專(zhuān)利名稱(chēng)：支鏈淀粉膜組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及支鏈淀粉組合物，它用于藥物、獸醫(yī)、食品、化妝品或其它產(chǎn)品如包裹食品、肉凍或果凍用的膜，優(yōu)選用于預(yù)定劑量配制劑如軟或硬膠囊。
普通的硬膠囊是通過(guò)浸漬模塑方法用明膠制備的。該浸漬模塑方法是以熱明膠溶液借助冷卻的凝固能力為基礎(chǔ)的。對(duì)于藥物膠囊的工業(yè)制造，因?yàn)樗哪z化、成膜和表面活性性質(zhì)而使得明膠是最優(yōu)選的。通過(guò)浸漬模塑方法制造硬膠囊的方法完全利用了它的凝膠化和成膜能力。典型的浸漬模塑方法包括以下步驟將模具銷(xiāo)栓浸入熱明膠溶液中，從明膠溶液中取出銷(xiāo)栓，通過(guò)冷卻讓粘附于銷(xiāo)栓上的明膠溶液固化，干燥和從銷(xiāo)栓上取下所形成的殼體。在浸涂之后溶液在模具銷(xiāo)栓上的固化是獲得膠囊殼體的均勻厚度的關(guān)鍵步驟。
在全自動(dòng)工業(yè)硬明膠膠囊機(jī)上，該方法在于將模具銷(xiāo)栓浸入熱明膠溶液中，從溶液中取出銷(xiāo)栓，將銷(xiāo)栓從下到上翻轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)，干燥粘附于銷(xiāo)栓的明膠溶液(凝膠)，取下膠囊殼體和最終裁切和預(yù)接合封蓋和膠囊體。在浸涂之后明膠溶液在浸涂銷(xiāo)栓上的瞬間固化定形是該方法中的關(guān)鍵步驟。否則，該明膠溶液會(huì)流下，導(dǎo)致極低的頂厚度，無(wú)法獲得高質(zhì)量的膠囊。
已經(jīng)有人嘗試用不同于明膠的材料制造膠囊，用得多的是改性纖維素。成功的工業(yè)實(shí)例是由羥丙基甲基纖維素(HPMC)制成的膠囊。
支鏈淀粉是通過(guò)在淀粉糖漿上培育某些酵母，在細(xì)胞外生產(chǎn)的天然、粘性多糖。它具有良好的成膜性能和特別低的透氧性。它的出現(xiàn)首次報(bào)道于1938年。Hayashibara公司于1976年開(kāi)始了商業(yè)性生產(chǎn)。
曾有許多專(zhuān)利關(guān)于支鏈淀粉在模塑制品，可食性包裝薄膜和涂料中的應(yīng)用。
US 4,623,394描述了一種模制品，它顯示出在有水條件下的可控崩解性能。該模制品的組成主要由支鏈淀粉和雜甘露聚糖(heteromannan)的混合物組成，雜甘露聚糖的量(基于干物質(zhì))是支鏈淀粉的1-100％。
JP5-65222-A描述了軟膠囊，其能夠使包封在其中的容易氧化的物質(zhì)得到穩(wěn)定化，顯示出容易的溶解性，并能夠承受沖切(punching)生產(chǎn)方法。該軟膠囊是通過(guò)將膠囊膜底物如明膠、瓊脂或角叉菜膠與支鏈淀粉摻混來(lái)獲得的。
US-3,784,390-A，對(duì)應(yīng)于FR2,147,112和GB1,374,199，公開(kāi)了支鏈淀粉與直鏈淀粉、聚乙烯醇和明膠中的至少一種的某些混合物，能夠通過(guò)在升高溫度下的壓模法或擠出法，或通過(guò)從它的水溶液蒸發(fā)水形成成形體如膜或涂層來(lái)成形。為了保持支鏈淀粉的有價(jià)值性能在重要的范圍內(nèi)，該混合物不應(yīng)含有120％以上的直鏈淀粉，100％以上的聚乙烯醇和/或150％以上的明膠，基于混合物中支鏈淀粉的重量。
US 4,562,020，公開(kāi)了生產(chǎn)自持型葡聚糖膜的連續(xù)方法，它包括將葡聚糖水溶液流延到電暈放電處理過(guò)的連續(xù)耐熱塑料帶的表面上，在加熱的同時(shí)干燥在帶表面上的葡聚糖溶液，然后松脫下所獲得的自持型葡聚糖膜。合適的葡聚糖是主要由重復(fù)麥芽三糖單元組成的那些，如支鏈淀粉或elsinan。
JP-60084215-A2公開(kāi)了對(duì)固體試劑具有改進(jìn)的粘合性能的供固體藥物用的涂膜組合物。該膜通過(guò)在支鏈淀粉中引入涂膜基礎(chǔ)材料如甲基纖維素而獲得。
JP-2000205-A2公開(kāi)了用于軟膠囊的含香料的涂料。該涂料是通過(guò)在支鏈淀粉溶液中添加多元醇來(lái)獲得的，該溶液含有油性香料和表面活性劑如具有高HLB的糖酯。
US 2,949,397描述了制造礦物填充紙的方法，它包括用選自甘露糖-glactans和葡糖-glactans的取代甘露聚糖形式的植物粘液的膠體水分散體涂敷精細(xì)分散的礦物填料顆粒的步驟。
US 3,871,892描述了通過(guò)在合適的溶劑和/或催化劑存在下，支鏈淀粉與脂肪族或芳族脂肪酸或它們的衍生物反應(yīng)來(lái)制備支鏈淀粉酯類(lèi)的方法。該支鏈淀粉酯類(lèi)能夠通過(guò)在升高的溫度下通過(guò)壓模法，或擠出法或通過(guò)從它們的溶液中蒸發(fā)溶劑形成成形體如膜或涂層來(lái)成形。
US 3,873,333公開(kāi)了通過(guò)將支鏈淀粉酯和/或醚以相當(dāng)于溶劑的5％-40％的量，均勻地溶解或分散在水中或在水和丙酮的混合物中所制備的粘合劑或漿料。
US 3,932,192描述了含有支鏈淀粉和顏料的紙張涂飾材料。
US 4,257,816公開(kāi)了藻膠、TKP和胍爾豆膠的新型共混物，它可用于需要增稠、懸浮、乳化、穩(wěn)定化、成膜和凝膠形成的工業(yè)樹(shù)膠應(yīng)用中，尤其造紙工業(yè)中。
US 3,997,703公開(kāi)了多層模制塑料，它具有包括支鏈淀粉的至少一層和選自由烯烴和/或乙烯基化合物的均聚物和共聚物、聚酯、聚酰胺、纖維素、聚乙烯醇、鹽酸橡膠、紙和鋁箔組成的層中的至少一層。
GB 1,533,301描述了通過(guò)在支鏈淀粉中添加水溶性二醛多糖改進(jìn)支鏈淀粉的耐水性的方法。
GB 1 559 644還描述了改進(jìn)支鏈淀粉制品的耐水性的方法。改進(jìn)的制品是通過(guò)包括以下步驟的方法制造的讓(a)支鏈淀粉或它的水溶性衍生物和(b)多糖醛酸苷或它的水溶性鹽的混合物或成形組合物與二價(jià)或多價(jià)金屬離子的水溶液和/或醇溶液接觸。
雖然在這些專(zhuān)利中提及或作為權(quán)利要求了這些膠囊，但是它們的組合物不具有足夠的固化能力或一點(diǎn)也沒(méi)有。因此，這些組合物無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)規(guī)模的硬膠囊生產(chǎn)，并且還沒(méi)有描述利用普通的浸漬模塑方法生產(chǎn)支鏈淀粉硬膠囊的嘗試。
普通的支鏈淀粉硬膠囊的另一問(wèn)題是它們的差的表面滑動(dòng)性能，導(dǎo)致預(yù)接合膠囊的高打開(kāi)力和高閉合力。實(shí)際上，這些是在自動(dòng)高速膠囊填充設(shè)備上良好填充性能的兩個(gè)關(guān)鍵參數(shù)。在填充過(guò)程中，該填充設(shè)備以極高的節(jié)奏打開(kāi)、填充和再封閉膠囊。高的打開(kāi)或閉合力能夠?qū)е轮T如未開(kāi)口、沖切膠囊尾端等之類(lèi)的缺陷，因此需要頻繁停機(jī)。
因此本發(fā)明的目的是提供一種克服現(xiàn)有技術(shù)組合物的缺陷的改進(jìn)的支鏈淀粉組合物。這一目的是根據(jù)以下來(lái)實(shí)現(xiàn)的成膜組合物，單位劑量的容器，膠囊片劑(caplet)，膠囊，水溶液，該水溶液用于以浸漬模塑方法制造硬膠囊的用途，和從根據(jù)獨(dú)立權(quán)利要求的支鏈淀粉水溶液制造硬膠囊的方法。
本發(fā)明的其它理想特征，方面和細(xì)節(jié)可以從從屬權(quán)利要求、說(shuō)明書(shū)中的敘述和附圖中清楚地體現(xiàn)出來(lái)。該權(quán)利要求被理解為概括性地定義本發(fā)明的第一非限制性途徑。
本發(fā)明提供了包括支鏈淀粉和固化體系的成膜組合物。
令人驚奇地，我們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加非常少量的固化體系，優(yōu)選包括用作膠凝劑的水膠體，最優(yōu)選多糖，在冷卻時(shí)能夠賦予支鏈淀粉溶液適當(dāng)?shù)墓袒芰?，因此硬支鏈淀粉膠囊的生產(chǎn)能夠用普通的浸漬模塑方法來(lái)進(jìn)行。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該成膜組合物優(yōu)選進(jìn)一步含有含陽(yáng)離子的鹽，它包括至少一種陽(yáng)離子。任選地，成膜組合物可進(jìn)一步包括至少一種螯合劑。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，該膜組合物用于通過(guò)常常在普通硬明膠膠囊的生產(chǎn)中使用的普通浸漬模塑方法來(lái)制造硬膠囊。
在本發(fā)明的附加方面，提供了用于制造膠囊的包括本發(fā)明的成膜組合物的水溶液。該固化體系可使該溶液在浸涂的銷(xiāo)栓上固化，因此確保了均勻的膠囊殼體厚度。該固化體系優(yōu)選是由膠凝劑如所述水膠體或多糖，和任選的鹽和螯合劑組成。
在組合物中含陽(yáng)離子的鹽可用于增強(qiáng)膠凝劑的固化能力。優(yōu)選，該鹽包括陽(yáng)離子如K+、Li+、Na+、NH4+、Ca2+或Mg2+等。在支鏈淀粉水溶液中，陽(yáng)離子的量?jī)?yōu)選低于3％，尤其0.01-1wt％，在溶液中優(yōu)選的鹽濃度低于2％。
在本發(fā)明的另一方面中，提供組合物，它用于藥物、獸醫(yī)、食品、化妝品或其它產(chǎn)品如包裹食品、肉凍或果凍用的膜，優(yōu)選用于預(yù)定劑量配制劑如軟或硬膠囊，和其中支鏈淀粉組合物在水溶液中具有足夠的固化能力。
在本發(fā)明的一個(gè)特別方面，提供了從本發(fā)明的成膜組合物生產(chǎn)的用于農(nóng)用化學(xué)品、種子、草本植物、副食品、染料、藥物或香味劑的單位劑量形式的容器。優(yōu)選，此類(lèi)容器是膠囊，尤其是藥物膠囊。膠囊的膠囊半邊優(yōu)選用本發(fā)明的成膜組合物的一層或多層密封。該膠囊半邊優(yōu)選利用液體熔合法來(lái)密封。本發(fā)明的膠囊優(yōu)選會(huì)在低溫下、優(yōu)選在室溫下釋放這些膠囊所填充的產(chǎn)物。
在本發(fā)明的再一方面，提供了以本發(fā)明的成膜組合物包封的膠囊片劑。
與明膠或HPMC相比，能夠提及的支鏈淀粉優(yōu)點(diǎn)如下·非動(dòng)物來(lái)源·沒(méi)有化學(xué)改性，完全天然·利用發(fā)酵過(guò)程控制的高產(chǎn)品質(zhì)量一致性。
·膜的高均勻性和透明度·極低的透氧性。它的膠囊特別可用于填充對(duì)氧敏感的產(chǎn)品如魚(yú)油和植物油。
·相對(duì)低的水含量，低于明膠。
·在貯存過(guò)程中各種性能如機(jī)械性能和溶解性質(zhì)的高穩(wěn)定性。
在支鏈淀粉溶液中添加固化體系(優(yōu)選基于多糖)使得具有特定的和所需要的凝膠化性能，適于由普通的浸漬方法生產(chǎn)硬支鏈淀粉膠囊。為了生產(chǎn)此類(lèi)膠囊，極其重要的是，在浸涂之后，防止保留在模具銷(xiāo)栓上的成膜支鏈淀粉溶液從銷(xiāo)栓上流下。否則，所獲得的膜不具有所要求的均勻厚度。
因此本發(fā)明使得能夠用與生產(chǎn)普通硬明膠膠囊所用的相同的設(shè)備，在相同范圍的工藝條件下，生產(chǎn)硬支鏈淀粉膠囊。此外，從本發(fā)明的組合物生產(chǎn)的膠囊具有同樣的尺寸規(guī)格，和允許使用現(xiàn)有的填充設(shè)備，和不需要任何特定的和新的設(shè)備用于填充過(guò)程。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，支鏈淀粉在浸涂水溶液中的濃度是在10-60％，優(yōu)選10-50％，更優(yōu)選15-40％，和最優(yōu)選10-40％(按重量計(jì))范圍內(nèi)。
雖然各種分子量的支鏈淀粉是可用的，但是在上述濃度和在浸涂溫度(40-70℃)下具有100cps-2000cps粘度的支鏈淀粉是優(yōu)選的。
沒(méi)有脫鹽的支鏈淀粉(日本食品級(jí))是可用的，但是，由于具有改進(jìn)的機(jī)械性能，脫鹽的支鏈淀粉(日本藥物賦形劑等級(jí))是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，固化體系包括水膠體或水膠體的混合物。
產(chǎn)生協(xié)同性質(zhì)的用于本發(fā)明的合適水膠體或它們的混合物可以選自天然海藻，天然種籽膠，天然植物滲出物，天然水果提出物，生物合成膠，明膠，生物合成的處理過(guò)的淀粉或纖維素材料，優(yōu)選的是多糖。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該多糖選自藻酸鹽，瓊脂樹(shù)膠，胍爾豆膠，刺槐豆膠(角豆樹(shù)膠)，角叉菜膠，他拉膠(tara gum)，阿拉伯樹(shù)膠，茄替膠，Khaya grandifolia樹(shù)膠，黃蓍膠，刺梧桐樹(shù)膠，果膠，阿聚糖(阿拉伯聚糖)，黃原膠，潔冷膠(gellan)，淀粉，Konjac甘露聚糖，半乳甘露聚糖，海蘿聚糖，和其它細(xì)胞外多糖。優(yōu)選的是細(xì)胞外多糖。
用于本發(fā)明中的優(yōu)選的細(xì)胞外多糖選自黃原膠，acetan，潔冷膠，威蘭膠(welan)，鼠李膠(rhamsan)，紅藻膠(furcelleran)，琥珀酰聚糖，香紫蘇聚糖(scleroglycan)，裂裥菌膠(schizophyllan)；羅望子膠，凝膠多糖(curdlan)和葡聚糖。
在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，固化體系的水膠體是κ-角叉菜膠或潔冷膠，或結(jié)合物，如黃原膠與刺槐豆膠或黃原膠與konjac甘露聚糖。
在上述固化體系中，有陽(yáng)離子的κ-角叉菜膠和有陽(yáng)離子的潔冷膠的體系是特別優(yōu)選的。它們?cè)诘蜐舛认庐a(chǎn)生高膠凝強(qiáng)度，并且與支鏈淀粉有良好的相容性。
在本發(fā)明的支鏈淀粉水溶液中，固化劑的量?jī)?yōu)選是在0.01-5wt％和尤其優(yōu)選0.03-1.0wt％的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，螯合劑選自乙二胺四乙酸，乙酸，硼酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，葡糖酸，乳酸，磷酸，酒石酸，或它們的鹽，偏磷酸鹽，二羥基乙基甘氨酸，卵磷脂或β環(huán)糊精和它們的混合物。尤其優(yōu)選的是乙二胺四乙酸或它的鹽或檸檬酸或它的鹽。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，螯合劑的量?jī)?yōu)選低于3％，尤其為0.01-1％(按重量計(jì))，基于浸漬水溶液。
對(duì)于潔冷膠用作膠凝劑的情況，該組合物優(yōu)選含有螯合劑以改進(jìn)該膠囊溶解度。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸或它的鹽和檸檬酸和它的鹽。該量?jī)?yōu)選低于該溶液組合物的1％。
在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的支鏈淀粉組合物可另外包括0％-10％(基于膜的重量)的藥物學(xué)或食品領(lǐng)域中可接受的著色劑。該著色劑可以選自偶氮類(lèi)，quinophthalone類(lèi)，三苯甲烷類(lèi)，呫噸類(lèi)或靛類(lèi)染料，鐵氧化物或氫氧化物，二氧化鈦或天然染料或它們的混合物。例子是專(zhuān)利藍(lán)V，酸性亮綠BS，紅色2G，偶氮玉紅，麗春紅4R，莧菜紅，D+C紅33，D+C紅22，D+C紅26，D+C紅28，D+C黃10，黃2G，F(xiàn)D+C黃5，F(xiàn)D+C黃6，F(xiàn)D+C紅3，F(xiàn)D+C紅40，F(xiàn)D+C藍(lán)1，F(xiàn)D+C藍(lán)2，F(xiàn)D+C綠3，亮黑BN，炭黑，氧化鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，二氧化鈦，核黃素，胡蘿卜素，花色素苷，姜黃，胭脂蟲(chóng)提取物，clorophyllin，斑蝥黃，焦糖或甜菜苷。
在再一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的支鏈淀粉組合物另外含有至少一種藥物學(xué)或食品領(lǐng)域中可接受的增塑劑或香味劑。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，該支鏈淀粉容器(如膠囊體)可以涂有合適的涂層劑，如乙酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸明膠，hypromellose鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯或它們的混合物，以提供例如腸溶性質(zhì)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該成膜組合物進(jìn)一步包括一種或多種表面活性劑。
在該組合物中的表面活性劑以這樣一種方式改進(jìn)了膠囊表面性質(zhì)，該方式使得該膠囊在普通的自動(dòng)高速膠囊填充設(shè)備上運(yùn)轉(zhuǎn)良好。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加少量具有藥物或食品質(zhì)量的所選擇表面活性劑，我們能夠大大改進(jìn)支鏈淀粉膜表面滑動(dòng)性質(zhì)，因此可以使膠囊打開(kāi)力和封閉力處在填充設(shè)備所要求的范圍內(nèi)。
所以，本發(fā)明提供含有支鏈淀粉、固化體系和表面活性劑的具有改進(jìn)的表面性質(zhì)的用于硬支鏈淀粉膠囊的組合物，以及用于制造膠囊的該成膜組合物的水溶液。
使用這些優(yōu)選的水溶液，我們能夠通過(guò)普通的浸漬模塑方法(正如硬明膠膠囊一樣)生產(chǎn)具有良好的填充性能的硬支鏈淀粉膠囊。
未改性的支鏈淀粉膠囊膜的另一可認(rèn)識(shí)到的缺點(diǎn)是手觸碰時(shí)的粘合性質(zhì)或粘性。當(dāng)膠囊膜在手中握持30秒或30秒以上時(shí)，支鏈淀粉的快速再潤(rùn)濕性質(zhì)導(dǎo)致可感覺(jué)到的粘性。
另一缺點(diǎn)是在吞咽膠囊膜時(shí)很明顯，因?yàn)樵撃ふ掣接谏?、托?上口腔)、喉或食道并且與傳統(tǒng)的明膠膜膠囊相比是不利的。
病人順從性是傳統(tǒng)的硬明膠膠囊的主要優(yōu)點(diǎn)并且受到幾個(gè)市場(chǎng)研究結(jié)果的支持，該研究列舉“吞咽的容易性”為病人偏愛(ài)該膠囊內(nèi)服劑形式的一個(gè)重要因素。
為了解決支鏈淀粉膠囊膜的這一認(rèn)識(shí)到的缺點(diǎn)，令人驚奇地已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在支鏈淀粉膠囊膜中含有表面活性劑可提供一種可接受的暫時(shí)拒水性表面，以便處置或吞咽該膠囊。另外，所選擇的表面活性劑可以作為0.5-100微米范圍內(nèi)的透明涂層在外部施涂。所選擇的表面活性劑在37℃下是水可溶的。
該組合物中的支鏈淀粉是硬膠囊制造用的基礎(chǔ)材料。在包括表面活性劑的水溶液中，它的優(yōu)選濃度是10-40％。
與表面活性劑一起使用的優(yōu)選膠凝劑是在溶液中濃度為0.05-3％的κ-角叉菜膠和潔冷膠。
組合物中的表面活性劑旨在改進(jìn)膠囊表面滑動(dòng)性能，因此改進(jìn)在填充設(shè)備上的膠囊填充性能。該表面活性劑可以是陽(yáng)離子，陰離子，非離子或兩性表面活性劑，并且優(yōu)選選自藥物和食品質(zhì)量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SLS)，二辛基磺基琥珀酸鈉(DSS)，氯化芐烷銨，苯索氯銨，溴棕三甲銨(三甲基十四烷基銨鹽溴化物)，脂肪酸糖酯，甘油單油酸酯，聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，聚乙烯醇，二甲基聚硅氧烷，脫水山梨糖醇酯類(lèi)或卵磷脂。它的量(基于支鏈淀粉)優(yōu)選是0.01％-3％。
參考下面的實(shí)施例和附圖可以更好地理解本發(fā)明的上述和其它特征，其中

圖1顯示了曲線(xiàn)圖，它列出了填充對(duì)乙酰氨基酚的本發(fā)明膠囊在37℃的去離子水中的溶解試驗(yàn)結(jié)果(USP XXIII溶解)。
下面的非限制性實(shí)施例和試驗(yàn)說(shuō)明了支鏈淀粉膠囊生產(chǎn)和性質(zhì)。此外，實(shí)施例說(shuō)明了硬膠囊的制造，表面滑動(dòng)改進(jìn)和膠囊填充改進(jìn)。
實(shí)施例1將1.0kg的支鏈淀粉(PI-20，日本藥物賦形劑等級(jí))粉末與10g的κ-角叉菜膠混合。在室溫和攪拌下，向4.0kg的去離子水中添加20g的乙酸鉀(在溶液中為0.2wt％)，隨后添加以上混合物(在溶液中有20％的支鏈淀粉和0.2％的角叉菜膠)。該粉末添加和攪拌速度應(yīng)該是非常高的，為的是避免形成結(jié)塊，它需要很長(zhǎng)時(shí)間去溶解。該溶液在攪拌下加熱至70℃以便完全溶解該角叉菜膠和支鏈淀粉。有可能直接在70℃下溶解該組分，但是支鏈淀粉結(jié)塊的趨勢(shì)是較高的。
如此制備的支鏈淀粉溶液在緩慢攪拌下消泡，然后傾倒在普通硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備的試驗(yàn)裝置的浸漬盤(pán)中。在保持該浸涂支鏈淀粉溶液在60℃的同時(shí)，用與普通的硬明膠膠囊同樣的尺寸規(guī)格，根據(jù)普通的方法生產(chǎn)出0號(hào)尺寸的天然透明的硬支鏈淀粉膠囊。
實(shí)施例2將1.0kg的支鏈淀粉(PI-20)粉末與6g的潔冷膠混合。在室溫和攪拌下，向4.0kg的去離子水中添加20g的乙酸鉀(在溶液中為0.4wt％)和2g的乙二胺四乙酸二鈉鹽(在溶液中為0.04％)，隨后添加以上混合物(在溶液中有20％的支鏈淀粉和0.12％的潔冷膠)。在攪拌下將該溶液加熱至75℃以便完全溶解潔冷膠和支鏈淀粉。
如此制備的支鏈淀粉溶液在緩慢攪拌下消泡，然后傾倒在普通硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備的試驗(yàn)裝置的浸漬盤(pán)中。在保持該浸涂支鏈淀粉溶液在60℃的同時(shí)，用與普通的硬明膠膠囊同樣的尺寸規(guī)格，根據(jù)普通的方法生產(chǎn)出0號(hào)尺寸的天然透明的硬膠囊。
崩解試驗(yàn)結(jié)果表1崩解試驗(yàn)結(jié)果(根據(jù)USP XXIII 1995-<701>崩解)
填充對(duì)乙酰氨基酚的膠囊在37℃的去離子水中的溶解試驗(yàn)結(jié)果(USP XXIII溶解)表示在圖1中。
實(shí)施例3支鏈淀粉膜滑動(dòng)性改進(jìn)在室溫和攪拌下，在400g的軟化水中分散0.05g的SLS(500ppm/支鏈淀粉)，1g的κ-角叉菜膠(0.2％)，1.25g的乙酸鉀(0.25％)和100g的支鏈淀粉(20％)。該混合物在攪拌下被加熱至70℃以達(dá)到完全溶解，然后減慢攪拌速度以消泡。該溶液然后用于在4mm厚度的玻璃板上流延在室溫下干燥之后形成大約100微米厚度的支鏈淀粉膜。
該支鏈淀粉膜滑動(dòng)性能是通過(guò)在傾斜平面上的試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)的(明膠生產(chǎn)者常用的方法)。該方法可測(cè)定引起一個(gè)涂膜的玻璃板在另一個(gè)之上(讓膜面對(duì)面)滑動(dòng)的玻璃板的最小傾角。因此，滑動(dòng)角越小，膜滑動(dòng)性能越好。
用表2中列出的表面活性劑含量重復(fù)以上實(shí)施例。
在表2中，我們總結(jié)了對(duì)于不同的表面活性劑和用量而言的滑動(dòng)性能。
表2支鏈淀粉滑動(dòng)性能(°)
實(shí)施例4支鏈淀粉膠囊的生產(chǎn)和性能在室溫和攪拌下，在142升的軟化水中分散20g水解去油的卵磷脂(500ppm/支鏈淀粉)，363g的κ-角叉菜膠(0.2％)和40kg支鏈淀粉(22％)。該混合物在攪拌下被加熱至70℃以使它完全溶解。將預(yù)先溶于一些水中的455g乙酸鉀加入該溶液中。通過(guò)高速剪切將用800g的TiO2，3升熱水和3升如此制備的支鏈淀粉溶液制得的淤漿加入到該溶液中，以生產(chǎn)白色不透明的膠囊。在消泡以后，該溶液最后穩(wěn)定在60℃。
制備第二個(gè)等同的制劑。兩個(gè)制劑用于為普通的硬明膠膠囊生產(chǎn)機(jī)進(jìn)料，然后按照與硬明膠膠囊類(lèi)似的方式生產(chǎn)出白色不透明的硬支鏈淀粉膠囊。
作為參考，按照與以上同樣的方式生產(chǎn)在配方中沒(méi)有表面活性劑的透明支鏈淀粉硬膠囊。
通過(guò)添加表面活性劑對(duì)硬支鏈淀粉膠囊的改進(jìn)可由表3中列出的數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明，并通過(guò)在填充設(shè)備KGF400上的填充試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
表權(quán)利要求
1.一種包括支鏈淀粉和固化體系的成膜組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的成膜組合物，其中固化體系進(jìn)一步包括陽(yáng)離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的成膜組合物，其中陽(yáng)離子優(yōu)選選自K+、Na+、Li+、NH4+、Ca++和Mg++。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的成膜組合物，其中固化體系進(jìn)一步包括至少一種螯合劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的成膜組合物，其中所述至少一種螯合劑選自乙二胺四乙酸，乙酸，硼酸，檸檬酸，乙二胺四乙酸，葡糖酸，乳酸，磷酸，酒石酸，或它們的鹽，偏磷酸鹽，二羥基乙基甘氨酸，卵磷脂或β環(huán)糊精。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中固化體系包括水膠體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的成膜組合物，其中固化體系的水膠體選自多糖。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7中一項(xiàng)的成膜組合物，其中固化體系的水膠體選自細(xì)胞外多糖。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中支鏈淀粉的含量是85wt％-95wt％，和其中水的含量是5wt％-15wt％。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中陽(yáng)離子的含量低于5wt％，優(yōu)選0.01wt％-3wt％，更優(yōu)選0.5wt％-2wt％。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中螯合劑的含量低于5wt％，優(yōu)選0.01wt％-3wt％，更優(yōu)選0.5wt％-2wt％。
12.根據(jù)權(quán)利要求6到11中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中固化體系的水膠體選自藻酸鹽，瓊脂樹(shù)膠，胍爾豆膠，刺槐豆膠(角豆樹(shù)膠)，角叉菜膠，他拉膠，阿拉伯樹(shù)膠，茄替膠，Khaya grandifolia樹(shù)膠，黃蓍膠，刺梧桐樹(shù)膠，果膠，阿聚糖(阿拉伯聚糖)，黃原膠，潔冷膠，淀粉，Konjac甘露聚糖，半乳甘露聚糖或海蘿聚糖。
13.根據(jù)權(quán)利要求6到11中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中固化體系的水膠體選自黃原膠，acetan，潔冷膠，威蘭膠，鼠李膠，紅藻膠，琥珀酰聚糖，香紫蘇聚糖，裂裥菌膠，羅望子膠，凝膠多糖或葡聚糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求6至11中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中固化體系的水膠體選自潔冷膠或κ-角叉菜膠。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其進(jìn)一步含有增塑劑或/和香味劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15的成膜組合物，其進(jìn)一步含有大約0％到10％的著色劑，基于組合物的重量。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的成膜組合物，其中所述著色劑或著色劑混合物選自偶氮類(lèi)，quinophthalone類(lèi)，三苯甲烷類(lèi)，呫噸類(lèi)或靛類(lèi)染料，鐵的氧化物或氫氧化物，二氧化鈦或天然染料。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的成膜組合物，其中所述著色劑或著色劑的混合物選自專(zhuān)利藍(lán)V，酸性亮綠BS，紅2G，偶氮玉紅，麗春紅4R，莧菜紅，D+C紅33，D+C紅22，D+C紅26，D+C紅28，D+C黃10，黃2G，F(xiàn)D+C黃5，F(xiàn)D+C黃6，F(xiàn)D+C紅3，F(xiàn)D+C紅40，F(xiàn)D+C藍(lán)1，F(xiàn)D+C藍(lán)2，F(xiàn)D+C綠3或亮黑BN。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的成膜組合物，其中所述著色劑或著色劑混合物選自炭黑，氧化鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，二氧化鈦，核黃素，胡蘿卜素，花色素苷，姜黃，胭脂蟲(chóng)提取物，clorophyllin，斑蝥黃，焦糖或甜菜苷。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中所述組合物包括一種或多種表面活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的成膜組合物，其中所述表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(SLS)，二辛基磺基琥珀酸鈉(DSS)，氯化芐烷銨，苯索氯銨，溴棕三甲銨(三甲基十四烷基銨鹽溴化物)，脂肪酸糖酯，甘油單油酸酯，聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，聚乙烯醇，二甲基聚硅氧烷，脫水山梨糖醇酯類(lèi)或卵磷脂。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21中任何一項(xiàng)的成膜組合物，其中表面活性劑的含量是0.01-3wt％，相對(duì)于支鏈淀粉的量。
23.從根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的成膜組合物生產(chǎn)的用于農(nóng)用化學(xué)品、種籽、草本植物、副食品、染料、藥物或調(diào)味劑的單位劑量形式的容器。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的容器，它是膠囊，優(yōu)選藥物膠囊。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或24的容器，其中容器包括涂層。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的容器，其中所述涂層選自乙酸鄰苯二甲酸纖維素，聚乙烯基乙酸酯鄰苯二甲酸酯，甲基丙烯酸明膠，hypromellose鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯或它們的混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的容器，其中涂層包括表面活性劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的容器，其中所述涂層是在0.5到100微米范圍內(nèi)。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的容器，其中表面活性劑選自十二烷基硫酸鈉(SLS)，二辛基磺基琥珀酸鈉(DSS)，氯化芐烷銨，苯索氯銨，溴棕三甲銨(三甲基十四烷基銨鹽溴化物)，脂肪酸糖酯，甘油單油酸酯，聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，聚乙烯醇，二甲基聚硅氧烷，脫水山梨糖醇酯類(lèi)或卵磷脂。
30.包封在根據(jù)權(quán)利要求1-21中一項(xiàng)的成膜組合物中的膠囊片劑。
31.包括可形成膠囊的兩個(gè)半邊的容器，其中該容器用根據(jù)權(quán)利要求1-22的組合物的一層或多層密封。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的容器，其中所述膠囊兩半邊利用液體熔合法密封。
33.根據(jù)權(quán)利要求30或32的容器，其中所述膠囊是根據(jù) 23到25中一項(xiàng)的容器。
34.根據(jù)權(quán)利要求23到33中任何一項(xiàng)的容器，其中填充在容器內(nèi)的產(chǎn)物可在低溫如室溫下釋放出來(lái)。
35.用于制造膠囊的根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的成膜組合物的水溶液。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的水溶液，其包括相當(dāng)于所述水溶液重量10-60wt％，優(yōu)選15-40wt％的支鏈淀粉。
37.根據(jù)權(quán)利要求35或36的水溶液，其包括相當(dāng)于該水溶液重量0.01-5wt％、優(yōu)選0.03-1.0wt％的固化劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求35至37中任何一項(xiàng)的水溶液，其進(jìn)一步包括其量低于3wt％，優(yōu)選0.01-1wt％的陽(yáng)離子，按水溶液的重量計(jì)。
39.根據(jù)權(quán)利要求35至38中任何一項(xiàng)的水溶液，其進(jìn)一步包括其量低于3wt％，優(yōu)選0.01-1wt％的螯合劑，按水溶液的重量計(jì)。
40.根據(jù)權(quán)利要求35至39中任何一項(xiàng)的水溶液用于以浸漬模塑方法制造硬膠囊的用途。
41.用普通硬明膠膠囊加工參數(shù)和設(shè)備以浸漬模塑方法中從根據(jù)權(quán)利要求35-39中任何一項(xiàng)的支鏈淀粉水溶液制備硬膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于支鏈淀粉和固化體系的組合物,它用于藥物、獸醫(yī)、食品、化妝品或其它產(chǎn)品如包裹食品、肉凍或果凍用的膜,優(yōu)選用于預(yù)定劑量配制劑如軟或硬膠囊。該組合物優(yōu)選進(jìn)一步含有表面活性劑。通過(guò)使用本發(fā)明組合物的水溶液,在與普通的明膠膠囊同樣的工藝條件范圍內(nèi),由普通浸漬模塑方法生產(chǎn)硬支鏈淀粉膠囊。
文檔編號(hào)C08K5/16GK1361806SQ00810517
公開(kāi)日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年7月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月22日
發(fā)明者R·斯科特, D·卡德, 何雄偉 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特公司