專利名稱：植入式醫(yī)療器械的生物相容性表面涂層及其涂覆方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種植入式醫(yī)療器械的生物相容性表面涂層 及其自組裝涂覆方法。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，生物醫(yī)用復(fù)合材料己成為生物醫(yī)用材料研究和發(fā)展中最為活躍 的領(lǐng)域。生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療或?qū)C(jī)體細(xì)胞、組織和器官進(jìn)行修復(fù)、替代 或人工再生的特殊功能材料，其作用不能為藥物所替代。傳統(tǒng)醫(yī)用金屬材料不具生物活性， 與組織不易牢固結(jié)合，在生理環(huán)境中或植入體內(nèi)后受生理環(huán)境的影響，導(dǎo)致金屬離子或單 體釋放，造成對(duì)機(jī)體的不良影響。因此，單一材料不能很好地滿足臨床應(yīng)用的要求。利 用不同性質(zhì)的材料復(fù)合而成的生物醫(yī)用復(fù)合材料，不僅兼具組分材料的性質(zhì)，而且可以得 到單組分材料不具備的新性能，為獲得結(jié)構(gòu)和性質(zhì)類似于人體組織的生物醫(yī)學(xué)材料開辟了 一條廣闊的途徑。
植入體內(nèi)的材料在人體復(fù)雜的生理環(huán)境中，長(zhǎng)期受物理、化學(xué)、生物電等因素的影響， 同時(shí)各組織以及器官間普遍存在著許多動(dòng)態(tài)的相互作用，因此，生物醫(yī)用組分材料必須滿 足(l)具有良好的生物相容性和物理相容性，保證材料復(fù)合后不出現(xiàn)有損生物學(xué)性能的 現(xiàn)象；(2)具有良好的生物穩(wěn)定性，材料的結(jié)構(gòu)不因體液、血液作用而有變化，同時(shí)材料 組成不引起生物體的生物反應(yīng)；(3)能與機(jī)體細(xì)胞組織較好地結(jié)合，不產(chǎn)生巨變和排斥現(xiàn) 象。
在生物醫(yī)用材料中，金屬材料占有非常重要的地位，它具有較好的綜合力學(xué)性能和優(yōu) 良的加工性能，是國(guó)內(nèi)外較早將其作為人體硬組織修復(fù)和植入的一類材料，但金屬材料與 機(jī)體的親和性、生物相容性較差，在體液中存在材料腐蝕等問題。因此，必須通過表面涂 層等技術(shù)進(jìn)行表面處理，尋求能提高材料與組織細(xì)胞之間的結(jié)合性能以及涂層與基體之間 的界面結(jié)合性能的方法。涂層材料往往是有機(jī)高分子材料。但是目前在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常用的大 多數(shù)高分子材料在生物相容性，尤其是血液相容性方面仍然難以令人滿意。
目前已有越來越多的體內(nèi)植入材料投入臨床應(yīng)用，這些材料，尤其是血管內(nèi)植入的器 材對(duì)材料表面的血液相容性有非常高的要求，與血液接觸時(shí)不能發(fā)生溶血現(xiàn)象，不能形成 血栓。任何外來物質(zhì)都可能引起人體的排異反應(yīng)，為了達(dá)到最佳的表面血液相容性， 一般
都希望植入物的表面能夠盡快地被人自身的內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋，從而使血液接觸到的是人自身 的內(nèi)皮細(xì)胞而不會(huì)發(fā)生溶血、血栓以及炎癥反應(yīng)等現(xiàn)象。所以比較理想的血管內(nèi)應(yīng)用的材 料應(yīng)該具備抗血栓和促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)兩種性能。現(xiàn)在臨床上使用的各種有機(jī)和無機(jī)的材 料如不銹鋼，鎳鈦合金、滌綸、脂肪族聚酯和P醒A等都還不能完全滿足以上要求。
在以外的研究中已有大量報(bào)道，以殼聚糖為代表的天然多糖和以聚賴氨酸為代表的聚 氨基酸等帶有正電荷的高分子材料具有良好的生物相容性，將它們涂在材料的表面，具有 加速材料表面內(nèi)皮化的作用，但是這些材料往往是水溶性的，在血管中容易流失。而以肝 素和磺化殼聚糖等為代表的聚陰離子材料有很好的抗血栓性能，但是它們也是水溶性的， 也存在流失的問題。我們發(fā)現(xiàn)，上述兩種帶有相反電荷的高分子材料可以通過一定的方法 自組裝成為不溶于水的大分子絡(luò)合物，從而能夠在血管內(nèi)血流沖刷的情況下穩(wěn)定存在。這 種絡(luò)合物綜合了兩種高分子材料的優(yōu)點(diǎn)，既具有良好的抗血栓性能，又有利于內(nèi)皮細(xì)胞的 快速生長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物相容性好的植入式醫(yī)療器械的表面涂層，以及該涂層 的涂覆方法。
本發(fā)明提供的植入式醫(yī)療器械的表面涂層為可促表面內(nèi)皮化和抗血栓涂層，由帶正電 荷的高分子材料與帶負(fù)電荷的高分子材料通過聚電解質(zhì)層層自組裝方法制備獲得。所述帶 有正電荷的高分子材料可以是殼聚糖或甲殼素或它們的衍生物，季銨鹽類聚合物或其衍生 物，季磷鹽類聚合物或其衍生物，季锍鹽類聚合物或其衍生物，聚賴氨酸，聚乙烯亞胺鹽 等。帶有負(fù)電荷的高分子材料可以是肝素、透明質(zhì)酸或海藻酸，或含有磺酸基或羧酸基的 天然多糖或其衍生物，聚氨基酸，聚苯乙烯磺酸等。
上面所述殼聚糖或甲殼素或它們的衍生物，其衍生物包括磺化殼聚糖(甲殼素)、羥化 殼聚糖(甲殼素)、垸基化殼聚糖(甲殼素)、?；瘹ぞ厶?甲殼素)或磷脂化殼聚糖(甲 殼素)等。
這種可促內(nèi)皮化和抗血栓涂層的涂覆方法如下采用帶有相反電荷的聚合物電解質(zhì)的 層層自組裝技術(shù)，包括各涂層組分的分散、涂覆、清洗及干燥四個(gè)步驟
分散，是將帶有正電荷或負(fù)電荷的高分子材料溶解在水或水和有機(jī)溶劑的混合液中， 高分子材料的重量濃度為0. 00001%_10%，溶液的pH值為l-ll。
涂覆，是將上述溶液按照帶電荷性能不同，以正、負(fù)電荷材料交替的順序，依次通過 噴涂、浸涂或旋涂的方式涂覆在植入式醫(yī)療器械的表面。
清洗，是使用水、生理鹽水或無機(jī)磷酸鹽緩沖液清洗涂層表面。清洗過程可以在整個(gè)
涂覆過程完成后進(jìn)行，也可以在涂覆過程中，任一層高分子電解質(zhì)溶液涂覆完成時(shí)進(jìn)行。
干燥，是指在100°C下空氣干燥或真空干燥，或者冷凍干燥。干燥過程可以在整個(gè)涂 覆過程完成后進(jìn)行，也可以在涂覆過程中，任一層高分子電解質(zhì)溶液涂覆完成時(shí)進(jìn)行。
本發(fā)明中，所述表面涂層中還可加入能夠在上述高分子材料的分子之間形成共價(jià)鍵、 氫鍵或離子鍵相互作用的交聯(lián)劑。
本發(fā)明中，所述表面涂層中還可加入能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性因子或藥物。 在本發(fā)明中，我們將可促內(nèi)皮化的帶正電荷的高分子材料與可抗血栓的帶負(fù)電荷的高 分子材料通過聚電解質(zhì)層層自組裝的方法組成一種層層自組裝可促內(nèi)皮化的抗血栓涂層。
傳統(tǒng)的表面涂層方法有電化學(xué)沉積法、浸漬-熱解法、水熱處理法等，本發(fā)針對(duì)所釆 用的帶有正負(fù)電荷的高分子聚電解質(zhì)材料的特點(diǎn)，采用聚電解質(zhì)層層自組裝法(LBL)對(duì) 機(jī)體表面進(jìn)行涂層改性，使其更符合生物醫(yī)用植入材料的要求。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
配制0. 1%的殼聚糖1%乙酸溶液和含有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF) 20微克/毫升的0. 1 %的磺酸化透明質(zhì)酸水溶液，在旋轉(zhuǎn)涂膜機(jī)上，用2000轉(zhuǎn)/分的速度，將磺酸化透明質(zhì)酸 溶液旋涂在清洗干凈的玻璃片上，靜置1分鐘，然后在同樣條件下旋涂殼聚糖溶液，靜置 1分鐘，將玻璃片取出用去離子水洗凈，室溫空氣干燥；如此反復(fù)十次。處理后樣品經(jīng)冷 凍干燥，用于抗血栓性能和內(nèi)皮細(xì)胞增值率的測(cè)試。
實(shí)施例2
配制0. 01%的磷脂化殼聚糖0. 5%鹽酸溶液和10%的肝素水溶液和1%聚賴氨酸水溶液， 將清洗干凈的不銹鋼血管支架浸入聚賴氨酸水溶液2分鐘，取出在25度空氣中干燥后， 用噴槍將肝素溶液噴涂到支架上，將支架放置5分鐘后用無機(jī)磷酸鹽緩沖液洗凈，室溫空 氣干燥后，再用噴槍噴涂磷脂化殼聚糖溶液，靜置10分鐘后，將支架用去離子水洗凈； 如此反復(fù)八次。處理后樣品在3CTC進(jìn)行空氣干燥。
實(shí)施例3
配制含有交聯(lián)劑0. 001%雙醛淀粉的0. 1%的磷脂化殼聚糖1%醋酸溶液，1%聚乙烯亞胺 鹽酸鹽在水/乙醇(90/10)中的溶液和O. 1%的透明質(zhì)酸水溶液。將含有雷帕霉素藥物和聚 己內(nèi)酯控制釋放涂層的不銹鋼心血管支架浸入聚乙烯亞胺溶液中20秒鐘后取出，用生理 鹽水漂洗一下后在25度空氣中烘干，再浸入透明質(zhì)酸溶液1分鐘，取出用去離子水漂洗， 再浸入磷脂化殼聚糖5分鐘，取出用去離子水漂洗，再浸入透明質(zhì)酸溶液中；如此反復(fù)十 五次。處理后樣品在40度烘箱中空氣干燥。
實(shí)施例4
配制1%的羥乙基化殼聚糖0. 2%鹽酸溶液和含有0. 01%戊二醛的1%的肝素水溶液，將 清洗干凈的鎳鈦合金絲編織的心臟缺損封堵器浸入肝素溶液10分鐘，取出用去離子水洗 凈，再浸入羥乙基化殼聚糖10分鐘，取出用去離子水洗凈；如此反復(fù)十次。處理后樣品 在6(TC進(jìn)行真空干燥。使用前將上述涂覆、干燥完的封堵器在含有20微克/毫升的血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子VEGF和10微克/毫升堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的溶液中浸泡20分鐘后 取出直接使用。
實(shí)施例5
通過以上層層自組裝涂層方法涂布的玻璃片和醫(yī)療器械，經(jīng)體外內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)和血液 接觸試驗(yàn)，證明與未涂覆前相比，內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)明顯加快，并且抗血栓性也明顯改善。
通過上述一些優(yōu)選的實(shí)施例已對(duì)本發(fā)明做出了一定的描述，然而，我們應(yīng)該將一些在 主要指導(dǎo)思想上類似的具體形式或變化也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。因此，以上所敘述的 實(shí)施例操作應(yīng)被認(rèn)為在各個(gè)方面均屬于示例性質(zhì)而不屬于限制性的，本發(fā)明的范圍，是通 過之前所附上的權(quán)利要求而不是以上的說明書來表示的。
權(quán)利要求
1、一種植入式醫(yī)療器械的生物相容性表面涂層，為多層結(jié)構(gòu)，并兼具促進(jìn)表面內(nèi)皮化和抗血栓功能，由逐層自組裝涂覆方法制備獲得，其特征在于由兩種或兩種以上帶有一定正電荷和負(fù)電荷的高分子材料組成，其中，所述帶正電荷的高分子材料是殼聚糖、甲殼素或它們的衍生物，季銨鹽類聚合物或其衍生物，季磷鹽類聚合物或其衍生物，季锍鹽類聚合物或其衍生物，聚賴氨酸，聚乙烯基胺鹽，聚烯丙基胺鹽，聚乙烯亞胺鹽；所述的帶負(fù)電荷的高分子材料是肝素、透明質(zhì)酸、海藻酸、含有磺酸基或羧酸基的天然多糖或其衍生物、聚氨基酸或聚苯乙烯磺酸。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的表面涂層，其特征在于還加有能夠在所述高分子材料的分 子之間形成共價(jià)鍵、氫鍵或離子鍵相互作用的交聯(lián)劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的表面涂層，其特征在于還加有能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng) 的生物活性因子或藥物。
4、 一種如權(quán)利要求1-3之一所述的表面涂層的涂覆方法，其特征在于采用層層自組 裝技術(shù)，其步驟包括各涂層組分的分散、涂覆、清洗及干燥四個(gè)部分分散，將帶有正電荷或負(fù)電荷的高分子材料溶解在水或水和有機(jī)溶劑的混合液中，高 分子材料的重量濃度為0. 00001%_10%，溶液的pH值為1-11;涂覆，將上述溶液按照帶電荷性能不同，以正、負(fù)電荷材料交替的順序，通過噴涂、 浸涂或旋涂的方式涂覆在植入式醫(yī)療器械的表面；清洗，使用水，生理鹽水或無機(jī)磷酸鹽緩沖液清洗涂層表面；清洗過程在整個(gè)涂覆過 程完成后進(jìn)行，或在涂覆過程的中間，任一層高分子電解質(zhì)溶液的涂覆完成時(shí)進(jìn)行；干燥，在100°C下空氣干燥或真空干燥，或者冷凍干燥；干燥過程在整個(gè)涂覆過程完 成后進(jìn)行，或者在涂覆過程中間，任一層高分子電解質(zhì)溶液涂覆完成時(shí)進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種植入式醫(yī)療器械的生物相容性表面涂層及其自組裝涂覆方法。該涂層由逐層自組裝涂覆方法制備獲得，具有促內(nèi)皮化和抗血栓等功能，由兩種或兩種以上帶有一定正電荷和負(fù)電荷的高分子材料組成。其中，帶正電荷高分子材料為殼聚糖、甲殼素、聚賴氨酸等，帶負(fù)電荷高分子材料為肝素、透明質(zhì)酸、海藻酸、聚氨基酸等，此外，還可加入交聯(lián)劑、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的生物活性因子或藥物。本發(fā)明制得的表面涂層更符合生物醫(yī)用植入的要求。
文檔編號(hào)A61L27/00GK101130114SQ200710045639
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2007年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月6日
發(fā)明者劉宗軍, 晟 孟, 杜強(qiáng)國(guó), 金惠根, 偉 鐘 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué);上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院