專利名稱：用于治療精神疾病和病癥的支鏈淀粉和支鏈淀粉激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開屬于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并且特別涉及心理學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng) 域，以及健康、飲食和營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域。在資料如American Psychiatric Association (美國精神病切、 會(huì))的D/agwoWc "wJ 5WzW/c"/ Maw認(rèn)/ o/Mewto/ Z)&(9rafe/^或DSM-IV 中描述了精神疾病和病癥(也稱為精神疾病或病癥)。精神疾病的寬泛 類別包括但不限于，心境障礙、焦慮癥、精神分裂癥和其它精神病病癥、 物質(zhì)相關(guān)疾病、睡眠障礙、軀體病樣精神障礙、進(jìn)食障礙疾患。心境障 礙的例子包括雙相抑郁和抑郁。落入上述病癥的較寬范疇內(nèi)的其它癥狀 可以在DSM-IV中見到，引入其全部作為參考。這些是影響數(shù)百萬人的 衰弱疾病，并且在治療、失去生產(chǎn)力和情感服務(wù)方面包括巨大花費(fèi)。在2001年，National Institute of Mental Health公布了描述美 國精神疾病患病率的統(tǒng)計(jì)總結(jié)。在該報(bào)告中，在給定年度估計(jì)有22.1% 的18歲和以上的美國人患有可診斷的精神病癥(Reiger等，(1993) Jrc/7zeve5 0/Gewera/尸^c/z,a^y 50:85094)。當(dāng)應(yīng)用到1998年的美國人口 普査時(shí)，受到影響的人數(shù)是4.43千萬。抑郁癥可以包括，嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性障礙和雙相抑郁 以及其它抑郁癥。美國18歲和以上年齡的人口中有大約9%至9.5%具有 抑郁癥狀。已經(jīng)報(bào)道，抑郁癥的直接花費(fèi)是大約800億美元，其三分之 二由商業(yè)承擔(dān)。與抑郁癥有關(guān)的非直接花費(fèi)，如失去生產(chǎn)力，更加難以 計(jì)算，原因在于諸如"賴工(presenteemn)"這樣的情況，其被描述為 在工作但是他們生產(chǎn)或參與的能力有限的人(Durso, Employee Benefit News, Dec 2004)。
另外一種精神病癥狀是焦慮癥。這些癥狀可以包括急性焦慮 癥、強(qiáng)迫性精神障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激性障礙廣泛性焦慮癥和恐怖癥。大約
1.91千萬年齡在18至54歲的美國成人(在給定年度在此年齡組中大約 13.3%的人)患有焦慮癥。另一個(gè)常見的精神病癥狀是進(jìn)食障礙病患。有三種主要類 型，神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥和暴食癥。這些精神病癥狀經(jīng)常與關(guān) 于身體形象的感知觀念有關(guān)，并且通常不依賴于實(shí)際的體重或體重指 數(shù)。據(jù)估計(jì)患有厭食癥的人的死亡率每年在0.56%,或每十年大約5.6%， 其比總?cè)丝谥心挲g在15-24歲的女性由于所有死亡原因的年死亡率高大 約12倍(Sullivan (1995)J證/謹(jǐn)細(xì)簡(jiǎn)/o/ c/2z', 152:1073-1074)。 應(yīng)該指出，精神疾病通常與其它的精神病癥的因素一同存在。另一種精神病癥狀是精神分裂癥。在給定年度，超過二百萬 人被臨床診斷有精神分裂癥，并且美國人口中此種疾病的終生患病率為 大約1%。精神分裂癥是一種慢性的使人衰弱的疾病，其使估計(jì)75%的 受治療患者從未達(dá)到完全痊愈。用更新的(非典型的)抗精神病藥治療 精神分裂癥經(jīng)常伴隨有體重增加和可能的糖尿病的副作用發(fā)生。精神分裂癥的典型類型包括類偏狂型精神分裂癥。這些人對(duì) 其他人很懷疑并且在他們行為的核心經(jīng)常具有迫害的大計(jì)劃?；糜X以及 更經(jīng)常的錯(cuò)覺是該疾病的主要和共同部分。具有錯(cuò)亂型精神分裂癥(青 春型精神分裂癥)的人言辭不連貫，并且可能具有不合時(shí)宜的情緒和情 感?；糜X通常不與錯(cuò)亂型精神分裂癥一起出現(xiàn)。緊張型精神分裂癥是一 個(gè)人極端孤獨(dú)、消極和孤立的情況，并且具有顯著的精神運(yùn)動(dòng)障礙。殘 余型精神分裂癥是一個(gè)人目前沒有遭受幻覺、錯(cuò)覺或錯(cuò)亂的言論和行 為，但在日常生活中缺乏動(dòng)力和興趣的情況。情感分裂性精神障礙是一 個(gè)人具有精神分裂癥以及心境障礙如嚴(yán)重抑郁癥、雙相躁狂癥或混合躁 狂癥的癥狀的情況。混合型精神分裂癥是這樣的情況癥狀滿足精神分 裂癥的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)、但不符合上述亞型的任何一種，或具有一種以上 亞型的特征而沒有清楚顯著的具體組別的診斷特征?？梢栽谌魏文挲g組中見到精神疾病和病癥。因此，可以在年 輕人和成年人(此處被定義為那些65歲或以下的人)以及嬰兒、兒童、 青少年和老年人(此處被定義為超過65歲的人)中見到這些病癥。實(shí) 際上，人群的某些年齡段可能特別傾向于具有某一病癥，如在青少年和年輕人中的飲食障礙病患。老年人可能特別易患諸如抑郁癥的病癥。目前的治療包括心理社會(huì)療法和行為療法、電驚厥療法、和 /或藥物療法。精神疾病治療的共同形式或至少一個(gè)治療組分是藥物的施 用。本領(lǐng)域所需要的是這樣的分子(1)有效治療對(duì)目前的抗抑郁劑 (如，三環(huán)類、單胺氧化酶抑制劑、選擇性血清素再吸收抑制劑)有抗 性的那些患者；(2)有效治療抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥或其它精神
疾病或病癥而沒有目前藥劑的不期望副作用；(3)具有更快的治療作用 啟動(dòng)，和/或(4)改善通常與例如抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥(僅舉 幾例)的精神病一同出現(xiàn)并且使得治療這些精神病更加困難的身體合并 癥(如，糖尿病、疼痛、體重增加)。本文引用的所用文獻(xiàn)通過引用以其全部并入。
概述在一個(gè)總的方面，所提供的方法包括使用治療有效量的支鏈 淀粉和其激動(dòng)劑、類似物或衍生物治療神經(jīng)病癥。在某些實(shí)施方式中， 精神病癥是心境障礙、焦慮癥、精神分裂癥或其它精神病癥、物質(zhì)相關(guān) 疾病、睡眠障礙、軀體病樣精神障礙和/或進(jìn)食障礙。在某些實(shí)施方式中， 精神病癥是抑郁癥或雙相性精神障礙。在某些實(shí)施方式中，精神病癥是 強(qiáng)迫性精神障礙。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法可以不包括治療飲 食障礙。在其它實(shí)施方式中，所提供的方式可以不包括治療厭食癥。在 某些實(shí)施方式中，所提供的方法可以不包括軀體病樣精神障礙。在某些 實(shí)施方式中，支鏈淀粉和其激動(dòng)劑、類似物或衍生物被用于治療飲食障 礙的隱伏的精神病狀。在某些實(shí)施方式中，支鏈淀粉和其激動(dòng)劑、類似 物或衍生物被用于治療軀體病樣精神障礙的隱伏的精神病狀。在某些實(shí) 施方式中，支鏈淀粉激動(dòng)劑可以不包括降鈣素和/或降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP)。仍然在其它的實(shí)施方式中，支鏈淀粉可以不包括降鈣素和/ 或CGRP的類似物。仍在另一方面，所提供的方法包括治療希望或需要治療的對(duì) 象中的精神病癥，其包括向所述對(duì)象施用治療有效量的支鏈淀粉、其激 動(dòng)劑、類似物或衍生物。在某些實(shí)施方式中，所述對(duì)象是超重的。在其 它實(shí)施方式中，所述對(duì)象是肥胖的。仍在其它的實(shí)施方式中，所述對(duì)象 瘦小、不超重或不肥胖。仍在其它實(shí)施方式中，所述對(duì)象具有代謝病癥。而在其它實(shí)施方式中，所述對(duì)象患有糖尿病、代謝綜合征、葡萄糖耐受 不良、或胰島素抵抗。在其它實(shí)施方式中，支鏈淀粉和其激動(dòng)劑、類似 物或衍生物利用它們改變偏食或食物渴求的能力在輔助所述對(duì)象方面 是有益的。在另一個(gè)總的方面，此處所提供的方法包括與傳統(tǒng)的精神疾 病治療方法聯(lián)合，施用治療有效量的支鏈淀粉或其激動(dòng)劑、類似物或衍
生物。在某些實(shí)施方式中，所述聯(lián)合包括施用電驚厥療法(ECT)。在
其它實(shí)施方式中，所述聯(lián)合包括另一種精神病藥物的施用。仍在其它實(shí) 施方式中，所述精神病藥物是三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑
(MAOI)、選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素和去甲腎上腺 素再吸收抑制劑(SNRI)、中藥抗抑郁藥(如St John's Wort或 //;^encwm)，或第二代抗精神病藥(SGA)的一種或多種。在另一個(gè)總的方面，此處所提供的方法包括治療另一種精神 病藥物的不期望副作用，包含給需要治療的對(duì)象施用治療有效量的支鏈 淀粉或其激動(dòng)劑、類似物和衍生物。在某些實(shí)施方式中，其它精神病藥 物是第二代抗精神病藥物。在某些實(shí)施方式中，其它精神病藥物的不期 望副作用是體重增加。在其它實(shí)施方式中，其它精神病藥物的不期望副 作用是糖尿病。在另一個(gè)總的方面，所提供的方法包括治療精神病癥，包括 施用治療有效量的化合物，該化合物通過其對(duì)代謝途徑或功能，包括但 不限于葡萄糖代謝、脂代謝、蛋白質(zhì)代謝以及全部能量代謝的調(diào)節(jié)作用 調(diào)節(jié)行為途徑。在某些實(shí)施方式中，行為途徑是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上 腺軸的至少一種組分的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF )途徑。在 一個(gè)實(shí)施方式中，行為途徑是多巴胺途徑。在其它實(shí)施方式中，行為途 徑是5HT!A途徑或包含5-羥色胺能系統(tǒng)的任何途徑。在某些實(shí)施方式中， 代謝或行為途徑是葡萄糖調(diào)節(jié)、糖皮質(zhì)激素反應(yīng)或應(yīng)激反應(yīng)的任何一 個(gè)。在某些實(shí)施方式中，所述化合物是支鏈淀粉或其激動(dòng)劑、類似物或 衍生物。仍然在另一方面，所提供的方法包括通過施用治療有效量的 化合物治療神經(jīng)病癥，所述化合物通過其對(duì)食物攝取的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)行 為途徑。在某些實(shí)施方式中，所述化合物是支鏈淀粉或其激動(dòng)劑、類似 物或衍生物。
在另一方面，本公開提供支鏈淀粉、其激動(dòng)劑、類似物或衍 生物在制備用于治療此處所述的精神病和病癥的藥物中的用途。在另一 方面，本公開提供支鏈淀粉、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物在制備用于治 療另一種精神病藥物例如第二代抗精神病藥物的不期望副作用的藥物 中的用途。
附圖簡(jiǎn)述

圖1A和1B是描述支鏈淀粉對(duì)應(yīng)激-誘導(dǎo)攝食的影響的圖。 在這些圖中，R表示受到束縛應(yīng)激的動(dòng)物而C表示沒有受到束縛應(yīng)激的 對(duì)照動(dòng)物。圖2是描述支鏈淀粉和對(duì)照試劑對(duì)小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱 的影響的圖。圖3是描述支鏈淀粉和對(duì)照試劑對(duì)大理石埋藏的影響的圖。
圖4是描述支鏈淀粉和載體對(duì)照對(duì)進(jìn)行強(qiáng)迫游泳測(cè)試的動(dòng) 物的影響的圖。圖5是描述支鏈淀粉和對(duì)照試劑對(duì)前脈沖抑制的影響的圖。
圖6是描述支鏈淀粉和對(duì)照試劑對(duì)苯環(huán)利定(PCP)誘導(dǎo)運(yùn) 動(dòng)的影響的圖。圖7A和7B是描述氯氮平對(duì)體重的影響的圖。圖7A中的圖 描述單獨(dú)的氯氮平對(duì)體重的影響，圖7B中的圖描述氯氮平和支鏈淀粉 聯(lián)合對(duì)體重的影響。圖8是描述支鏈淀粉和對(duì)照試劑對(duì)新物體識(shí)別的影響的圖。
詳述現(xiàn)在己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似 物、支鏈淀粉激動(dòng)劑類似物、支鏈淀粉衍生物、或它們的組合能夠調(diào)節(jié) 應(yīng)激系統(tǒng)和/或CRF和/或糖皮質(zhì)激素(GC)的作用，因而提供新的藥物 治療選擇。如此處所說明的，支鏈淀粉的施用表現(xiàn)出減少或保護(hù)免受應(yīng) 激及其影響(如，焦慮、強(qiáng)迫性行為、抑郁癥、精神病、飲食行為的改 變)。我們也在此說明，在具體的動(dòng)物行為測(cè)試中，支鏈淀粉施用導(dǎo)致 包括抗應(yīng)激、抗焦慮、抗抑郁和抗精神病作用的行為效果。在探索新的醫(yī)學(xué)治，療中，指出許多代謝病理(如糖尿病、肥胖)與行為功能障礙(如，嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥)有關(guān)。雖然這 些疾病一般被認(rèn)為是合并癥，但是最近有證據(jù)表明，在許多情況下行為
和代謝改變是生理相關(guān)的(Laugero等，(2001) ￡^foc77"o/ogy 142: 2796-2804; Laugero等，(2002) ￡^/oc〃>zo/ogy 143:4552-4562; Dallman等， (2003)尸亂胸/.爿c^/. 園 100:11696-11701; Laugero(2004)
K^wh'朋awt///o/twowm, Volume 68, Litwack(編輯))。這些似乎不相干的 疾病狀態(tài)之間的共同聯(lián)系可以是慢性應(yīng)激和腦CRF以及腎上腺皮質(zhì)類 固醇激素GC中的相關(guān)變化。 CRF禾tl GC分子在正常和應(yīng)激狀態(tài)下調(diào)節(jié)行為的、神經(jīng)內(nèi)分 泌的、自主的以及代謝的功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激和這些分子的 表達(dá)與活性的誘導(dǎo)與行為疾病如焦慮癥和抑郁癥高度相關(guān)，以及也與一 些肥胖和糖尿病高度相關(guān)。存在這樣的證據(jù)，其將CRF和腎上腺皮質(zhì)異 常與代謝綜合征、自身免疫性炎癥疾病、急性和慢性神經(jīng)退行性變、睡 眠障礙、慢性疼痛、進(jìn)食障礙疾患、慢性焦慮癥和嚴(yán)重抑郁癥聯(lián)系起來 (Wong等，(2000)尸roc. Ato/. JcaJ. U&4 97:325-330; Sarnyai等，(2001) 尸/zarm(2co/. 53:209-243; Heinrichs等，(1999) i^2z'〃/ere5 /Vac C7/w. ￡> <ic)cn>2o/. 13:541-554; Chrousos (2000)/"/1.丄(96e& We/"/1.
她威Z)匿d 24:S50畫S55; Peek等，(1995) ^肌淑爿c^/. 771: 665-676; Grammatopoulos等，(1999)丄鼎c" 354:1546-1549; Dallman等， (2003)尸rac.爿cad, ^Z&4 100: 11696-11701)。如本文所說明，在行為測(cè)試中，支鏈淀粉顯示出共有抗焦慮 藥、抗抑郁藥和抗神經(jīng)病藥劑的性質(zhì)。因此，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，支鏈淀粉 和支鏈淀粉激動(dòng)劑可以具有意料不到的治療精神病癥的能力?？梢员恢?療的精神病病癥包括心境障礙、焦慮癥、精神分裂癥和其它精神病病癥、 物質(zhì)相關(guān)疾病、睡眠障礙、軀體病樣精神障礙、進(jìn)食障礙和人格障礙。 這些化合物在治療具有代謝紊亂因素的精祌病癥如進(jìn)食障礙中，或在治 療具有精神病病癥的患者或具有精神病病癥并且也患有代謝紊亂的那 些患者中特別有效?？梢栽贒SM-IV中見到上述病癥的更多具體類型。下述僅僅 是可以通過本文公開的方法治療的病癥的例子。例子包括可以包含抑郁 癥和雙相精神障礙的心境障礙。它們可以進(jìn)一步被表征為嚴(yán)重抑郁癥、 情緒惡劣性障礙、I型雙相精神障礙、II型雙相精神障礙、循環(huán)情感性精神障礙、沒有另外具體列出的雙相精神障礙、由于醫(yī)療條件引起的心 境障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙、或沒有另外具體列出的心境障礙。焦慮 癥可以包括急性焦慮癥、特定恐怖癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫性精神障礙、 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、由于醫(yī)療條件引起的 焦慮癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和沒有另外具體列出的焦慮癥。精神分裂癥和其它精神病病癥以一般特征的體征和癥 狀——既陽性又陰性的一_為特征。精神分裂癥和其它精神病癥的陽性 癥狀表現(xiàn)為反映正常功能的過度發(fā)揮或扭曲，而陰性癥狀表現(xiàn)為反映正 常功能的縮減或喪失。陽性癥狀包括但不限于，錯(cuò)覺、幻覺、錯(cuò)亂的思 考或思維障礙、嚴(yán)重錯(cuò)亂的行為以及緊張型運(yùn)動(dòng)行為。陽性癥狀可以包 括兩個(gè)截然不同的層面"精神病層面"包括錯(cuò)覺和幻覺，而"錯(cuò)亂層面" 包括錯(cuò)亂的言語和行為。陰性癥狀包括但不限于，情感冷淡、精神性失 語癥和興趣動(dòng)機(jī)缺乏。情感冷淡一般表現(xiàn)為情感表達(dá)的范圍和強(qiáng)度的限 制。精神性失語癥一般表現(xiàn)為思考和言論的流暢和效率的限制。興趣動(dòng) 機(jī)缺乏一般表現(xiàn)為在目標(biāo)導(dǎo)向行為的起始中的限制。精神分裂癥和其它精神病癥包括精神分裂癥、精神分裂癥樣
精神障礙、情感分裂性精神障礙、妄想性精神障礙、簡(jiǎn)短型精神障礙、 共享型精神障礙、由于一般醫(yī)療條件引起的精神病癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神 病癥和沒有另外具體列出的精神病癥。情感分裂性精神障礙包括精神分 裂癥和嚴(yán)重抑郁癥、躁狂癥、或混合抑郁和燥狂發(fā)作的特征癥狀。物質(zhì)相關(guān)疾病包括物質(zhì)依賴、物質(zhì)成癮、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、 以及物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙。物質(zhì)依賴和成癮可與各種物質(zhì)一起出現(xiàn)，這 些物質(zhì)包括但不限于，酒精、煙堿、可卡因、類罌粟堿、麻醉藥、迷幻 劑、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)、吸入劑以及鎮(zhèn)定劑。物質(zhì) 誘導(dǎo)的焦慮癥可以在對(duì)物質(zhì)一包括但不限于，咖啡因、大麻、可卡因、 迷幻劑、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)以及吸入劑反應(yīng)時(shí)發(fā)生。 物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙可以在對(duì)物質(zhì)——包括但不限于，可卡因、迷幻劑、 類罌粟堿、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)以及吸入劑反應(yīng)時(shí)發(fā) 生。物質(zhì)相關(guān)疾病可以在對(duì)一種物質(zhì)或?qū)ξ镔|(zhì)的組合反應(yīng)時(shí)發(fā)生，如多 物質(zhì)相關(guān)疾病的情況。在一些實(shí)施方式中，所提供的方法包括藥物誘導(dǎo)精神病癥或 由疾病的治療產(chǎn)生的精神病癥的的治療。例如，快樂內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定調(diào)節(jié)障礙是在經(jīng)受多巴胺替代療法的帕金森病患者中識(shí)別的一種神經(jīng)心理行 為障礙。這些患者中的多巴胺替代療法似乎刺激中樞多巴胺能途徑并且
導(dǎo)致行為障礙，其與興奮劑成癮有關(guān)的癥狀有一些類似。Guwannom等， (2000) J.臉腳/.臉w腦wg. c/zza^y 68:423-428。進(jìn)食障礙可以包括神經(jīng)性厭食癥和沒有另外具體列出的進(jìn) 食障礙。這些進(jìn)食障礙可以包括暴食癥。在某些實(shí)施方式中，所提供的 方法涉及與進(jìn)食障礙有關(guān)的神經(jīng)疾病的治療。在其它實(shí)施方式中，所提 供的方法不包括進(jìn)食障礙的治療。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法不 包括厭食癥的治療。在其它實(shí)施方式中，所提供的方法可以被用于治療 與厭食患者有關(guān)的神經(jīng)疾病。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法不包括 暴食癥的治療。在一些實(shí)施方式中，所提供的方法可以被用于治療遭受間歇 性超常行為(IEB)的對(duì)象。IEB表現(xiàn)為各種病癥，包括暴食、物質(zhì) 濫用、酒精中毒、異常性行為和強(qiáng)迫性賭博。正B在偶爾的正常行為過 度轉(zhuǎn)變?yōu)榉磸?fù)的、間歇的、不良適應(yīng)的行為過度時(shí)發(fā)生。Corwin(2006) j，她46:11-15。
在一些實(shí)施方式中，所提供的方法可以被用于治療具有人格障礙的 對(duì)象，所述人格障礙包括但不限于，精神分裂樣人格障礙和精神分裂型 人格病。具有精神分裂樣人格障礙的個(gè)體也可能經(jīng)受抑郁癥和/或瞬時(shí)精 神病發(fā)作的癥狀，尤其是在對(duì)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)。具有精神分裂型人格病的個(gè) 體也可能經(jīng)受焦慮癥、抑郁癥和/或瞬時(shí)精神病發(fā)作的癥狀。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法可以不包括治療軀體病樣 精神障礙。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法可以包括軀體病樣精神障 礙但不包括身體疼痛的治療。仍在其它實(shí)施方式中，所提供的方法可以 包括與疼痛有關(guān)的精神疾病的治療。認(rèn)知缺損通常伴隨精神病和精神病癥。例如，認(rèn)知缺損可以 是精神分裂癥和雙相精神障礙的特征，并且認(rèn)知缺陷可以負(fù)面地影響這 些病癥的功能結(jié)果。Green (2006)丄C/m.尸^c/^^y 67 Suppl. 9:3-8。與
精神病癥有關(guān)的認(rèn)知缺損包括但不限于下述中的問題注意力和/或警惕 性、工作記憶、推理和/或解決問題、處理速度、視覺學(xué)習(xí)、言辭學(xué)習(xí)和 社會(huì)認(rèn)知。因此，在一些實(shí)施方式中，提供用于治療與對(duì)象中的精神病 有關(guān)的認(rèn)知缺損或缺陷的方法，其中所屬方法包括以有效改善認(rèn)知缺損或缺陷的量，將支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑、類似物或衍生物施用到需 要它的對(duì)象。用于測(cè)量認(rèn)知缺損或缺陷的方法和用于測(cè)量認(rèn)知功能改善 的方法在本領(lǐng)域中是熟知的。支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類 似物或支鏈淀粉衍生物也可以比一些其它的抗抑郁劑、抗焦慮藥和/或抗 精神病藥劑優(yōu)良，因?yàn)樗梢愿纳瓢殡S原發(fā)性精神病的認(rèn)知缺損癥狀。 支鏈淀粉的這種性質(zhì)可以導(dǎo)致被治療精神病的患者的更大依從性。在一個(gè)總的方面，考慮減少或緩解緊張狀態(tài)或調(diào)節(jié)應(yīng)激途 徑的化合物作為藥物治療劑可以是有用的。在另一總的方面，考慮能 影響或調(diào)節(jié)代謝紊亂以及精神病的或行為過程的化合物作為藥物治療 劑將是有用的。在另一總的方面，考慮能減少或逆轉(zhuǎn)代謝紊亂的化合 物作為精神疾病或病癥的藥物療法治療將是有用的?？紤]在所提供的 方法中有用的化合物可以是支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似 物和支鏈淀粉衍生物。在某些實(shí)施方式中，支鏈淀粉激動(dòng)劑可以不包括
降鈣素和/或CGRP。理論上，期望不僅治療精神疾病而且減輕該疾病的身體合并 癥的藥物將導(dǎo)致精神病患者中治療反應(yīng)和結(jié)果成功率的增加。身體合并 癥，如糖尿病，使伴隨精神疾病發(fā)生的病態(tài)加劇并且導(dǎo)致治療反應(yīng)的降 低。支鏈淀粉及其激動(dòng)劑在本文所述的方法中可特別有用，因?yàn)槠渚哂?抗糖尿病、抗肥胖和抑制食欲的作用。支鏈淀粉及其激動(dòng)劑進(jìn)一步可利 用它們改變偏食的能力在幫助對(duì)象方面是有益的，如在共同擁有的2005 年3月31日提交的美國專利申請(qǐng)第60/666,681號(hào)和2006年3月31曰 提交的PCT申請(qǐng)代理人檔案第0113-PCT-0號(hào)中所描述的，其每一個(gè)的 全部?jī)?nèi)容被引入作為參考。這些作用可以提高某些患者人群中的治療反 應(yīng)和結(jié)果成功率，所述某些患者人群遭受精神疾病并且表現(xiàn)出肥胖、肥 胖相關(guān)疾病或進(jìn)食障礙(如糖尿病、代謝綜合征、肥胖、庫欣氏癥候群、 庫欣病、非典型嚴(yán)重抑郁癥、精神分裂癥、季節(jié)性情感障礙、多囊卵巢 綜合征、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、夜間進(jìn)食綜合征、神經(jīng)性貪食癥、暴食癥和 慢性疲勞綜合征)。在某些實(shí)施方式中，所述方法不包括厭食癥的治療。 在其它實(shí)施方式中，所述方法包括治療與厭食癥有關(guān)的精祌疾病。另一總的方面還包括使用天然存在的和末梢分泌的支鏈淀 粉肽或支鏈淀粉激動(dòng)劑、類似物或衍生物治療精神病癥。在一些實(shí)施方 式中，提供用于對(duì)象中精神病癥的方法，其中所述方法包括以有效治療精神病癥的量將支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑、類似物或衍生物施用到需 要它的對(duì)象中。在一些情況下，所述精神病癥具有自然的或未經(jīng)確認(rèn)的 病因。在一些情況下，所述精神病癥可由對(duì)不同疾病的藥物或治療引起。 因此，在一些實(shí)施方式中，提供用于治療對(duì)象中由藥物誘導(dǎo)的精神疾病 或由疾病的治療引起的精神病癥的方法，其中所述方法包括以有效治療 精神病癥的量將支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑、類似物或衍生物施用到需 要它的對(duì)象。因?yàn)橹ф湹矸垭氖翘烊环置诘募に?，它可以減少通常存在 于接受當(dāng)前精神病癥處方治療和藥品的患者中的副作用概況。另外一個(gè) 總的方面包括能夠治療存在于對(duì)象中的精神病癥和代謝紊亂的化合物 的用途。支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似物或支鏈淀粉衍 生物也可以比其它一些抗抑郁劑、抗焦慮藥和/或抗精神病劑優(yōu)越，因?yàn)?它們不促進(jìn)體重增加，并且，實(shí)際上，可以引起體重降低。支鏈淀粉的 這種性質(zhì)可以導(dǎo)致受到精神病治療的患者的更大依從性。進(jìn)一步考慮支鏈淀粉或其激動(dòng)劑、類似物或衍生物可以與 其它的精神病藥物或療法聯(lián)合使用，如常規(guī)用于治療精神疾病的那些， 例如，三環(huán)抗抑郁劑和單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、選擇性血清素再吸 收抑制劑(SSRI)、血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、中藥 抗抑郁劑(如St John's Wort或/^; e〃cww)、第二代抗精神病藥物(SGA)、 心理分析、認(rèn)知行為療法以及人際療法。當(dāng)與其它的精神病藥物或療法 聯(lián)合使用時(shí)，支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑的施用可以與其它的精神病藥 物或療法同時(shí)發(fā)生或順序發(fā)生。例如，支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑可以 在其它精神病藥物治療的相同時(shí)間段內(nèi)施用，在與其它精神病藥物治療 重疊的時(shí)間段內(nèi)施用，或在與其它精神病藥物治療的施用不重疊的時(shí)間 段內(nèi)施用。當(dāng)聯(lián)合或添加治療時(shí)，支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑的有利性 質(zhì)可以消除或減輕目前可用的藥物的一種或多種不期望的副作用，如體 重增加、糖尿病。例如，SGA是治療與精神分裂癥和相關(guān)精神病狀態(tài)有關(guān)的 癥狀的有效療法。不論精神病治療中的這些進(jìn)展如何，積累的臨床數(shù)據(jù) 顯示了 SGA的應(yīng)用和體重增加、糖尿病和血脂障礙之間的關(guān)系 (American Diabetes Association等(2004) Z)勵(lì)"es C匿27: 596-601)。體 重增加可能是患者不依從其藥物的一個(gè)起作用因素。因此，與任何藥物治療一樣，它沒有給沒有服用該藥物和沒有正確服用該藥物的患者提供 任何益處。示例性的SGA如氯氮平和奧氮平已經(jīng)被確定為有可能引起 體重增加；此外，這兩種SGA也與糖尿病和血脂障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
支鏈淀粉有效降低由氯氮平治療引起的體重增加的能力被顯示在本文
實(shí)施例3中。此外，支鏈淀粉和支鏈淀粉激動(dòng)劑也能在糖尿病和血脂障
礙的治療中進(jìn)行治療或協(xié)助治療。支鏈淀粉激動(dòng)劑，普蘭林肽已經(jīng)被
FDA批準(zhǔn)為糖尿病(I型和II型)治療中胰島素的輔助療法。因此，當(dāng) 與其它的精神病藥物一起使用時(shí)，支鏈淀粉和支鏈淀粉激動(dòng)劑不僅可以 提供額外的精神病治療，而且也能消除那些其它精神病藥物治療的至少 一種負(fù)面副作用。如本文所用的，"對(duì)象"可以包括任何哺乳動(dòng)物，包括人。"對(duì) 象"也可以包括寵物(如狗、貓、馬)以及其它動(dòng)物。對(duì)象可以具有本 文所述的精神病癥的至少一種。從本文所公開的方法受益的對(duì)象可以是 超重或肥胖的；然而，它們也可以是痩的。它們可以具有除精神病癥以 外的代謝紊亂或癥狀。示例性的代謝紊亂包括糖尿病、代謝綜合征、胰 島素抵抗和血脂障礙。對(duì)象可以是任何年齡。因此，這些病癥可以在年 輕人和成年人(此處被定義為65歲或以下的那些)以及嬰兒、兒童、 青少年和老年人(此處被定義為超過65歲)中發(fā)現(xiàn)。實(shí)際上，人群中 的某些年齡段可能特別傾向于具有特定的癥狀，如在青少年和年輕人中 的進(jìn)食障礙。老年人可能特別容易患如抑郁癥的疾病。如本文所用的，并且在本領(lǐng)域是熟知的，"治療"是獲得有益 的或期望的結(jié)果一包括臨床結(jié)果的方法。"治療"或"減輕"疾病、病癥 或癥狀表示，與未治療病癥的相比，病癥或疾病狀態(tài)的病況程度、不期 望臨床表現(xiàn)或二者得以減少，和/或進(jìn)程的時(shí)程得以減緩或延長。為了本 文公開的方法的目的，有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于， 一種或 多種癥狀的緩和或改善、病癥程度的降低、病癥狀態(tài)的穩(wěn)定(即，不惡 化)、病癥進(jìn)展的延緩或減緩、病癥的改善或減輕以及好轉(zhuǎn)(無論部分 或全部)，不管是可檢測(cè)的還是無法檢測(cè)的。"治療"也可以表示與如果 不接受治療的預(yù)期生存期相比，延長了生存期。此外，治療不一定通過 施用一種劑量發(fā)生，而是常常在施用一系列劑量時(shí)發(fā)生。因此，治療有 效量，足以減輕疾病的量，或足以治療疾病、病癥或癥狀的量可以在一 次或多次給藥中被施用。
如此處所用的，除非另外指明或從上下文明顯可見，單數(shù)形 式"一個(gè)""一種"和"該"包括復(fù)數(shù)指代。例如，從上下文將明顯可見，"一
種"支鏈淀粉激動(dòng)劑可以包括一種或多種支鏈淀粉激動(dòng)劑。不希望束縛于理論，支鏈淀粉可以通過調(diào)節(jié)GC-應(yīng)答位點(diǎn) (如腦)和影響通常由GC (如CFR)表達(dá)和活性、行為、自主神經(jīng)系 統(tǒng)活性、神經(jīng)內(nèi)分泌作用以及代謝調(diào)節(jié)的功能，發(fā)揮其精神病的/行為的 作用。不希望束縛于理論，支鏈淀粉、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物可以 阻止或減少GC、腦CRF或慢性應(yīng)激的行為(如焦慮、抑郁)和代謝作 用(如攝取食物、致肥胖的)的影響。此外，支鏈淀粉可以具有一些與 其抗糖尿病或抗肥胖活性沒有直接關(guān)系的抗抑郁、抗焦慮、和/或抗精神 病活性。又，不希望束縛于理論，支鏈淀粉可以，部分地，通過調(diào)節(jié)， 或以另外的方式影響應(yīng)激途徑和/或CRF和/或GC調(diào)節(jié)作用而發(fā)揮作 用——該作用針對(duì)應(yīng)激介導(dǎo)的行為的、自主的、神經(jīng)內(nèi)分泌的以及代謝 的響應(yīng)。應(yīng)激、GC和CRF在心理和代謝功能中似乎具有錯(cuò)綜復(fù)雜的 關(guān)系。應(yīng)激對(duì)人和動(dòng)物中的神經(jīng)內(nèi)分泌(如下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸)、自主的、行為的(如焦慮、抑郁、物質(zhì)濫用、進(jìn)食)以及代謝(如 脂肪沉積、能量利用)功能具有顯著的作用(Dallman等(2002) //0rm0"M， B簡(jiǎn)力，朋t/ Be/z"v亍or pp 571-631， San Diego, CA USA: Academic Press )。所 有這些作用由GC調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽CRF介導(dǎo)許多應(yīng)激誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括食 物攝取和焦慮的急性抑制(Krahn等(1986) Braz" i^yearc/z 5w〃Ww 17:285-289; Dunn等(1990) Bra^ i^s. Bra^ i^ . "e乂 15:71-100; Smagin 等(1999)爿w. /.尸/2"',。/. 276:R1461國1468; Koob (1999) 尸"c/na^y 46:1167-1180)。 GC和CRF是緊密地相互依賴的，并且共同構(gòu)成功能性 的以及清楚描述的生理系統(tǒng)，該系統(tǒng)控制行為的、自主的、神經(jīng)內(nèi)分泌 和代謝的功能(Dallman等(2003) 100:11696-11701)。 GC和CRF的關(guān)系的破壞，如由應(yīng)激引起的那些破壞，可以 對(duì)健康具有顯著的影響。通過慢性升高的糖皮質(zhì)激素(人類中的皮質(zhì)醇、 嚙齒動(dòng)物中的皮質(zhì)脂酮)的中樞作用，慢性應(yīng)激促進(jìn)適口攝食(如單糖、 脂肪)。當(dāng)適口食物可得時(shí)，由于其在現(xiàn)代社會(huì)中豐富存在，慢性應(yīng)激 增加了所消費(fèi)適口卡路里的比例(Pecoraro等(2004) ￡m/ocw2o/ogy145:3754-3762; Laugero (2004) F"謹(jǐn)z'似//0w owe5, Volume 68. Ed. Gerald Litwack; Laugero等(2002) E"6foch"o/ogy 143:4552-4562)。在升高 GC的情況下，這種反應(yīng)的意義是，在腹部或軀干區(qū)域增加了脂肪沉積 ((Dallman等(2003)Prac. A^/.爿c^/. [/&4 100:11696-11701)，其是 心血管疾病發(fā)展的重要和獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子(Bjorntorp (1993) C^ew(y i^"wc/z 1:206; Carr等(2004) Z)&6efes 53:2087-2094)。事實(shí)上，內(nèi)源性 GC升高，如在庫欣氏病患者中，或通過外源性施用，如在患有狼疫的 患者中，引起代謝綜合征(軀干肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高甘油三 酉旨血癥)(Stewart (2003) The Adrenal Cortex, ffir〃z'aw《Tex^oc^ o/ 五"^foch朋/ogy,第10版，Saunders Publishing, U.S.)。而且，軀干肥胖以 升高的糖皮質(zhì)激素活性為特征，并且已假定，通過腎上腺皮質(zhì)合成和 GC分泌的活化作用，慢性應(yīng)激在軀干肥胖和代謝綜合征的發(fā)展中發(fā)揮 了重要作用(Bjorntorp (2001) Wev. 2:73-86; Rosmond等(2000)
L 8:445-450; Bjorntorp (1997)淑",扁13:795-803; (Dallman M.F., 2002)。皮質(zhì)醇過多或皮質(zhì)醇過少也是被很好地描述的精神病的特 征，并且患有代謝綜合征的患者顯示異常的皮質(zhì)醇分泌跡象并且更可能 與精神病如嚴(yán)重抑郁癥一起出現(xiàn)。慢性應(yīng)激和相關(guān)的中樞CRF活性的升 高被認(rèn)為在臨床抑郁、焦慮癥、物質(zhì)濫用、進(jìn)食障礙和代謝綜合征的發(fā) 展中起著關(guān)鍵作用(Chrousos等，(2000)/"r. 乂 (9&& We/w. A/eto6. Z)moW. 24:S50畫S55; Koob (1999) Szo/. P^c/h^ry 46:1167-1180)。事實(shí)上，現(xiàn)在 正在對(duì)小分子CRF拮抗劑在患有嚴(yán)重抑郁癥、 一般焦慮癥、進(jìn)食障礙以 及其它應(yīng)激相關(guān)病狀的患者中的治療作用進(jìn)行研究。支鏈淀粉是從胰腺卩細(xì)胞與胰島素一起共分泌的激素，其具 有多種包括葡萄糖調(diào)節(jié)作用在內(nèi)的代謝效應(yīng)。支鏈淀粉的葡萄糖調(diào)節(jié)作 用與其對(duì)胃排空、不適當(dāng)?shù)牟秃筇窃置谏叩囊种埔约笆澄飻z取的抑 審U的作用有關(guān)(Young (1997) Cw r. (9pz'". i^c/ocrwo/ogy <3 <i Dz'a/6e^' 4:282-290)。正在開發(fā)用于治療I型和II型糖尿病的支鏈淀粉激動(dòng)劑類 4以物，普蘭才木月太(Baron等，(2002) Cwr Drwg rarge& /mwwwe ￡> <iocr-A^to^o/. Z)woW. 2:63-82)并且最近被FDA批準(zhǔn)用于此類用途。由于具 有抗糖尿病作用，支鏈淀粉也是治療代謝綜合征的良好侯選物。而且， 由于其對(duì)動(dòng)物體重的作用，支鏈淀粉是用于人的侯選抗肥胖藥物(Mack等(2003) DzW咖52 (Suppl. 1) A389)。支鏈淀粉激動(dòng)劑包括支鏈淀粉激動(dòng)劑類似物，其例子在美國 專利5,686,411;美國專利6,610,824;美國專利5,998,367;美國專利 6,087,334; 2004年8月10日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第60/617,468號(hào);禾口 PCT申請(qǐng)第PCT/US2005/004631號(hào)中被描述，在此引入其全部作為參 考。在某些實(shí)施方式中，所提供的方法可以不包括降鈣素的使用。在某 些實(shí)施方式中，降鈣素是鮭魚降鈣素。在其它實(shí)施方式中，所提供的方 法可以不包括CGRP的使用。仍在其它實(shí)施方式中，所提供的方法可以 不包括CGRP或降鈣素的類似物的使用。因此，考慮所提供的方法可以 包括排除CGRP、降鈣素或它們的類似物的前提條件。"支鏈淀粉"表示被稱為支鏈淀粉并且從胰腺卩細(xì)胞分泌的人 肽激素，和其變種，其例子被描述在美國專利第5,234,906中，在此引 入其內(nèi)容作為參考。更具體地，支鏈淀粉是37個(gè)氨基酸的多肽激素， 通常與胰島素一起由胰腺卩細(xì)胞在響應(yīng)營養(yǎng)攝入時(shí)共分泌(見，例如 Koda等(1992)丄""cW 339:1179-1180)。在這個(gè)意義上，"支鏈淀粉"、"野 生型支鏈淀粉"和"天然支鏈淀粉"即未修飾的支鏈淀粉，可交互使用。 支鏈淀粉有時(shí)也被稱為"IAPP"。"激動(dòng)劑"表示誘發(fā)支鏈淀粉的生物學(xué)活性的化合物，例如， 在通過本領(lǐng)域已知的測(cè)量法——如本文所述的受體結(jié)合/競(jìng)爭(zhēng)研究評(píng)價(jià) 時(shí)，其具有比支鏈淀粉更好的效價(jià)或與支鏈淀粉相比在5個(gè)數(shù)量級(jí)(之 上或之下)內(nèi)，例如4、 3、 2或1個(gè)數(shù)量級(jí)。在一個(gè)實(shí)施方式中，術(shù)語激動(dòng)劑指可誘發(fā)與天然支鏈淀粉相 似的生物學(xué)效應(yīng)的化合物，例如化合物(1):在食物攝取、胃排空、胰 腺分泌或體重減少分析中具有與天然人參照肽相似的活性(2005年2月 11日提交的PCT申請(qǐng)第PCT/US2005/004631號(hào)，引入作為參考)，禾口/
或化合物(2):其在參照受體分析或在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合分析中與支鏈淀粉特異
地結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方式中，激動(dòng)劑在這樣的分析中將以優(yōu)于1 pM的 親和性結(jié)合，而在另一實(shí)施方式中，以優(yōu)于1-5 nM的親和性結(jié)合。這 樣的激動(dòng)劑可以包括含有支鏈淀粉的活性片段或小化學(xué)分子的多肽。在 一些實(shí)施方式中，激動(dòng)劑是肽，而不是小的化學(xué)分子。然而，考慮在 某些實(shí)施方式中，鮭魚降鈣素、降鈣素、CGRP、和/或它們各自的類似 物可以用附帶條件措詞從支鏈淀粉激動(dòng)劑的范圍中排除。在某些實(shí)施方式中，支鏈淀粉激動(dòng)劑不是小的化學(xué)分子并且小的化學(xué)分子可以用附帶 條件措詞從支鏈淀粉激動(dòng)劑的范圍中排除。激動(dòng)劑包括支鏈淀粉類似物和支鏈淀粉衍生物。"類似物" 表示這樣的肽，其序列衍生自支鏈淀粉的序列，包含插入、置換、延伸 和/或缺失，與支鏈淀粉或支鏈淀粉肽的區(qū)域具有至少一些氨基酸同一
性。類似物可以與天然支鏈淀粉具有至少50%或55%的氨基酸序列同一 性，或與天然支鏈淀粉具有至少70%、 80%、 90%或95%的氨基酸序列 同一性。在一種實(shí)施方式中，這樣的類似物可以包括保守的或非保守的 氨基酸置換(包括非天然氨基酸以及L和D型)。支鏈淀粉激動(dòng)劑類似 物是如本文所述的并且作為支鏈淀粉激動(dòng)劑行使功能的類似物。"衍生物"被定義為這樣的分子具有天然支鏈淀粉或類似物 的氨基酸序列、但額外具有其一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)基、(x-碳原子、末端 氨基或末端羧酸基團(tuán)的化學(xué)修飾?；瘜W(xué)修飾包括但不限于，添加化學(xué)部 分、產(chǎn)生新鍵和除去化學(xué)部分。在氨基酸側(cè)基的修飾包括，不限于，賴
氨酸S-氨基的酰化；精氨酸、組氨酸或賴氨酸的N-垸基化；谷氨酸或天
冬氨酸羧酸基團(tuán)的烷基化；和谷氨酸或天冬氨酸的脫酰胺作用。末端氨 基的修飾包括，不限于，去氨基、N-低碳垸基、N-二低碳垸基、約束的 烷基(如，支鏈的、環(huán)狀的、稠合的、金剛烷基)和N-?；揎棥Ｄ┒?羧基的修飾包括，不限于，酰胺、低碳烷基酰胺、約束的烷基(如，支 鏈的、環(huán)狀的、稠合的、金剛烷基)垸基、二烷基酰胺和低碳烷基酯修 飾。低碳烷基是C1-C4烷基。而且， 一個(gè)或多個(gè)側(cè)基或末端基團(tuán)，可以 由合成化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的保護(hù)基保護(hù)。氨基酸的a-碳可以被 單垸基化或二烷基化。人支鏈淀粉(hAmylm或h-amylm )具有下述氨基酸序列 Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln
Arg-Leu-Ala-Asn隱Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn誦Asn畫Phe-Gly-Ala-Ile國Leu-S er-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr隱Tyr (SEQ ID NO:l)。大鼠支f連淀粉 ( rAmylm )具 有 下 列 序 列
來自任何種的支鏈淀粉的應(yīng)用被考慮。在本文公開的方法的應(yīng)用中考慮的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括在 美國專利第5,686,411、 6,114,304禾B 6，410,511以及PCT申請(qǐng)公布號(hào)第WO 93/10146中描述的那些，其內(nèi)容全部在此被引入作為參考。這樣的
化合物包括具有下列式I的那些
iA廣X-Asn-Thr陽5Ala誦Thr隱Y-Ala-Thr-工。Gln-Arg-Leu-B廣Asn-"Phe誦Leu-C廣Di-E!-20FrG廣Asn-H廣Gly-25l廣J纊Leu-K廣L廣3。Thr-M丄-Val曙Gly-Ser-35Asn 陽Thr國Tyr(SEQ ID NO:3)
其中Ai是Lys、 Ala、 Ser或氫；
Bi是Ala、 Ser或Thr;
Q是Val、 Leu或Ile;
Di是His或Arg;
E！是Ser或Thr;
Fj是Ser、 Thr、 Gln或Asn;
Gi是Asn, Gln或His;
&是Phe, Leu或Tyr;
h是Ala或Pro;
h是Ile、 Val、 Ala或Leu;
K!是Ser、 Pro、 Leu、 lie或Thr;
"是Ser、 Pro或Thr;
Mi是Asn、 Asp或Gln;
X和Y是獨(dú)立選擇的氨基酸殘基，其具有相互化學(xué)鍵合、形成分子 內(nèi)連接的側(cè)鏈。C-末端部分可以是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨 基、芳基烷基、芳烷基氨基、垸氧基、芳氧基或芳烷氧基或羧基。用于 X和Y的合適的側(cè)鏈包括來源于下述的基團(tuán)可以形成二硫鍵的烷基巰 基；可以形成環(huán)內(nèi)酰胺的烷基酸和烷基胺；可以縮合并且被還原形成烷 基胺橋的烷基醛或烷基卣化物和烷基胺；或可以被連接形成烷基、鏈烯 基、炔基、醚或硫醚鍵的側(cè)鏈；優(yōu)選的烷基鏈包括具有大約1個(gè)至大約 6個(gè)碳原子的低碳烷基。本文所提供的應(yīng)用的另外的方面、組合物和方法涉及沒有被 橋連的SEQ ID NO:3的激動(dòng)劑類似物，并且其中X和Y獨(dú)立地選自Ala、 Ser、 Cys、 Val、 Leu禾BIle或烷基、芳基、或芳烷基酯以及Ser或Cys 的醚。示例性的化合物包括但不限于，des」Lys-人支鏈淀粉(SEQIDNO:4)、28pro-人支鏈淀粉(SEQ ID ^):5)、25'28'29 1"0-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:6) 、 18Arg25'28Pro-人支鏈淀粉 (SEQ ID NO:7)和 des」Lys"Arg""Pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:8)，其在治療的測(cè)試動(dòng)物 中全部都表現(xiàn)支鏈淀粉活性(如引起顯著的高乳酸血癥隨后是高血糖)。 除了具有支鏈淀粉的活性特征，與人支鏈淀粉相比時(shí)，發(fā)現(xiàn)本文提供的 某些化合物也具有更理想的溶解性和穩(wěn)定性特征。這些化合物的例子包 括25pro26VaP'29pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:9)、 25'28'2^10-人支鏈淀粉 和"Arg25'28pro-人支鏈淀粉。其它的化合物包括"Arg^s"Pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:10)、 des^Lys^Arg25'28'29 !^-人支鏈淀粉 (SEQ ID NO:ll)、 des-^ys2"8'29pn)-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:12)、 2、026^128'2、0-人支鏈 淀粉(SEQ ID NO: 13)、 231^1125 1"02 ^28'29 1"0-人支鏈淀粉(SEQ ID NO: 14) 、 23Leu25Pro26Val28Pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO: 15)、 desJLysMLei^Pro^Va^Pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO: 16)、 18Arg23Leu25Pro26Val28Pro-人支鏈淀粉 (SEQ ID NO: 17)、 18Arg23LeU25'28'29Pr0-人支鏈淀粉(SEQIDNO:18)、18Arg23LeU25'28Pr0-人支 鏈淀粉(SEQ ID NO: 19)、 171^231^1125'28'29 1"0-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:20) 、17Ile25'28'29Pro-人支鏈淀粉 (SEQ ID NO:21)、 des」Lys"Ile23Leu25'28'29pro-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:22)、 17Ile18Arg23Leu-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:23)、 "Ile"Arg23Leu26Val29pro-人支鏈淀粉 (SEQ ID NO:24)、 1711618八巧231^1125 1"026￥&128'29 1"0-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:25)、"Thr"His23Leu26Ala28Leu29pro"Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:26)、 "Thr"His23Leu26Ala29pro"Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:27)、 des」Lys"Thr"His23Leu26Ala28pro"Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:28)、 "Thr"Arg"His23Leu26Ala29pro"Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:29)、 13Thr18Arg21His23Leu28'29Pro31Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:30)和 13Thr18Arg21His23Leu25Pro26Ala28'29Pro31Asp-人支鏈淀粉(SEQ ID NO:31)。在本文公開的方法的應(yīng)用中考慮的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括支 鏈淀粉家族多肽-6(AFP-6))類似物，如在美國臨時(shí)申請(qǐng)第60/617,468和 PCT申請(qǐng)第PCT/US05/036456中所描述的，在此引入其全部作為參考。 成熟的AFP-6肽，也已知為垂體中間葉激素，具有下述氨基素序列HSY (SEQ ID NO: 32)。 AFP-6或AFP-6類似物在C-末端可以酰胺化 或不酰胺化。這樣的AFP-6類似物包括具有式II的那些
X廣X2-X3-X4-X5國X6-X7-X8國QVQNLSHRLWQL誦X2廣X22-X23國X24國X25-X
26-X27- X28-SAPV-X33-PSSPHSY (SEQ ID NO: 33)其中X!為不存在、 TQAQLLRVG (SEQ ID NO:34)、 SEQ ID NO:34的一個(gè)或多個(gè)連續(xù)氨基酸 的任何一個(gè)、N-芳基、或具有選自Cl-C18烷基、取代的烷基或雜芳基 部分的取代基的N-?；?；
X2是M、 S、 C、取代的L、 K、 D、或E，其中側(cè)鏈可以通過酰胺鍵或
能夠與X8形成鍵如二硫鍵或酰胺鍵的任何氨基酸連接；
X3是V、 D、 L、 G、 N、 A、或S; X4是V、 D、 L、 G、 N、 A、 S或T; Xs是V、 D、 L、 G、 N、 A、或S; X6是V、 D、 L、 G、 N、 A、 S、或不存在；
X 是T、 S、 Hse (高絲氨酸)、Ahb((S)-2-氨基-3-羥基-:3-甲基丁酸)或 (Ahp) (2R,3R)-2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸；
X8是M、 S、 C、取代的L、 K、 D、或E、或能夠與X2形成鍵例如 二硫鍵或酰胺鍵的任何氨基酸；
Xn是M、 G、 P、 A、或不存在；
X22是M、 G、 P、 A、或不存在；
X"是M、 G、 P、 A、或不存在；
Xm是M、 G、 P、 A、或不存在；
X25是M、 G、 P、 A、或不存在；
X26是R或不存在，其中當(dāng)X26不存在時(shí)，X27不存在； X27是Q或不存在，其中當(dāng)X27不存在時(shí)，X26不存在； X28是D或E; X33是D或E;和 其生物活性片段。在其它實(shí)施方式中，AFP-6類似物包括下述化合物，或活性
區(qū)域由下述化合物組成一一具有式(m)的氨基酸序列的化合物
X廣X2-QNLSHRLWQL-X『X『X"-X^-X17-X18-X19-X20-SAPV-X25-PS SPHSY (SEQ ID NO: 35)其中Xi是Q或不存在；
X2是V或不存在；
Xi是M、 G、 P、 A、或不存在；
Xm是M、 G、 P、 A、或不存在；
Xu是M、 G、 P、 A、或不存在；
Xw是M、 G、 P、 A、或不存在；
Xn是M、 G、 P、 A、或不存在；
X^是R或不存在，其中當(dāng)Xw不存在時(shí)，X19不存在； X^是Q或不存在，其中當(dāng)X^不存在時(shí)，X18不存在； X20是D或E; X25是D或E;和 其生物活性片段。在本公開的方法中使用的示例性AFP-6類似物的: 列包括
(SEQ ID NO:36)
ID NO:37)
(SEQ
(SEQ
ID NO:38)
QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID N〇:39) VQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:40) VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:41)
(SEQ ID NO:42)
(SEQ ID NO:43) NO:44)
CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY N〇:45)
(SEQ ID (SEQ IDPHSY(SEQ ID NO:46) HSY (SEQ ID NO:47) (SEQ ID NO:48) HSY (SEQ ID NO:49) PHSY(SEQ ID NO:50) PHSY(SEQ IDNO:51) (SEQ ID NO:52) NO:53)
(SEQ ID NO:54) NO:55)
V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:56)
NO:57)
HSY (SEQ ID NO:58)
HSY (SEQ ID N〇:59)
GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:60)
(SEQ ID NO:61)
NO:62)GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:63)
GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:64)
GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:65)
GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:66)在本文公開的方法的應(yīng)用中考慮的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括在美 國專利第6,087,334號(hào)中確定的類似物，在此引入其內(nèi)容作為參考。這
種有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括式IV的類似物
X!-Xaa廣X2-Xaa2-X3陽Xaa3-X4隱Xaa4-X5-Xaa5-X6 (SEQ ID NO:67)其中 X是Lys、 Arg或不存在；
X2是Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9 (SEQ. ID. N0.68)或Z-Xaa10SerThr，條件是 如果X2是Z-Xaa1QSerThr，則X!和Xaa!都不存在；
X3是AlaThr、 AlaSer、 SerMet、 GluThr或ValThr;
X4是ArgLeuAla、 HisLeuAla、 ArglleAla、 LysIleAla、 ArgMetAla、 HisMetAla、 LysMetAla或ArgLeuThr;
Xs或PheLeu、 Phelle、 PheMet、 TyrLeu、 Tyrlle、 TyrMet、 Trplle或 TrpMet;
X6是ArgSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:69)、 LysSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:70)、 HisSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:71)、 ProSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:72)、 ArgSerArgGlyTyr (SEQ ID NO:73)、 ArgThrSerGlyTyr (SEQ ID NO:74)、 ArgAlaSerGlyTyr (SEQ ID NO:75)、 AlaSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:76)、 ArgSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:77)、 HisSerAlaGlyTyr (SEQ ID NO:78)、 ArgSerGlyTyr (SEQ ID NO:79)、 ArgSer、 LysSer、 HisSer、 ArgThr、 ProSer或Arg;
Xaa!是Cys或不存在；
Xaa2是Cys或Ala;
Xaa3是Gln、 Ala或Asn;
Xaa4是Asn、 Ala或Gin;
Xaas是Val、 Ala、 Ile、 Met、 Leu、戊基Gly、或叔丁基Gly;Xaa6是Asn、 Gln或Asp;
Xaa7是Thr、 Ser、 Met、 Val、 Leu或lie;
Xaag是Ala或Val;
Xaa9是Thr或Ser;
Xaa10是Leu、 Val、 Met或lie;
Z是大約1至大約8個(gè)碳原子的烷?；虿淮嬖?； 和其藥學(xué)上可接受的鹽。應(yīng)當(dāng)指出，整個(gè)申請(qǐng)中的可選物被書寫為馬庫什基團(tuán)，例如， 每一個(gè)氨基酸位置包含超過一個(gè)的可能氨基酸。特別考慮馬庫什基團(tuán)的 每一成員應(yīng)當(dāng)被獨(dú)立考慮，因此包括另一個(gè)實(shí)施方式，并且馬庫什基團(tuán) 不被理解為單一單位。在本文公開的方法的應(yīng)用中考慮的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括在 PCT申請(qǐng)第PCT/US2005/004631號(hào)中描述的支鏈淀粉家族肽和類似物， 在此引入該申請(qǐng)的全部作為參考。這種有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑包括含有
式V的氨基酸序列的類似物Xaa! X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 X叫o Xaa!i X叫2 X叫3 Xa&4 X叫5 X叫6 Xaa" X叫s X叫9 X,o Xaa21 Xaa22 X映3 Xaa24 X映5 X晚6 Xaa27 X晚8 Xa&9 X,o X卿！ X叫2 (SEQ IDNO:80)其中
Xaa!是A、 C、 hC (高半胱氨酸)、D、 E、 F、 I、 L、 K、 hK (高賴氨 酸)、R、 hR(高精氨酸)、S、 Hse(高絲氨酸)、T、 G、 Q、 N、 M、 Y、 W、 P、 Hyp(羥脯氨酸)、H、 V或不存在；
Xaa3是A、 D、 E、 N、 Q、 G、 V、 R、 K、 hK、 hR、 H、 I、 L、 M、
或不存在；
Xaa4是A、 I、 L、 S、 Hse、 T、 V、 M、或不存在； Xaas是A、 S、 T、 Hse、 Y、 V、 I、 L、或M; Xaa6是T、 A、 S、 Hse、 Y、 V、 I、 L、或M; Xaas是A、 V、 I、 L、 F、或M; Xaa9是L、 T、 S、 Hse、 V、 I、或M; XaaK)是G、 H、 Q、 K、 R、 N、 hK、或hR; Xaau是K、 R、 Q、 N、 hK、 hR、或H; Xaa!2是L、 I、 V、 F、 M、 W、或Y; Xaa"是A、 F、 Y、 N、 Q、 S、 Hse、或T;Xaaw是A、 D、 E、 G、 N、 K、 Q、 R、 H、 hR、或hK; Xaa!5是A、 D、 E、 F、 L、 S、 Y、 I、 V、或M; Xaa^是L、 F、 M、 V、 Y、或I; Xaan是H、 Q、 N、 S、 Hse、 T、或V; Xaaw是K、 hK、 R、 hR、 H、 u (Cit)或n (Orn); Xaa^是F、 L、 S、 Hse、 V、 I、 T、或不存在； Xaa加是H、 R、 K、 hR、 hK、 N、 Q、或不存在； Xaa^是T、 S、 Hse、 V、 I、 L、 Q、 N、或不存在； Xaau是F、 L、 M、 V、 Y、或I; Xaa23是P或Hyp;
Xaa24是P、 Hyp、 R、 K、 hR、 hK、或H; Xaa25是T、 S、 Hse、 V、 I、 L、 F、或Y; Xaa26是N、 Q、 D、或E; Xaa27是T、 V、 S、 F、 I、或L; Xaa28是G或A;
Xaa29是S、 Hse、 T、 V、 I、 L、或Y; Xaa3o是E、 G、 K、 N、 D、 R、 hR、 hK、 H、或Q; Xaaw是A、 T、 S、 Hse、 V、 I、 L、 F、或Y;禾口 Xaa32是F、 P、 Y、 Hse、 S、 T、或Hyp;
其中X和Y能夠形成鍵并且是獨(dú)立選擇的殘基，該殘基具有可互 相化學(xué)鍵合形成分子內(nèi)連接的側(cè)鏈，如二硫鍵；酰胺鍵；可以形成環(huán)狀 內(nèi)酰胺的垸基酸和烷基胺；可以縮合并還原而形成烷基胺或亞胺橋的烷 基醛或垸基卣化物和烷基胺；或可以連接而形成烷基、鏈烯基、炔基、 醚或硫醚鍵的側(cè)鏈。垸基鏈可以包括具有大約1個(gè)至大約6個(gè)碳原子的低碳烷 基。在某些實(shí)施方式中，分子內(nèi)連接可以是二硫鍵、酰胺鍵、亞胺鍵、 胺鍵、烷基鍵或烯鍵。在某些實(shí)施方式中，X和Y獨(dú)立地選自Ser、 Asp、 Glu、 Lys、 Orn、或Cys。在某些實(shí)施方式中，X和Y是Cys和Cys。在 其它實(shí)施方式中，X和Y是Ser和Ser.。仍在其它實(shí)施方式中，X和Y 是Asp禾卩Lys或Lys禾卩Asp。有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑也可以包括含有式VI的氨基酸序列 的類似物X叫X映X, X叫X叫Xa^6 Xaa7 X卿X卿X叫o X叫iXaai2 Xaa" X叫5 X叫6 Xaan Xa一 X^19 X,o Xa&i Xaa22 P
Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO:81)，其中
Xaa!是A、 C、 D、 F、 I、 K、 S、 T、或不存在；
Xaa2是C、 D、 S、或不存在；
Xaa3是A、 D、 N、或不存在；
Xaa4是A、 L、 T、或不存在；
Xaas是A或S;
Xaa6是T、 A、 S、或V;
Xaa 是C、 K、或A;
Xaa8是A、 V、 L orM;
Xaa9是L或T;
Xaau)是G、 H、或Q;
Xaan是K、 R、 Q、或hArg;
Xaau是L、 W、或Y;
Xaai3是A、 F、 N、 Q、 S、或T;
Xaai4是A、 D、 E、 G、 N、 K、 Q、或R;
Xaau是A、 D、 E、 F、 L、 S、或Y;
Xaai6是L或F;
Xaan是H、 Q、 S或V;
Xaa8是K、 R、 hArg、 u(Cit)、或n(Orn);
Xaa^是F、 L、 S、或不存在；
Xaa加是H、 Q、或不存在；
Xaau是T、 N、或不存在；
Xaan是F、 L、 M、 V、或Y;
Xaa24是P或R;
Xaaw是T或V;
Xaa犯是E、 G、 K、或N;
Xaa^是A或T;禾口
Xaa32是F、 P或Y。有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑也可以包括含有式VII的氨基酸序列 的類似物X叫X肌2 X晚Xaa4 Xaa5 T Xaa7 X卿X卿X叫o X叫i L Xaa" X叫4 Xaa]5 L X肌"X叫8 X^19 X肌20 X^21 X晚2 P X晚^ T NXaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO:82),其中 Xaa!是A、 C、 F、 I、 K、 S、或不存在； Xaa2是C、 D、或S; Xaag是A、 D或N; Xaa4是A、 L或T; Xaa5是A或S; Xaa7是C或K; Xaa8是A或V; Xaa9是L或T;
X叫o是G、H、或Q;
X叫i是K、R、或hArg;
Xaa13是A、F、N、 S、或T;
X叫4是A、D、E、 G、 N、 Q、或R;
Xaa!5是A、E、F、 L、 S、或Y;
X肌n是H、S、或V;
X叫8是K、R、hArg、 u (Cit)、或n (Orn
是F、L、或S;
Xaa2C)是H或Q; Xaa21是T或N; Xaau是F、 L、 M、 V、或Y; Xaa24是P或R; Xaa27是T或V; Xaa犯是E、 G、 K或N; Xaa^是A或T;以及 Xaa32是F、 P、或Y。有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑也可以包括含有式vm的氨基酸序
列的類似物X叫X映Xaa3 X叫Xaa5 Xa^ Xaa7 X卿X卿X叫o X叫i Xaa12 >Caa13 乂33]4 乂aai5 乂aai6 Xaa17 Xaa18 Xaa19 乂3320 Xaa2i >Caa22 P
Xaa24 T N Xaa27 G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO:83)，其中 Xaa!為A、 C、 D、 F、 K、 T、或不存在； Xaa2為A、 C、 D、 S、或不存在； Xaa3為A、 D、 N、或不存在；Xaa4為A、 L、 T、或不存在; Xaa5為A或S; Xaa6為A、 S、 T、或V; Xaa 為A、 C或K; Xaa8為A、 L、 M、或V; Xaa9為L或T;
Xaa10為G、 H或Q;
乂aau為K、 Q或R;
Xaa12為L、 W或Y;
乂叫3為A、 N、 Q、 S或T;
Xaa14為A、 D、 E、 G、 K、 N、
Xaa15為A、 D、 E、 F、 L、 S、
Xaa16為F或L;
Xaa17為H、 Q、 S或V;
Xaa18為K或R;
乂叫9為F、 L、 S、或不存在；
乂叫o為H、 K、 Q、或不存在；
Xaa21為Q、 T、或不存在；
Xaa22為F、 L或Y;
X映4為P或R;
Xaa27為T或V;
Xaa30為E、 K或N;
Xaa31為A或T;和
Xaa32為F、 Y、或不存在。在一個(gè)總的方面，式V、 VI、 VII、或vm的序列進(jìn)一步包 括l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12或更多個(gè)置換、插入、缺 失、延伸和/或衍生修飾。在某些實(shí)施方式中，式V、 VI、 VII、或VIII 的序列包括在24位的缺失。在某些實(shí)施方式中，式V、 VI、或VII的序 列包括22位和23位氨基酸之間插入的Val。在其它實(shí)施方式中，式V、 VI、或VII的序列包括22位和23位氨基酸之間插入的Gln。仍在其它 實(shí)施方式中，式V、 VI、或VII的序列包括22位和23位之間的Gln-Thr-Tyr 序列。而在另外的實(shí)施方式中，式V、 VI、或VII的序列包括22位和23位之間的Leu-Gln-Thr-Tyr序列(SEQIDNO:84)。在另一個(gè)總的方面， 式V、 VI、或VII的修飾可以在N-末端。在某些實(shí)施方式中，式V、 VI、 或VII的N-末端部分具有添加的辛基甘氨酸。在其它實(shí)施方式中，式V、 VI、或VII的N-末端部分具有添加的異構(gòu)帽。其它的實(shí)施方式在PCT 申請(qǐng)第PCT/US2005/004631中被描述并且引入作為參考。關(guān)于人支鏈淀粉(SEQIDNO:l;人支鏈淀粉)、大鼠支鏈淀 粉(SEQ ID NO:2;大鼠支鏈淀粉)以及鮭魚降鈣素(sCT ) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:85)所述的
示例性化合物——其在指明的位置(一個(gè)或多個(gè))被修飾——包括(1-7
人支鏈淀粉)("Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:86);
(1-7人支鏈淀粉)(u'"Arg22Leu 8-27sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:87);
(1-7人支鏈淀粉)(u"Arg24pro 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:88);
(1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-24 sCT)(30-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:89);
(1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-21 sCT)(27-37大鼠支鏈淀粉)(SEQ ID NO:90);
(8Val9Leu1QGly 1-15人支鏈淀粉)("Arg 16-27 sCT)(31-37人支鏈淀 粉)(SEQ ID NO:91);
(^Ala 1-7人支鏈淀粉)(u'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:92);
(3Ala 1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:93);
(4Ala 1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:94);
(6Ala 1-7人支鏈淀粉)("'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:95);
(2Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:96); (異構(gòu)帽-7AlaH"Arg 5-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:97); (4Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:98); (5Ala"'"Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:99);(6Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:100); (1-7人支鏈淀粉)。Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:101);
(13Ser14Gln15Glu 1-16人支鏈淀粉)("Arg3。Asn32Tyr 17-32 sCT) (SEQ ID NO: 102);
(3Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:103); (乙?；?2'7Agy1U8Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:104);
(乙?；?2'7Agy 1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀 粉)(SEQ ID NO: 105);
(異構(gòu)帽畫7Ala"AibULys(For)"Aib"Lys(For) 5-27 sCT)(33-37人支鏈 淀粉)(SEQ ID NO: 106);
(異構(gòu)帽-7Ala^AibHLys(Fory7Aib"Lys(For) 5-24sCT)(30-37人支鏈 淀粉)(SEQ ID NO: 107);
(異構(gòu)帽-7Ala"AibHLys(Fory7Aib"Lys(For) 5-22 sCT)(28，29Pro 28-37 人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:108);
(異構(gòu)帽-7Ala"Aib"Lys(For)"Aib"Lys(For) 5-21 sCT)(28'29Pro 27-37 人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:109);
(1-7人支鏈淀粉)(LLQQWQKLLQKLKQ (SEQ ID NO:llO))
(28Pro29Arg32Thr 27-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO: 111);
(1-7人支鏈淀粉)(LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO:112))
(28Pro29Arg32Thr 28-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO: 113);
(6Ser 1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:114);
(6Val 1-7人支鏈淀粉)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:115);
(1-7人支鏈淀粉)(u"Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37人支鏈 淀粉)(SEQ ID NO:116);
(1-7人支鏈淀粉)(HArg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37人支鏈淀 粉)(SEQ ID NO:117);
(1-7人支鏈淀粉)(UArg 8-16 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支 鏈淀粉)(SEQ ID NO:118);(1-7人支鏈淀粉)(HArg 8-15sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支 鏈淀粉)(SEQ ID NO: 119);
(1-7人支鏈淀粉)(HArg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37人支 鏈淀粉)(SEQ ID NO: 120);
(1-7人支鏈淀粉)(u"Lys(For) 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:121);
(6D-Thr 1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO:122);
(乙酰基-l-7人支鏈淀粉)(n'"Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37人支 鏈淀粉)(SEQ ID NO: 123);
(乙?；笰la 1-7人支鏈淀粉)(HLys(PEG5000,Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQIDNO:124);
(乙酰基」Ala 1-7人支鏈淀粉)("Arg"Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:125);
(1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-21 sCT)(19-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO: 126);
(1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37人支鏈 淀粉)(SEQ ID NO:127);
(1-7人支鏈淀粉)(8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:128);
(5Ser 1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:129);
(1-12人支鏈淀粉)("Arg 13-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:130);
(1-12人支鏈淀粉)("Arg 13-24 sCT)(30-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:131);
(5Ser15Glu18Arg 1-18人支鏈淀粉)(19-24 sCT)(30-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO: 132);
(6Hse 1-7人支鏈淀粉)(u'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:133);
(6Ahb 1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:134);
(6Ahp l-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQID NO:135);
6Thr(OP03H2) 1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀 粉)(SEQ ID NO: 136);
(7Ala1U8Arg 5-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO: 137);
(1-7人支鏈淀粉)(11，180111 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:138);
(1-7人支鏈淀粉)(n"Cit 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:139);
(1-7人支鏈淀粉)(11，18高賴氨酸8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO: 140);
(L-辛基甘氨酸-l-7人支鏈淀粉)("'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀 粉)(SEQ ID NO:141);
(N-3,6-二氧雜辛?；?l-7-人支鏈淀粉)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37人 支鏈淀粉)(SEQ ID NO:142);
(環(huán)(l-7)」Asp7LysU"Arg 1-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:143);
(環(huán)(2-7)-2Asp7Lys 1-7人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈 淀粉)(SEQ ID NO:144);
(環(huán)(2-7)人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO: 145);
(1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉-9Anc) (SEQ ID NO: 146);
(1-7人支鏈淀粉)(u^Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉-L-辛基甘氨 酸)(SEQ ID NO: 147);
(N-異己?；?l-7-人支鏈淀粉)(n"Arg 8-27sCT)(33-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO:148);
(1-7人支鏈淀粉)(11，18高精氨酸8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉) (SEQ ID NO: 149);
(屮he 1-7人支鏈淀粉)(n'"Arg 8-27 sCT)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:150);
(1-7人支鏈淀粉)(u'"Arg 8-24 sCT)(32Thr 30-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:151);(1-7人支鏈淀粉)(n，"Arg 8-27 sCt)(33-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:152);
(15Glu18Arg 1-18人支鏈淀粉)(19-24 sCT)(30-37人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:153);
(13Ala14Asp15Phe 1-18人支鏈淀粉)(19-23 sCT)(30-37人支鏈淀粉) (SEQIDNO:154);禾口
(2-18人支鏈淀粉)(19-23 sCT)(30-36人支鏈淀粉)(SEQ ID NO:155)。在本文提供的組合物和方法中有用的肽，如上述的那些，可 以是酸或酰胺的形式。也在本文提供的組合物和方法中使用的示例性肽包括 KCNTATCVLGKLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 156) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 157) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPPTNTGSNTY (SEQ ID NO: 158) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO: 159) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTLPPTNVGSNTY (SEQ ID N〇:160) KCNTATCVLGRLANFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 161) ACNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 162)
(SEQ ID NO: 163) (SEQ ID NO:164) CANLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 165) 異己酰基-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:166)
CSNASTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 167) CSNLATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 168) CSNLSACVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:169) KCNTATCVLGRLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:170) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 171) CSALSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 172) Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 173)
Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 174)異己?；?STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:175)
異己酰基-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO: 176)
異 己 酰 基
-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 177)
異 己 酰 基
-STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:178)
KCNTATCLLQQLQKLLQKLKQYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 179) KCNTASCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 180) KCNTAVCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:181) KCNTATCVLGRLSQELHRYPRTNTGSNTY (SEQ ID N〇:182) KCNTATCVLG[K(For)]LSQELH[K(For)L]QTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 183)
NO: 184)
N〇:185) Ac—
(SEQ ID NO: 186) NO: 187)
NO:188)
KCNTATCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSNTY KCNTSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY KCNTATCATQRLSQELHRLQTYPRTNVGSNTY KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY
(SEQ ID
(SEQ ID
(SEQ ID NO: 189) (SEQ ID NO: 190) (SEQ ID NO:191) (SEQ ID NO: 192) (SEQ ID NO: 193)
KCNTA(Hse)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID(SEQ ID (SEQ ID
NO: 194)
KCNTA(Ahb)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY NO:195)
KCNTA(Ahp)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY NO:196)
KCNTAT(OP〇3H2)CVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 197)
KCNTATCVLG(Orn)LSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 198)
NO:199)
NO:200)
(SEQ ID
酸KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY ;?；bCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
(SEQ ID
L-辛基甘隻 (SEQ ID NO:201)
N-3,6-二氧雜 (SEQ ID NO:202)
KCNTATCMLGRYTQDFHRLQTYPRTNTGSNTY NO:203)
DSNLSTKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:204) KDNTATKVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:205) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:206)
NO:207)
(SEQ ID NO:208)
N-異己?；?KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:209)
NO:210)
FCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID N〇:211)
(SEQ IDNO:212)
KCNTATCVLGRLSQELH(Orn)LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:213)
ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:214) 1-辛基甘氨酸-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:215)
異己?；?CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:216)
KCNTATCVLG(Cit)LSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:217)
NO:218)
(SEQ ID NO:219)
KCNTSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSEAF (SEQ ID NO:220) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPTNVGSEAF (SEQ ID NO:221) KCNTATCVLGRLSRSLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:222) KCNTATCVTHRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:223) KCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:224) CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT (SEQ ID NO:225)
NO:226)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSETF (SEQ ID NO:227)
ACDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:228)
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSKAF (SEQ ID NO:229)
KCDTATCVTHRLAGLLSRSQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:230)
NO:231)
KCNTATCVLGRLAAFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:232) SCNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:233) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:234) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:235)KCNTATCVLGRLNEYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:236) SCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:237) KCNTATCVLGRLTEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:238) KCNTATCVLGRLAEFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:239) KCNTATCVLGRLTDYLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:240) KCNTATCVLGRLAQFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:241) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:242) KCNTATCVLGRLADFLHRFHTFPRTNTGSNTY (SEQ ID N〇:243) KCNTATCVLGRLADFLHRFQTFPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:244) CNTATCVLGRLADFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:245) KCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:246) KCNTATCVLGRLFDFLHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:247) KCNTATCVLGRLAAALHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID
NO:248)
TCDTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:249) CSNLSTCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:250) KCNTATCATQRLANELVRLQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:251) CSNLSTCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:252) KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID
N〇:253)。 在一些實(shí)施方式中，包含氨基酸序列 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 253)的化 合物在所公開的方法中特別有用。激動(dòng)劑和類似物的衍生物也包括在所提供的方法內(nèi)，其中在 一個(gè)或多個(gè)特異性位點(diǎn)，各個(gè)氨基酸的立體化學(xué)可以從(L)/S轉(zhuǎn)化為 (D)/R。也包括在所提供的方法內(nèi)的是通過Asn、 Ser和/或Thr殘基的糖 基化修飾的激動(dòng)劑和類似物。在所提供的方法中有用的化合物也可以是 本文描述的肽(天然的、激動(dòng)劑、類似物和衍生物)的生物活性片段。含較少肽性狀的支鏈淀粉的激動(dòng)劑和類似物被包括在所提 供的方法之內(nèi)。這樣的肽模擬物可以包括，例如， 一種或多種—CO--NH--酰胺鍵的下述置換酯肽(--CO-0-)、亞氨基亞甲基(-CH2-NH-)、反 式-鏈烯(--CH=CH--)、 p-烯氨基腈(--C(=CH—CN)--NH--)、硫代酰胺(—CS—跳-)、硫代亞甲基(—S—CH2—或—CH2 —S—)、亞甲基(—CH2 —C2—)和反酰胺(—NH—CO—)。在提供的方法中使用的化合物與各種無機(jī)和有機(jī)酸以及堿 形成鹽。這種鹽包括用有機(jī)和無機(jī)酸如HC1、 HBr、 H2S〇4、 H3P04、三 氟乙酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、富馬酸和樟腦磺酸 制備的鹽。用堿制備的鹽包括，例如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽) 和堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)。在某些實(shí)施方式中，化合物形成乙酸 鹽、鹽酸鹽和三氟乙酸鹽。在本文提供的組合物和方法中有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑可以 包括如上面所述的支鏈淀粉和其類似物的片段以及在EP 289287中描述 的那些物質(zhì)，在此引入該專利內(nèi)容作為參考。支鏈淀粉激動(dòng)劑類似物也 可以是與SEQ IDNO:l有至少60%、 65%、 70%、 75%、 80%、 85%、 90%、 95%或99%的氨基酸序列同一性的化合物，或者是本文具體描述的具有 支鏈淀粉活性的支鏈淀粉類似物的任何一個(gè)。支鏈淀粉激動(dòng)劑也包括小 化學(xué)分子和非肽分子，例如基于小分子化學(xué)的那些分子。在一些實(shí)施方 式中，支鏈淀粉激動(dòng)劑不是小化學(xué)分子。如本文使用的，"支鏈淀粉活性"可以包括如下描述的本領(lǐng)域 已知的活性的至少一種。支鏈淀粉活性也可以包括支鏈淀粉在體內(nèi)調(diào)節(jié) 應(yīng)激反應(yīng)、影響GC和/或影響CFR活性的能力。期望的支鏈淀粉激動(dòng) 劑或支鏈淀粉類似物可以具有本文實(shí)施例2和3中使用的抗精神病藥 劑、抗抑郁劑和抗焦慮藥劑所共有的至少一種性質(zhì)。支鏈淀粉激動(dòng)劑類 似物也包括在SEQ ID NO:l或本文具體描述的支鏈淀粉類似物的任何一 個(gè)的至少一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置中的插入、缺失、延伸、平截和/或置換。 氨基酸插入、缺失或置換的數(shù)量可以是至少5個(gè)、10個(gè)、15個(gè)、20個(gè) 或25個(gè)氨基酸插入、缺失或置換。氨基酸插入、缺失、或置換的數(shù)量 可以不超過5個(gè)、10個(gè)、15個(gè)、20個(gè)、25個(gè)或30個(gè)氨基酸插入、缺 失、或置換?？梢杂闷渌烊坏陌被帷⒑铣砂被?、肽模擬物、或其
它化合物進(jìn)行插入、延伸、或置換。考慮在某些實(shí)施方式中，在某些
實(shí)施方式中有用的支鏈淀粉激動(dòng)劑可以不包括降鈣素和/或CGRP。例 如，在某些實(shí)施方式中，可以將降鈣素和/或CGRP從治療心境障礙、焦 慮癥或物質(zhì)相關(guān)病的支鏈淀粉激動(dòng)劑的范圍中排除。然而，降鈣素和/ 或CGRP可以被包括在用于其它癥狀如睡眠障礙或進(jìn)食障礙的支鏈淀粉激動(dòng)劑的范圍內(nèi)。同樣地，在某些實(shí)施方式中，在所提供的方法中有用 的支鏈淀粉激動(dòng)劑可以不包括降鈣素和/或CGRP類似物。 —般地，支鏈淀粉激動(dòng)劑或支鏈淀粉激動(dòng)劑類似物被認(rèn)為是
指這樣的化合物，其通過直接地或間接地與一種或多種受體相互作用或 結(jié)合，模擬支鏈淀粉的作用。它們也被稱為支鏈淀粉模擬物。通過進(jìn)行各種篩選檢測(cè)，包括伏隔核受體結(jié)合分析、比目魚 肌分析、胃排空分析，或通過在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)低血鈣或減少餐后高血 糖的能力，確定和量化支鏈淀粉激動(dòng)劑和/或類似物的活性。測(cè)試化合物 的支鏈淀粉活性的方法在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。用于測(cè)試支鏈淀粉激動(dòng)劑 的示例性篩選方法和分析在美國專利第5,264,372和5，686,411中被描 述，其被引入本文作為參考。受體結(jié)合分析法是競(jìng)爭(zhēng)分析法，其測(cè)量化合物特異結(jié)合到膜 結(jié)合支鏈淀粉受體的能力。在分析中使用的膜制備物的優(yōu)選來源是基底 前腦，其包括來自伏核及其周圍區(qū)域的膜。被分析的化合物與125I Bolton Hunter大鼠支鏈淀粉競(jìng)爭(zhēng)而結(jié)合到這些受體制備物上。競(jìng)爭(zhēng)曲線，其中 以結(jié)合量(B)作為配體濃度的對(duì)數(shù)的函數(shù)作圖，用計(jì)算機(jī)進(jìn)行分析， 其應(yīng)用針對(duì)4參數(shù)邏輯方程的非線性回歸分析(INPLOT程序，GmphPAD Software, San Diego, CA或DeLean等人的ALLFIT軟件(ALLFIT, 2.7版 (NIH, Bethesda, Md. 20892)) 。 Munson等，C198C0爿rn//. Bzoc/zew. 107:220-239?？梢允褂靡郧懊枋龅姆椒?Leighton等，(1988) A^wre 335:632-635; Cooper等，(1988)淑/. JcW. 5""'.腦85:7763-7766)，
在比目魚肌中進(jìn)行支鏈淀粉激動(dòng)劑/類似物的生物活性分析，其中可以通 過測(cè)量胰島素-刺激的糖原合成的抑制評(píng)價(jià)支鏈淀粉激動(dòng)劑的活性。簡(jiǎn)短 地說，示例性的方法包括從禁食12小時(shí)的雄性Wistar大鼠中制備的比 目魚肌帶。在系到不銹鋼夾子之前，肌肉腱被結(jié)扎。在含有3.5 ml Krebs-Rmger碳酸氫鹽緩沖液、7mM pH 7.4的N-2-羥乙基-哌嗪-N，-2-乙 烷-磺酸和5.5mM丙酮酸鹽的Erlenmeyer瓶中預(yù)先溫育肌肉帶。密封瓶 子并用比例為19: 1(V/V)的02和C02持續(xù)充氣。在此培養(yǎng)液中的肌肉在 震蕩水浴中37。C下預(yù)溫育30分鐘后，該肌肉帶被轉(zhuǎn)移到相似的含有同 樣培養(yǎng)液(丙酮酸鹽除外)并添加[U-"C]葡萄糖(0.5 ^Ci/ml)和胰島素 (100 ^U/ml)的小瓶中。密封瓶子并且在1小時(shí)溫育的最初15分鐘再充氣。在溫育的最后時(shí)期，肌肉被印跡并且在液N2中迅速冷凍。分光光 度測(cè)定溫育培養(yǎng)液中的乳酸鹽濃度并且測(cè)量糖原中[U-"C]葡萄糖摻入測(cè)量胃排空率的方法在例如Young等(1995) Z^"&to/ogw 38:642-648中被公開。在酚紅方法中，有知覺的大鼠通過灌胃接受含有 甲基纖維素和酚紅指示劑的acolonc凝膠。灌胃20分鐘后，使用三氟溴 氯乙烷使動(dòng)物麻醉，使胃暴露并且在幽門和食管下括約肌處夾緊，除去 并且打開到堿性溶液中。胃內(nèi)容物量可以來自堿性溶液中酚紅的強(qiáng)度， 其通過560 nm波長的吸收率測(cè)量。在用氚示蹤的的葡萄糖方法中，用 水中的含氚葡萄糖給有知覺的大鼠灌胃。輕微地限制大鼠的尾巴，用利 多卡因麻醉其尾尖。在不同的時(shí)間點(diǎn)收集從尾巴血液中分離的血漿中的 氣并且在(3計(jì)數(shù)器中檢測(cè)。測(cè)試化合物通常在灌胃前大約1分鐘被施用。支鏈淀粉激動(dòng)劑化合物可以在受體結(jié)合分析中表現(xiàn)出大約 小于約l至5nM的活性，在一些實(shí)施方式中，小于大約lnM而在一些 實(shí)施方式中小于大約50pM。在比目魚肌肉分析中，支鏈淀粉激動(dòng)劑化 合物可以顯示大約小于約1至10微摩爾的EC5o值。在胃.排空分析中， 支鏈淀粉激動(dòng)劑化合物顯示大約小于100 pg/大鼠的EDsJ直。在制備化合物的一個(gè)示例性方法中，可以應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)固相肽合 成技術(shù)，例如應(yīng)用自動(dòng)或半自動(dòng)的肽合成儀，制備本文提供的化合物。 典型地，應(yīng)用這樣的技術(shù)，在室溫下，在惰性溶劑如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二氯甲烷中，在偶聯(lián)劑如二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯 并三唑存在的情況下，在堿如二異丙基乙胺存在下，a-N-氨基甲酰保護(hù) 的氨基酸和連接到樹脂上的增長肽鏈的氨基酸偶合。使用試劑如三氟乙 酸或哌啶，從獲得的肽-樹脂中除去a-N-氨基甲酰保護(hù)基團(tuán)，而重復(fù)進(jìn) 行偶合反應(yīng)使下一個(gè)期望的N-保護(hù)的氨基酸添加到肽鏈。在本領(lǐng)域，合 適的N-保護(hù)基團(tuán)是熟知的，而叔丁酯基(但oc)和芴基甲酯基(Fmoc) 在此處是優(yōu)選的。其它合成或表達(dá)支鏈淀粉和支鏈淀粉激動(dòng)劑以及純化 它們的方法對(duì)于普通技術(shù)人員來說是已知的。
制劑/施用/劑量支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似物和支鏈淀粉衍 生物(在本文中的此部分稱為"化合物")以單劑量或多劑量，可以被單獨(dú)施用或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合施用。按照常規(guī)技術(shù)，
如E. ^V. Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中公開的另卩些， 可以用藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑以及任何其它已知的佐劑和賦形 劑配制這些藥物化合物。也參見Wang等，(1988) Jow"a/o/PaMw&ra/ Sc/ewce a/ (i 7^c/2朋/ogy Technical Report No. 10, Supp. 42:2S。 —般地，化合物可以被配制成給患者施用的穩(wěn)定的、安全的 藥物組合物?？紤]在本文描述的方法中使用的藥物制劑可以包括大約 0.01%至0.06% (w/v)、或0.05%至1.0%的化合物；大約0.02%至0.05% (w/v)的乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或谷氨酸緩沖液，使最終組合物 的pH為大約3.0至大約7.0;大約1.0至10% (w/v)的碳水化合物或多 元醇張度劑和任選地，大約0.005至1.0% (w/v)的防腐劑，該防腐劑 選自間甲酚、苯甲醇、甲基-對(duì)羥基苯甲酸酯、乙基-對(duì)羥基苯甲酸酯、 丙基-對(duì)羥基苯甲酸酯和丁基-對(duì)羥基苯甲酸酯以及苯酚。如果所配制的 肽被包括在多用途產(chǎn)品中，則這種防腐劑一般被包含。在具體的實(shí)施方式中，藥物制劑可以包含化合物的一系列濃 度，如，在此實(shí)施方式中，在大約0.01%至大約98。/。(w/v)之間、或大約 1至大約98% (w/v)之間、或80%禾n 90% (w/v)之間、或大約0.01%至 大約S0y。(w/v)之間、或大約10%至大約25。/。(w/v)之間。用于注射的 足量的水可以被用于獲得期望的溶液濃度。如果需要，另外的張度劑如氯化鈉，以及其它已知的賦形劑， 也可以被提供。在一些情況下，這種賦形劑在維持制劑的總體張度中是 有用的。賦形劑可以被包含在各種濃度的所述制劑中。例如，賦形劑可 以以大約0.02%至大約20% (w/w)、大約0.02%至0.5% (w/w)、大約 0.02%至大約10% (w/w)、或大約1 %至大約20% (w/w)的濃度范圍被包 含。此外，與本制劑本身相似，賦形劑可以以固體(包括粉狀的)、液 體、半固體或凝膠形式被包含。如本文所述，各種液體載體適合用在本肽制劑中，例如，水 或含水/有機(jī)溶劑混合物或懸浮液。藥物制劑可以被制成各種形式，如， 固體、半固體或液體。如本文所用的，術(shù)語"固體"表示包括本術(shù)語的所 有通常用途，例如，粉末和凍干的制劑。目前描述的制劑可以是凍干的。術(shù)語緩沖、緩沖液和緩沖溶液，在涉及氫離子濃度或pH使 用時(shí)，是指體系、特別是水溶液，在加入酸或堿，或在用溶劑稀釋時(shí)抵抗PH變化的能力。在酸或堿加入時(shí)pH發(fā)生很小變化的緩沖溶液的特征 是存在弱酸和弱酸鹽的任一種或存在弱堿和弱堿鹽的任一種。前者體系 的例子是乙酸和乙酸鈉。只要加入的水合氫離子或氫氧根離子的量不超
過中和它的緩沖體系的能力，則pH的變化是輕微的。在處于液體形式時(shí)，通過使制劑的pH保持在大約3.0至大 約7.0的范圍內(nèi)，來增強(qiáng)肽制劑的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方式中，制劑的 pH被保持在大約3.5至大約5.0，或大約3.5至大約6.5，或大約3.7至 大約4.3，或大約3.8至大約4.2的范圍內(nèi)。具體的pH可以是大約4.0。 雖然不尋求束縛于此理論，應(yīng)理解，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)藥物制劑的 pH超過5.5時(shí)，肽的化學(xué)降解可能加速，使其貯藏壽命小于大約2年。在一些實(shí)施方式中，在本方法的實(shí)踐中使用的緩沖液是醋 酸鹽緩沖液(典型地，從大約l-5mM如1.5mM至大約60mM的最終 制劑濃度)、磷酸鹽緩沖液(典型地，從大約l-5mM如1.5mM至大約 30mM的最終制劑濃度)或谷氨酸緩沖液(典型地，從大約l-5mM如 1.5mM至大約60mM的最終制劑濃度)。在一個(gè)實(shí)施方式中，緩沖液是 從大約5 mM至大約30 mM的最終制劑濃度的醋酸鹽。穩(wěn)定劑可以包含在本制劑中，但是，并且重要地，其不是 必需的。然而，如果被包含，在本制劑的實(shí)踐中有用的穩(wěn)定劑是碳水化 合物或多元醇。在本方法的實(shí)踐中有用的合適穩(wěn)定劑是大約1.0至10% (w/v)的碳水化合物或多元醇。多元醇和碳水化合物在它們的主鏈中共有 相同的特征，即-CHOH-CHOH-，其負(fù)責(zé)穩(wěn)定蛋白質(zhì)。多元醇包括這樣 的化合物，如山梨醇、甘露醇、甘油以及聚乙二醇(PEG)。這些化合物 是直鏈分子。碳水化合物，如甘露糖、核糖、蔗糖、果糖、海藻糖、麥 芽糖、肌醇和乳糖，在另一方面，是可含有酮基或醛基的環(huán)狀分子。已 經(jīng)顯示這兩類化合物在穩(wěn)定蛋白質(zhì)、抵抗由溫度升高和由凍融或冷凍干 燥過程引起的變性方面是有效的。在對(duì)象患有糖尿病的實(shí)施方式中，合 適的碳水化合物包括半乳糖、阿拉伯糖、乳糖或?qū)μ悄虿』颊邲]有不 利影響的任何其它碳水化合物，即，碳水化合物在血液中不代謝形成不 可接受的高濃度葡萄糖。對(duì)于適合于糖尿病，這樣的碳水化合物在本領(lǐng) 域是熟知的。蔗糖和果糖適合在非-糖尿病對(duì)象中與化合物一起使用。在某些實(shí)施方式中，如果穩(wěn)定劑被包含，可用多元醇如山 梨醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚丙烯/乙二醇共聚物以及分子量為200、 400、 1450、 3350、 4000、 6000和8000的各種PEG,穩(wěn)定化合 物。具體的多元醇的例子是甘露醇。本文描述的凍干制劑的另外一個(gè)有 用的特征是用維持它們穩(wěn)定性的同樣制劑組分保持凍干制劑的張度。甘 露醇是用于此目的的具體的多元醇。美國藥典(USP)規(guī)定必須以抑菌或抑真菌濃度將抗菌劑加 入到包含在多劑量容器中的制備物中。它們必須以使用時(shí)足以抑制微生 物繁殖的濃度存在，所述微生物是在用皮下注射針和注射器取出部分內(nèi) 容物，或使用其它用于輸送的侵入性途徑如筆注射器時(shí)被無意引入到制 備物中的。應(yīng)該評(píng)價(jià)抗菌劑以確保其與制劑的所有其它組分的相容性， 并且應(yīng)在全部配方中評(píng)價(jià)它們的活性以保證在一種制劑中有效的具體 試劑在另一種制劑中不是無效的。很少見到一種具體的抗菌劑在一種制 劑中有效但在另一種制劑中無效。防腐劑，在通常的藥學(xué)意義上，是這樣一種物質(zhì)，其防止 或抑制微生物生長并且可以被加入到藥物制劑中，用于避免隨后發(fā)生的 制劑由于微生物而腐敗的目的。雖然防腐劑的量不大，然而其可能影響 肽的整體穩(wěn)定性。雖然用在藥物組合物中的防腐劑的范圍可以是0.005到 1.0% (w/v)，但是對(duì)于每一種防腐劑，單獨(dú)使用或與其它物質(zhì)組合，其 范圍是苯甲醇(0.1-1.0%)，或間甲酚(0.1-0.6%)，或苯酚(0.1-0.8%)，或 其與下述物質(zhì)的組合甲基-對(duì)羥基苯甲酸酯(0.05-0.25%)和乙基-對(duì)羥基 苯甲酸酯或丙基-對(duì)羥基苯甲酸酯或丁基-對(duì)羥基苯甲酸酯 (0.005%-0.03%)。對(duì)羥基苯甲酸酯是對(duì)羥基苯甲酸的低碳烷基酯。每一 種防腐劑的詳細(xì)描述被列于"Remmgton，s Pharmaceutical Sciences"以及 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,第1巻，第2版， Avis等編輯，Mercel Dekker, New York， N. Y. (1992)。普蘭林肽，2"s"Pro-人支鏈淀粉，在液體形式時(shí)，在玻璃 容器中沒有吸附到玻璃上的傾向，因此不需要表面活性劑來進(jìn)一步穩(wěn)定 藥物制劑。然而，對(duì)于在液體形式時(shí)具有此種傾向的化合物，應(yīng)該在它 們的制劑中使用表面活性劑。然后這些制劑可以被凍干。表面活性劑經(jīng) 常引起蛋白質(zhì)的變性，通過疏水作用破壞和鹽橋分開引起。相對(duì)低濃度 的表面活性劑可以具有潛在的變性活性，原因在于表面活性劑部分和蛋 白質(zhì)上的反應(yīng)位點(diǎn)之間的相互作用強(qiáng)大。然而，正確使用這種相互作用可以穩(wěn)定蛋白質(zhì)，抵抗界面或表面的變性。能夠進(jìn)一步穩(wěn)定肽的表面活
性劑可以任選地以總制劑的大約0.001至0.3% (wAO的范圍存在，并且 可以包括聚山梨醇80(即聚氧化乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯)、 CHAPS (即3-[(3-膽酰氨丙基)二甲氨基]l-丙磺酸酯)、BRIJ (如Brij 35，其是聚氧化乙烯(23)十二烷基醚)、泊咯沙姆或另外一種非離子 表面活性劑。也期望加入氯化鈉或其它鹽來調(diào)節(jié)藥物制劑的張度，其取 決于所選擇的張度劑。然而，這是可選的并且取決于所選擇的具體制劑。 腸胃外制劑一般可以是等滲的或是基本等滲的。合適的腸胃外產(chǎn)品的載體是水。用于腸胃外施用的合適質(zhì) 量的水可以通過蒸餾或通過反滲透制備。注射用水是在可注射藥物制劑 中使用的優(yōu)選水性載體。其它的成分可能在藥物制劑中存在。這種額外的成分可以 包括，如潤濕劑、乳化劑、油、抗氧化劑、填充劑、張度改性劑、螯合 劑、金屬離子、油質(zhì)載體、蛋白質(zhì)(如人血清白蛋白、明膠或蛋白質(zhì)) 以及兩性離子(如氨基酸，例如甜菜堿、?；撬?、精氨酸、甘氨酸、賴 氨酸和組氨酸)。另外，聚合物溶液，或具有聚合物的混合物為肽的控 釋提供了機(jī)會(huì)。這種額外的成分，當(dāng)然，不應(yīng)對(duì)本文提供的藥物制劑的 整體穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。容器也是注射制劑的完整部分并且可以被認(rèn)為是一個(gè)組 分，因?yàn)椴淮嬖谕耆栊缘娜萜鳎蛘邲]有容器不以某種方式影響其包 含的液體，特別是所述液體為水性時(shí)。因此，用于具體注射的容器的選 擇必須基于這樣的考慮容器的組成以及溶液的組成和其要經(jīng)受的處 理。如果必要，通過使用硼硅玻璃，例如，Wheaton I型硼硅玻璃#33 (Wheaton類型I-33)或其等效物(Wheaton Glass Co)，也可以使肽對(duì)瓶 子玻璃表面的吸附最小化?？山邮苡糜谥圃斓念愃婆鸸璨Ａ∑亢退幫?的其它供應(yīng)商包括Kimbel Glass Co.、 West Co.、 Btinder Glas GMBH和 Forma Vitmm?？梢酝ㄟ^在5%甘露醇和0.02%吐溫80存在下，在 Wheaton Type 1-33硼硅酸鹽血清瓶中，配制和凍干化合物至O.lmg/ml 和10mg/ml的終濃度，使化合物的生物和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。為了使皮下注射器針進(jìn)入到多劑量小瓶中并且在針退出時(shí) 盡快重新密封，每一個(gè)小瓶的開口端一般用鋁帶固定在一定位置的橡膠塞子封閉物進(jìn)行密封。玻璃小瓶的塞子，如West 4416/50、4416/50 (Teflon faced)和4406/40、 Abbott 5139或任何同等的塞子可以被用作注射藥物 的封閉物。這些塞子與肽以及制劑的其它組分相容。當(dāng)采用患者使用方 式被測(cè)試時(shí)，這些塞子通過了塞子完整性測(cè)試，如塞子可以經(jīng)得住至少 大約100次注射?？蛇x地，肽可以在小瓶、注射器或藥筒中凍干，以后 重建。本文提供的液體制劑可以被裝入一個(gè)或兩個(gè)帶小室的藥筒或一個(gè) 或兩個(gè)小室的注射器中。上述藥物制劑的每一種組分在本領(lǐng)域是已知的并且描述在 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,第1巻，第2版， Avis等編輯，MercelDekker, New York, N.Y. 1992中，在此引入其全部作
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上述液體制劑的制造方法一般涉及混合、無菌過濾和填充 步驟?；旌铣绦蛏婕俺煞忠蕴囟ǖ捻樞蛉芙?例如，防腐劑，然后穩(wěn)定 劑/張度劑、緩沖液和肽)或同時(shí)溶解?？蛇x的制劑，如，非腸胃外的，可能不需要滅菌。然而， 如果滅菌是需要的或必要的，在開發(fā)本文提供的肽藥物制劑中可以使用 任何合適的滅菌方法。典型的滅菌方法包括過濾、蒸(濕熱)、干熱、 氣體(如環(huán)氧乙垸、甲醛、二氧化氯、環(huán)氧丙烷、P-丙醇酸內(nèi)酯、臭氧、 硝基氯仿、過氧乙酸甲基溴和類似物)、暴露于輻射源和無菌處理。過 濾是本文描述的用于液體制劑滅菌的示例性方法。無菌過濾涉及通過 0.45 pm禾n 0.22 pn(l或2)的過濾，其可以是串接。過濾后，溶液被裝 到合適的瓶子或容器中。在一個(gè)實(shí)施方式中，液體藥物制劑擬用于腸胃外施用。合 適的施用途徑包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、鞘內(nèi)等。皮 下施用途徑是一種具體的途徑。粘膜輸送也特別合適。這些粘膜途徑包 括但不限于，口、鼻、舌下、肺和頰的途徑，其可以包括液體、半固體 或固體形式的肽的施用。經(jīng)由這些途徑的施用需要更多的肽以獲得期望 的生物學(xué)效果，原因在于，與腸胃外輸送相比，生物可利用率降低。此 外，可以通過形成聚合物微膠囊、基質(zhì)、溶液、植入物和裝置并且腸胃 外施用它們或通過外科方法，實(shí)現(xiàn)腸胃外控釋輸送。在美國專利 6,368,630、 6,379,704和5,766,627中描述了控釋制劑的例子，其被引入 作為參考。由于一些肽被包埋聚合物基質(zhì)或裝置中，這些劑量形式可能具有較低的生物可利用率。見，例如美國專利第6,379,704、 6,379,703 和6,296,842號(hào)?；衔锟梢砸詣┝繂挝恍问奖惶峁鰟┝繂挝话?一個(gè)或多個(gè)劑量將有效治療或輔助治療精神病和/或精神病治療/藥物治 療的不期望副作甩的化合物量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將要認(rèn)識(shí)到的，治療 劑的有效量將隨著包括患者年齡和體重、患者身體狀態(tài)、要治療的病狀 和其它因素的諸多因素而改變。然而，典型的劑量可以包括每天大約1 ^g、 5pg、 10pg、 50(ig至100 (Lig的下限到大約100 pg、 500 pg、 1 mg、 5 mg、 10 mg、 50 mg和100 mg的上限的藥物化合物。也考慮的是其它劑量范圍如每劑 量O.l )ig至1 mg化合物。因此，示例性的劑量可以是每劑量30、 60、 120、 140或360pg的化合物。每天劑量可以離散單位劑量輸送或在24 小時(shí)期間或在該24小時(shí)期間的任何時(shí)間持續(xù)提供。每天的劑量數(shù)目可 以每天1到大約4劑量，但可以更多?？梢砸猿掷m(xù)輸注的形式持續(xù)輸送。 示例性的劑量和輸注速率包括每離散劑量0.005 nmol/kg至大約20 nmol/kg ， 或在持續(xù)輸注中大約0.01/pmol/kg/mm至大約 10 pmol/kg/min?？梢酝ㄟ^靜脈內(nèi)施用(i.v.)或皮下施用(s.c.)輸送這些 劑量和輸注液。靜脈內(nèi)施用的藥物組合物的示例性總劑量/輸送可以是每 天大約2貼至大約8 mg，而皮下施用的藥物組合物的總劑量/輸送可以 是每天大約6蹄至大約16或24mg。提供下列實(shí)施例用以說明，但不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例 實(shí)施例1將雄性Sprague-Dawley⑧大鼠進(jìn)行糖停喂方案并觀察應(yīng)激 對(duì)糖攝入的影響。簡(jiǎn)而言之，將大鼠植入包含載體或大鼠支鏈淀粉(300 嗎/kg/d)的ALZET 滲透泵。所有大鼠自由采食標(biāo)準(zhǔn)食物、水和30%的 蔗糖飲料。隨后，移走蔗糖飲料，將一半大鼠每日進(jìn)行3小時(shí)輕度限制 性應(yīng)激，連續(xù)進(jìn)行3天。3天后，提供蔗糖并測(cè)定每日的平均消耗4天。 在停喂和應(yīng)激的3天以及在再引入蔗糖時(shí)的4天期間也測(cè)定食物攝入。 再引入蔗糖的4天期間沒有應(yīng)用限制。該測(cè)定結(jié)果示于圖1中，其中* 為P0.05，由ANOVA禾口FisherLSD此后分析。
在這個(gè)模型中，慢性應(yīng)激促進(jìn)了以糖攝入的總卡路里的比 例。如圖1A所示，與沒有應(yīng)激誘導(dǎo)的對(duì)照消耗(鹽水，C)相比，由限 制誘導(dǎo)的應(yīng)激顯著提高了平均的蔗糖與食物消耗的比率(作為基線的％) (鹽水，R)。圖1A也顯示，施用支鏈淀粉防止了預(yù)期由限制誘導(dǎo)的應(yīng)激 引起的平均蔗糖與食物消耗比率的增加。比較了施用支鏈淀粉應(yīng)激誘導(dǎo) 的大鼠(支鏈淀粉，R)和施用支鏈淀粉非應(yīng)激對(duì)照大鼠(支鏈淀粉，C)之間 蔗糖與食物比率(表示為基線的百分?jǐn)?shù))。也比較了施用支鏈淀粉應(yīng)激誘 導(dǎo)大鼠(支鏈淀粉，R)和施用對(duì)照載體(鹽水)應(yīng)激誘導(dǎo)大鼠(鹽水，R)之間 蔗糖與食物比率。如所示，施用支鏈淀粉降低了這種應(yīng)激誘導(dǎo)反應(yīng)。因 此，顯示施用支鏈淀粉降低或保護(hù)免于應(yīng)激和其作用。圖1B說明了與食物消耗不同視點(diǎn)的限制性應(yīng)激測(cè)定的相 同結(jié)果。據(jù)認(rèn)為，雖然應(yīng)激增加了適口喂養(yǎng)(例如，單糖)，但是應(yīng)激降 低了對(duì)應(yīng)激的一般反應(yīng)的較不適口食物(例如，標(biāo)準(zhǔn)食物)的消耗。與這 種認(rèn)為相同，沒有施用支鏈淀粉的應(yīng)激顯著降低了經(jīng)歷限制性應(yīng)激的動(dòng) 物的食物消耗。例如，圖1B中比較了鹽水處理的動(dòng)物、限制的動(dòng)物和 鹽水處理的對(duì)照動(dòng)物之間的食物消耗。如圖1B中的食物攝入數(shù)據(jù)中所 表明，施用支鏈淀粉也保護(hù)免于對(duì)應(yīng)激的這種行為反應(yīng)。如前面所述，應(yīng)激對(duì)食物攝入的急性作用由中樞CFR途徑 介導(dǎo)(Smagm等人(1999)Jw. </.尸/z，,'o/. 276:R1461-1468)。這個(gè)結(jié)果可具 有行為含義，原因在于被施用到動(dòng)物腦中的CRF引起焦慮(Dunn等人 (1990) BramW饑15:71-100)，并認(rèn)為慢性應(yīng)激和相關(guān)的
中樞CRF活性的增加在臨床抑郁和焦慮癥的發(fā)展中起決定性作用 (Chro訓(xùn)s (2000) M </. Me威24:S50-S55; Koob
(1999)傷o/.尸矽c/n"/r;; 46:1167-1180)。因此，支鏈淀粉表現(xiàn)出影響已知 介導(dǎo)行為狀態(tài)如抑郁和焦慮的中樞應(yīng)激途徑，并且可以用作治療抑郁和 焦慮的行為狀態(tài)的治療劑。
實(shí)施例2為確定實(shí)施例1下面概述的結(jié)果的解釋，進(jìn)行了多種動(dòng)物 行為分析以測(cè)試支鏈淀粉施用的抗焦慮、抗抑郁和抗精神病作用。進(jìn)行 的行為分析使用本領(lǐng)域接受的動(dòng)物模型，其說明各臨床癥狀的性質(zhì)特征 (例如，焦慮、抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫性精神障礙)，并且因此顯示表 面效度。已知這些具體的行為測(cè)試對(duì)抗焦慮、抗抑郁或抗精神病藥物敏感。對(duì)于這些分析，以0.1至10mg/kg的劑量范圍，腹膜內(nèi)或通過皮下 植入含有載體或大鼠支鏈淀粉的滲透泵(ALZET⑧)給小鼠施用大鼠支鏈 淀粉，并評(píng)價(jià)它們?cè)跍y(cè)試中的性能。 應(yīng)激誘導(dǎo)游銀蘊(yùn)過募在人類中體溫和情緒狀態(tài)密切相關(guān)，小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的體 溫過高(SIH)被認(rèn)為對(duì)某些人焦慮/應(yīng)激障礙具有預(yù)測(cè)效度。SIH分析評(píng)價(jià) 抗焦慮劑或者測(cè)試藥劑對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)體溫過高的作用并測(cè)定這些藥物對(duì) 動(dòng)物的中心體溫的內(nèi)在作用。參見，例如Zethof等，(1994)尸/2，zW. Se/zav. 55:109-115?？菇箲]劑減弱體溫升高，或者減弱高熱反應(yīng)，及之后的應(yīng) 激暴露。在分析前60分鐘用大鼠支鏈淀粉(0.1、 l.O或10mg/kg)或?qū)φ?劑(載體或10mg/kg利眠寧)處理動(dòng)物。將小鼠隔IO分鐘進(jìn)行兩次連續(xù) 的直腸溫度測(cè)量。來自第一測(cè)量的應(yīng)激誘導(dǎo)體溫過高，所述體溫過高由 第二次溫度測(cè)量測(cè)定出。兩次溫度之間的差異(AT)為應(yīng)激誘導(dǎo)的體溫 過高。這個(gè)分析的結(jié)果示于圖2中，其中*為？<0.05。如圖2所示，如 抗焦慮劑陽性對(duì)照利眠寧(CDP)，施用支鏈淀粉減弱了 SIH反應(yīng)。SIH 測(cè)試結(jié)果證實(shí)，施用支鏈淀粉的抗焦慮活性。也可以通過皮下植入泵以 300 g/kg/d緩慢施用支鏈淀粉，并將動(dòng)物進(jìn)行SIH測(cè)試。如以10mg/ml/d 緩慢輸注CDP相同，在施用1周和4周時(shí)，緩慢支鏈淀粉輸注均顯著減 弱SIH反應(yīng)。
乂，石麟大理石埋藏被用作焦慮和強(qiáng)迫性精神障礙的模型。參見， 例如，Chaki等(2003)丄P/2"mwco/. Exp. TTzm 304:818-826?？菇箲]劑抑 制大理石埋藏行為。在測(cè)試前15 30分鐘，將小鼠注射測(cè)試劑(O.l、 1.0 或10mg/kg的大鼠支鏈淀粉，20/kg丁螺環(huán)酮或載體)。然后將小鼠單獨(dú) 置于含有5-cm硬木墊料和20個(gè)5個(gè)一排平均間隔的大理石子的清潔籠 子中。記錄30分鐘埋藏大理石子的數(shù)目。該測(cè)定結(jié)果示于圖3，其中* 為P0.05。如圖3所示，如施用抗焦慮陽性對(duì)照、丁螺環(huán)酮一樣，施用 支鏈淀粉減少了埋藏的大理石子的數(shù)目。對(duì)于IO mg/kg支鏈淀粉和20 mg/kg丁螺環(huán)酮，埋藏大理石子數(shù)目的減少在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。丁螺 環(huán)酮是部分的5-HTlA激動(dòng)劑和巳知的抗焦慮劑。大理石埋藏分析結(jié)果 顯示了施用支鏈淀粉的抗焦慮活性和抗強(qiáng)迫性活性。
艦游欲濕
強(qiáng)迫游泳測(cè)試(FST)是評(píng)價(jià)藥物的抗抑郁活性的常規(guī)使用 模式。這個(gè)測(cè)試基于測(cè)定動(dòng)物在充滿水的槽中的漂浮時(shí)間。當(dāng)強(qiáng)迫大鼠 或小鼠在溫水的深圓筒中游泳時(shí)，它們幾乎不動(dòng)并停止，試圖逃跑。認(rèn) 為這種特征性不動(dòng)姿勢(shì)反映了抑郁樣狀態(tài)并且易于受多種抗抑郁劑的 影響。參見，例如H6dou等人(2001)尸/zwmaco/., Aoc/zem. SWav. 70:65-76 Chaki等人(2003) J.尸/z"m^co/.77ze/: 304:818-826,禾卩Porsolt等人 (1977) A^"" 266:730-732。抗抑郁劑減少FST中的不動(dòng)時(shí)間。在FST 之前，通過皮下植入滲透泵向小鼠持續(xù)輸送大鼠支鏈淀粉或載體兩周。 第1天，在游泳期間之前，將小鼠置于水槽中15分鐘。第2天，將小 鼠又放回到水槽中，用于在5分鐘的試驗(yàn)期評(píng)價(jià)攀緣、游泳和不動(dòng)。FST 的結(jié)果示于圖4中，其中*為？<0.05。如圖4所示，施用大鼠支鏈淀粉 顯著減少不動(dòng)狀態(tài)花費(fèi)的時(shí)間。因此，F(xiàn)ST結(jié)果證實(shí)施用支鏈淀粉的抗 抑郁活性。
微腳激前脈沖抑制(PPI)試驗(yàn)測(cè)定對(duì)外部施加的聽覺剌激的反射性 響應(yīng)(聽覺驚恐反應(yīng))，并且與精神分裂癥中所見的感覺-運(yùn)動(dòng)門控能力缺 乏相關(guān)。聽覺驚恐反應(yīng)是對(duì)強(qiáng)外感受性刺激的非?；镜姆磻?yīng)，并被廣 泛用于評(píng)價(jià)動(dòng)物和人的感覺運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性。在強(qiáng)聽覺刺激(120 dB)前給予 的弱聽覺刺激(前脈沖，74 - 82 dB)削弱了驚恐反應(yīng)。這種驚恐反應(yīng)的削 弱稱為前脈沖抑制。參見，例如，Conti等(2005) Be/wWora/A^wm^c,e/2ce 119:1052-1060?？咕癫┨岣吡饲懊}沖刺激削弱對(duì)強(qiáng)刺激的驚恐反應(yīng) 的能力。 一些擬精神病劑，如苯環(huán)利定(PCP)和氯胺酮可實(shí)際上降低前 :沖抑制百分?jǐn)?shù)，并且刺激動(dòng)物的可以被抗精神病劑拮抗的精神病樣狀測(cè)試前15天，將小鼠注射測(cè)試劑(O.l、 1.0或10 mg/kg的 大鼠支鏈淀粉，或載體)，或在測(cè)試前30分鐘，將小鼠注射lmg/kg的 氟派啶醇。將小鼠置于動(dòng)物固定器并將固定器置于隔音室的換能器平臺(tái) 上。在強(qiáng)聽覺刺激(120 dB)前給予74、78和82 dB的弱聽覺刺激(前脈沖)。 記錄動(dòng)物對(duì)強(qiáng)刺激的"反應(yīng)"的量。PPI測(cè)定的結(jié)果示于圖5中，其中*為 P<0.05。如圖5所示，如施用抗精神病劑陽性對(duì)照氟派啶醇相似，在所 有測(cè)試的前脈沖水平(74、 78和82dB)，以10 mg/kg施用支鏈淀粉，顯 著增強(qiáng)了前脈沖抑制百分?jǐn)?shù)。氟派啶醇是多巴胺受體拮抗劑和第一代抗精神病劑。PPI測(cè)試結(jié)果證實(shí)了施用支鏈淀粉的抗精神病作用。
^i^fy^r尸c"誘導(dǎo)游運(yùn)動(dòng) PCP誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)測(cè)試使用開放的戶外活動(dòng)室，并用于在安 非他明/PCP誘導(dǎo)條件下測(cè)定運(yùn)動(dòng)、飼養(yǎng)和定型化活動(dòng)。該測(cè)試對(duì)一些用
安非他明和PCP所見的機(jī)能亢進(jìn)和定型行為正?；目咕癫∷幬锞?有預(yù)領(lǐng)!l效應(yīng)。參見，例如Williams等(2006)A^wra/wyc/zo/ /2"n ^c<9/. Ao/.尸^c/zza^y 30:239-243。在注射5 mg/kg的PCP前15 30分鐘，將 小鼠注射測(cè)試劑(O.l、 l.O或10mg/kg的大鼠支鏈淀粉、3mg/kg氯氮平 (CZP)、或載體)。然后將動(dòng)物置于開放場(chǎng)地的中央并記錄活動(dòng)60分鐘。 這個(gè)測(cè)定的結(jié)果示于圖6中，其中*為？<0.05。如圖6所示，如施用抗 精神劑陽性對(duì)照CZP—樣，PCP誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)測(cè)試中，施用支鏈淀粉顯著 減小了行進(jìn)通過所有評(píng)價(jià)類型(總體、中央和外周)的總距離。如CZP — 樣，支鏈淀粉減少了飼養(yǎng)活動(dòng)和PCP誘導(dǎo)的飼養(yǎng)活動(dòng)。單獨(dú)施用支鏈淀 粉不影響基線活性，而單獨(dú)施用CPZ影響基線活性。CZP是具有混合受 體模式包括多巴胺受體的非典型的第二代抗精神病藥物。CPZ具有極好 的抗精神病活性，運(yùn)動(dòng)副作用較小。PCP誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)測(cè)試結(jié)果證實(shí)施用支 鏈淀粉的抗精神病活性。 實(shí)施例3考查了施用支鏈淀粉對(duì)由第二代抗精神劑氯氮平誘導(dǎo)的體 重增加的作用。在成年雄性Sprague-Dawley⑧大鼠(飲食二58。/。來自脂肪 的千卡熱量)肩胛間區(qū)，皮下植入持續(xù)輸送載體或藥物4周的滲透泵。在 一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將大鼠用載體或氯氮平(0.025和0.25mg/kg/天)處理。在第 二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，將大鼠用氯氮平(0.25 mg/kg/天)或氯氮平(0.25 mg/kg/天)結(jié) 合大鼠支鏈淀粉(IO pg/kg/天)處理。圖7A顯示與載體處理的大鼠比較， 氯氮平處理的大鼠增重的增加。圖7B顯示了當(dāng)支鏈淀粉與氯氮平共施 用時(shí)，支鏈淀粉防止了單獨(dú)用氯氮平處理的大鼠中所觀察到的體重增
實(shí)施例4
由于認(rèn)知缺損與精神病相關(guān)，考查了施用支鏈淀粉對(duì)新目標(biāo)識(shí)別的 作用。新目標(biāo)識(shí)別任務(wù)用于測(cè)定工作記憶。參見，例如Miyamoto等人 (2005), A^wras"⑩ce 25:1826-1835。 一般而言，當(dāng)以前出現(xiàn)的目標(biāo)和新 目標(biāo)一起出現(xiàn)時(shí)，動(dòng)物用花費(fèi)較少的時(shí)間用以探索以前出現(xiàn)的目標(biāo)，而花費(fèi)較多的時(shí)間探索新目標(biāo)。在訓(xùn)練期前30分鐘，向小鼠IP注射測(cè)試
劑(1.0或10 mg/kg大鼠支鏈淀粉，0.1 mg/kg咯利普蘭，或載體)。在訓(xùn) 練中，允許小鼠探索置于開放場(chǎng)地中央的兩個(gè)新目標(biāo)。記錄探索每個(gè)目 標(biāo)的時(shí)間。所述目標(biāo)的顏色、形狀和質(zhì)地不同。訓(xùn)練期24小時(shí)后，將 小鼠放回同一開放場(chǎng)地，其中現(xiàn)在熟悉的在訓(xùn)練期使用的目標(biāo)之一被新 目標(biāo)替換。再記錄然探索每個(gè)目標(biāo)花費(fèi)的時(shí)間。記憶指數(shù)(或鑒別指數(shù)) 為探索新目標(biāo)花費(fèi)的時(shí)間對(duì)探索新目標(biāo)和熟悉目標(biāo)花費(fèi)的總時(shí)間(乘以 100)。該測(cè)定結(jié)果示于圖8中，其中*為對(duì)于載體P<0.05。如圖8中所 示，如陽性對(duì)照咯利普蘭一樣，施用支鏈淀粉增強(qiáng)了探索新目標(biāo)的相對(duì) 時(shí)間(28%上述載體)。這些結(jié)果證實(shí)施用支鏈淀粉增強(qiáng)了記憶和認(rèn)知性 能。雖然用提供用于闡明目的的實(shí)施例，上述說明公開了本發(fā) 明，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明的實(shí)施包含所有在要求保護(hù)的發(fā)明的范圍內(nèi) 的通常改變、改進(jìn)或修改。因此，不應(yīng)將說明書和實(shí)施例解釋為限制由 所附權(quán)利要求書描述的本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1. 治療對(duì)象的精神疾病或精神病癥的方法，其包括以有效治療所述疾病或病癥的量，給需要的對(duì)象施用支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似物或支鏈淀粉衍生物，其中所述疾病或病癥是心境障礙、焦慮癥或精神分裂癥，并且其中所述支鏈淀粉激動(dòng)劑不是降鈣素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述支鏈淀粉激動(dòng)劑不是降鈣 素基因相關(guān)肽(CGRP)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病或病癥是焦慮癥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述焦慮癥是強(qiáng)迫性精神障礙。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病或病癥是抑郁癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疾病或病癥是精神分裂癥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中與所述疾病或病癥有關(guān)的認(rèn)知 缺陷得到改善。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進(jìn)一步包括給所述對(duì)象施用至少一 種另外的精神病藥物。
9. 治療對(duì)象中精神病藥物的副作用的方法，其包括以有效減輕所述 副作用的癥狀的量，給需要的對(duì)象施用支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支 鏈淀粉類似物或支鏈淀粉衍生物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述副作用是體重增加、糖 尿病或血脂障礙。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述精神病藥物是第二代抗 精神病藥劑。
12. 治療對(duì)象的精神病癥的方法，包括以有效治療所述病癥的量給 需要的對(duì)象施用支鏈淀粉、支鏈淀粉激動(dòng)劑、支鏈淀粉類似物或支鏈淀 粉衍生物，其中所述病癥是物質(zhì)相關(guān)疾病，并且其中所述支鏈淀粉激動(dòng) 劑不是降鈣素。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述物質(zhì)相關(guān)疾病是物質(zhì)成 癮或物質(zhì)誘發(fā)疾病。
全文摘要
公開了用于治療精神疾病和病癥的方法和組合物。所提供的方法一般包括給對(duì)象施用支鏈淀粉或支鏈淀粉激動(dòng)劑，以治療精神疾病和病癥以及與精神疾病和病癥有關(guān)的癥狀。
文檔編號(hào)A61P25/24GK101415435SQ200680054122
公開日2009年4月22日 申請(qǐng)日期2006年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者A·A·楊, C·馬克, D·G·帕克斯, K·D·勞格羅, M·漢利 申請(qǐng)人:安米林藥品公司