專利名稱：眼表面疾病的局部治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及眼用溶液，更特別地是涉及含有至少一種化合物或試齊啲局鋼艮用溶液，其調(diào)節(jié)與眼表面的多種疾病有關(guān)的炎癥。
背景技術(shù)：
眼組織的炎癥可以由疾病、傷害或外禾存術(shù)引起，需要處理或治療。然而，可局部施用于所期望的眼睛部位而不干擾眼睛的其它部位以及可有效地處理眼部組織的炎癥的眼用溶液是缺乏的。
因此，在解決前述缺乏和不足的技術(shù)方面迄今存在尚未滿足的需要。
本發(fā)明在一方面涉及眼用溶液。在本發(fā)明的某一實施方案中，目艮用溶液包含基于鹽水的液體，以及有效量的至少一種治療化合物或治療劑，其中當至少一滴眼用溶液的施用于眼表面時，治療化合物或治療劑釋放至眼睛的角膜和結(jié)膜。
3眼用溶液可以進一步包含膠凝齊蜮增稠劑，其中膠凝齊蜮增稠劑是聚乙烯
醇、甲基纖維素、聚羧乙烯(carbapol)或透明質(zhì)酸中之一。
在本發(fā)明的一個實施方案中，至少一種治療化合物或治療齊抱括一禾中或多種干擾素y(IFNg)、腫瘤壞死因子a(TNFa)和白介素作用的生物學或小分子調(diào)節(jié)齊U。白介素包括白介素-1、白介素-2、白介素4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18。
至少一種治療化合物或治療劑還可以包括生物學上的4七合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，至少一種治療化合物或治療劑包含至少第一和第二治療化合物，第一和第二治療化合物中的至少一種是治療炎性疾病的抗細胞因子或抗趨化因子。而在本發(fā)明的另一個實施方案中，至少一種治療化合物或治療齊抱含至少一種抗體、納米抗體、抗體片段、信號路徑抑制劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、受體拮抗劑、小分子抑制劑、寡核苷酸、融合蛋白、肽類、蛋白質(zhì)片段、細胞表面受體包括G蛋白偶聯(lián)受恢GPCR)的變構(gòu)調(diào)節(jié)齊U、細胞表面受體內(nèi)在化誘導(dǎo)物和GPCR反激動劑。
在本發(fā)明更進一步的實施方案中，至少一種治療化合物或治療劑包含至少一種下面的小分子，其抑制或阻斷至少一條細胞內(nèi)的信號路徑，或調(diào)節(jié)PTEN的,激酶、PI3激酶、P38MAP激酶和MAP激酶、全部應(yīng)激活化的蛋白激酶(SAPKs)、 ERK信號途徑、JNK信號路徑(JNK1、 JNK2)、全部RAS活化路徑、全部Rho介導(dǎo)路徑、路徑MK、 MEKK-1、 KK-1、 IKK-2，以及細胞內(nèi)和細胞外的信號路徑。
在使用中，至少一滴眼用溶液施用于眼的外面。另外的液滴也可施用在眼的外面。目艮用溶液還可以凝膠的形式〗頓，以便有效量的至少一種治療化合物或治療劑以局部滴劑或凝膠的形式遞，鵬表面、角膜和結(jié)膜。
在另一方面，本發(fā)明涉及通過選用路徑調(diào)節(jié)劑、啟動子或抑制劑來控制炎癥，以便不良的炎癥可以被抑制或消除。
本發(fā)明的這些或其他方面將通過連同如下的附圖
的優(yōu)選實施方案的以下說明變得顯而易見，盡管其中的變更和修改可能被影響，沒有背離公開內(nèi)容的的新的推i^的精神和范圍。
發(fā)明詳述
本發(fā)明以下的實施例中更加具體地描述，所述實施例僅僅作為說明，因為
4其中的大量的修改和改變對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的?，F(xiàn)在詳細描述 本發(fā)明的多種實施方案。如在其中說明書中和附加的權(quán)利要求中所使用的，"一
(a)"、 "一(an)"和"此(the)"的含義包括復(fù)數(shù)關(guān)系，除非上下文清楚地另外指出。 還有，如在其中的說明書中和附加的權(quán)利要求中所j頓的，"在其中(m)"的意思 包括"在其中(in)"和"在其上(on)"，除非上下文清楚地另外指出。此外，說明書中 可以使用標題或者小標題以方便讀者，這將對本發(fā)明的范圍沒有影響。另外， 用于本說明書的某些術(shù)語在下面將專門定義。
定義
在此說明書中使用的術(shù)語，在本發(fā)明的上下文內(nèi)，以及在*術(shù)語使用的特 殊上下文中， 一般具有它們在本令頁域中的常見的含義。
用于描述本發(fā)明的某些術(shù)語在下面或在說明書的其他部分討論，從而在描述 本發(fā)明的驢和方法及其如何制備和f柳方面向/A^人員提供另外的指導(dǎo)。為 了便利，某些術(shù)語可以突出顯示，例如4頓斜體字和/或引號。突出顯示的^頓 不影響術(shù)語的范圍和意思；在同一上下文中，不論其是否突出顯示，術(shù)語的范 圍和意思是一樣的。應(yīng)理解，相同的事瞎可以有多種說法。結(jié)果是，這里詳述 的一種或多種術(shù)語可以使用另外的語言和同義詞，不論術(shù)語是否在此詳細闡述 或討論，其沒有任何特殊意義。某些術(shù)語提供同義詞。 一種或多種同義詞的詳 述不排除使用其它同義詞。在說明書中無論何處使用的實施例，包括其中詳述 的任何術(shù)語的實施例，僅用于解釋，無論如何不限制本發(fā)明或任何例舉的術(shù)語 的范圍和含義。同樣，本發(fā)明并不限于說明書中給出的各種實施例。此外，小 標題可用于幫助說明書的讀者閱讀說明書，然而，小標題的〗頓不影響本發(fā)明 的范圍。
如在此使用的"大約(around)"、"約(about)"或"大致(approximately)" —般 意思是在給出的數(shù)值或范圍的20%之內(nèi)，優(yōu)選10%之內(nèi)，以及更優(yōu)選5%之內(nèi)。 這里所給出的數(shù)量是大致的，意思是術(shù)語"大約(around)"、"約(about)"或者"大 致(approximately)"如果未明確說明，是可以被推斷的。
術(shù)語"LVC"或"Laser Vision Correction" —般是指任何校正屈光豐見力誤差 的方法，其中使用激光從角膜上切除組織以改變視覺特征。這一方法的實例是 激光原位角膜磨鑲^(LASIK)、屈光性角膜切除術(shù)(PRK)和激光原位角膜上皮磨 鑲7^(epi國LASIK)。術(shù)語"化合物"是指兩種或多種元素的化學組合，其可能影響任何生命系統(tǒng) 例如細胞、神經(jīng)或組織?？赡芘c本發(fā)明的實施相關(guān)的化合物的實例，包括在以 下示例性列表中的那些
適用于治療眼表面疾病的抗炎化合物及目前能獲得的試齊啲實例
a)抗細胞因子
抗腫瘤壞死因子a(TNFa)如
(1) 依那西，75TNFr融合蛋白)
(2) 英夫禾惜單抗(嵌合的抗TNF單抗)
(3) 阿脈單抗(人抗TNF單抗)
(4) 奧那西對可溶性p55TNFr)
或其他化合物，例如抗體、納米抗體、抗體片段和受體拮抗劑。
抗白介素-1，如
(1) 阿那白滯素(IL-1鄉(xiāng)1受體拮抗鄉(xiāng)
(2) IL 1 Trap(Regeneran^ IL-I鄉(xiāng)1受體加上IL-I融合蛋白)或其他化合
抗白介素-2例如
(1)達克珠單抗或其他化合物
抗白介素4，如
(1) 人抗M抗體，大腸桿菌衍生的山羊IgG(R&D Systems)
(2) 人抗IL4抗體，大腸桿菌衍生的鼠類IgG(R&D Systems) 或其他化合物
抗白介素-6，如
(1) MRA (Chugai Pharmaceuticals/Roche)或其他化合物 抗白介素-8,如
(1)抗表皮生長因子-R抗辨C225)或其他化合物 抗白介素-12，如
(1) 人抗IL隱12抗體，大腸桿菌衍生的IgG(R&D Systems)
(2) 人抗IL-12抗體，大腸桿菌衍生的IgG(R&D Systems) 或其他化合物
抗白介素-15，如(1) 人抗EL-15抗體，
(2) 人抗IL-15抗體，
或其他化儒
抗白介素-17，如
(1) 人抗正畫17抗體，
(2) 人抗IL-17抗體， 或其他化合物
抗白介素-18，如
(1) 人抗IL-18抗體，
(2) 人抗IL畫18抗體， 或其他化合物
大腸桿菌衍生的山羊IgG(R&D Systems) 大腸桿菌衍生的鼠類IgG(R&D Systems)
衍生自大腸桿菌的山羊IgG(R&D Systems) 衍生自大腸桿菌的鼠類IgG(R&D Systems)
衍生自大腸桿菌的山羊IgG(R&D Systems) 衍生自大腸桿菌的鼠類IgG(R&D Systems)
b)細胞因子
白介素10和12
c)小分子抑制劑，其抑制或封閉以下的細胞內(nèi)的信號路徑，或調(diào)節(jié),激酶，
例如
PTEN 'PI3激酶
P38 MAP激酶和其他MAP激酶
全部應(yīng)'激活化蛋白、激斷SAPKs)
'ERKF發(fā)信號路徑
.皿發(fā)信號路徑(皿l、 JNK2)
全部RAS活化路徑
全部Rho介導(dǎo)路徑
NIK、 MEKK隱1、 IKK-1、 IKK-2。
術(shù)語"試劑"概括地定義為對任何生命系統(tǒng)例如細胞、神經(jīng)或組織產(chǎn)生影 響的任何物質(zhì)。例如，試劑可以是化學試劑。試劑也可以是生物試劑。試劑可 以包含至少一種己知組分。試劑還可以是物理試劑。i式劑的其他例子包括生物 戰(zhàn)試劑、化學戰(zhàn)試劑、細菌試劑、病毒劑、其他致病微生物、新出現(xiàn)的或人工
7改造的威脅試劑、急性毒性工業(yè)化學藥品(TICS)、毒性工業(yè)材料(TIMS)等等。 4，地，使用生物或藥理學試劑實施本發(fā)明。可能與本發(fā)明的實踐相關(guān)的試劑 的鄉(xiāng)包括抗體、納米抗體、抗體片段、信號路徑抑制劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、 受體拮抗劑、小分子抑制劑、寡核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白質(zhì)片段、細胞表
面受體例如G蛋白偶聯(lián)受恢GPCR)的變構(gòu)調(diào)節(jié)齊U、細胞表面受體內(nèi)在化誘導(dǎo)物 和GPCR反激動劑。
術(shù)語"鹽水"是指氯化鈉(NaCl)在水中的生物相容的生理溶液，其濃度與人 鵬目的濃度是相等的。鹽水可以4頓一些化合物緩沖保持正確的pH，以及可以 包括多種用于增稠或改善在眼表面粘附和保留的試劑，例如聚乙烯醇或甲基纖 維素。
雌實施方案的詳述 本發(fā)明特別涉及外禾樣術(shù)、感染、傷害或其他疾病之后或?qū)е碌慕悄ぱ装Y的 治療。角膜具有獨特的解剖學，細胞的、分子和功能特征，導(dǎo)致其修復(fù)過程與 在皮膚和其他器官中發(fā)生的相比有重要的機制區(qū)別。在損傷或故意創(chuàng)傷例如屈 光外利手術(shù)之后的角膜上皮細胞和間質(zhì)的創(chuàng)傷愈合是復(fù)雜過程，其中細胞凋亡 的嚴重性和角膜細胞的再生是與成霧、角膜水腫、新生血管形成和混濁密切相 關(guān)[1-3]。穿透性傷害通常通過纖維變性的"修復(fù)組織"的沉積來愈合，它填充 和封閉傷口，但不恢復(fù)正常功能。ilil角膜成纖維細胞的膠原卩絲軍是角膜潰瘍 的根本原因，而且纖維變性的修復(fù)組織的過度沉積會導(dǎo)致過度瘢痕化和角膜攣 縮。在角膜中，纖維變性的修復(fù)提出了影響角膜的透明度和形狀的特殊難題， 其是眼聚焦能力的必需部分[4， 5]。在另一方面，隨著4OT改變角膜屈光不正的 各種激光技術(shù)進行外科屈光矯正視力手術(shù)的日益普及，對角膜修復(fù)機制的理解 已變得日益重要。成霧、角膜7K腫、新生血管形成和混濁是令人討厭的并發(fā)癥， 而且是影響視覺結(jié)果的安全性和效果主要的決定性因素[6-10]。激光原位角膜磨 鑲;^(LASIK)和屈光性角膜切除^(PRK)是最常見的屈光操作；然而，其它的技 術(shù)，包括激光原位角膜磨鑲歡LASIK)、 4頓絲裂霉素C的屈光性角膜切除術(shù) (PRK)和激光原位角膜上皮磨鑲術(shù)(ep-LASIK)已經(jīng)發(fā)展以嘗試克服常見的并發(fā) 癥。臨床結(jié)果和大量常見并發(fā)癥與愈合過程以及相關(guān)的角膜細胞反應(yīng)的不可預(yù) 知的性質(zhì)是直接相關(guān)的。這些并發(fā)癥包括矯正過度、矯正不足、退化、角膜基 質(zhì)混濁和基于外科手術(shù)生物反應(yīng)的許多其他副作用[3 ， 10]。手術(shù)后的組織學研究證實，角膜愈合過程是由角膜上皮和內(nèi)皮細胞消失以及
大量炎癥細胞浸潤i4A角膜基質(zhì)構(gòu)成[11 -13]。大部分的浸潤細胞是中性粒細胞、
淋巴細胞和巨噬細胞。在發(fā)炎的角膜中，中性粒細胞可能是造成急性角膜7K腫/
混濁的原因，而巨噬細胞是角膜血管發(fā)生和慢性炎癥的原因[14-16]。
角膜上皮、間質(zhì)、祌經(jīng)、炎癥細胞和淚腺是在響應(yīng)角膜手術(shù)操作的傷口愈合 中涉及的主要組織和器官。在角膜細胞之間存在細胞因子和生長因子介導(dǎo)的復(fù) 雜的細胞相互作用，產(chǎn)生高度可變的生物反應(yīng)。最具有特征的過程包括角膜細 胞凋亡、角膜細胞壞死、角膜細胞增殖、炎癥細胞的遷移隨后細胞因子釋放以 及成肌纖維細胞生成。這些細胞的相互作用與細胞外基質(zhì)重組、間質(zhì)改造、傷
口收縮及響應(yīng)外禾射員傷的多種其^31程有關(guān)[17]。因此，要好的理角雜角膜傷口
愈合過程和導(dǎo)致并發(fā)癥的異常中涉及的完整的級聯(lián)事件對于改善屈光手術(shù)操作
的功效和安全是關(guān)鍵的。
最近在了解i^4愈合反應(yīng)的生物學和分子過程方面的進展，證實炎癥和角膜 傷口愈合是與細胞因子尤其是IL-1的濃度增加密切相關(guān)。IL-la反饋環(huán)是重要的 機理，通過其成纖維細胞在角膜再造期間采取修復(fù)表型。此外，鼠角膜的機械 倉'J傷觸發(fā)IL-1 a和IL-1R的合成增加，其又導(dǎo)致IL-6和更多IL4(x的產(chǎn)生[l8-20]。 在細胞內(nèi)7K平，IL-ip誘導(dǎo)的MAPKs細胞夕M言號調(diào)節(jié)激II(ERK)和c-JunN-末端 激^(JNK)的磷酸化，而不是p38，促成炎癥響應(yīng)和延緩傷口愈合[19]。除了抗 炎之外，U-l拮抗齊柳制成纖維細胞樣的角膜和結(jié)膜細胞的增殖，表明這些化合 物不僅可以作為抗色素膜炎劑，也作為小梁切除術(shù)后延長水纟犬體流出的功能期 的有用試劑[21]。
支J雜一觀察的證據(jù)來自對單純皰疹性角膜基質(zhì)炎(HSK), —禾中T細胞調(diào)控 的角膜免疫炎性單純性皰疹病毒感染的治療。眼睛HSV-1感染之后，無血管角 膜的新血管形成在皰疹間質(zhì)角膜炎的發(fā)病機理中是關(guān)鍵事件[22]。已經(jīng)充分證 明，IL-1和IL-6在HSK的發(fā)病機理中扮演重要的角色[23]。由病毒感染細胞產(chǎn) 生的IL-6可以剌激未感染的原有的角膜細胞和其他炎癥細胞分泌VEGF(—種有 效的生成血管因子)[23]。 j頓對IL-l(IL-l ra)的受體拮抗劑治療HSK顯示出減 少流入角膜的天然的和適應(yīng)性的免疫系統(tǒng)的細胞流量。此外，使用抗IL-6試劑 治療降低了角膜血管內(nèi)皮細胞生長因子水平，導(dǎo)致角膜血管發(fā)生的減少[21]。這 進一步證明致炎細胞因子和VEGF-誘導(dǎo)角膜新生血管形成之間的緊密關(guān)系。除
9了EL-l和IL-6之外，許多其他細胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶與角膜的傷口
愈合有關(guān)[24]。例如TGF-(31和VEGF是正常淚液的組分，并且在準^T激光光 性屈光角膜切除術(shù)后顯著i也增加，表明其可能影響角膜傷口愈合進程[25]。尤其 TGF-卩1是活性角膜細胞的補充、成肌纖維細胞的轉(zhuǎn)化和間質(zhì)纖維化的主要因素 [26]。因此，f頓抗TGF卩和抗VEGF的治療可能是有用的，即使僅是以有限形 式M^病人屈光性角膜切除術(shù)之后的角膜混濁的發(fā)展[27]。此外，TNF-a也是正 常淚液的組分，據(jù)發(fā)現(xiàn)在PRK后的手術(shù)后數(shù)天顯著增加，揭示在角膜傷口愈合 中的作用[28]。致炎細胞因子TNF-a和IL-6的增量調(diào)節(jié)改^^屬蛋白酶在相應(yīng) 細胞中的產(chǎn)生，導(dǎo)致溶膠原的角膜損傷。
然而，盡管由于角膜創(chuàng)傷引起分泌過多，但是傷口愈^l程中淚液中TNF-a 的濃度保持不變。
多種局部和系統(tǒng)免疫抑制劑例如糖皮質(zhì)素或環(huán)孢霉素A已經(jīng)使用，以便通 過抑制膠原沉積和瘢痕化或者促進抗炎的機理來影響角膜傷口愈合[29-33]。然 而，在角膜損傷的動物模型中的 揭示，以正-1、 IL-6和TNF為主要目標的 抗細胞因子抑制齊呵能比傳統(tǒng)的免疫抑制劑更有力和更有效。
例如，TNF的單克隆抗體已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在阻止常規(guī)的免疫調(diào)制療法難以治療的 進行性風濕性關(guān)節(jié)炎伴生的末梢漬瘍性角膜炎感染方面有效[34]。最后，使用 TNF拮抗劑如TNFR-I的局部治療促進同種異體的角膜移植物的接收和抑制與 角膜移植片排斥有關(guān)的2種趨化因子(RANTES和巨噬細胞炎性蛋白l-f3)的基因 表達[35]。SiS—步支持了局部抗細胞因子策略作為角膜傷口愈合和不使用潛在 有毒的免疫抑制藥物的手段減少角膜同種異體移植物排斥的可行性。
本發(fā)明提供了一種不同的方法和一種適用的和優(yōu)良的用于眼表組織炎癥的 治療溶液。
因此，本發(fā)明還包括，使化合物或試劑，例如單克隆抗體或激^W制抓能 以局部使用的在溶液或凝膠中包含至少一種在抗炎化合物的滴眼齊啲形式直接 用于角膜或結(jié)膜。
在另一個實施方案中，滴眼劑可以是緩沖的并含有至少一種抗炎劑或化合
在另一個實施方案中，滴眼劑可以包含增稠或凝膠劑，例如甲基纖維素、聚 乙烯醇、聚羧乙烯或其他生物相容的材料。在一個實施方案中，至少一種抗炎劑或化合物包含一種或多種腫瘤壞死因子 o(TNFa)和白介素作用的生物學或小分子調(diào)節(jié)劑；白介素包括白介素-1、白介素 -2、白介素4、白介素-6、白介素-8、白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介 素陽18。
在一個實施方案中，試劑或化合物是一種或多種單克隆抗體、納米抗體、抗 體片段、信號路徑抑制劑、轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、受體拮抗劑、小分子抑制劑、寡 核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白質(zhì)片段、細胞表面受體例如G蛋白偶聯(lián)受恢GPCR) 的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、細胞表面受體內(nèi)在化誘導(dǎo)物和GPCR反激動劑。
在另一個實施方案中，試劑或化合物是正-10和IL-12之一或二者。
在雌實施方案中，i式劑或化合物是IL-l或TNFa的一種或多種的調(diào)節(jié)劑， 其中調(diào)節(jié)齊隄單克隆抗體、納米抗體、traps或小針。
在另一個j雄實施方案中，試劑或化合物是細胞內(nèi)激酶例如PTEN、 PI3或 MAP激酶的一種或多種小分子抑制劑。
本發(fā)明示例性的實施方案的i^描述僅用于示例和說明，并不是詳盡的或?qū)?本發(fā)明限制為所公開的精確形式。根據(jù)以上的教導(dǎo)，可以作出很多修飾和變更。
選擇和描述的實施方案是為了解釋本發(fā)明的原則及它們的實際應(yīng)用，以便 倉g夠使本領(lǐng)域其他技術(shù)人員禾,本發(fā)明及各種實施方案，并且各種修飾適合關(guān) 注的特別用途。在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，其他的實施方案對本 發(fā)明從屬的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍是由附加 的權(quán)利要求而不是以上說明和在此描述的示范性實施方案所限定。參考文獻
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權(quán)利要求
1、一種眼用溶液，包含a. 基于鹽水的液體；和b. 有效量的至少一種治療化合物或治療劑，其中當至少一滴眼用溶液施用于眼表面時，治療化合物或治療劑被釋放到眼的角膜和結(jié)膜。
2、 權(quán)利要求1的眼用溶液，進一步包含凝膠劑或±曾稠劑。
3、 權(quán)利要求2的眼用溶液，其中的凝膠劑或增稠劑是聚乙烯醇、甲基纖維 素、聚羧乙烯或透明質(zhì)酸中的一種。
4、 權(quán)利要求1咖艮用溶液，其中至少一種治療化合物或治療齊咆含一種或 多種干擾素Y0FNg)、腫瘤壞死因子a(TNFa)和白介素作用的生物學或小分子調(diào) 節(jié)劑，所述白介素包括白介素-1、白介素-2、白介素-4、白介素-6、白介素-8、 白介素-12、白介素-15、白介素-17和白介素-18。
5、 權(quán)利要求1咖艮用溶液，其中至少一種治療化合物或治療劑包含生物化
6、 豐又利要求5的眼用溶液，其中至少一種治療化合物或治療齊抱含至少第 一和第二治療化合物，該第一和第二治療化合物的至少一種是用于治療炎性疾 病的抗細胞因子或,化因子。
7、 權(quán)利要求5的眼用溶液，其中至少一種治療化合物或治療劑包含至少一 種抗體、納米抗體、抗體片段、信號路徑抑制抓轉(zhuǎn)錄因子抑制劑、受體拮抗 劑、小分子抑制劑、寡核苷酸、融合蛋白、肽、蛋白質(zhì)片段、細胞表面受體包 括G蛋白偶聯(lián)受^(GPCR)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑、細胞表面受體內(nèi)在化誘導(dǎo)物和GPCR 反激動劑。 .
8、 權(quán)利要求1柳艮用溶液，其中至少一種治療化合物或治療齊抱含至少一 種的以下的小分子，其抑制或阻斷至少一條細胞內(nèi)的信號路徑，或PTEN調(diào)節(jié) ,激酶、PB激酶、P38MAP激酶和MAP激酶、全部應(yīng)激活化蛋白激瞰SAPKs)、 ERK發(fā)信號路徑、JNK發(fā)信號路徑(JNK1、 JNK2)、全部的RAS活化路徑、全 部的Rho介導(dǎo)路徑、路徑NIK、 MEKK-1、 IKK-1、 DCK-2以及細胞內(nèi)和細胞外 的信號路徑。
9、 權(quán)利要求1的眼用溶液，其中至少一滴眼用溶液是施用于眼的外部上。
全文摘要
用于角膜、鞏膜或結(jié)膜疾病治療的局部眼用溶液。在本發(fā)明的一個實施方案中，眼用溶液包含基于鹽水的液體，以及有效量的至少一種治療化合物或治療劑，其中當至少一滴眼用溶液應(yīng)用于眼表面時，治療化合物或治療劑釋放至眼睛的角膜和結(jié)膜。
文檔編號A61K33/14GK101489569SQ200680054923
公開日2009年7月22日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月12日
發(fā)明者A·雷夫, S·M·漢普頓 申請人:席拉坎有限責任公司