專利名稱：聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物釋放技術(shù)(Drug Delivery Technology)和藥物高分子領(lǐng)域，更具體涉 及一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方及制備方法。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)用植入件的廣泛應(yīng)用，以植入件為中心的感染和并發(fā)癥問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重。為了阻 止并控制醫(yī)用植入件的細(xì)菌感染，主要途徑是將抗菌藥物耦合到醫(yī)用植入件表面，但是過(guò)去 抗菌藥物釋放機(jī)制都是藥物從聚合物基質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)入組織，藥物一旦開(kāi)始釋放后就無(wú)法^亭止， 直到藥物釋放完為止。這很可能引起藥物過(guò)量，建立起抗藥性，同時(shí)造成藥物浪費(fèi)。如能控 制藥物的釋放速度則可改善這一缺陷。高分子前藥物(Polymer Prodrug)是近幾年新出現(xiàn)的 一種新型藥物釋放技術(shù)(Drug Delivery Technology)。它是藥物分子通過(guò)共價(jià)鍵鏈接在能 夠發(fā)生降解的聚合物載體上，形成高分子與藥物的綴合物(conjugates),其本身在未降解釋 放出其中藥物時(shí)沒(méi)有藥理作用。高分子前藥物具有低毒、高效、緩釋和長(zhǎng)效等特點(diǎn)，生物相 容性好，停留時(shí)間長(zhǎng)，還可通過(guò)單體的選擇和共聚組分的變化,調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。
聚氨酯是一類含有許多氨基甲酸酯基團(tuán)(一NH—COO—)的高聚物，是一種具有良好的物 理機(jī)械性能、血液相容性、生物相容性及抗凝血性等優(yōu)異性能的醫(yī)用高分子材料。但是國(guó)內(nèi) 的醫(yī)用聚氨酯材料目前都是用于人工器官、醫(yī)用防護(hù)、醫(yī)用導(dǎo)管、水凝膠、彈性繃帶等。國(guó) 內(nèi)還未見(jiàn)以聚氨酯作為載體的高分子前藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方及制備方法，該原料配方中采用了 一種新型擴(kuò)鏈劑(生物擴(kuò)鏈劑)，合成反應(yīng)容易控制。制備的聚氨酯高分子前藥物中的藥物 在聚合物鏈上分布均勻，且藥物含量較高。
本發(fā)明的聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，包括溶劑、催化劑、至少一種異氰酸 酯反應(yīng)性化合物、至少一種多異氰酸酯、至少一種擴(kuò)鏈劑，其特征在于所述的新型擴(kuò)鏈劑 如式(1)所示
Bio 1-LINK-Bio2 (1)
其中
(a) 所述式(1)中Biol和Bio2是相同或相互獨(dú)立的有生物活性的分子量小于4000的抗凝 血?jiǎng)?、抗炎藥物、增殖、抗菌藥物或可水解的先?dǎo)藥物，較優(yōu)分子量小于2000，所述 Biol和Bio2通過(guò)可水解的共價(jià)鍵與LINK相連，并且至少還剩余一個(gè)可供逐步聚合的 官能團(tuán)；
(b) 所述式(1)中LINK是理論分子量小于2000的，較優(yōu)分子量為60-700的具有與Biol 和Bio2反應(yīng)有相同活性的雙官能團(tuán)的線形化合物；
(c) 所述式(1)中LINK是通過(guò)可水解的共價(jià)鍵與Biol和Bio2連接。
本發(fā)明的聚氨酯高分子前藥物的制備方法為先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，然后?據(jù)原料配方將溶劑、異氰酸酯反應(yīng)性化合物、多異氰酸酯和催化劑加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)O. 5
6h，再將擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在20 11(TC，繼續(xù)反應(yīng)10 48小時(shí)，制 備出聚氨酯高分子前藥物。
本發(fā)明方法具有如下顯著優(yōu)點(diǎn)
1. 使用具有兩個(gè)相同活性的藥物單體為擴(kuò)鏈劑。
2. 能夠解決藥物在聚氨酯鏈上分布不均且含量不高、聚氨酯高分子前藥物分子量不高且分 布寬、重復(fù)性差等問(wèn)題。
3. 高分子前藥物具有生物響應(yīng)作用，即當(dāng)在炎癥酶——膽固醇酯酶存在的時(shí)候，高分子前 藥物能夠降解釋放出藥物，同時(shí)隨著酶濃度的升高其釋放值也升高，
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明內(nèi)容實(shí)施本發(fā)明，其中原料配方各組分摩爾百分?jǐn)?shù)為溶劑91.32 97.70%; 異氰酸酯反應(yīng)性化合物0.75 2.85%;多異氰酸酯1.14 4.28%:擴(kuò)鏈劑0.38 1.43%; 催化劑0.03 0.12%。所述溶劑為強(qiáng)極性惰性溶劑；所述強(qiáng)極性惰性溶劑為二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亞砜和四甲基脲中的一種或幾種
混合物。
所述異氰酸酯反應(yīng)性化合物是聚酯或聚醚多元醇。 所述異氰酸酯為芳香族、脂肪族、環(huán)脂族和芳脂族多異氰酸酯中的一種或幾種。 所述催化劑為有機(jī)錫類化合物，所述有機(jī)錫類化合物為辛酸亞錫或二月桂酸二丁基錫。 所述可水解的共價(jià)鍵為酯鍵、酰胺鍵或磺胺鍵。
本發(fā)明制備的聚氨酯高分子前藥物的組成具有20-70%(^%)的硬段含量；具有0.5-20% (wt%)的擴(kuò)鏈劑含量，其成型物質(zhì)可用于醫(yī)用植入件的表面抗菌涂層或纖維，膜等。 本發(fā)明具體舉實(shí)施例如下
新型擴(kuò)鏈劑的制備方法如下
1. 將4隱ol藥物和8. 8咖o1三苯基氯甲烷和8mmo1三乙胺溶在40ml三氯甲烷里，在室溫 下反應(yīng)四個(gè)小時(shí)后得到澄清的溶液。
2. 40ml的甲醇溶液加到上面得到的反應(yīng)溶液中。然后將該反應(yīng)液加熱到50'C并攪拌lh，溶 液中將出現(xiàn)沉淀。接著將反應(yīng)液冷卻到室溫，過(guò)濾收集沉淀。該沉淀進(jìn)一步用甲醇洗滌。
3. 上一歩收集到的20mmo1沉淀，9. 5mmo1的LINK和lOramol 二甲氨基吡啶溶解在100ml 二 氯甲烷中。然后把160mmo1的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加到反應(yīng)系統(tǒng) 中。該反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去。剩余物用去離子水洗滌幾次移去可溶性的試劑，如副產(chǎn)物脲urea。然后固體 溶解在三氯甲烷中，再用去離子水洗滌。溶液中的反應(yīng)粗產(chǎn)物通過(guò)萃取得到。反應(yīng)粗產(chǎn) 物采用重結(jié)晶進(jìn)一步提純，重結(jié)晶溶液為三氯甲烷和甲醇。
4. 上一步提純的4. 4mmo1產(chǎn)物溶解在含有1%體積的水和1%體積三氟乙酸的三氯甲垸中。反 應(yīng)液在室溫下攪拌4個(gè)小時(shí)。反應(yīng)過(guò)程中將產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾得到沉淀，用氯仿洗滌 提純。收集到的產(chǎn)物在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到所述擴(kuò)鏈劑。
按上述方法制備如下擴(kuò)鏈劑
Biol—LINK -Bio2<formula>formula see original document page 6</formula>
實(shí)施例l
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，?ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞甲 基二異氰酸酯和O. 08mmol的催化劑——二月桂酸二丁基錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)lh，再將 lmmolltt擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在6(TC，繼續(xù)反應(yīng)36小時(shí)，制備出聚氨 酯高分子前藥物。測(cè)得藥物含量為11%，數(shù)均分子量為61800，分布系數(shù)為1.5。 實(shí)施例2
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)猓瑢?0ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和0.08mmol的催化劑——二月桂酸二丁基錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)lh，再將 lmmol2tf擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在6(TC，繼續(xù)反應(yīng)48小時(shí)，制備出聚氨 酯高分子前藥物。測(cè)得藥物含量為10%，數(shù)均分子量為72320，分布系數(shù)為1.6。 實(shí)施例3
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，?0ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和0.08mmol的催化劑——辛酸亞錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)lh，再將lmmol 3# 擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在100'C，繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)，制備出聚氨酯高分子 前藥物。測(cè)得藥物含量為8%，數(shù)均分子量為52310，分布系數(shù)為1.6。 實(shí)施例4
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，?0ml二甲基乙酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和O. 08mmol的催化劑——辛酸亞錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)lh，再將lmmol4#
擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在9(TC，繼續(xù)反應(yīng)24小時(shí)，制備出聚氨酯高分子
前藥物。測(cè)得藥物含量為7%，數(shù)均分子量為63201，分布系數(shù)為1.8。
實(shí)施例5
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，?3ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和O. 08mmol的催化劑——辛酸亞錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)2h，再將lmmol 5tt 擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在8(TC,繼續(xù)反應(yīng)20小時(shí)，制備出聚氨酯高分子 前藥物。測(cè)得藥物含量為9.2%，數(shù)均分子量為71392，分布系數(shù)為2.1。 實(shí)施例6
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)?，?3ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和O. 08mmol的催化劑——辛酸亞錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)2h，再將lmmol6H 擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在8(TC,繼續(xù)反應(yīng)21小時(shí)，制備出聚氨酯高分子 前藥物。測(cè)得藥物含量為8. 1%，數(shù)均分子量為75320，分布系數(shù)為1.8。 實(shí)施例7
先往反應(yīng)容器中通入足夠的氮?dú)猓瑢?3ml二甲基甲酰胺、2mmol聚己內(nèi)酯、3mmol六亞 甲基二異氰酸酯和O. 08mmol的催化劑——辛酸亞錫加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)3h，再將lmmol7tf 擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在7(TC，繼續(xù)反應(yīng)42小時(shí)，制備出聚氨酯高分子 前藥物。測(cè)得藥物含量為7.2%，數(shù)均分子量為68201，分布系數(shù)為1.6。
權(quán)利要求
1.一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，包括溶劑、催化劑、至少一種異氰酸酯反應(yīng)性化合物、至少一種多異氰酸酯、至少一種擴(kuò)鏈劑，其特征在于所述的擴(kuò)鏈劑如式(1)所示Bio1-LINK-Bio2(1)其中(a)所述式(1)中Bio1和Bio2是相同或相互獨(dú)立的有生物活性的分子量小于4000的抗凝血?jiǎng)⒖寡姿幬?、抗增殖藥物、抗菌藥物或可水解的先?dǎo)藥物，較優(yōu)分子量小于2000，所述Bio1和Bio2通過(guò)可水解的共價(jià)鍵與LINK相連，并且至少還剩余一個(gè)可供逐步聚合的官能團(tuán)；(b)所述式(1)中LINK是理論分子量小于2000的，較優(yōu)分子量為60-700的具有與Bio1和Bio2反應(yīng)有相同活性的雙官能團(tuán)的線形化合物；(c)所述式(1)中LINK是通過(guò)可水解的共價(jià)鍵與Bio1和Bio2連接。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述原料配方各組分摩爾分?jǐn)?shù)為溶劑91.32 97.70%;異氰酸酯反應(yīng)性化合物0.75 2.85%;多異氰酸酯1.14 4.28%;擴(kuò)鏈劑0.38 1.43%;催化劑0.03 0.12%。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述溶劑為強(qiáng)極性惰性溶劑；所述強(qiáng)極性惰性溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯 烷酮、六甲基磷酰三胺、二甲基亞砜和四甲基脲中的一種或幾種混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述異氰 酸酯反應(yīng)性化合物是聚酯或聚醚多元醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述異氰 酸酯為芳香族、脂肪族、環(huán)脂族和芳脂族多異氰酸酯中的一種或幾種。.
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述催化 劑為有機(jī)錫類化合物，所述有機(jī)錫類化合物為辛酸亞錫或二月桂酸二丁基錫。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方，其特征在于所述可水 解的共價(jià)鍵為酯鍵、酰胺鍵或磺胺鍵。
8. —種如權(quán)利要求l、 2、 3、 4、 5、 6或7所述的一種聚氨酯高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為先往反應(yīng)容器中通入氮?dú)猓缓蟾鶕?jù)原料配方將溶劑、異氰酸酯反應(yīng)性化合物、多異氰酸酯和催化劑加入反應(yīng)容器中，反應(yīng)0.5 6h，再將擴(kuò)鏈劑加 入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在20 11(TC，繼續(xù)反應(yīng)10 48小時(shí)，制備出聚氨酯高 分子前藥物。.
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種聚氨酯高分子前藥物的制備方法，其特征在于所述擴(kuò)鏈劑的 制備方法如下1) 將4 mmol藥物和8. 8ramo1三苯基氯甲烷和8mmo1三乙胺溶在40ml三氯甲烷里，在室溫 下反應(yīng)四個(gè)小時(shí)后得到澄清的溶液；2) 40ml的甲醇溶液加到上面得到的反應(yīng)溶液中。然后將該反應(yīng)液加熱到5(TC并攪拌lh，溶 液中將出現(xiàn)沉淀。接著將反應(yīng)液冷卻到室溫，過(guò)濾收集沉淀；該沉淀進(jìn)一步用甲醇洗滌3) 上一步收集到的20mmo1沉淀，9. 5mmo1的LINK和lOmmol 二甲氨基吡啶溶解在100ml 二 氯甲垸中，然后把160腿o1的l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽加到反應(yīng)系統(tǒng) 中，該反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)除去，剩余物用去離子水洗滌幾次移去可溶性的試劑，然后固體溶解在三氯甲烷中， 再用去離子水洗滌，溶液中的反應(yīng)粗產(chǎn)物通過(guò)萃取得到，反應(yīng)粗產(chǎn)物采用重結(jié)晶進(jìn)一步 提純，重結(jié)晶溶液為三氯甲烷和甲醇；4) 上一步提純的4. 4mmo1產(chǎn)物溶解在含有1%體積的水和1%體積三氟乙酸的三氯甲垸中，反 應(yīng)液在室溫下攪拌4個(gè)小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中將產(chǎn)生白色沉淀，過(guò)濾得到沉淀，用氯仿洗滌 提純，收集到的產(chǎn)物在4(TC的真空烘箱中干燥24h,得到所述擴(kuò)鏈劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種聚氨酯高分子前藥物的新型原料配方及制備方法。原料配方包括溶劑、催化劑、至少一種異氰酸酯反應(yīng)性化合物、至少一種多異氰酸酯、至少一種擴(kuò)鏈劑。擴(kuò)鏈劑是至少包含兩個(gè)相同或相互獨(dú)立的生物活性的抗凝血?jiǎng)?、抗炎藥物、抗增殖藥物、抗菌藥物或可水解的先?dǎo)藥物。制備方法為先往反應(yīng)容器中通入氮?dú)猓缓髮⑷軇?、異氰酸酯反?yīng)性化合物、多異氰酸酯和催化劑加入反應(yīng)容器中反應(yīng)0.5-6h，再將擴(kuò)鏈劑加入反應(yīng)容器中，控制整個(gè)反應(yīng)溫度在20～110℃，繼續(xù)反應(yīng)10～48小時(shí)，制備出聚氨酯高分子前藥物。本發(fā)明制備的聚氨酯高分子前藥物中的藥物在聚合物鏈上分布均勻，且藥物含量較高。
文檔編號(hào)A61K47/48GK101099867SQ20071000925
公開(kāi)日2008年1月9日 申請(qǐng)日期2007年7月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月25日
發(fā)明者葉艷秋, 董聲雄, 陳漢杰 申請(qǐng)人:福州大學(xué)