所得粗結(jié)晶用THF-IPE重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(45.7mg，25％)。
      
 熔點180-182℃   實施例4   6-(甲氧基)-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例53的6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(85.6mg，47％)。
      
 熔點142-143℃   實施例5   6-氯-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例54的6-氯-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(78.1mg，22％)。
      
 熔點168-171℃   實施例6   6-甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例55的6-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(51.6mg，27％)。
      
 熔點184-185℃   實施例7   6-氨基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例56的6-氨基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(180mg，48％)。
      
 熔點164-167℃   實施例8   5，6-二氟-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例57的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(59.0mg，33％)。
      
 熔點165-168℃   實施例9   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例58的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(75.0mg，40％)。
      
 熔點137-139℃   實施例10   5-氟-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例59的5-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(110mg，59％)。
      
 熔點164-167℃   實施例11   4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用得自參考例60的4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(102mg，27％)。
      
 熔點216-219℃   實施例12   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(82.7mg，44％)。
      
 熔點178-179℃   實施例13   6-甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)BE859818等中所述方法得到的6-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(225mg，61％)。
      
 熔點202-205℃   實施例14   5，6-二甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例3的方法，代替6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656等中所述方法得到的5，6-二甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(30.3mg，8％)。
      
 熔點198-200℃   實施例15   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(200mg，0.822mmol)和得自參考例7的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]苯基}甲胺(708mg，1.40mmol)于DMA(10mL)中的溶液在100℃攪拌12小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，剩余物于二氯甲烷中的溶液用酸性樹脂(MP-TsOH100mg)處理，得到棕色油狀物(1.05g)。將該油狀物溶解于二氯甲烷(10mL)，并在室溫下向其中加入三氟乙酸(3mL)和三乙基硅烷(0.138mL，0.863mmol)。將該混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(30％～100％乙酸乙酯/己烷)。將所得粉末懸浮于乙酸乙酯中，并將該混合物在加熱90℃下攪拌1小時，得到標題化合物，其為白色粉末(189mg，50％)。
      
 熔點196-197℃   實施例16   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例15的方法，代替6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(171mg，45％)。
      
 熔點178-179℃   實施例17   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丁基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例15的方法，代替1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]苯基}甲胺，而是采用得自參考例11的1-{3-[(4-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(244mg，64％)。
      
 熔點173-177℃   實施例18   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丁基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例15的方法，代替6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]苯基}甲胺，而是采用得自參考例11的1-{3-[(4-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(232mg，48％)。
      
 熔點161-163℃   實施例19   4-氧代-N-[(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述的方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(200mg，0.917mmol)，得自參考例18的1-(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲胺鹽酸鹽(343mg，1.19mmol)和二異丙基乙基胺(462mg，3.57mmol)于DMA(5mL)中的懸浮液在90℃攪拌15小時。待該混合物冷卻至室溫之后，濾集所得到的固體，并用乙醇洗滌。所得粗粉末經(jīng)乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(135mg，35％)。
      
 熔點187-189℃   實施例20   6-氰基-4-氧代-N-[(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例19的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(21.9mg，6％)。
      
 熔點225-230℃   實施例21   5-甲基-4-氧代-N-[(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      步驟1   按類似于實施例19的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲胺鹽酸鹽，而是采用得自參考例20的1-{2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-基}甲胺，得到5-甲基-4-氧代-N-({2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，其為白色粉末(85mg，20％)。
      
 步驟2   將5-甲基-4-氧代-N-({2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(395.0mg，0.576mmol)，三乙基硅烷(0.097mL，0.605mmol)和三氟乙酸(3.0mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯-IPE結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(53.6mg，21％)。
      
 熔點163-165℃   實施例22   4-氧代-N-[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述的方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(25.0mg，0.11mmol)，得自參考例28的1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺(28.0mg，0.069mmol)和二異丙基乙基胺(159mg，1.20mmol)于乙醇(3mL)中的懸浮液在80℃攪拌15小時。待該混合物冷卻至室溫之后，濾集所得到的固體，并用乙醇洗滌。向粗結(jié)晶中加入4N鹽酸和乙酸乙酯，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中加水，水層用飽和的碳酸氫鈉水溶液弱酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(28.0mg，60％)。
      
 熔點209-212℃   實施例23   6-氰基-4-氧代-N-[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例22類似的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(87.0mg，32％)。
      
 熔點214-218℃   實施例24   5-甲基-4-氧代-N-[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按與實施例22類似的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(75.3mg，33％)。
      
 熔點200-203℃   實施例25   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，并且代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為黃色粉末(31.7mg，12％)。
      
 熔點184-189℃   實施例26   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(126mg，79％)。
      
 熔點225-227℃   實施例27   4-氧代-5-(2-噻吩基)-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例39的4-氧代-5-(2-噻吩基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(149mg，46％)。
      
 熔點162-164℃   實施例28   5-呋喃-2-基-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例40的5-呋喃-2-基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(23.0mg，7％)。
      
 熔點142-143℃   實施例29   5-(氰基甲基)-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例61的5-氰基甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(85.4mg，38％)。
      
 熔點262-263℃   實施例30   4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基甲基)氧基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例22類似的方法，代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例38的1-{3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}氧基)甲基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(66.0mg，18％)。
      
 熔點194-197℃   實施例31   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基甲基)氧基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例38的1-{3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}氧基)甲基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(20mg，6％)。
      
 熔點203-205℃   實施例32   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙?；鵠氨基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      步驟1   將得自參考例45的N-[(3-氨基苯基)甲基]-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(120mg，0.376mmol)，得自參考例25的3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸(152mg，0.396mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.554mmol)和1-羥基苯并三唑(74.9mg，0.554mmol)于DMF(5mL)中的溶液在40℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加水。濾集所得到的固體，用水和IPE洗滌并干燥，得到6-氰基-4-氧代-N-{[3-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙?；鶀氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，其為白色粉末(232.0mg，86％)。
      
 步驟2   將6-氰基-4-氧代-N-{[3-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙?；鶀氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(215mg，0.314mmol)，三乙基硅烷(0.053mL，0.330mmol)和三氟乙酸(2mL)于二氯甲烷(3mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用IPE結(jié)晶。所得粉末用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(98.6mg，71％)。
      
 熔點298-301℃   實施例33   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酰基]氨基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例32的方法，代替N-[(3-氨基苯基)甲基]-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，而是采用得自參考例48的N-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為白色粉末(63.0mg，43％)。
      
 熔點248-250℃   實施例34   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基乙酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例47的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺鹽酸鹽(170mg，0.460mmol)，得自參考例15的1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸(70.0mg，0.551mmol)，二異丙基乙基胺(0.079mL，0.460mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(106mg，0.550mmol)和1-羥基苯并三唑(74.0mg，0.550mmol)于DMF(10mL)中的溶液在40℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加水。濾集所得到的固體，用水和IPE洗滌并干燥。所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯-IPE重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(49.4mg，24％)。
      
 熔點207-208℃   實施例35   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基乙?；?氨基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例34的方法，代替N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺鹽酸鹽，而是采用得自參考例50的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(151mg，53％)。
      
 熔點251-253℃   實施例36   6-氰基-4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      步驟1   按類似于實施例34的方法，代替1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸，而是采用得自參考例35的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，得到6-氰基-4-氧代-N-({3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，其為白色粉末(450mg，67％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.40(2H，d，J＝6.2Hz)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz)，7.02-7.12(6H，m)，7.18-7.32(4H，m)，7.36-7.44(9H，m)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)，8.53(1H，s)，9.11(1H，t，J＝6.3Hz)，9.64(1H，t，J＝6.1Hz)，12.76(1H，s)。
      
 步驟2   將6-氰基-4-氧代-N-({3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(420mg，0.626mmol)，三乙基硅烷(0.105mL，0.657mmol)和三氟乙酸(3mL)于二氯甲烷中的溶液(10mL)在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用IPE結(jié)晶。將所得粉末懸浮于乙醇中，并將該懸浮液在加熱下攪拌2小時，得到標題化合物，其為白色粉末(113mg，42％)。
      
 熔點218-219℃   實施例37   5-甲基-4-氧代-N-[(3-{[(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)氨基]甲基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      步驟1   按類似于實施例34的方法，代替N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺鹽酸鹽，而是采用得自參考例50的N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺鹽酸鹽；代替1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸，而是采用得自參考例35的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，得到5-甲基-4-氧代-N-({3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，其為白色粉末(597mg，90％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.30-4.50(4H，m)，7.03-7.12(6H，m)，7.16-7.31(5H，m)，7.35-7.45(9H，m)，8.28(1H，s)，9.11(1H，t，J＝6.2Hz)，9.60(1H，t，J＝6.2Hz)，12.26(1H，s)。
      
 步驟2   將5-甲基-4-氧代-N-({3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)甲基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺(565.0mg，0.849mmol)，三乙基硅烷(0.142mL，0.891mmol)和三氟乙酸(3mL)于二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用IPE結(jié)晶。將所得粉末懸浮于乙醇中，并將該懸浮液在加熱下攪拌2小時，得到標題化合物，其為白色粉末(359mg，99％)。
      
 熔點290-291℃   實施例38   6-氰基-4-氧代-N-({3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)氨基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      步驟1   按與實施例32的步驟1中類似的方法，代替3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸，而是采用得自參考例35的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，得到6-氰基-4-氧代-N-{[3-({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，其為白色粉末(627mg，95％)。
      
 步驟2   按與實施例32的步驟2中類似的方法，代替6-氰基-4-氧代-N-{[3-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酰基}氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，而是采用6-氰基-4-氧代-N-{[3-({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為白色粉末(355mg，95％)。
      
 熔點321-322℃   實施例39   5-甲基-4-氧代-N-({3-[(1H-1，2，4-三唑-3-基羰基)氨基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      步驟1   按與實施例32的步驟1中類似的方法，代替N-[(3-氨基苯基)甲基]-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，而是采用得自參考例48的N-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺；代替1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，而是采用得自參考例35的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸，得到5-甲基-4-氧代-N-{[3-({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，其為白色粉末(575mg，88％)。
      
 步驟2   按與實施例32的步驟2中類似的方法，代替6-氰基-4-氧代-N-{[3-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙?；鶀氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，而是采用5-甲基-4-氧代-N-{[3-({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]羰基}氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為白色粉末(339mg，99％)。
      
 熔點301-302℃   實施例40   4-氧代-N-[(3-{[4-氧代-4-(1H-1，2，4-三唑-3-基氨基)丁基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例44的4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸(100mg，0.262mmol)，1H-1，2，4-三唑-3-胺(26.4mg，0.314mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(60.3mg，0.314mmol)和1-羥基苯并三唑(42.5mg，0.314mmol)于DMF(5mL)中的溶液在40℃攪拌5小時。向反應(yīng)混合物中加水，濾集所得到的固體，用水和IPE洗滌并干燥，得到標題化合物，其為白色粉末(85.0mg，73％)。
      
 熔點189-190℃   實施例41   4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯     
      
      步驟1   按與實施例22類似的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例62的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到4-{[({4-氧代-2-[({[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧基]甲基}苯甲酸乙酯，其為白色粉末(701mg，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，tt，J＝6.9，6.9Hz)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，4.22(2H，t，J＝6.4Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz)，4.75(2H，s)，4.90(2H，s)，6.69(1H，s)，6.92(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，7.00-7.07(6H，m)，7.32-7.38(9H，m)，7.54(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(1H，s)，7.93-7.98(3H，m)，8.07(1H，d，J＝5.5Hz)，9.69(1H，t，J＝6.2Hz)，12.43(1H，s)。
      
 步驟2   按與實施例32的步驟2中類似的方法，代替6-氰基-4-氧代-N-{[3-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙?；鶀氨基)苯基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，而是采用4-{[({4-氧代-2-[({[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲基}氨基)羰基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基}甲基)氧基]甲基}苯甲酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(20.0mg，93％)。
      
 熔點235-238℃   實施例42   4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸     
      
      將得自實施例41的4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯(309mg，0.512mmol)，4N氫氧化鈉水溶液(0.64mL，2.6mmol)，THF(6mL)，甲醇(6mL)和水(6mL)的混合物在100℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入1N鹽酸和甲醇。所得結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(221mg，75％)。
      
 熔點206-209℃   實施例43   N-[(3-{[4-(羥基氨基)-4-氧代丁基]氧基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      在0℃，向得自參考例44的4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸(90.0mg，0.236mmol)于THF(2mL)中的溶液中加入DMF(0.02mL)和草酰氯(59.9mg，0.472mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃，向反應(yīng)混合物中加入50％羥胺水溶液(0.5mL)，叔丁醇(0.5mL)和THF(0.5mL)的混合溶液，并將該混合物攪拌15分鐘。將該混合物減壓濃縮，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUDHANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，得到黃色粉末。所得粉末用乙酸乙酯-己烷重結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(8.0mg，9％)。
      
 熔點164-168℃   實施例44   5，6-二氟-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      步驟1   將得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺(300mg，1.18mmol)和得自參考例57的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(562mg，1.18mmol)于乙醇(10mL)中的懸浮液在80℃攪拌12小時。趁熱過濾出不溶物，并使濾液冷卻至室溫。通過玻璃過濾器濾集沉淀的固體，并用二乙醚洗滌所得固體，得到5，6-二氟-4-氧代-N-({3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，其為淺黃色粉末(330mg，41％)。
      
 步驟2   室溫下，向得自步驟1的5，6-二氟-4-氧代-N-({3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(70mg，0.102mmol)于二氯甲烷(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.30mL)和三乙基硅烷(0.020mL，0.123mmol)，并將該混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(38mg，84％)。
      
 熔點205-207℃   實施例45   6-氟-4-氧代-N-[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]-5-{[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺(300mg，1.18mmol)和得自參考例57的5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(562mg，1.18mmol)于乙醇(10mL)中的懸浮液在80℃攪拌12小時。通過趁熱過濾收集沉淀的固體，并將所得固體溶解于二氯甲烷(2mL)。室溫下，向該溶液中加入三氟乙酸(0.52mL)和三乙基硅烷(0.042mL，0.263mmol)，并將該混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，并用乙醇-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為黃色粉末(36mg，兩步5％)。
      
 熔點195-197℃   實施例46   4-(2-{[6-氟-4-氧代-2-({[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫喹唑啉-5-基]氧基}乙基)苯甲酸     
      
      室溫下，將得自實施例44的步驟1的5，6-二氟-4-氧代-N-({3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(150mg，0.219mmol)和4-(2-羥基乙基)苯甲酸(40mg，0.241mmol)于DMA(4mL)中的溶液滴加到60％氫化鈉(油分散體，0.031mg，0.767mmol)于DMA(2mL)中的懸浮液中，并將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后在加熱下于80℃攪拌3小時。待使反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，向其中加水(50mL)，并將該混合物用乙酸乙酯(50mL×2)洗滌。水層用0.1N鹽酸中和，目標化合物用乙酸乙酯(80mL)萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。室溫下，向剩余物于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.47mL)和三乙基硅烷(0.037mL，0.235mmol)，并將該混合物攪拌1小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACKC-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，并用乙醇-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為黃色粉末(36mg，兩步28％)。
      
 熔點122-124℃   實施例47   4-({2-[7-氧代-5-({[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}羰基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基}氧基)苯甲酸甲酯     
      
      步驟1   按類似于實施例44步驟1的方法，利用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例63的1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯，得到4-{[2-(7-氧代-5-{[({3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯，其為白色粉末(316mg，75％)。
      
 步驟2   按類似于實施例44步驟2的方法，利用得自步驟1的4-{[2-(7-氧代-5-{[({3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲基)氨基]羰基}-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基)乙基]氧基}苯甲酸甲酯，得到標題化合物，其為白色粉末(194mg，98％)。
      
 熔點180-182℃   實施例48   4-({2-[7-氧代-5-({[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}羰基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基}氧基)苯甲酸     
      
      將得自實施例47的4-({2-[7-氧代-5-({[(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙基]氧基}苯基)甲基]氨基}羰基)-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-1-基]乙基}氧基)苯甲酸甲酯(164mg，0.285mmol)，4N氫氧化鈉水溶液(0.250mL)，THF(2mL)，甲醇(2mL)和水(2mL)的混合物在90℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用水(20mL)稀釋，并用1N鹽酸(1.5mL)酸化。濾集沉淀的固體，并用水(4mL×2)和甲醇(4mL)洗滌。所得固體用甲醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(120mg，75％)。
      
 熔點176-178℃   實施例49   4-({[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲?；?-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲氧基}甲基)苯甲酸乙酯     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例62的5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(627.0mg，94％)。
      
 熔點230-231℃   實施例50   4-({[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲?；?-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲氧基}甲基)苯甲酸     
      
      按類似于實施例42的方法，代替4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯，而是采用得自實施例49的4-({[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲酰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲氧基}甲基)苯甲酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(419.2mg，80％)。
      
 熔點149-152℃   實施例51   4-氧代-5-苯基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是采用得自參考例64的4-氧代-5-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(208.4mg，72％)。
      
 熔點183-185℃   實施例52   4-氧代-5-(3-噻吩基)-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例65的4-氧代-5-(3-噻吩基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(48.0mg，34％)。
      
 熔點186-189℃   實施例53   4-氧代-5-吡啶-4-基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例66的4-氧代-5-吡啶-4-基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(142.0mg，59％)。
      
 熔點233-236℃   實施例54   4-氧代-5-吡啶-3-基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例67的4-氧代-5-吡啶-3-基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(41.1mg，17％)。
      
 熔點191-195℃   實施例55   5-異丙基-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例68的5-異丙基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(161.3mg，65％)。
      
 熔點220-221℃   實施例56   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例69的5-(2-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(59.0mg，46％)。
      
 熔點178-179℃   實施例57   5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例70的5-(2-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(68.2mg，44％)。
      
 熔點169-171℃   實施例58   5-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例71的5-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(114.4mg，49％)。
      
 熔點211-213℃   實施例59   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例72的5-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(131.0mg，55％)。
      
 熔點158-161℃   實施例60   5-(3-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例73的5-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(100.0mg，45％)。
      
 熔點153-154℃   實施例61   5-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例74的5-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(117.5mg，50％)。
      
 熔點163-165℃   實施例62   5-(3-氰基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例75的5-(3-氰基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(124.4mg，61％)。
      
 熔點180-182℃   實施例63   5-(3-甲基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例76的5-(3-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(150.0mg，74％)。
      
 熔點123-125℃   實施例64   5-(4-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例77的5-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(187.2mg，69％)。
      
 熔點188-190℃   實施例65   5-(4-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例78的5-(4-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(180.0mg，80％)。
      
 熔點160-164℃   實施例66   5-(4-溴苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例79的5-(4-溴苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(147.7mg，71％)。
      
 熔點189-192℃   實施例67   5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例80的5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(123.6mg，50％)。
      
 熔點93-98℃   實施例68   5-(4-甲基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例81的5-(4-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(162.0mg，68％)。
      
 熔點122-125℃   實施例69   3-[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲?；?-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例82的5-[3-(乙氧基羰基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是使用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(132.7mg，58％)。
      
 熔點151-153℃   實施例70   3-[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲?；?-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸     
      
      按類似于實施例42的方法，代替4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯，而是使用得自實施例69的3-[4-氧代-2-({3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}氨甲酰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]苯甲酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(80.0mg，73％)。
      
 熔點230-232℃   實施例71   4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      室溫下，向得自參考例86的4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.285g，0.430mmol)于乙腈(6mL)中的懸浮液中加入三氟乙酸(1.27mL)和三乙基硅烷(0.082mL，0.516mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用二乙醚-EtOH結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.173g，96％)。
      
 熔點190-192℃   實施例72   5-(3-氯苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例71的方法，并利用得自參考例87的5-(3-氯苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為白色粉末(0.200g，97％)。
      
 熔點167-169℃   實施例73   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例71的方法，并利用得自參考例88的5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.155g，95％)。
      
 熔點130-132℃   實施例74   5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例71的方法，并利用得自參考例89的5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.165g，96％)。
      
 熔點165-167℃   實施例75   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例71的方法，并利用得自參考例90的5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.145g，97％)。
      
 熔點159-161℃   實施例76   5-(4-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例71的方法，并利用得自參考例91的5-(4-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，得到標題化合物，其為白色粉末(0.172g，97％)。
      
 熔點186-188℃   實施例77   N-{[3′-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺酰基}纈氨酸     
      
      室溫下，向得自參考例95的N-{[3′-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸甲酯(0.250g，0.456mmol)于THF(3mL)-甲醇(3mL)-水(3mL)中的懸浮液中加入4N氫氧化鈉水溶液(0.399mL，1.60mmol)，并將該混合物在加熱下于80℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，剩余物用水稀釋。將該混合物用1N鹽酸酸化，并分配于乙酸乙酯和水之間。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲醇結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.202g，83％)。
      
 熔點141-143℃   實施例78   N-({4′-[({1-[(羥基氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基)磺酰基]聯(lián)苯-3-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自實施例77的N-{[3′-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸(0.080g，0.150mmol)，O-(三甲基甲硅烷基)羥胺(0.055mL，0.449mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.086g，0.449mmol)和1-羥基苯并三唑(0.061g，0.449mmol)于DMF(5mL)中的懸浮液在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并依次用0.05N鹽酸、碳酸氫鈉水溶液、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲醇-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.058g，71％)。
      
 熔點153-155℃   實施例79   N-{[3′-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺酰基}纈氨酸     
      
      按與實施例77類似的方法，并利用得自參考例96的N-{[3′-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺酰基}纈氨酸甲酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.133g，52％)。
      
 熔點154-156℃   實施例80   N-({4′-[({1-[(羥基氨基)羰基]-2-甲基丙基}氨基)磺?；鵠聯(lián)苯-3-基}甲基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按與實施例78類似的方法，并利用得自實施例79的N-{[3′-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.046g，61％)。
      
 熔點162-164℃   實施例81   1-[(3-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸     
      
      按與實施例77類似的方法，并利用得自參考例100的1-[(3-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.332g，97％)。
      
 熔點204-206℃   實施例82   N-[(3-{[3-({2-[(羥基氨基)羰基]哌啶-1-基}磺?；?丙基]氧基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例78類似的方法，并利用得自實施例81的1-[(3-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸，得到標題化合物，其為白色粉末(0.120g，78％)。
      
 熔點106-108℃   實施例83   1-[(3-{[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸     
      
      按與實施例77類似的方法，并利用得自參考例101的1-[(3-{[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(0.170g，66％)。
      
 熔點209-211℃   實施例84   N-{[4′-({2-[甲酰基(羥基)氨基]-3-甲基丁基}磺?；?聯(lián)苯-3-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      室溫下，向甲酸(0.217mL)中加入乙酸酐(0.054mL，0.576mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將該溶液加到得自參考例107的N-[(4′-{[2-(羥基氨基)-3-甲基丁基]磺酰基}聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.285g，0.430mmol)和甲酸(2mL)于THF(20mL)中的懸浮液中，并將該混合物在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，并用EtOH-乙酸乙酯-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(0.077g，37％)。
      
 熔點153-155℃   實施例85   N-{[4′-({2-[乙?；?羥基)氨基]-3-甲基丁基}磺?；?聯(lián)苯-3-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      室溫下，向得自參考例107的N-[(4′-{[2-(羥基氨基)-3-甲基丁基]磺?；鶀聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.100g，0.192mmol)和乙酸(2mL)于THF(20mL)中的懸浮液中加入乙酸酐(0.018mL，0.192mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用EtOH-乙酸乙酯-二乙醚-己烷結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.085g，79％)。
      
 熔點167-169℃   實施例86   N-{[4′-({2-[(氨基羰基)(羥基)氨基]-3-甲基丁基}磺?；?聯(lián)苯-3-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      在0℃，將得自參考例107的N-[(4′-{[2-(羥基氨基)-3-甲基丁基]磺?；鶀聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.050g，0.096mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.017mL，0.096mmol)于THF(10mL)中的懸浮液滴加到三光氣(0.0094g，0.032mmol)于THF(2mL)中的懸浮液中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向其中加入28％氨水(0.065mL，0.960mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用EtOH-水結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.045g，83％)。
      
 熔點193-195℃   實施例87   4-氧代-N-{[4′-({[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺?；鶀甲基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例111的5-[({[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}磺?；?甲基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.060g，0.167mmol)，根據(jù)Journal of OrganicChemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述的方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(0.024g，0.112mmol)和三乙胺(0.389mL，1.12mmol)于EtOH(3mL)-DMA(3mL)中的溶液在90℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用EtOH-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(0.032g，55％)。
      
 熔點245-247℃   實施例88   5-甲基-4-氧代-N-{[4′-({[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺酰基}甲基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例111的5-[({[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}磺?；?甲基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和根據(jù)US4054656等中所述的方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.043g，34％)。
      
 熔點273-275℃   實施例89   5-(3-氯苯基)-4-氧代-N-{[4′-({[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺?；鶀甲基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例111的5-[({[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}磺?；?甲基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮和得自參考例73的5-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.067g，45％)。
      
 熔點276-278℃   實施例90   N-[(3-{4-[(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙?；鵠哌嗪-1-基}苯基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽(0.109g，0.250mmol)，(2，5-二氧代咪唑烷-4-基)乙酸(0.047g，0.300mmol)，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(0.096g，0.500mmol)和1-羥基苯并三唑(0.068g，0.500mmol)于DMF(5mL)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時。向其中加入三乙胺(0.139mL，1.00mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON 215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝90/10→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，并用甲醇-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(0.078g，62％)。
      
 熔點280-282℃   實施例91   4-氧代-N-[(3-{4-[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙?；鵠哌嗪-1-基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例90類似的方法，并利用得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽和根據(jù)AustralianJournal of Chemistry，1979，32，161-165等中所述的方法得到的(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.077g，63％)。
      
 熔點311-313℃   實施例92   4-氧代-N-[(3-{4-[(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙?；鵠哌嗪-1-基}苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例90類似的方法，并利用得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽和得自參考例118的(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.040g，33％)。
      
 熔點183-185℃   實施例93   N-({3-[4-(1H-咪唑-4-基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺三氟乙酸鹽     
      
      按與實施例90類似的方法，并利用得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽和1H-咪唑-4-基乙酸鹽酸鹽，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.093g，79％)。
      
 熔點202-204℃   實施例94   4-氧代-N-({3-[4-(1H-四唑-5-基乙?；?哌嗪-1-基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按與實施例90類似的方法，并利用得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽和1H-四唑-5-基乙酸，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.038g，32％)。
      
 熔點163-165℃   實施例95   4-[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]哌嗪-1-硫羥酸(carbothioacid)S-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)酯     
      
      在0℃，將得自參考例116的4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽(0.100g，0.229mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.120mL，0.688mmol)于硝基甲烷(10mL)中的懸浮液滴加到三光氣(0.024g，0.080mmol)于硝基甲烷(2mL)中的溶液中，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。室溫下，向該混合物中加入5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇(0.061g，0.458mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.040mL，0.229mmol)于硝基甲烷(5mL)中的懸浮液，并將該混合物在室溫下攪拌4小時，然后在50℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加水。濾集沉淀的固體，用水、二甲亞砜-甲醇(1∶1(v/v))混合溶液和甲醇洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(0.066g，55％)。
      
 熔點212-214℃   實施例96   N-{[4′-({5-[2-(乙氧基)乙基]-2，4，6-三氧代六氫嘧啶-5-基}氧基)聯(lián)苯-3-基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例119的N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.100g，0.269mmol)，根據(jù)WO02/34726等中所述方法得到的5-溴-5-[2-(乙氧基)乙基]嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.075g，0.269mmol)和碳酸鉀(0.186g，1.34mmol)于DMF(5mL)中的懸浮液在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用乙酸乙酯-IPE結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.078g，51％)。
      
 熔點163-165℃   實施例97   5-甲基-4-氧代-N-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      將根據(jù)US4054656中所述的方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(150mg，0.630mmol)，得自參考例121的1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽(243.80mg，0.661mmol)和三乙胺(0.263mL，1.889mmol)于EtOH(10mL)-DMA(2mL)混合溶劑中的溶液在90℃攪拌3天。減壓蒸發(fā)溶劑，并向剩余物中加入乙酸乙酯-THF和1N鹽酸。有機層用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過制備性HPLC進行純化(GILSON215LIQUD HANDLER，322PUMP，UV/VIS-156，SHISEIDO CAPCELL PACKC-18 UG120 S-5(20mmφ×50mm)，流動相蒸餾水(含0.1％的三氟乙酸)/乙腈(含0.1％的三氟乙酸)，梯度洗脫蒸餾水/乙腈＝95/5→0/100，時間10分鐘，流速25mL/分鐘，檢測波長220nm)，并用EtOH結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(83.8mg，25％)。
      
 熔點170-172℃   實施例98   4-[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸     
      
      按類似于實施例42的方法，代替4-[({[4-氧代-2-({[(2-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙基]氧基}吡啶-4-基)甲基]氨基}羰基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基]甲基}氧基)甲基]苯甲酸乙酯，而是采用得自參考例122的4-[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(465.7mg，91％)。
      
 熔點179-181℃   實施例99   5-甲基-N-(3-{3-[(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是利用得自參考例124的1-(3-{3-[(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}苯基)甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(31.2mg，11％)。
      
 熔點170-171℃   實施例100   N-{3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]芐基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是利用得自參考例126的1-{3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(186.6mg，68％)。
      
 熔點222-225℃   實施例101   5-甲基-4-氧代-N-{3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是利用得自參考例128的1-{3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(177.7mg，59％)。
      
 熔點180-182℃   實施例102   5-聯(lián)苯-4-基-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用得自參考例136的5-聯(lián)苯-4-基-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是利用得自參考例32的1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(155.4mg，85％)。
      
 熔點185-187℃   實施例103   5-甲基-4-氧代-N-{3-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是利用得自參考例130的1-{3-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(163.0mg，61％)。
      
 熔點162-163℃   實施例104   5-甲基-4-氧代-N-(3-{3-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是利用得自參考例132的1-(3-{3-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}苯基)甲胺鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(42.0mg，13％)。
      
 熔點119-121℃   實施例105   5-甲基-4-氧代-N-({3′-[(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)甲基]聯(lián)苯-3-基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例22的方法，代替4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，而是使用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺，而是采用得自參考例135的1-(3′-{[(1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]甲基}聯(lián)苯-3-基)甲胺，得到標題化合物，其為白色粉末(4.7mg，2％)。
      
 熔點152-154℃   參考例1   3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈     
      
      將3-羥基芐腈(5.00g，42.0mmol)，1-溴-2-氯乙烷(9.00g，62.8mmol)和氫氧化鉀(2.5g，44.6mmol)于乙醇中的懸浮液(100mL)在90℃攪拌24小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，剩余物用二乙醚和水萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(2％～50％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.39g，18％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(2H，t，J＝5.7Hz)，4.25(2H，t，J＝5.7Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.29(1H，dt，J＝7.6，1.3Hz)，7.37-7.43(1H，m)。
      
 參考例2   3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}芐腈     
      
      將得自參考例1的3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈(11.3g，62.3mmol)，1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(6.00g，59.3mmol)和三乙胺(8.40mL，62.3mmol)于乙醇(50mL)中的溶液在80℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入乙酸乙酯和水。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為白色粉末(14.4g，98％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.48(2H，t，J＝6.7Hz)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，7.29-7.36(1H，m)，7.38-7.43(1H，m)，7.44-7.54(2H，m)，8.46(1H，s)，14.09(1H，s)。
      
 參考例3   1-(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲胺     
      
      將得自參考例2的3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}芐腈(9.00g，36.5mmol)和Raney-鎳(5.00g)于5N氨/甲醇中的溶液(300mL)在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌過夜。濾除催化劑，并濃縮濾液。所得剩余物用甲苯結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺藍色粉末(6.45g，71％)。
      
 熔點不低于300℃   參考例4   3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈     
      
      將1-溴-3-氯丙烷(13.9g，88.1mmol)和60％氫化鈉(油分散體，3.02g，126mmol)于乙醇中的懸浮液(50mL)在室溫下攪拌30分鐘。在0℃，向反應(yīng)混合物中加入3-羥基芐腈(10.0g，83.9mmol)，并將該混合物在60℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物在減壓下蒸發(fā)，剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(5％～15％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色油狀物(14.2g，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.26(2H，tt，J＝6.0，6.0Hz)，3.75(2H，t，J＝6.2Hz)，4.14(2H，t，J＝5.8Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.23-7.28(1H，m)，7.34-7.41(1H，m)。
      
 參考例5   3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是使用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(7.87g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11(2H，tt，J＝6.8，6.6Hz)，3.22(2H，t，J＝7.1Hz)，4.14(2H，t，J＝6.2Hz)，7.26-7.53(4H，m)，8.42(1H，s)，14.03(1H，s)。
      
 參考例6   3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]芐腈     
      
      式中Tr為三苯基甲基，在本說明書的其它化學(xué)式中同此。
      
 將得自參考例5的3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}芐腈(4.00g，15.4mmol)，三苯甲基氯(6.43g，23.0mmol)和三乙胺(2.33g，23.0mmol)于THF(50mL)中的溶液在室溫下攪拌48小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入乙酸乙酯和水。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(5％～40％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(3.52g，46％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.09(H，m)，3.16(2H，t，J＝7.1Hz)，4.02-4.09(2H，m)，7.01-7.11(6H，m)，7.19-7.49(13H，m)，8.13(1H，s)。
      
 參考例7   1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]苯基}甲胺     
      
      室溫下，將得自參考例6的3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]芐腈(2.00g，3.98mmol)于THF中的溶液(15mL)緩慢地加到氫化鋁鋰(1.51g，39.8mmol)于THF中的懸浮液(45mL)中，并將該混合物在室溫下攪拌4小時。在0℃，向反應(yīng)混合物中加入十水合硫酸氫鈉(5.13g，15.9mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。濾除不溶物，并將濾液減壓濃縮。向剩余物中加入甲苯和乙醇，并將該混合物減壓濃縮，得到標題化合物，其為淡黃色油狀物(1.91g，95％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.94-2.08(2H，m)，3.16(2H，t，J＝7.1Hz)，3.62-3.67(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.1Hz)，6.60-6.74(1H，m)，6.82-6.92(2H，m)，6.98-7.11(6H，m)，7.12-7.45(12H，m)，8.14(1H，s)。
      
 參考例8   3-[(4-氯丁基)氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例4的方法，代替1-溴-3-氯丙烷，而是采用1-溴-4-氯丁烷，得到標題化合物，其為無色油狀物(8.33g，95％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.94-2.02(4H，m)，3.60-3.66(2H，m)，4.02(2H，t，J＝5.4Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)。
      
 參考例9   3-{[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丁基]氧基}芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是使用3-[(4-氯丁基)氧基]芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(7.25g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.87-2.02(5H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.96-4.05(2H，m)，7.06-7.16(2H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.13(1H，s)。
      
 參考例10   3-[(4-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁基)氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例6的方法，代替3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}芐腈，而是采用得自參考例9的3-{[4-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丁基]氧基}芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(10.7g，78％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.81-1.89(4H，m)，3.07-3.16(2H，m)，3.83-3.90(2H，m)，7.01-7.06(2H，m)，7.11-7.17(6H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.28-7.36(10H，m)，7.87(1H，s)。
      
 參考例11   1-{3-[(4-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁基)氧基]苯基}甲胺     
      
      按類似于參考例7的方法，代替3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例10的3-[(4-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丁基)氧基]芐腈，得到標題化合物，其為黃色油狀物(8.65g，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.79-1.89(4H，m)，2.35(2H，s)，3.09-3.16(2H，m)，3.81(2H，s)，3.85-3.93(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.1，2.3Hz)，6.81(1H，s)，6.87(1H，d，J＝7.0Hz)，7.08-7.37(16H，m)，7.86(1H，s)。
      
 參考例12   3-[2-(氨基硫代羰基)肼基]-3-氧代丙酸乙酯     
      
      在0℃，于30分鐘內(nèi)，向氨基硫脲(hydrazinecarbothioamide)(15.0g，165mmol)于吡啶中的懸浮液(100mL)中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(24.8g，165mmol)，并將該反應(yīng)溶液在室溫下攪拌2天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入甲醇。濾除所得固體，減壓濃縮濾液，剩余物用乙酸乙酯、THF及飽和氯化銨水溶液萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。剩余物用乙酸乙酯和異丙醚結(jié)晶，所得結(jié)晶用異丙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(14.2g，42％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.27(3H，m)，3.28(2H，s)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，7.36(1H，s)，7.98(1H，s)，9.38(1H，s)，10.02(1H，s)。
      
 參考例13   (5-巰基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸乙酯     
      
      將3-[2-(氨基硫代羰基)肼基]-3-氧代丙酸乙酯(14.0g，68.2mmol)和乙醇鈉(9.52g，140mmol)于乙醇中的懸浮液(200mL)在80℃攪拌15小時。將該混合物減壓濃縮，剩余物用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為橙色粉末(12.2g，96％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，3.74(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)。
      
 參考例14   1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸乙酯     
      
      將得自參考例13的(5-巰基-1H-1，2，4-三唑-3-基)乙酸乙酯(2.00g，10.7mmol)和Raney-鎳(5.00g)于乙醇中的懸浮液(20mL)在80℃攪拌15小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。向剩余物于乙酸乙酯中的懸浮液中加入活性炭，并過濾該混合物。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，其為淺綠色粉末(900mg，54％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，3.96(2H，s)，4.26(2H，q，J＝6.5Hz)，8.03(1H，s)，11.53(1H，brs)。
      
 參考例15   1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸     
      
      將得自參考例14的1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸乙酯(900mg，5.80mmol)，4N氫氧化鈉水溶液(7.25mL，29.0mmol)，水(10mL)，甲醇(10mL)和THF(10mL)的混合物在100℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用1N鹽酸酸化，并將該混合物減壓濃縮。向剩余物中加入乙醇，濾除不溶物，并濃縮濾液。剩余物用甲苯結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(369mg，50％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.49(2H，s)，7.92(1H，s)。
      
 參考例16   2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙醇     
      
      將1H-1，2，4-三唑-3-硫醇(14.7g，145mmol)，2-碘乙醇(25.0g，145mmol)和三乙胺(14.7g，145mmol)于乙醇的溶液(400mL)在80℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用水和1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(10％～100％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色油狀物(7.30g，35％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.08-3.26(2H，m)，3.62(2H，t，J＝6.7Hz)，8.38(1H，s)。
      
 參考例17   2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-腈     
      
      在0℃，將得自參考例16的2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙醇(7.34g，50.6mmol)于DMF中的溶液(50mL)加到60％氫化鈉(油分散體，4.91g，123mmol)于DMF中的溶液(50mL)中。將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。在0℃，加入2-氯吡啶-4-腈(6.80g，49.1mmol)于DMF(50mL)中的溶液，并將該混合物在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌2小時。將該混合物用1N鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(10％～80％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(4.01g，33％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.48(2H，t，J＝6.5Hz)，4.56(2H，t，J＝6.5Hz)，7.38(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝5.3，1.3Hz)，8.38(1H，dd，J＝5.3，0.8Hz)，8.46(1H，brs)，14.08(1H，brs)。
      
 參考例18   1-(2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-基)甲胺鹽酸鹽     
      
      將得自參考例17的2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-腈(3.80g，15.4mmol)和Raney-鎳(19.0g)于7N氨/甲醇中的懸浮液(100mL)在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。向剩余物中加入2N氯化氫/乙醇溶液(20mL)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時，并減壓濃縮。所得固體在加熱下于90℃攪拌2小時，得到標題化合物，其為白色粉末(1.27g，33％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.51(2H，t，J＝6.3Hz)，4.03(2H，q，J＝5.7Hz)，4.52(2H，t，J＝6.4Hz)，7.00(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝5.3，1.1Hz)，8.16(1H，d，J＝5.3Hz)，8.61(1H，s)，8.75(3H，s)。
      
 參考例19   2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈     
      
      將得自參考例17的2-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}吡啶-4-腈(3.40g，13.7mmol)，三苯甲基氯(5.73g，20.6mmol)和三乙胺(2.87mL，20.6mmol)于THF中的溶液(30mL)在室溫下攪拌15小時。將該混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(20％～40％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(5.37g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.22-3.31(1H，m)，3.42(1H，t，J＝6.5Hz)，4.18(1H，t，J＝6.4Hz)，4.48(1H，t，J＝6.4Hz)，7.06(7H，dd，J＝6.6，2.8Hz)，7.25-7.45(11H，m)，8.15(1H，s)。
      
 參考例20   1-{2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-基}甲胺     
      
      在0℃，將得自參考例19的2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈(5.00g，10.2mmol)于THF(40mL)中的溶液加到氫化鋁鋰(0.775g，20.4mmol)于THF中的懸浮液(60mL)中，并將該混合物在室溫下攪拌7小時。將該混合物冷卻至0℃，加水和1N氫氧化鈉水溶液，并濾除不溶物。濾液用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得油狀物通過硅膠柱色譜進行純化(0～20％甲醇/乙酸乙酯)，得到標題化合物，其為黃色油狀物(2.06g，41％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.51-3.64(2H，m)，4.94(2H，t，J＝5.6Hz)，6.95-7.48(20H，m)，8.12(1H，s)。
      
 參考例21   3-(5-巰基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例12的方法，代替3-氯-3-氧代丙酸乙酯，而是采用4-氯-4-氧代丁酸乙酯，得到4-[2-(氨基硫代羰基)肼基]-4-氧代丁酸乙酯，其為白色粉末(16.8g，35％)。
      
 步驟2   將4-[2-(氨基硫代羰基)肼基]-4-氧代丁酸乙酯(16.8g，76.7mmol)和乙醇鈉(10.4g，153mmol)于乙醇中的懸浮液(200mL)在80℃攪拌15小時。將該混合物減壓濃縮，剩余物用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為白色粉末(14.0g，91％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.28(3H，m)，2.64-2.83(4H，m)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，13.10(1H，brs)，13.21(1H，brs)。
      
 參考例22   3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸     
      
      將得自參考例21的3-(5-巰基-1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸乙酯(650mg，3.23mmol)緩慢地加到亞硝酸鈉(8.91mg，0.129mmol)、硝酸(3mL)和水(6mL)的混合溶液中，同時保持溫度為45℃或更低。將該溶液在室溫下攪拌15小時，并用飽和碳酸鈉水溶液中和。將該混合物減壓濃縮，剩余物用THF結(jié)晶，并用THF洗滌。向其中加入乙醇，并濾除不溶物。減壓濃縮濾液，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(454mg，99％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.24(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，7.82(1H，s)。
      
 參考例23   3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸乙酯     
      
      將得自參考例22的3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸(11.6g，3.54mmol)和2N氯化氫/乙醇(100mL)于乙醇中的懸浮液(100mL)在90℃攪拌15小時。濾除不溶物，并將濾液減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯和水萃取。水層用飽和碳酸鈉水溶液中和，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為黃色粉末(4.36g，33％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.20(3H，m)，2.72(2H，d，J＝1.7Hz)，2.92(2H，s)，4.00-4.08(2H，m)，7.79(1H，s)，13.59(1H，brs)。
      
 參考例24   3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸乙酯     
      
      按類似于參考例6的方法，代替3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)丙基]氧基}芐腈，而是采用得自參考例23的3-(1H-1，2，4-三唑-3-基)丙酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(773mg，32％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，2.67(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.98(2H，q，J＝6.9Hz)，6.99-7.08(6H，m)，7.34-7.40(9H，m)，7.95(1H，s)。
      
 參考例25   3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸     
      
      按類似于參考例15的方法，代替1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸乙酯，而是采用得自參考例24的3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(175mg，85％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(2H，t，J＝7.3Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，7.04(6H，dd，J＝6.7，2.9Hz)，7.33-7.45(9H，m)，7.93(1H，s)，12.17(1H，brs)。
      
 參考例26   3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙-1-醇     
      
      在0℃，將得自參考例24的3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸乙酯(700mg，1.70mmol)于THF中的溶液(5mL)加到氫化鋁鋰(84.0mg，2.21mmol)于THF中的懸浮液(5mL)中，并將該混合物在0℃攪拌5小時，然后在室溫攪拌15小時。向該混合物中加入水和1N氫氧化鈉水溶液，并濾除不溶物。減壓濃縮濾液，剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(0～80％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(289mg，46％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.83(2H，m)，2.65(2H，t，J＝7.5Hz)，3.36-3.45(2H，m)，4.44(1H，t，J＝5.2Hz)，7.00-7.09(6H，m)，7.33-7.41(9H，m)，7.95(1H，s)。
      
 參考例27   2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-腈     
      
      按類似于參考例17的方法，代替2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙醇，而是采用得自參考例26的3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙-1-醇，得到標題化合物，其為白色粉末(314mg，88％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03-2.14(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.3Hz)，4.30(2H，t，J＝6.4Hz)，7.04(6H，dd，J＝6.4，3.2Hz)，7.31-7.41(11H，m)，7.99(1H，s)，8.38(1H，d，J＝5.1Hz)。
      
 參考例28   1-[2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-基]甲胺     
      
      按類似于參考例20的方法，代替2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈，而是采用得自參考例27的2-({3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙基}氧基)吡啶-4-腈，得到標題化合物，其為黃色油狀物(67mg，27％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.12(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，3.67(2H，s)，4.23(2H，t，J＝6.5Hz)，6.75(1H，s)，6.91(1H，dd，J＝5.2，1.0Hz)，6.99-7.08(6H，m)，7.29-7.40(9H，m)，7.97(1H，s)，8.02(1H，d，J＝5.3Hz)。
      
 參考例29   [(3-氰基苯基)氧基]乙酸乙酯     
      
      室溫下，將溴乙酸乙酯(14.7g，88.1mmol)滴加到碳酸鉀(12.8g，92.3mmol)和3-羥基芐腈(10.0g，83.9mmol)于THF中的懸浮液(50mL)中，并將該混合物在50℃攪拌24小時。將該混合物用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(17.5g，99％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.65(2H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)。
      
 參考例30   3-[(2-羥基乙基)氧基]芐腈     
      
      將得自參考例29的[(3-氰基苯基)氧基]乙酸乙酯(8.00g，39.0mmol)和硼氫化鈉(1.47g，39.0mmol)于乙醇中的懸浮液(120mL)在50℃攪拌15小時，并將該混合物減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到標題化合物，其為白色粉末(5.85g，92％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.67(1H，brs)，3.97-4.02(2H，m)，4.08-4.13(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.35-7.43(1H，m)。
      
 參考例31   3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]芐腈     
      
      將得自參考例30的3-[(2-羥基乙基)氧基]芐腈(19.2g，118mmol)于THF中的溶液(100mL)滴加到得自參考例33的3-硝基-1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑(40.0g，112mmol)和60％氫化鈉(油分散體，6.06g，151.52mmol)于THF中的懸浮液(300mL)中，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將該混合物冷卻至0℃，并用水和乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(0～30％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(25.0g，46％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.23-4.29(2H，m)，4.56-4.63(2H，m)，7.07-7.41(19H，m)，7.67(1H，s)。
      
 參考例32   1-{3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]苯基}甲胺     
      
      按類似于參考例20的方法，代替2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈，而是采用得自參考例31的3-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}乙基)氧基]芐腈，得到標題化合物，其為無色油狀物(504mg，99％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58-2.00(2H，m)，3.66(2H，s)，4.20-4.27(2H，m)，4.45(2H，dd，J＝5.5，3.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，6.86-6.96(2H，m)，7.06-7.14(6H，m)，7.19(1H，t，J＝7.8Hz)，7.34-7.44(9H，m)，7.86(1H，s)。
      
 參考例33   3-硝基-1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑     
      
      將3-硝基-1H-1，2，4-三唑(1.00g，8.77mmol)，三苯甲基氯(4.89g，17.5mmol)和二異丙基乙基胺(3.05mL，17.5mmol)于THF中的溶液(50mL)在室溫下攪拌15小時。將該混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯和水萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(15～30％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為白色粉末(2.90g，93％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.17(6H，m)，7.33-7.47(9H，m)，8.04(1H，s)。
      
 參考例34   1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯     
      
      按類似于參考例33的方法，代替3-硝基-1H-1，2，4-三唑，而是采用1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，得到標題化合物，其為白色粉末(17.0g，59％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，7.07(6H，dd，J＝6.8，2.8Hz)，7.34-7.46(9H，m)，8.39(1H，s)。
      
 參考例35   1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸     
      
      按類似于參考例15的方法，代替1H-1，2，4-三唑-3-基乙酸乙酯，而是采用得自參考例34的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，得到標題化合物，其為白色粉末(2.82g，98％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.07(6H，dd，J＝6.9，2.9Hz)，7.30-7.56(9H，m)，8.31(1H，s)，13.49(1H，s)。
      
 參考例36   [1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇     
      
      按類似于參考例26的方法，代替3-[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]丙酸乙酯，而是采用得自參考例34的1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯，得到標題化合物，其為白色粉末(5.35g，58％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.44(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29-5.35(1H，m)，7.03-7.10(6H，m)，7.36-7.42(9H，m)，8.04(1H，s)。
      
 參考例37   3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}氧基)甲基]芐腈     
      
      將得自參考例36的[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲醇(3.00g，8.79mmol)，3-(溴甲基)芐腈(1.89g，9.67mmol)和60％氫化鈉(油分散體，0.316g，13.2mmol)于THF中的懸浮液(100mL)在70℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用水和乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(10～30％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色油狀物(3.50g，87％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.54(2H，s)，4.57(2H，s)，7.04-7.11(6H，m)，7.35-7.43(9H，m)，7.51-7.64(2H，m)，7.68(1H，s)，7.76(1H，d，J＝7.3Hz)，8.16(1H，s)。
      
 參考例38   1-{3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}氧基)甲基]苯基}甲胺     
      
      按類似于參考例20的方法，代替2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈，而是采用得自參考例37的3-[({[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]甲基}氧基)甲基]芐腈，得到標題化合物，其為淡黃色油狀物(1.96g，67％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.96(2H，brs)，3.68(2H，s)，4.46(2H，s)，4.52(2H，s)，6.97-7.17(7H，m)，7.16-7.31(3H，m)，7.33-7.47(9H，m)，8.14(1H，s)。
      
 參考例39   4-氧代-5-(2-噻吩基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      將5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯(3.00g，11.842mmol)懸浮于1N氯化氫-乙酸溶液(30mL)中，加入氰基甲酸乙酯(1.29g，13.026mmol)，并將該混合物在90℃加熱攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于二乙醚，并通過過濾收集不溶物，用水洗滌，得到標題化合物，其為棕色粉末(3.21g，88％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝5.1，3.6Hz)，7.57(1H，dd，J＝5.1，1.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝3.6，1.3Hz)，7.87(1H，s)，12.89(1H，brs)。
      
 參考例40   5-呋喃-2-基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-呋喃-2-基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(2.85g，47％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，6.60(1H，dd，J＝3.4，1.9Hz)，7.57(1H，d，J＝3.2Hz)，7.76(1H，d，J＝1.1Hz)，7.95(1H，s)，12.93(1H，brs)。
      
 參考例41   4-[(3-氰基苯基)氧基]丁酸乙酯     
      
      步驟1   將4-溴丁酸(25.0g，150mmol)，DMF(5滴)和草酰氯(17.0mL，195.0mmol)于二氯甲烷中的溶液(250mL)在室溫下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向剩余物中加入二氯甲烷(200mL)和乙醇(9.0mL，170mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(0～5％乙酸乙酯/己烷)，得到4-溴丁酸乙酯，其為無色油狀物(24.5g，84％)。
      
 步驟2   將3-羥基芐腈(5.00g，42.0mmol)和60％氫化鈉(油分散體，2.01g，50.3mmol)于DMF(200mL)中的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，向其中加入4-溴丁酸乙酯(9.82g，50.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。將該混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮。所得剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(0～10％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為無色油狀物(10.2g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.13(2H，tt，J＝6.7，6.7Hz)，2.52(2H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，t，J＝6.1Hz)，4.16(2H，q，J＝7.2Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.21-7.26(1H，m)，7.32-7.40(1H，m)。
      
 參考例42   4-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯鹽酸鹽     
      
      將得自參考例41的4-[(3-氰基苯基)氧基]丁酸乙酯(8.50g，36.4mmol)，10％鈀碳(含50％水)(12.8g)，甲酸(98mL)和甲醇(80mL)的混合物在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。濾除沉淀物，并將濾液減壓濃縮。向所得剩余物中加入4N氯化氫/乙酸乙酯溶液(15.0mL，60.0mmol)，攪拌該混合物，并減壓濃縮。剩余物用甲苯結(jié)晶，粗結(jié)晶用二乙醚重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(7.79g，78％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.98(2H，tt，J＝6.8，6.8Hz)，2.46(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.03(4H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz)，7.04(1H，d，J＝7.3Hz)，7.12(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，8.26(3H，s)。
      
 參考例43   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯     
      
      按類似于實施例1的方法，代替1-(3-{[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙基]氧基}苯基)甲胺，而是采用得自參考例42的4-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯鹽酸鹽，得到標題化合物，其為白色粉末(807mg，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.89-2.01(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.45(2H，d，J＝6.2Hz)，6.77-6.84(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.57-7.65(1H，m)，7.75-7.81(1H，m)，7.84-7.94(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，9.54(1H，t，J＝6.3Hz)，12.29(1H，brs)。
      
 參考例44   4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸     
      
      將得自參考例43的4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯(525mg，1.28mmol)，4N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)，THF(10mL)，甲醇(10mL)和水(10mL)的混合物在100℃攪拌2小時。將該混合物冷卻至室溫，并減壓蒸發(fā)溶劑。向剩余物中加入水和1N鹽酸(6.41mL)，濾集所得沉淀物，用水洗滌，并干燥。所得粗結(jié)晶用乙醇重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(339mg，69％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.99(2H，m)，2.37(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.4Hz)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.76-6.86(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.1Hz)，7.56-7.67(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，7.83-7.93(1H，m)，8.18(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，9.55(1H，t，J＝6.3Hz)，12.21(2H，s)。
      
 參考例45   N-[(3-氨基苯基)甲基]-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例51的6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(1.00g，4.11mmol)和3-(氨基甲基)苯胺(0.753g，6.17mmol)于THF(15mL)中的懸浮液在80℃攪拌15小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入IPE，并濾除不溶物。減壓濃縮濾液，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯-IPE重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(899mg，69％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.34(2H，d，J＝6.2Hz)，5.11(2H，s)，6.40-6.56(3H，m)，6.95(1H，t，J＝7.6Hz)，7.88(1H，d，J＝8.5Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.5，1.9Hz)，8.55(1H，d，J＝1.5Hz)，9.50(1H，t，J＝6.2Hz)，12.48(1H，s)。
      
 參考例46   {[3-({[(6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      按類似于參考例45的方法，代替3-(氨基甲基)苯胺，而采用{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標題化合物，其為白色粉末(2.36g，88％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(9H，s)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，4.47(2H，d，J＝5.8Hz)，7.07-7.42(5H，m)，7.88(1H，d，J＝8.9Hz)，8.22(1H，d，J＝9.4Hz)，8.54(1H，s)，9.65(1H，s)，12.65(1H，s)。
      
 參考例47   N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺鹽酸鹽     
      
      向得自參考例46的{[3-({[(6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(2.14g，4.94mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的懸浮液中，加入4N氯化氫/乙酸乙酯(60mL)，并將該混合物在室溫下攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用甲苯結(jié)晶。將所得粗結(jié)晶懸浮于乙酸乙酯，并將該懸浮液在加熱下攪拌3小時，得到標題化合物，其為白色粉末(1.86g，99％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91-4.09(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.4Hz)，7.31-7.46(4H，m)，7.90(1H，d，J＝8.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，8.36(3H，brs)，8.54-8.58(1H，m)，9.63-9.75(1H，m)，12.73(1H，brs)。
      
 參考例48   N-[(3-氨基苯基)甲基]-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例45的方法，代替6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(1.92g，97％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(3H，s)，4.30(2H，d，J＝6.2Hz)，5.03(2H，s)，6.40-6.52(3H，m)，6.94(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝1.3Hz)，9.48(1H，t，J＝6.3Hz)，12.20(1H，s)。
      
 參考例49   {[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      按類似于參考例45的方法，代替6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，而是采用根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯；代替3-(氨基甲基)苯胺，而采用{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標題化合物，其為白色粉末(2.11g，82％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(9H，s)，2.47-2.53(3H，m)，4.10(2H，d，J＝6.2Hz)，4.43(2H，d，J＝6.4Hz)，7.08-7.41(6H，m)，9.62(1H，t，J＝6.3Hz)，12.25(1H，s)。
      
 參考例50   N-{[3-(氨基甲基)苯基]甲基}-5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例47的方法，代替{[3-({[(6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，而是采用得自參考例49的{[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]甲基}氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，得到標題化合物，其為白色粉末(1.39g，3.80mmol)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.53(3H，m)，3.99(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.4Hz)，7.25-7.52(5H，m)，9.58(3H，brs)，9.67(1H，t，J＝6.4Hz)。
      
 參考例51   6-氰基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   向5-碘鄰氨基苯甲酸(25.0g，95.0mmol)于THF中的溶液(400mL)中加入碳酸二(三氯甲基)酯(9.40g，31.7mmol)，并將該混合物在60℃加熱攪拌15小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，向其中加入2N氨水(235mL)。將該混合物60℃加熱攪拌2小時，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于二異丙醚，并通過過濾收集不溶物，得到2-氨基-5-碘苯甲酰胺，其為白色粉末(15.9g，64％)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向2-氨基-5-碘苯甲酰胺(15.8g，60.3mmol)和三乙胺(7.32g，72.4mmol)于THF中的溶液(300mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(9.05g，66.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加水，并通過過濾收集沉淀的不溶物。該固體用水洗滌，得到((2-(氨基羰基)-4-碘苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為白色粉末(20.9g，96％)。
      
 步驟3   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-4-碘苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(20.9g，57.7mmol)于乙醇中的懸浮液(300mL)中，滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，21.6g，63.5mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物倒入0.3N鹽酸(600mL)中，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水和乙醇洗滌，得到6-碘-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯，其為淡粉色粉末(17.0g，86％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，8.18(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz)。
      
 步驟4   將6-碘-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯(2.00g，5.81mmol)，氰化鋅(375mg，3.19mmol)和四(三苯基膦)鈀(336mg，0.29mmol)于DMF中的懸浮液(10mL)在80℃和氬氣氛下攪拌5小時。待冷卻至室溫之后，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯。濾集沉淀的固體，用乙酸乙酯、二異丙醚和水洗滌，并在減壓下用五氧化二磷干燥，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(965mg，68％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝6.8Hz)，4.39(2H，q，J＝6.8Hz)，7.96(1H，d，J＝8.4Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.55(1H，d，J＝1.8Hz)。
      
 參考例52   6-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在冰冷卻下，向2-氨基-5-氟苯甲酰胺(2.00g，13.0mmol)和三乙胺(1.45g，14.3mmol)于THF中的溶液(40mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(1.95g，14.3mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。剩余物用乙醇洗滌，得到((2-(氨基羰基)-4-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為白色粉末(2.88g，87％)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-4-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.50g，5.90mmol)于乙醇中的懸浮液(30mL)中滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，2.40g，7.08mmol)，并將該混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3～4，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水和乙醇洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(1.05g，75％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.77-7.97(3H，m)。
      
 參考例53   6-(甲氧基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      式中Me為甲基，其在本說明書的其它化學(xué)式中同此。
      
 步驟1   在冰冷卻下，向5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(18.0g，91.3mmol)和DMF(0.1mL)于THF中的溶液(150mL)中滴加草酰氯(12.7g，100mmol)，將該混合物在0℃攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，將該溶液滴加到氨水(7％水溶液，200mL)中。將反應(yīng)溶液減壓濃縮以蒸發(fā)THF，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水洗滌，得到5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，其為淺黃色粉末(10.0g，56％)。
      
 步驟2   向5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(9.70g，49.4mmol)于甲醇中的溶液(250mL)中加入10％鈀碳(2.00g)，并將該混合物在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌6小時。濾除不溶物，并濃縮濾液，得到2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺，其為淺黃色粉末(8.20g，99％)。
      
 步驟3   在冰冷卻下，向2-氨基-5-甲氧基苯甲酰胺(1.50g，9.03mmol)和三乙胺(1.00g，9.93mmol)于THF中的溶液(40mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(1.36g，9.93mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加水，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水和乙醇洗滌，得到((2-(氨基羰基)-4-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為淺黃色粉末(2.42g，100％)。
      
 步驟4   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-4-甲氧基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(1.50g，5.63mmol)于乙醇中的懸浮液(30mL)中滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，2.30g，6.76mmol)，并將該混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸調(diào)節(jié)至pH3～4，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水和乙醇洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(1.04g，74％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，3.91(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝3.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)。
      
 參考例54   6-氯-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯     
      
      將2-氨基-5-氯苯甲酰胺(2.387g)和草酸二乙酯在175℃攪拌6小時。使該混合物冷卻，所得粗結(jié)晶用熱乙醇洗滌，得到標題化合物(2.051g，58％)。
      
 熔點249-251℃   參考例55   6-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在冰冷卻下，向5-甲基-2-硝基苯甲酸(17.0g，93.8mmol)和DMF(0.1mL)于THF(150mL)中的溶液中滴加草酰氯(13.1g，103mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。在冰冷卻下，將該溶液滴加到氨水(8％水溶液，210mL)中。將反應(yīng)溶液減壓濃縮以蒸發(fā)THF，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水洗滌，得到5-甲基-2-硝基苯甲酰胺，其為淺黃色粉末(15.3g，90％)。
      
 步驟2   向5-甲基-2-硝基苯甲酰胺(15.0g，83.3mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中加入10％鈀碳(2.50g)，并將該混合物在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌12小時。濾除不溶物，并濃縮濾液，得到2-氨基-5-甲基苯甲酰胺，其為白色粉末(12.4g，99％)。
      
 步驟3   在冰冷卻下，向2-氨基-5-甲基苯甲酰胺(5.80g，38.6mmol)和三乙胺(4.69g，46.3mmol)于THF中的溶液(200mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(5.80g，42.5mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。剩余物用乙醇洗滌，得到((2-(氨基羰基)-4-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為白色粉末(9.83g，100％)。
      
 步驟4   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-4-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(4.90g，19.6mmol)于乙醇中的懸浮液(100mL)中滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，7.33g，21.5mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。在冰冷卻下，將反應(yīng)混合物倒入0.25N鹽酸(200mL)中，并濾集沉淀的不溶物。濾餅用水和乙醇洗滌，得到標題化合物，其為淡橙色粉末(2.90g，64％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.48(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.69-7.79(2H，m)，7.98(1H，s)。
      
 參考例56   6-氨基-4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯     
      
      步驟1   將2-氨基-5-硝基芐腈(25.4g)和硫酸(70mL)的混合物在130℃攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物緩慢加到冰水中，濾集沉淀物，用水、乙醇和二乙醚洗滌，得到2-氨基-5-硝基苯甲酰胺(24.6g)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向2-氨基-5-硝基苯甲酰胺(18.1g)和三乙胺(15mL)于THF中的溶液(100mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(14.4g)于THF(20mL)中的溶液，并將該混合物在0℃攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥，并濃縮。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌，得到{[2-(氨基羰基)-4-硝基苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(8.1g)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.83(1H，d，J＝2.2Hz)。
      
 步驟3   向{[2-(氨基羰基)-4-硝基苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(2.292g)于混合溶劑THF(100mL)-乙醇(50mL)中的溶液中加入10％鈀碳(405mg)，并將該混合物在氫氣氛室溫下進行8小時的催化還原。濾除催化劑，并濃縮濾液。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌，得到{[4-氨基-2-(氨基羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(1.96g，96％)。
      
 步驟4   向{[4-氨基-2-(氨基羰基)苯基]氨基}(氧代)乙酸乙酯(1.96g)于混合溶劑THF(60mL)-乙醇(30mL)中的溶液中滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，2.82g)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入10％檸檬酸水溶液，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層干燥并濃縮，所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌，得到標題化合物(738mg)。
      
 熔點233-235℃   參考例57   5，6-二氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在-78℃，向根據(jù)文獻(Tetrahedron，1992，48，7373)中所述方法合成的(3，4-二氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g，21.8mmol)于THF中的溶液(50mL)中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，30mL，48.0mmol)，并將該混合物在-78℃攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入氯甲酸乙酯(2.60g，24.0mmol)于THF中的溶液(15mL)，并將該混合物在-78℃攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，并將該混合物分配于乙酸乙酯和水之間。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到黃色油狀物(7.14g)。將所得油狀物溶解于乙酸乙酯(10mL)，向其中加入4N氯化氫-乙酸乙酯溶液(40mL)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入二乙醚(20mL)，并濾集不溶物。該固體用乙醇和乙醚洗滌，得到5，6-二氟鄰氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽，其為白色粉末(2.91g，兩步70％)。
      
 步驟2   將5，6-二氟鄰氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽(2.50g，10.5mmol)懸浮于1N氯化氫-乙酸溶液(50mL)中，向其中加入氰基甲酸乙酯(1.14g，11.6mmol)，并將該混合物在80℃加熱攪拌3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于乙醇中，并通過過濾收集不溶物，得到標題化合物，其為白色粉末(2.18g，82％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.70(1H，ddd，J＝9.0，7.5，2.1Hz)，7.92-8.02(1H，m)，12.78(1H，brs)。
      
 參考例58   5-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   向6-甲基鄰氨基苯甲酸(10.2g，67.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(6.67g，22.5mmol)，將該混合物在50℃加熱攪拌15小時，并將反應(yīng)混合物減壓濃縮。向其中加入6N氨水(100mL)，將該混合物在60℃加熱攪拌3小時，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于二異丙醚中，并通過過濾收集不溶物，得到2-氨基-6-甲基苯甲酰胺，其為淺黃色粉末(1.35g，13％)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向2-氨基-6-甲基苯甲酰胺(1.28g，8.52mmol)和三乙胺(1.03g，10.2mmol)于THF中的溶液(30mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(1.28g，9.38mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時，并用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于二異丙醚-乙醇中，并通過過濾收集不溶物，得到((2-(氨基羰基)-3-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為白色粉末(1.85g，87％)。
      
 步驟3   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-3-甲基苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(760mg，3.04mmol)于乙醇中的懸浮液(15mL)中，滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，1.14g，3.34mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(5mL)，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于二異丙醚-乙醇中，并通過過濾收集不溶物，得到標題化合物，其為白色粉末(450mg，64％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，d，J＝7.5Hz)，7.70(1H，t，J＝7.5Hz)，12.35(1H，brs)。
      
 參考例59   5-氟-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在冰冷卻下，向2-氨基-6-氟苯甲酰胺(3.80g，24.7mmol)和三乙胺(2.99g，29.6mmol)于THF中的溶液(50mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(3.70g，27.1mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌3小時。將該混合物分配于乙酸乙酯和水之間，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于乙醇中，并通過過濾收集不溶物，得到((2-(氨基羰基)-3-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為白色粉末(4.95g，79％)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向((2-(氨基羰基)-3-氟苯基)氨基)(氧代)乙酸乙酯(2.45g，9.64mmol)于乙醇中的懸浮液(50mL)中滴加乙醇鈉(20％乙醇溶液，3.61g，10.6mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸(20mL)，并濾集不溶物。將該固體用水和二乙醚洗滌，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(1.29g，57％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34-7.41(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.81-7.89(1H，m)，12.64(1H，brs)。
      
 參考例60   4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   將2，5-二羥基-1，4-二噻烷(2，5-dihydroxy-1，4-dithiane)(11.8g，155mmol)，氰基乙酰胺(17.0g，202mmol)和三乙胺(20mL)于乙醇中的溶液(100mL)在70℃加熱攪拌4小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓濃縮至約一半的體積。向剩余物中加水，濾集沉淀的不溶物，并將該固體用水洗滌，得到2-氨基-3-噻吩羧酰胺，其為棕色粉末(15.3g，69％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ6.22(1H，d，J＝6.0Hz)，7.04(1H，d，J＝6.0Hz)，7.21(2H，brs)。
      
 步驟2   在冰冷卻下，向2-氨基-3-噻吩羧酰胺(5.00g，35.2mmol)和三乙胺(5.39mL，38.7mmol)于THF中的溶液(200mL)中滴加氯乙醛酸乙酯(4.81g，35.2mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時。將該混合物分配于乙酸乙酯和水之間，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將剩余物懸浮于乙醇中，并通過過濾收集不溶物，得到(3-(氨基羰基)-2-噻吩氨基)(氧代)乙酸乙酯，其為淺黃色粉末(8.32g，97％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，4.33(2H，q，J＝7.0Hz)，7.15(1H，d，J＝6.0Hz)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.67(1H，bs)，8.03(1H，brs)。
      
 步驟3   向(3-(氨基羰基)-2-噻吩氨基)(氧代)乙酸乙酯(2.00g，8.26mmol)于二甲苯中的懸浮液(50mL)中加入一水合對甲苯磺酸(314mg，1.65mmol)，并將該混合物加熱回流3小時。再次加入一水合對甲苯磺酸(200mg，1.05mmol)，并將該混合物加熱回流8小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(67％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(531mg，29％)。
      
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)。
      
 參考例61   5-(氰基甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   將根據(jù)US4054656中所述方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(1.00g，4.20mmol)，N-溴琥珀酰亞胺(784mg，4.41mmol)，2，2′-偶氮二異丁腈(68.9mg，0.420mmol)和四氯化碳(30mL)的混合物加熱回流3小時。減壓蒸發(fā)溶劑，所得剩余物用乙酸乙酯萃取。有機層用水(三次)和飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，所得粗結(jié)晶用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(662mg，50％)，其為淡黃色粉末。
      
 熔點176℃   步驟2   室溫下，向5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(2000mg，6.31mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入氰化鈉(649mg，13.2mmol)，并將該混合物攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺棕色粉末(300mg，18％)。
      
 熔點183℃   1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，d，J＝1.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.75(1H，s)，13.00(1H，s)。
      
 參考例62   5-{[({4-[(乙氧基)羰基]苯基}甲基)氧基]甲基}-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在0℃，向60％氫化鈉(油分散體，1.39g，36.4mmol)和THF(43mL)的混合物中滴加得自參考例61步驟1的5-(溴甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯(5.49g，17.3mmol)和根據(jù)J.Am.Chem.Soc.(2004)，126(23)，7186-7187等中所述方法得到的4-(羥基甲基)苯甲酸乙酯(3.27g，18.2mmol)于THF中的溶液(72mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，并滴加到2N鹽酸(210mL)、乙酸乙酯(70mL)和干冰的混合物中。滴加之后，將該混合物加到乙酸乙酯(700mL)中，用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。向剩余物中加入二乙醚，并濾集沉淀的固體。向所得固體于THF中的溶液(58mL)中加入草酰氯(1.51mL，17.3mmol)和DMF(1滴)，將該混合物在室溫下攪拌20分鐘，并減壓濃縮。向剩余物中加入THF(30mL)、乙醇(30mL)和吡啶(3.50mL，43.3mmol)，將該混合物在室溫下攪拌30分鐘，并減壓濃縮。向剩余物中加入二乙醚和1N鹽酸，濾集沉淀的固體，用1N鹽酸(3次)、水(4次)和二乙醚(3次)洗滌，并干燥，得到淺黃色粉末(5.17g)。將所得固體(3.52g)和4N氫氧化鈉水溶液(10.6mL，42.3mmol)懸浮于水(45mL)、甲醇(45mL)和THF(45mL)中，將該混合物在90℃攪拌1小時，并減壓濃縮。剩余物用1N鹽酸(10.6mL)酸化，并用THF(1000mL)萃取。有機層用1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。剩余物用混合溶劑甲醇-THF結(jié)晶，得到5-({[(4-羧基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸，其為淺黃色粉末(2.88g，46％)。
      
 熔點248℃   1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.74(2H，s)，4.89(2H，d，J＝0.9Hz)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.67(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，12.61(1H，s)，12.94(1H，s)。
      
 步驟2   向5-({[(4-羧基苯基)甲基]氧基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸(2.88g，7.99mmol)和THF(30mL)的混合物中加入草酰氯(4.60mL，52.7mmol)和DMF(1滴)，并將該混合物在室溫下攪拌1小時，并濃縮。向剩余物中加入THF(15mL)和乙醇(15mL)。向該混合物中加入吡啶(5.69mL，70.3mmol)，將該混合物在室溫下攪拌12小時，并減壓濃縮。向剩余物中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，濾集沉淀的固體，并用1N鹽酸(2次)、水(4次)和二乙醚(1次)洗滌。所得粗結(jié)晶用THF-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(1.87g，56％)。
      
 熔點181℃   1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.36(3H，m)，1.35(3H，t，J＝6.7Hz)，4.25-4.44(4H，m)，4.76(2H，s)，4.90(2H，s)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.70(1H，s)，7.89-8.01(2H，m)，12.87(1H，s)。
      
 參考例63   1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-7-氧代-6，7-二氫-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-羧酸乙酯     
      
      步驟1   在0℃，將亞硫酰氯(9.2mL)滴加到4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(19.77g，125.9mmol)于甲醇中的溶液(200mL)中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜，并減壓蒸發(fā)溶劑。向剩余物中加水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和的碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，干燥并濃縮。所得粗結(jié)晶用二異丙醚洗滌，得到4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(17.8g，82％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.06(3H，s)，8.50(1H，s)。
      
 步驟2   將4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(5.37g，31.4mmol)，4-[(2-溴乙基)氧基]苯甲酸甲酯(8.15g，31.5mmol)和碳酸鉀(4.37g，31.6mmol)加到丙酮(150mL)中，并將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。待將該混合物冷卻之后，加入水和乙酸乙酯/THF的混合溶液，并分離有機層。有機層用飽和鹽水洗滌，干燥，并減壓濃縮。所得固體用己烷洗滌，得到1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(7.42g)。
      
 步驟3   向1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯和1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的混合物(7.42g)于混合溶劑THF(200mL)-甲醇(100mL)中的溶液中加入10％鈀-碳(1.17g)，并使該混合物在室溫和氫氣氛(1atm)下催化還原過夜。濾除催化劑，并濃縮濾液。濾除沉淀的4-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.62g)，并濃縮濾液。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化，得到4-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.18g)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.33-4.40(2H，m)，4.44-4.51(2H，m)，6.85-6.91(2H，m)，7.15(1H，s)，7.95-8.01(2H，m)。
      
 步驟4   將4-氨基-1-[2-({4-[(甲氧基)羰基]苯基}氧基)乙基]-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(2.18g，6.83mmol)和氰基甲酸乙酯(811mg，8.18mmol)加到1N氯化氫-乙酸(40mL)中，并將該混合物在90℃加熱攪拌4小時。待該混合物冷卻之后，加入二乙醚，濾集沉淀的粗結(jié)晶，并用二乙醚洗滌，得到標題化合物(1.79g)。
      
 熔點194-196℃   1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48(3H，t，J＝7.1Hz)，3.87(3H，s)，4.49-4.59(4H，m)，5.09(2H，t，J＝5.5Hz)，6.85(2H，d，J＝9.0Hz)，7.94(2H，d，J＝9.0Hz)，8.13(1H，s)，9.99(1H，s)。
      
 參考例64   4-氧代-5-苯基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-苯基噻吩-3-羧酸甲酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(5.73g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.74(1H，s)，12.80(1H，br)。
      
 參考例65   4-氧代-5-(3-噻吩基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例69步驟1的方法，代替2-氟苯乙酮，而是采用3-乙?；绶?，得到5-氨基-3，3′-聯(lián)噻吩-4-羧酸乙酯，其為黃色粉末(3.30g，33％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例65步驟1的5-氨基-3，3′-聯(lián)噻吩-4-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為綠色粉末(2.02g，56％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.38(2H，q，J＝6.9Hz)，7.46-7.50(1H，m)，7.56(1H，dd，J＝3.0，4.9Hz)，7.86(1H，s)，8.01(1H，d，J＝1.9Hz)，12.86(1H，br)。
      
 參考例66   4-氧代-5-吡啶-4-基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   將4-乙酰基吡啶(5.00g，41.275mmol)，氰基乙酸乙酯(4.67mg，41.275mmol)，嗎啉(3.60g，41.275mmol)和硫(1.32g，41.275mmol)于甲苯(40mL)中的溶液在120℃攪拌10小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入乙酸乙酯。濾集不溶物，濾液通過硅膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)，得到橙色粉末。合并所得固體，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到2-氨基-4-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色粉末(4.00g，39％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，6.37(1H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.46(2H，br)，8.45-8.52(2H，m)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例66步驟1的2-氨基-4-吡啶-4-基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為橙色粉末(3.08g，67％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.94(2H，d，J＝5.3Hz)，8.19(1H，s)，8.80(2H，d，J＝5.3Hz)，13.11(1H，br)。
      
 參考例67   4-氧代-5-吡啶-3-基-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎?，而是采用3-乙?；拎?，得到2-氨基-4-吡啶-3-基噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色粉末(1.95g，19％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，3.96(2H，q，J＝7.1Hz)，6.31(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝4.9，8.0Hz)，7.47(2H，br)，7.66(1H，d，J＝7.6Hz)，8.42-8.49(2H，m)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例67步驟1的2-氨基-4-吡啶-3-基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(1.09g，47％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.63(1H，dd，J＝5.1，7.7Hz)，7.99(1H，s)，8.17(1H，d，J＝7.9Hz)，8.66(1H，d，J＝4.1Hz)，8.85(1H，s)，13.00(1H，br)。
      
 參考例68   5-異丙基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-異丙基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(301.0mg，24％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，s)，1.25(3H，s)，1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，3.59-3.70(1H，m)，4.36(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41(1H，s)，12.72(1H，br)。
      
 參考例69   5-(2-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   將2-氟苯乙酮(5.00g，36.195mmol)，氰基乙酸乙酯(4.09mg，36.195mmol)和嗎啉(3.15g，36.195mmol)于甲苯(40mL)中的溶液在120℃攪拌10小時。向反應(yīng)混合物中加入硫(1.16g，36.195mmol)和EtOH(40mL)，將該混合物在70℃攪拌10小時，并減壓濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)，得到2-氨基-4-(2-氟苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色粉末(2.52g，26％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例69步驟1的2-氨基-4-(2-氟苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(1.43g，60％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19-7.30(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，7.79(1H，s)，12.83(1H，br)。
      
 參考例70   5-(2-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎?，而是采用2-氯苯乙酮，得到2-氨基-4-(2-氯苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為棕色粉末(2.5g，27％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例70步驟1的2-氨基-4-(2-氯苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(141.0mg，5％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，7.33-7.55(4H，m)，7.70(1H，s)，12.82(1H，s)。
      
 參考例71   5-(2-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎?，而是采用2-甲氧基苯乙酮，得到2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色油狀物(3.28g，36％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例71的步驟1的2-氨基-4-(2-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(180.3mg，5％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.97(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.08(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22(1H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.45(1H，m)，7.89-7.97(2H，m)，12.87(1H，br)。
      
 參考例72   5-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙酰基吡啶，而是采用3-氟苯乙酮，得到2-氨基-4-(3-氟苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為棕色油狀物(1.77g，18％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例72步驟1的2-氨基-4-(3-氟苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(180.3mg，5％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.1Hz)，7.16-7.27(1H，m)，7.36-7.51(3H，m)，7.84(1H，s)，12.91(1H，br)。
      
 參考例73   5-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙酰基吡啶，而是采用3-氯苯乙酮，得到2-氨基-4-(3-氯苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為棕色油狀物(4.12g，51％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例73步驟1的2-氨基-4-(3-氯苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(1.74g，36％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41-7.47(2H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.62(1H，d，J＝0.8Hz)，7.85(1H，s)，12.88(1H，s)。
      
 參考例74   5-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙酰基吡啶，而是采用3-甲氧基苯乙酮，得到2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為棕色油狀物(10.0g，77％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例74步驟1的2-氨基-4-(3-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(4.99g，32％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，3.78(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.76(1H，s)，12.82(1H，br)。
      
 參考例75   5-(3-氰基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎ぃ遣捎?-氰基苯乙酮，得到2-氨基-4-(3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色粉末(9.37g，59％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例75步驟1的2-氨基-4-(3-氰基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(6.33g，57％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，7.63(1H，t，J＝7.8Hz)，7.82-7.94(3H，m)，8.02(1H，t，J＝1.5Hz)，12.94(1H，br)。
      
 參考例76   5-(3-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎ぃ遣捎?-甲基苯乙酮，得到2-氨基-4-(3-甲基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為黃色粉末(18.9g，64％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得到參考例76步驟1的2-氨基-4-(3-甲基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(7.90g，35％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.35(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.0Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.23-7.39(3H，m)，7.72(1H，s)，12.79(1H，br)。
      
 參考例77   5-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為棕色粉末(1.77g，78％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.52-7.63(2H，m)，7.72-7.77(1H，m)，12.81(1H，br)。
      
 參考例78   5-(4-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-(4-氯苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(2.04g，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.42-7.51(2H，m)，7.53-7.60(2H，m)，7.78(1H，s)，12.89(1H，br)。
      
 參考例79   5-(4-溴苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-(4-溴苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(1.77g，76％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.45-7.55(2H，m)，7.57-7.63(2H，m)，7.77(1H，s)，12.89(1H，br)。
      
 參考例80   5-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-(4-甲氧基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(1.88g，79％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.80(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(1H，s)，12.79(1H，br)。
      
 參考例81   5-(4-甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎ぃ遣捎?-甲基苯乙酮，得到2-氨基-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，其為橙色粉末(3.52g，30％)。
      
 步驟2   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例81步驟1的2-氨基-4-(4-甲基苯基)噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(3.40g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，2.35(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.0Hz)，7.21(2H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，s)，12.82(1H，br)。
      
 參考例82   5-[3-(乙氧基羰基)苯基]-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      步驟1   將3-乙酰基苯甲酸(4.00g，24.366mmol)和濃硫酸(0.078mL，1.462mmol)于乙醇(100mL)中的溶液在80℃攪拌3天。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并向剩余物中加入乙酸乙酯。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮，得到3-乙?；郊姿嵋阴?，其為棕色粉末(4.59g，98％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3))δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，8.13-8.18(1H，m)，8.22-8.27(1H，m)，8.60(1H，dd，J＝1.6，1.6Hz)。
      
 步驟2   按類似于參考例66步驟1的方法，代替4-乙?；拎?，而是采用得自參考例82步驟1的3-乙酰基苯甲酸乙酯，得到2-氨基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]噻吩-3-羧酸乙酯，其為橙色粉末(3.51g，53％)。
      
 步驟3   按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用得自參考例82步驟2的2-氨基-4-[3-(乙氧基羰基)苯基]噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為橙色粉末(1.55g，38％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.40(6H，m)，4.28-4.45(4H，m)，7.57(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80-7.84(1H，m)，7.87(1H，s)，7.94-8.00(1H，m)，8.12(1H，t，J＝1.5Hz)，12.87(1H，br)。
      
 參考例84   3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例31的方法，并利用根據(jù)Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2001)，11，2279等中所述方法得到的3-[(3-羥基丙基)氧基]芐腈和得自參考例33的3-硝基-1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑，得到標題化合物，其為淡黃色固體(14.0g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08-2.19(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.2Hz)，4.30(2H，t，J＝6.2Hz)，7.04-7.12(6H，m)，7.24-7.30(1H，m)，7.34-7.43(11H，m)，7.47(1H，t，J＝7.9Hz)，7.82(1H，s)。
      
 參考例85   1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺     
      
      按類似于參考例20的方法，并利用得自參考例84的3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]芐腈，得到標題化合物，其為黃色油狀物(1.74g，91％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06-2.17(2H，m)，3.65(2H，s)，3.99-4.09(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.76(1H，m)，6.84-6.89(1H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.05-7.11(6H，m)，7.12-7.32(1H，m)，7.34-7.41(9H，m)，7.82(1H，s)，2H隱藏。
      
 參考例86   4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺(0.300g，0.611mmol)，根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(0.133g，0.611mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(0.213mL，1.22mmol)于EtOH(4.5mL)中的懸浮液在微波輻射下于100℃攪拌1.5小時(Discover(注冊商標；CEM Corp)，50W，運行時間5分鐘，保持時間1.5小時)。待使反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，濾集沉淀的固體，并用EtOH洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(0.315g，78％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.17(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.1Hz)，4.29(2H，t，J＝6.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.4Hz)，6.78-6.85(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.02-7.11(6H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.42(9H，m)，7.60(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74-7.82(2H，m)，7.87(1H，t，J＝7.6Hz)，8.17(1H，d，J＝7.2Hz)，9.51(1H，t，J＝6.2Hz)，11.86(1H，br)。
      
 參考例87   5-(3-氯苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例86的方法，并利用得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例73的5-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.320g，69％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.06-2.17(2H，m)，4.03-4.10(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.79-6.84(1H，m)，6.89-6.94(2H，m)，7.04-7.11(6H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.34-7.40(9H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.79(1H，s)，7.81(1H，s)，9.67(1H，t，J＝6.7Hz)，12.45(1H，br)。
      
 參考例88   5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例86的方法，并利用得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例72的5-(3-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.275g，62％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.18(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.2Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，6.78-6.84(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.03-7.12(6H，m)，7.16-7.26(2H，m)，7.32-7.49(12H，m)，7.77(1H，s)，7.81(1H，s)，9.66(1H，t，J＝6.7Hz)，12.44(1H，br)。
      
 參考例89   5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例86的方法，并利用得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例70的5-(2-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.156g，66％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.18(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.2Hz)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，6.78-6.83(1H，m)，6.88-6.94(2H，m)，7.03-7.12(6H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.45(12H，m)，7.47-7.54(1H，m)，7.63(1H，s)，7.81(1H，s)，9.63(1H，t，J＝6.2Hz)，12.03(1H，br)。
      
 參考例90   5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例86的方法，并利用得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例69的5-(2-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.245g，57％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.17(2H，m)，4.03-4.09(2H，m)，4.29(2H，t，J＝6.2Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz)，6.78-6.84(1H，m)，6.88-6.95(2H，m)，7.04-7.12(6H，m)，7.19-7.28(3H，m)，7.33-7.48(11H，m)，7.71(1H，s)，7.81(1H，s)，9.65(1H，t，J＝5.9Hz)，12.39(1H，br)。
      
 參考例91   5-(4-氟苯基)-4-氧代-N-({3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲基)-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺     
      
      按類似于參考例86的方法，并利用得自參考例85的1-{3-[(3-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]氧基}丙基)氧基]苯基}甲胺和得自參考例77的5-(4-氟苯基)-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.274g，62％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.18(2H，m)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，4.42(2H，d，J＝6.4Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.9，1.8Hz)，6.88-6.95(2H，m)，7.04-7.11(6H，m)，7.18-7.27(3H，m)，7.33-7.42(9H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.68(1H，s)，7.81(1H，s)，9.65(1H，t，J＝6.5Hz)，12.39(1H，br)。
      
 參考例92   N-[(4-溴苯基)磺?；鵠纈氨酸甲酯     
      
      在0℃，向纈氨酸甲酯鹽酸鹽(10.0g，59.7mmol)和碳酸鈉(15.8g，149mmol)于丙酮(200mL)-水(100mL)中的懸浮液中加入4-溴苯磺酰氯(12.7g，49.7mmol)，并在加完之后將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N鹽酸、水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(14.7g，84％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.85(6H，m)，1.84-1.98(1H，m)，3.37(3H，s)，3.57(1H，d，J＝7.2Hz)，7.63-7.71(2H，m)，7.76-7.83(2H，m)，8.39(1H，s)。
      
 參考例93   N-[(3′-氰基聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠纈氨酸甲酯     
      
      將得自參考例92的N-[(4-溴苯基)磺?；鵠纈氨酸甲酯(5.00g，14.3mmol)，(3-氰基苯基)硼酸(2.52g，17.1mmol)，四(三苯基膦)鈀(0.330g，0.286mmol)和2N碳酸鈉水溶液(8.57mL，17.1mmol)于EtOH(15mL)-甲苯(50mL)中的懸浮液在氮氣氛下加熱回流8小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用己烷-乙酸乙酯結(jié)晶，得到標題化合物，其為黃色粉末(5.18g，97％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.86-1.98(1H，m)，3.34(3H，s)，3.55-3.64(1H，m)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.81-7.86(2H，m)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.94-8.00(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，8.27(1H，s)，8.32-8.40(1H，m，J＝3.0Hz)。
      
 參考例94   N-{[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]磺酰基}纈氨酸甲酯     
      
      將得自參考例93的N-[(3′-氰基聯(lián)苯-4-基)磺?；鵠纈氨酸甲酯(5.00g，13.4mmol)，Raney-鎳(5.00g)和28％氨水(50mL)于THF(50mL)-甲醇(50mL)中的懸浮液在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌15小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。向剩余物中加入混合溶劑乙酸乙酯-己烷，并濾除沉淀的不溶物。濾液用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并向剩余物中加入二乙醚。濾集沉淀的固體，得到標題化合物，其為白色粉末(3.84g，76％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(3H，d，J＝6.8Hz)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.85-1.98(1H，m)，3.34(3H，s)，3.58(1H，d，J＝7.2Hz)，3.80(2H，s)，7.35-7.48(2H，m)，7.56(1H，d，J＝7.2Hz)，7.71(1H，s)，7.78-7.84(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)，3H隱藏。
      
 參考例95   N-{[3′-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸甲酯     
      
      將得自參考例94的N-{[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸甲酯(0.300g，0.797mmol)和根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述的方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(0.145g，0.664mmol)于EtOH(9mL)中的懸浮液在90℃攪拌5小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其為無色油狀物(0.375g，86％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.86(6H，m，J＝6.8，10.8Hz)，1.84-1.97(1H，m)，3.33(3H，s)，3.57(1H，d，J＝7.0Hz)，4.58(2H，d，J＝6.2Hz)，7.38-7.52(2H，m)，7.57-7.67(2H，m，J＝7.5，7.5Hz)，7.71-7.94(7H，m)，8.13-8.21(1H，m)，8.32(1H，s)，9.65(1H，t，J＝6.2Hz)，11.95(1H，s)。
      
 參考例96   N-{[3′-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀纈氨酸甲酯     
      
      按類似于參考例95的方法，并利用得自參考例94的N-{[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]磺酰基}纈氨酸甲酯(0.300g，0.797mmol)和根據(jù)US4054656等中所述的方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.255g，56％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.87(6H，m，J＝6.6，10.5Hz)，1.83-1.98(1H，m)，2.44-2.55(3H，m，J＝2.1Hz)，3.33(3H，s)，3.52-3.63(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.2Hz)，7.31(1H，s)，7.37-7.52(2H，m)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.72(1H，s)，7.78-7.89(4H，m)，8.25-8.37(1H，m)，9.70(1H，t，J＝6.3Hz)，12.21(1H，s)。
      
 參考例97   1-[(3-氯丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯     
      
      式中Et為乙基，在本說明書的其它化學(xué)式中同此。
      
 在0℃，向3-氯丙烷-1-磺酰氯(4.72g，26.7mmol)于THF(100mL)中的溶液中依次加入哌啶-2-羧酸乙酯(4.19g，26.7mmol)和三乙胺(3.72mL，26.7mmol)，并在加完之后將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯稀釋，用水、0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到標題化合物，其為黃色油狀物(6.44g，81％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.27(1H，m)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，1.33-1.50(1H，m)，1.59-1.72(3H，m)，2.05-2.17(3H，m)，3.06-3.27(3H，m)，3.54-3.63(1H，m)，3.70-3.77(2H，m)，4.12-4.22(2H，m)，4.52-4.59(1H，m)。
      
 參考例98   1-({3-[(3-氰基苯基)氧基]丙基}磺?；?哌啶-2-羧酸乙酯     
      
      將得自參考例97的1-[(3-氯丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯(2.00g，6.72mmol)，3-羥基芐腈(0.800g，6.72mmol)，碳酸鉀(0.928g，6.72mmol)和碘化鈉(0.101g，0.672mmol)于DMF(20mL)中的懸浮液在100℃攪拌51小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、0.5N氫氧化鈉水溶液、0.1N氫氧化鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲醇結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(1.34g，52％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.27(1H，m)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30-1.47(1H，m)，1.59-1.73(3H，m)，2.04-2.16(3H，m)，3.08-3.20(1H，m)，3.21-3.31(2H，m)，3.56-3.66(1H，m)，4.10-4.21(4H，m)，4.53-4.59(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.50(1H，t，J＝8.0Hz)。
      
 參考例99   1-[(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丙基)磺酰基]哌啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例94的方法，并利用得自參考例98的1-({3-[(3-氰基苯基)氧基]丙基}磺酰基)哌啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡綠色油狀物(1.21g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.28(4H，m)，1.31-1.48(1H，m)，1.59-1.75(3H，m)，2.03-2.15(3H，m)，3.07-3.38(5H，m)，3.61(1H，d，J＝13.0Hz)，3.98-4.09(2H，m)，4.11-4.22(2H，m)，4.51-4.63(1H，m)，6.69-6.79(1H，m)，6.80-6.96(2H，m)，7.22(1H，br)，2H隱藏。
      
 參考例100   1-[(3-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例99的1-[(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯和根據(jù)Journal of OrganicChemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.464g，59％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.25(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.27-1.45(1H，m)，1.55-1.71(3H，m)，2.00-2.15(3H，m)，3.05-3.18(1H，m)，3.19-3.29(2H，m)，3.54-3.63(1H，m)，4.05(2H，t，J＝6.2Hz)，4.09-4.18(2H，m)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，4.51-4.60(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.3Hz)，6.90-6.97(2H，m)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74-7.82(1H，m)，7.84-7.93(1H，m)，8.17(1H，d，J＝8.0Hz)，9.54(1H，t，J＝6.2Hz)，12.25(1H，br)。
      
 參考例101   1-[(3-{[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例99的1-[(3-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丙基)磺?；鵠哌啶-2-羧酸乙酯和根據(jù)US4054656等中所述的方法得到的5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為黃色粉末(0.270g，99％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.25(4H，m)，1.30-1.43(1H，m)，1.55-1.73(3H，m)，2.02-2.15(3H，m)，2.48-2.52(3H，m)，3.06-3.29(3H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.97-4.21(4H，m)，4.41(2H，d，J＝6.8Hz)，4.52-4.60(1H，m)，6.79-6.86(1H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32(1H，d，J＝1.1Hz)，9.62(1H，t，J＝6.3Hz)，12.20(1H，br)。
      
 參考例102   4′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-3-腈     
      
      按類似于實施例81的方法，并利用1-溴-4-(甲基磺酰基)苯和(3-氰基苯基)硼酸，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(10.4g，95％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.28(3H，s)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89-7.95(1H，m)，7.99-8.06(4H，m)，8.09-8.15(1H，m)，8.29(1H，t).   參考例103   4′-[(2-羥基-3-甲基丁基)磺?；鵠聯(lián)苯-3-腈     
      
      在-78℃，向得自參考例102的4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-3-腈(2.00g，7.77mmol)于THF(40mL)中的溶液中滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，5.34mL，8.55mmol)，并將該混合物在-78℃攪拌1小時。在-78℃，向該溶液中加入異丁醛(1.06mL，11.7mmol)，并將該混合物在-78℃進一步攪拌3小時。向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取，并用飽和的氯化納水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。剩余物通過硅膠色譜進行純化(25％～50％乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物，其為淡黃色油狀物(1.66g，65％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(3H，d，J＝6.8Hz)，0.82(3H，d，J＝6.8Hz)，1.57-1.70(1H，m)，3.39(2H，d，J＝6.1Hz)，3.74-3.82(1H，m)，4.84(1H，d，J＝5.7Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90-7.95(1H，m)，7.98-8.05(4H，m)，8.10-8.15(1H，m)，8.29(1H，t，J＝1.5Hz)。
      
 參考例104   1-{[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-3-甲基丁-2-醇鹽酸鹽     
      
      將得自參考例103的4′-[(2-羥基-3-甲基丁基)磺?；鵠聯(lián)苯-3-腈(1.60g，4.86mmol)，Raney-鎳(1.60g)和28％氨水(16mL)于THF(32mL)-甲醇(16mL)中的懸浮液在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌12小時。濾除不溶物，并將濾液減壓濃縮。將剩余物溶解于混合溶劑乙酸乙酯-二乙醚-甲醇，并向其中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(1.82mL)。濾集沉淀的固體，并將該固體用二乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(1.44g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.77(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，1.58-1.71(1H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.73-3.82(1H，m)，4.12(2H，br)，4.84(1H，d，J＝5.7Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.76-7.81(1H，m)，7.92-8.04(5H，m)，8.47(3H，br)。
      
 參考例105   N-({4′-[(2-羥基-3-甲基丁基)磺酰基]聯(lián)苯-3-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例104的1-{[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]磺?；鶀-3-甲基丁-2-醇鹽酸鹽和根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(0.774g，78％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，d，J＝6.8Hz)，0.81(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56-1.69(1H，m)，3.34-3.38(2H，m)，3.72-3.81(1H，m)，4.58(2H，d，J＝6.4Hz)，4.81(1H，d，J＝5.8Hz)，7.42-7.53(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.74-7.81(2H，m)，7.85-7.92(3H，m)，7.95-8.01(2H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.3，7.9Hz)，9.65(1H，t，J＝6.4Hz)，12.03(1H，br)。
      
 參考例106   N-[(4′-{[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]磺?；鶀聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      在0℃，向得自參考例105的N-({4′-[(2-羥基-3-甲基丁基)磺?；鵠聯(lián)苯-3-基}甲基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.300g，0.593mmol)和三乙胺(0.579mL，4.15mmol)于THF(6mL)中的懸浮液中滴加甲磺酰氯(0.083mL，1.07mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用0.1N鹽酸和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將剩余物用乙酸乙酯-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為淺黃色粉末(0.220g，76％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，2.44-2.59(1H，m)，4.58(2H，d，J＝6.1Hz)，6.71-6.80(1H，m)，6.86-6.96(1H，m)，7.37-7.54(2H，m)，7.55-7.68(2H，m)，7.70-7.83(2H，m)，7.82-7.98(5H，m)，8.17(1H，d，J＝7.6Hz)，9.65(1H，t，J＝5.9Hz)，12.29(1H，br)。
      
 參考例107   N-[(4′-{[2-(羥基氨基)-3-甲基丁基]磺酰基}聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      室溫下，向得自參考例106的N-[(4′-{[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]磺?；鶀聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺(0.180g，0.369mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入O-(三甲基甲硅烷基)羥胺(0.271mL，2.22mmol)，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯-二乙醚結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(0.125g，65％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(3H，d，J＝6.8Hz)，0.80(3H，d，J＝6.8Hz)，1.87-2.03(1H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.25-3.43(2H，m)，4.58(2H，d，J＝6.2Hz)，5.52(1H，br)，7.31(1H，s)，7.41-7.55(2H，m)，7.57-7.70(2H，m)，7.74-7.83(2H，m)，7.84-8.05(5H，m)，8.14-8.21(1H，m)，9.66(1H，t，J＝6.4Hz)，12.26(1H，br)。
      
 參考例108   5-({[(4-溴苯基)甲基]硫基}甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮     
      
      室溫下，向根據(jù)Tetrahedron Letter，2000，41，8661等中所述方法得到的5-(氯甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(2.00g，15.0mmol)，(4-溴苯基)甲硫醇(3.04g，15.0mmol)和碳酸鉀(2.48g，0.369mmol)于THF(4mL)中的溶液中加入O-(三甲基甲硅烷基)羥胺(0.271mL，18.0mmol)于DMF(40mL)中的懸浮液，并將該混合物在室溫下攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加水，并濾集沉淀的固體。該固體用水和二乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(3.97g，88％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.36(2H，s)，3.70(2H，s)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.52(2H，d，J＝8.3Hz)，11.29(1H，br)，11.39(1H，br)。
      
 參考例109   5-({[(4-溴苯基)甲基]磺?；鶀甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮     
      
      室溫下，向得自參考例108的5-({[(4-溴苯基)甲基]硫基}甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮(0.500g，1.67mmol)于DMF(5mL)中的溶液中加入間氯過苯甲酸(0.903g，3.67mmol)，并將該混合物攪拌12小時。向反應(yīng)混合物中加入水和飽和的碳酸氫鈉水溶液，并濾集沉淀的固體。該固體用水和二乙醚洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(0.508g，92％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.32(2H，s)，4.60(2H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.63(2H，d，J＝8.3Hz)，11.62(1H，br)，11.68(1H，br)。
      
 參考例110   4′-({[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺酰基}甲基)聯(lián)苯-3-腈     
      
      按類似于參考例93的方法，并利用得自參考例109的5-({[(4-溴苯基)甲基]磺?；鶀甲基)-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(0.308g，60％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.36(2H，s)，4.67(2H，s)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79-7.89(3H，m)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，s)，11.65(1H，br)，11.70(1H，br)。
      
 參考例111   5-[({[3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}磺?；?甲基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮     
      
      將得自參考例110的4′-({[(5-氧代-4，5-二氫-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]磺酰基}甲基)聯(lián)苯-3-腈(0.250g，0.705mmol)，Raney-鎳(0.250g)和28％氨水(5mL)于THF(5mL)-甲醇(5mL)中的懸浮液在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌4小時。濾除不溶物，并將濾液減壓濃縮。向剩余物中加入二乙醚，并濾集沉淀的固體，得到標題化合物，其為淺藍色粉末(0.250g，99％)。
      
 ESI-MSm/z 359.1[M+H]+   參考例112   4-(3-溴苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      式中Boc為叔丁氧基羰基，其在本說明書的其它化學(xué)式中同此。
      
 室溫下，向1-(3-溴苯基)哌嗪(6.97g，27.4mmol)和三乙胺(3.82mL，27.4mmol)于THF(60mL)中的溶液中加入焦碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯(5.97g，27.4mmol)，并將該混合物攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯和水稀釋，并用1N鹽酸中和。分出有機層，用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用己烷結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(5.39g，64％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，3.09-3.17(4H，m)，3.39-3.47(4H，m)，6.91-6.97(2H，m)，7.09(1H，t，J＝2.1Hz)，7.12-7.19(1H，m)。
      
 參考例113   4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      將得自參考例112的4-(3-溴苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(3.10g，9.09mmol)，氰化鋅(0.587g，5.00mmol)和四(三苯基膦)鈀(0.525g，0.454mmol)于DMF(30mL)中的懸浮液在80℃和氮氣氛下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物通過硅膠色譜進行純化(25％～40％乙酸乙酯/己烷)，并用己烷結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(2.10g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，3.16-3.24(4H，m)，3.40-3.48(4H，m)，7.16-7.21(1H，m)，7.25-7.31(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)。
      
 參考例114   4-[3-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      按類似于參考例94的方法，并利用得自參考例113的4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯，得到標題化合物，其為淡藍色油狀物(2.03g，100％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(9H，s)，3.04-3.13(4H，m)，3.17-3.51(6H，m)，3.50-3.82(2H，m)，6.71-6.80(2H，m)，6.92(1H，br)，7.16(1H，t，J＝7.2Hz)。
      
 參考例115   4-[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯     
      
      按類似于實施例87的方法，并利用得自參考例114的4-[3-(氨基甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯和根據(jù)Journal of Organic Chemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯，得到標題化合物，其為白色粉末(2.44g，92％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，3.03-3.14(4H，m)，3.39-3.50(4H，m)，4.43(2H，d，J＝6.4Hz)，6.76-6.88(2H，m)，6.97(1H，s)，7.18(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56-7.66(1H，m)，7.74-7.82(1H，m)，7.84-7.94(1H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.1，7.9Hz)，9.48(1H，t，J＝6.4Hz)，12.27(1H，br)。
      
 參考例116   4-氧代-N-[(3-哌嗪-1-基苯基)甲基]-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺二鹽酸鹽     
      
      向得自參考例115的4-[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯(2.40g，6.86mmol)于乙酸乙酯(10mL)-THF(50mL)-甲醇(40mL)中的懸浮液中加入4N氯化氫-乙酸乙酯(10.4mL)，并將該混合物在室溫下攪拌4小時，然后在50℃攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入二乙醚(約100mL)，并濾集沉淀的固體，得到標題化合物，其為白色粉末(2.18g，97％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14-3.26(4H，m)，3.31-3.42(4H，m)，4.45(2H，d，J＝6.4Hz)，6.83-6.93(2H，m)，7.00(1H，br)，7.22(1H，t，J＝7.8Hz)，7.62(1H，t，J＝7.6Hz)，7.75-7.83(1H，m)，7.90(1H，t，J＝7.6Hz)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，9.25-9.40(2H，m)，9.52(1H，t，J＝6.4Hz)，2H隱藏。
      
 參考例117   (5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯     
      
      室溫下，向3-氧代戊二酸二乙酯(26.0g，129mmol)于EtOH(250mL)中的溶液中加入肼(4.38g，129mmol)，并將該混合物在80℃攪拌3小時。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用二乙醚-己烷結(jié)晶，得到標題化合物，其為白色粉末(9.79g，45％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H，s)，4.08(2H，q，J＝6.9Hz)，5.34(1H，s)，9.53(1H，br)，11.39(1H，br)。
      
 參考例118   (5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸     
      
      室溫下，向得自參考例117的(5-氧代-2，5-二氫-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(5.00g，29.4mmol)于THF(20mL)-甲醇(20mL)-水(20mL)中的懸浮液中加入8N氫氧化鈉水溶液(11.0mL，88.0mmol)，并將該混合物在80℃下加熱攪拌3小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮，剩余物用水稀釋，并用6N鹽酸酸化。濾集沉淀的固體，用水洗滌，并在氮氣流下干燥，得到標題化合物，其為白色粉末(3.43g，82％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.45(2H，s)，5.33(1H，s)，10.52-12.13(3H，m)。
      
 參考例119   N-[(4′-羥基聯(lián)苯-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺     
      
      將根據(jù)Bioorganic&Medicinal Chemistry，2003，11，3457等中所述方法得到的4′-羥基聯(lián)苯-3-腈(1.40g，7.17mmol)，根據(jù)WO02/34726等中所述方法得到的5-溴-5-[2-(乙氧基)乙基]嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(2.00g，7.17mmol)和碳酸鉀(3.47g，25.1mmol)于DMF(40mL)中的懸浮液在室溫下攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，剩余物用甲醇-二乙醚結(jié)晶，得到4′-({5-[2-(乙氧基)乙基]-2，4，6-三氧代六氫嘧啶-5-基}氧基)聯(lián)苯-3-腈白色粉末(1.95g)。將所得白色粉末(1.50g，3.81mmol)，Raney-鎳(1.50g)和28％氨水(15mL)于THF(30mL)-甲醇(15mL)中的懸浮液在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌12小時。濾除催化劑，并將濾液減壓濃縮。剩余物用水稀釋，用1N鹽酸酸化，并濾除沉淀的不溶物。濾液用1N氫氧化鈉水溶液堿化，濾集沉淀的固體，并用水和EtOH洗滌，得到3′-(氨基甲基)聯(lián)苯-4-羥基化鈉(sodium olate)，其為淺綠色粉末(0.800g)。將所得淺綠色粉末(0.200g，0.904mmol)，根據(jù)Journal of OrganicChemistry(1978)，43(23)，4485-7等中所述方法得到的4-氧代-3，4-二氫-2-喹唑啉羧酸乙酯(0.132g，0.603mmol)和三乙胺(0.336mL，2.41mmol)于EtOH(10mL)中的懸浮液在90℃攪拌12小時。待使反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，加入2N氯化氫-EtOH(2mL)，并濾集沉淀的固體。該固體用EtOH洗滌，得到標題化合物，其為白色粉末(0.149g，67％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝6.1Hz)，6.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.42-7.50(3H，m)，7.55-7.64(2H，m)，7.73-7.80(1H，m)，7.87(1H，t，J＝7.6Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，9.51-9.64(2H，m)，12.01(1H，br)。
      
 參考例120   3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，得到標題化合物，其為黃色油狀物(1.25g，64％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.19(2H，m)，3.31-3.43(2H，m)，4.14(2H，t，J＝6.0Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.37-7.42(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8.1Hz)，14.94(1H，br)。
      
 參考例121   1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽     
      
      將得自參考例120的3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈(1.10g，3.350mmol)和Raney-鎳(1.0g)于7N氨/甲醇(50mL)中的溶液在室溫和氫氣氛(1atm)下攪拌5小時。濾除催化劑，向濾液中加入2N氯化氫/甲醇溶液。將該混合物濃縮，所得剩余物用EtOH/甲苯結(jié)晶，得到標題化合物，其為紅色粉末(1.39g，定量)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.08-2.19(2H，m)，3.38(2H，t，J＝7.0Hz)，3.89-4.05(2H，m)，4.11(2H，t，J＝5.9Hz)，6.89-6.97(1H，m)，7.00-7.09(1H，m)，7.17(1H，s)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，8.57(3H，br)，15.31(1H，br)。
      
 參考例122   4-[3-({[(5-甲基-4-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)羰基]氨基}甲基)苯氧基]丁酸乙酯     
      
      按類似于實施例97的方法，代替1-[3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)苯基]甲胺鹽酸鹽，而是采用得自參考例42的4-{[3-(氨基甲基)苯基]氧基}丁酸乙酯鹽酸鹽，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(580.0mg，64％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.89-2.01(2H，m)，2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，3.96(2H，t，J＝6.3Hz)，4.05(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，d，J＝6.4Hz)，6.76-6.83(1H，m)，6.85-6.94(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.1Hz)，7.31(1H，d，J＝1.1Hz)，9.60(1H，t，J＝6.3Hz)，12.06(1H，s)，3H隱藏。
      
 參考例123   3-{3-[(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，得到標題化合物，其為黃色油狀物(643.0mg，46％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.17-2.29(2H，m)，2.45(3H，s)，3.30(2H，t，J＝6.8Hz)，4.12(2H，t，J＝6.1Hz)，7.08-7.17(2H，m)，7.21-7.29(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，1H隱藏。
      
 參考例124   1-(3-{3-[(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}苯基)甲胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例121的方法，代替3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈，而是采用得自參考例123的3-{3-[(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐腈，得到標題化合物，其為藍色粉末(366.4mg，68％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.04-2.15(2H，m)，2.30(3H，s)，3.13-3.21(2H，m)，3.99(2H，q，J＝6.0Hz)，4.08(2H，t，J＝6.3Hz)，6.92-6.97(1H，m)，7.00-7.05(1H，m，J＝7.5Hz)，7.08-7.11(1H，m，J＝1.5Hz)，7.28-7.36(1H，m)，8.24(3H，br)，1H隱藏。
      
 參考例125   3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用1H-咪唑，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.65g，71％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.21-2.31(2H，m)，3.92(2H，t，J＝5.7Hz)，4.20(2H，t，J＝6.8Hz)，6.90-6.93(1H，m)，7.07-7.14(3H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，s)。
      
 參考例126   1-{3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例121的方法，代替3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈，而是采用得自參考例125的3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(1.25g，66％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.19-2.30(2H，m)，3.89-4.05(4H，m)，4.26(2H，t，J＝6.7Hz)，6.92(1H，d，J＝10.0Hz)，7.04(1H，d，J＝7.2Hz)，7.11(1H，br)，7.27-7.36(2H，m)，7.53(1H，s)，8.25-8.61(4H，m).   參考例127   3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用1H-1，2，4-三唑，得到標題化合物，其為無色油狀物(750.0mg，32％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35-2.45(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.7Hz)，4.42(2H，t，J＝6.7Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.24-7.29(1H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.97(1H，s)，8.06(1H，s)。
      
 參考例128   1-{3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例121的方法，代替3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈，而是采用得自參考例127的3-[3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基]芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(545.0mg，73％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20-2.31(2H，m)，3.93-4.03(4H，m)，4.38(2H，t，J＝6.9Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.9，8.3Hz)，7.04(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，s)，7.32(1H，t，J＝7.8Hz)，8.07(1H，s)，8.36(3H，br)，8.66(1H，s)。
      
 參考例129   3-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用1H-吡唑，得到標題化合物，其為無色油狀物(2.05g，88％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.31-2.42(2H，m)，3.92(2H，t，J＝5.9Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，6.24(1H，t，J＝2.1Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.20-7.29(1H，m)，7.32-7.41(2H，m)，7.53(1H，d，J＝1.5Hz)。
      
 參考例130   1-{3-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]苯基}甲胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例121的方法，代替3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈，而是采用得自參考例129的3-[3-(1H-吡唑-1-基)丙氧基]芐腈，得到標題化合物，其為白色粉末(1.88g，80％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(2H，tt，J＝6.5，6.5Hz)，3.90-4.02(4H，m)，4.28(2H，t，J＝6.9Hz)，6.23(1H，t，J＝2.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝1.9，8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝7.7Hz)，7.11(1H，s)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.44(1H，d，J＝1.3Hz)，7.73(1H，d，J＝1.9Hz)，8.39(3H，br)。
      
 參考例131   3-{3-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐腈     
      
      按類似于參考例2的方法，代替3-[(2-氯乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例4的3-[(3-氯丙基)氧基]芐腈；代替1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，而是采用5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇，得到標題化合物，其為白色粉末(1.01g，59％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.12-2.22(2H，m)，3.30(2H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，t，J＝6.1Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.36-7.54(6H，m)，7.88-7.97(2H，m)，14.32(1H，br)。
      
 參考例132   1-(3-{3-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}苯基)甲胺鹽酸鹽     
      
      按類似于參考例121的方法，代替3-(3-{[5-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}丙氧基)芐腈，而是采用得自參考例131的3-{3-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]丙氧基}芐腈，得到標題化合物，其為綠色粉末(859.7mg，77％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11-2.23(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.0Hz)，3.96(2H，d，J＝5.1Hz)，4.13(2H，t，J＝6.0Hz)，6.95(1H，dd，J＝2.0，8.2Hz)，7.05(1H，d，J＝7.3Hz)，7.16(1H，s)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.57(3H，m)，7.99(2H，dd，J＝1.6，7.6Hz)，8.50(3H，br)。
      
 參考例133   3′-(羥基甲基)聯(lián)苯-3-腈     
      
      向3-溴芐腈(1.20g，6.58mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.38g，0.33mmol)，2N碳酸鈉水溶液(21mL)和[3-(羥基甲基)苯基]硼酸(1.00g，6.58mmol)于EtOH(19mL)中的溶液，并將該混合物在氮氣氛下加熱回流10小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加水，并將該混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥，并濃縮。剩余物通過硅膠柱色譜進行純化(己烷/乙酸乙酯＝1/9→1/1)，得到標題化合物，其為黃色油狀物(1.28g，93％)。
      
 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.79(2H，d，J＝5.3Hz)，7.39-7.67(6H，m)，7.82(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，s)，1H隱藏。
      
 參考例134   3′-{[(1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]甲基}聯(lián)苯-3-腈     
      
      式中Ph為苯基，其在本說明書的其它化學(xué)式中同此。
      
 按類似于參考例31的方法，代替3-[(2-羥基乙基)氧基]芐腈，而是采用得自參考例133的3′-(羥基甲基)聯(lián)苯-3-腈，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.62g，69％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.30(2H，s)，7.03-7.11(6H，m)，7.32-7.40(9H，m)，7.42-7.53(2H，m)，7.63-7.70(1H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.78(1H，br)，7.81-7.87(2H，m)，7.97-8.02(1H，m)，8.12-8.14(1H，m)。
      
 參考例135   1-(3′-{[(1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]甲基}聯(lián)苯-3-基)甲胺     
      
      按類似于參考例20的方法，代替2-[(2-{[1-(三苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑-3-基]硫基}乙基)氧基]吡啶-4-腈，而是采用得自參考例134的3′-{[(1-三苯甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)氧基]甲基}聯(lián)苯-3-腈，得到標題化合物，其為無色油狀物(1.12mg，74％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.30(2H，s)，3.73-3.79(2H，m)，5.30(2H，s)，6.95-7.55(20H，m)，7.62(2H，s)，7.70(1H，s)，7.84(1H，s)。
      
 參考例136   5-聯(lián)苯-4-基-氧代-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸乙酯     
      
      按類似于參考例39的方法，代替5′-氨基-2，3′-聯(lián)噻吩-4′-羧酸乙酯，而是采用2-氨基-4-聯(lián)苯-4-基噻吩-3-羧酸乙酯，得到標題化合物，其為淡黃色粉末(1.97g，85％)。
      
 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.40(1H，d，J＝7.3Hz)，7.50(2H，t，J＝7.5Hz)，7.61-7.78(7H，m)，12.86(1H，br)。
      
 制劑例1   (1)實施例1的化合物 50mg   (2)乳糖34mg   (3)玉米淀粉10.6mg   (4)玉米淀粉(糊)5mg   (5)硬脂酸鎂0.4mg   (6)羧甲基纖維素鈣  20mg   總計   120mg   上述(1)-(6)通過常規(guī)方法混合，并通過壓片機壓制，得到片劑。
      
 制劑例2   (1)實施例2的化合物 10.0mg   (2)乳糖60.0mg   (3)玉米淀粉35.0mg   (4)明膠5mg   (5)硬脂酸鎂2.0mg   利用10％的明膠水溶液(0.03ml，相當(dāng)于3.0mg明膠)，將實施例2的化合物(10.0mg)、乳糖(60.0mg)和玉米淀粉(35.0mg)的混合物?；?，并經(jīng)過1mm篩網(wǎng)，在40℃干燥并再次過篩。將由此得到的顆粒與硬脂酸鎂(2.0mg)混合并壓制。將所得片芯用蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯樹膠的水溶液包衣。所得包衣片用蜂蠟拋光，得到包衣的片劑。
      
 制劑例3   (1)實施例3的化合物 10.0mg   (2)乳糖70.0mg   (3)玉米淀粉50.0mg   (4)可溶性淀粉  7.0mg   (5)硬脂酸鎂3.0mg   利用可溶性淀粉的水溶液(0.07ml，相當(dāng)于7.0mg可溶性淀粉)，將實施例3的化合物(10.0mg)和硬脂酸鎂(3.0mg)粒化，干燥，并與乳糖(70.0mg)和玉米淀粉(50.0mg)混合。壓制該混合物，得到片劑。
      
 實驗例1MMP-13抑制活性   [方法]   向10μg的MMP-13前體(GenzymeTechne公司)中加入1ml的試驗緩沖液(50mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM CaCl2，150mM NaCl，0.05％Brij-35)，并加入4-氨基苯基汞酸((4-アミノフエニル)第二水銀酸)(Sigma)至1mM的終濃度。通過在37℃保溫2小時，使MMP-13前體活化。
      
 在96孔黑板(Corning公司)中，向以試驗緩沖液稀釋的6.3ng/mlMMP-13溶液(49μl)中加入以二甲亞砜(DMSO)稀釋的試驗化合物(1μl)，并加入于試驗緩沖液中的620nM的Cy3-PLGLK(Cy5Q)AR-NH2(50μl，由Amersham Biosciences合成)，以啟動酶反應(yīng)。待在37℃保溫40分鐘之后，加入500mM EDTA溶液(6μl)，以終止反應(yīng)。就測定而言，利用Farcyte(Amersham Biosciences)在535nm激發(fā)波長和595nm測定波長下進行測量。酶抑制活性通過下式計算，并以抑制率(％抑制)表示   ％抑制＝100-(X-C)/(T-C)x100   T加入DMSO而沒加入試驗化合物的孔的數(shù)值；   C加入DMSO沒加入試驗化合物并且在加入底物溶液之前加入了EDTA溶液的孔的數(shù)值；   X加入試驗化合物的孔的數(shù)值。
      
 [結(jié)果]   下面說明了化合物(1μM)的MMP-13活性抑制率。
      
 表1      工業(yè)實用性   由于本發(fā)明的化合物(I)及其鹽以及它們的前藥具有優(yōu)異的MMP抑制作用，特別是MMP-13抑制作用，所以它們是預(yù)防或治療所有與MMP有關(guān)疾病的安全藥物，如關(guān)節(jié)疾病(例如變形性關(guān)節(jié)病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等)，骨質(zhì)疏松，癌癥，牙周疾病，角膜潰瘍，慢性潰瘍，病理性骨吸收(Paget氏病等)，腎炎，血管發(fā)生，動脈瘤，動脈硬化，肺氣腫，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，肝硬化，自身免疫性疾病(Crohn氏病、Sjogren氏病等)，癌侵潤或轉(zhuǎn)移等，或者它們也可以用作避孕藥。
      
 盡管已經(jīng)詳述本發(fā)明的一些實施方案如上，但是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員顯而易見的是，可以對所示的具體實施方案作出修改和變更，而實質(zhì)上不脫離本發(fā)明的教導(dǎo)和優(yōu)點。所以這些修改和變更包括在如權(quán)利要求書中所闡述的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍內(nèi)。 
      
本申請基于在日本提交的專利申請第2005-315267號，該申請的內(nèi)容引入本文作為參考。
      
權(quán)利要求
      
1.下式所示的化合物或其鹽
      
式中
      
A為鋅結(jié)合基團；
      
X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；
      
Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及
      
下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R1、R2、R3和R4各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子；
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5和R6各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R7和R8各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?br>
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
條件是，排除下列化合物或者其鹽
      
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，
      
5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，
      
5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，
      
4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，
      
N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及
      
N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺。
      
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其中A為任選具有取代基的吡咯基，任選具有取代基的咪唑基，任選具有取代基的吡唑基，任選具有取代基的三唑基，任選具有取代基的四唑基，或者式-C(O)NHOH所示的基團。
      
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其中Y為具有2～7個原子并任選具有取代基的間隔基。
      
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或者其鹽，其中下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R3a和R4a各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)任選具有取代基的氨基，
      
(v)任選具有取代基的烷基，或者
      
(vi)任選具有取代基的烷氧基，
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5a和R6a各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)任選具有取代基的烷基，
      
(iii)氰基，
      
(iv)鹵原子，
      
(v)任選具有取代基的芳基，或者
      
(vi)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R8a為
      
(i)任選具有取代基的烷基，或者
      
(ii)任選具有取代基的芳基。
      
5.選自下列的化合物，或者其鹽
      
4-氧代-5-苯基-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，
      
5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，
      
5-(2-氯苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，
      
5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，
      
5-(3-甲基苯基)-4-氧代-N-{3-[2-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)乙氧基]芐基}-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，
      
5-(3-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺，及
      
5-(2-氟苯基)-4-氧代-N-[(3-{[3-(1H-1，2，4-三唑-3-基氧基)丙基]氧基}苯基)甲基]-3，4-二氫噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-甲酰胺。
      
6.下式所示的化合物或者其鹽的前藥
      
式中
      
A為鋅結(jié)合基團；
      
X為CZ，其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；
      
Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及
      
下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R1、R2、R3和R4各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5和R6各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?br>
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R7和R8各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
條件是，排除下列化合物或者其鹽
      
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，
      
5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，
      
5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，
      
4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，
      
N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及
      
N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺。
      
7.一種藥物，其包含下式所示的化合物或者其鹽，或者它們的前藥
      
式中
      
A為鋅結(jié)合基團；
      
X為CZ其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；
      
Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及
      
下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R1、R2、R3和R4各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?br>
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5和R6各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?br>
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?br>
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R7和R8各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?br>
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
條件是，排除下列化合物或者其鹽，或者其前藥
      
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，
      
5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，
      
5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，
      
4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，
      
N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及
      
N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺。
      
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，其為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
      
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物，其中所述基質(zhì)金屬蛋白酶為基質(zhì)金屬蛋白酶-13(MMP-13)。
      
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物，其為預(yù)防或治療變形性關(guān)節(jié)病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。
      
11.一種抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的方法，該方法包括將有效量的下式所示的化合物或者其鹽或者它們的前藥給藥于哺乳動物
      
式中
      
A為鋅結(jié)合基團；
      
X為CZ其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；
      
Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及
      
下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R1、R2、R3和R4各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?br>
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5和R6各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R7和R8各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲?；?硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺酰基，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?br>
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
條件是，排除下列化合物或者其鹽或者它們的前藥
      
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，
      
5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，
      
5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，
      
4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，
      
N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及
      
N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺。
      
12.下式所示的化合物或其鹽，或者它們的前藥在制備基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑中的用途
      
式中
      
A為鋅結(jié)合基團；
      
X為CZ其中Z為氫原子或鹵原子，或者X為N；
      
Y為間隔基，其具有2～10個原子并任選具有取代基；及
      
下式所示的基團
      
為下式所示的基團
      
式中
      
R1、R2、R3和R4各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺?；?，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
下式所示的基團
      
式中
      
R5和R6各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺?；?br>
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲酰基，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
下式所示的基團
      
式中
      
R7和R8各自為
      
(i)氫原子，
      
(ii)鹵原子，
      
(iii)氰基，
      
(iv)羥基，
      
(v)硝基，
      
(vi)羧基，
      
(vii)任選具有取代基的烷氧基羰基，
      
(viii)任選具有取代基的氨基，
      
(ix)任選具有取代基的烷基，
      
(x)任選具有取代基的鏈烯基，
      
(xi)任選具有取代基的炔基，
      
(xii)任選具有取代基的芳基，
      
(xiii)任選具有取代基的烷氧基，
      
(xiv)任選具有取代基的芳烷氧基，
      
(xv)任選具有取代基的芳氧基，
      
(xvi)硫醇基，
      
(xvii)任選具有取代基的烷硫基，
      
(xviii)任選具有取代基的芳烷基硫基，
      
(xix)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基硫基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，
      
(xx)一-或二-烷基氨甲酰基-硫基，
      
(xxi)任選具有取代基的烷基磺酰基，
      
(xxii)任選具有取代基的芳基磺?；?，
      
(xxiii)任選具有取代基的芳烷基磺酰基，
      
(xxiv)任選具有取代基的氨甲?；?，
      
(xxv)一-或二-烷基氨基-硫代羰基氧基，
      
(xxvi)5-至8-員環(huán)的非芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，或者
      
(xxvii)5-至8-員環(huán)的芳香性雜環(huán)基，其除了碳原子之外還包含1～4個選自氮原子、硫原子和氧原子的雜原子，
      
條件是，排除下列化合物或其鹽，或者它們的前藥
      
{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}乙酸，
      
5-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}戊酸，
      
5-({3-[({[6-(甲氧基)-4-氧基-二氫喹唑啉-2-基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)戊酸，
      
4-{[3-({[(4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)羰基]氨基}甲基)苯基]氧基}丁酸，
      
N-[(2-{[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺，及
      
N-[(2-{[(3，5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]氧基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-甲酰胺。
      
全文摘要
      
本發(fā)明公開一種右式所示的酰胺衍生物，式中各符號如說明書中所定義的。該酰胺衍生物具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性，并且可用作藥物。
      
文檔編號A61P29/00GK101351453SQ20068004986
      
公開日2009年1月21日 申請日期2006年10月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
      
發(fā)明者奈良洋, 海江田啟, 佐藤健二郎, 寺內(nèi)淳 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社
      


                        
      
                        
      
                        
      
                            
                        
      

                        
                            
                    
      
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
      

                
                
      
                    
      
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