專利名稱：一種預(yù)防和治療盆腔炎等婦科疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療盆腔炎等婦科疾病的藥物組合物，具體地說(shuō)，是涉及黃芩組合物的制備方法及其醫(yī)藥用途，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
黃芩為唇形科植物黃芩(seutellaria baicalensis georgi)的干燥根，具有清熱燥濕、解毒、止血的功能，用于發(fā)熱煩渴，肺熱咳嗽，瀉痢熱淋，濕熱黃疽，癰腫療瘡，目赤腫痛等疾病的治療(新編中藥志，第一卷，868頁(yè))。黃芩的主要成分是黃芩苷(baicalin)、漢黃芩苷(wogonside )、千層紙素A(oroxylin)和少量的白楊素(chrysin)等黃酮類成分。我們?cè)谘芯恐兴幬杖胙行С煞謺r(shí)發(fā)現(xiàn)，黃芩提取物吸收入血的主要成分為黃芩苷元和漢黃芩苷元及少量的千層紙素。黃芩中的黃酮類化合物具有多種生物活性，如黃酮用于缺血性腦中風(fēng)、抗食道癌、胃癌，也用于治療焦慮癥、抗病毒、抗菌、鎮(zhèn)痛等。但到目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)有用黃芩中提取的組合物(黃芩苷元(40％～75％)、漢黃芩苷元(8％～20％、千層紙素A和白楊素(5％～15％))用于盆腔炎、附件炎、宮頸炎和陰道炎等婦科疾病的預(yù)防和治療的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種黃芩組合物，用于預(yù)防和治療盆腔炎、附件炎等婦科疾病的藥物。本發(fā)明對(duì)常用的中藥材黃芩的有效成分進(jìn)行進(jìn)一步的研究，尋找新的有效部位，用于盆腔炎等婦科疾病的預(yù)防和治療。我們通過(guò)吸收入血的有效成分研究發(fā)現(xiàn)黃芩中的主要吸收入血成分是黃芩苷元和漢黃芩苷元。通過(guò)進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷元和漢黃芩苷元在抗炎、鎮(zhèn)痛、抗菌等試驗(yàn)中較黃芩苷和漢黃芩苷有了更強(qiáng)的作用。
本發(fā)明所述的藥物組合物，是由黃芩提取精制而成，其特征在于用醋酸水(PH為3～5)潤(rùn)濕并在25℃～50℃保溫3～24小時(shí)溫和降解，并經(jīng)提取精制而得。與以往的黃芩中提取的提取物-黃芩苷類有本質(zhì)上的區(qū)別，本發(fā)明的黃芩提取的組合物是黃芩苷元類化合物。
本發(fā)明的重要意義在于將黃芩的提取物服用之前在體外將總黃酮通過(guò)酶進(jìn)行降解，獲得能吸收入血的有效成分黃芩苷元，解決了由于個(gè)體差異造成口服黃芩在體內(nèi)降解程度不一致而使生物活性不一致的問(wèn)題，同時(shí)可減少服用量，降低藥物的毒副作用。
本發(fā)明所述的黃芩提取的組合物的制備方法如下將黃芩藥材粉成粗粉，用藥材重量1～2倍的醋酸水溶液(PH為3～5)浸潤(rùn)3～24小時(shí)，浸潤(rùn)溫度為25℃～50℃，再用藥材重量5～20倍量的去離子水室溫浸泡3～10小時(shí)，棄去浸泡液。用80％～95％乙醇回流提取1～3次，每次乙醇用量為藥材重量的5～8倍，每次1～3小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入0.5％～3％活性炭，回收乙醇，干燥。再用乙醇重結(jié)晶，干燥得黃芩組合物。
本發(fā)明的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)周期短，安全，成本低，收率高，純度可達(dá)75％以上。特別適合產(chǎn)業(yè)化大量生產(chǎn)。鑒于本發(fā)明提取的黃芩組合物具有預(yù)防和治療盆腔炎等婦科疾病的作用，本發(fā)明的工藝所得的黃芩組合物可產(chǎn)業(yè)化大量制備，將有廣闊的前景。
按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明制備的黃芩組合物制備成多種口服制劑，包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑等。
本發(fā)明藥物優(yōu)選含有1％-99％的黃芩組合物和99％-1％的賦形劑，優(yōu)選含有30％-80％的黃芩組合物和70％-20％的藥用賦形劑，最好含有60％-70％的黃芩組合物和40％-30％的賦形劑。
本發(fā)明藥物中的輔料是指常規(guī)的藥物賦形劑，如溶劑、崩解劑、矯味劑、防腐劑、著色劑等。本發(fā)明藥物中還可以含有預(yù)防和治療婦科疾病的其他活性成分。
本發(fā)明制得的黃芩組合物及其藥物制劑具有預(yù)防和治療盆腔炎等婦科疾病的作用。這些藥理作用，通過(guò)以下藥效學(xué)試驗(yàn)例得到證實(shí)。
1、抗炎試驗(yàn)1.1大鼠棉球肉芽腫試驗(yàn)大鼠60只，雄性，體重160±10g，乙醚麻醉，固定，于左右腹股溝部各切開(kāi)1cm左右小口，將20mg經(jīng)高壓滅菌的棉球(用青霉素800u和鏈霉素600u混合液0.2ml浸泡烘干)植入皮下，手術(shù)線縫合皮膚。隨機(jī)分為共5組，每組12只，于手術(shù)第二天開(kāi)始各給藥組動(dòng)物ig給藥，對(duì)照組給同體積蒸餾水，每天1次，連續(xù)7天，第8天將大鼠處死，剝離并取出肉芽組織，于60℃烘箱內(nèi)烘干3小時(shí)，精密稱重后減去棉球重量，計(jì)算大鼠100g體重的肉芽腫干重，結(jié)果見(jiàn)表1。從表1可見(jiàn)，中劑量組和高劑量組與對(duì)照組比較顯著的降低了肉芽腫干量，抑制肉芽組織生長(zhǎng)的作用明顯。
表1黃芩組合物對(duì)大鼠棉球肉芽腫重量的影響(x±s)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與、炎康比較▲P＜0.051.2大鼠足腫脹試驗(yàn)動(dòng)物、分組及藥品配制同上，各給藥組動(dòng)物ig給藥(10ml/kg)，對(duì)照組給同體積蒸餾水，每天1次，連續(xù)3天，于末次給藥后30分鐘，大鼠左側(cè)足跖部皮下注射1％角叉菜膠致炎，每只鼠0.1ml，分別于注射角叉采膠后0.5h、1h、3h、5h和24h用無(wú)彈性軟尺測(cè)量足跖部周長(zhǎng)，以左右兩足跖部周長(zhǎng)差為腫脹度，計(jì)算腫脹抑制率，結(jié)果表明高劑量組與對(duì)照組相比有顯著性差異，見(jiàn)表2。
表2黃芩組合物對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹度的影響(x±s)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，“()”括號(hào)內(nèi)為腫脹抑制率
2、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)2.1小鼠熱板試驗(yàn)小鼠，雌性，體重20±2g，熱板溫度為55±0.5℃，把小鼠放入熱板至出現(xiàn)舔后足反應(yīng)所需的時(shí)間為痛閾值(s)，預(yù)選痛閾值在5～20秒之內(nèi)的小鼠60只，隨機(jī)分為5組，每組12只。再次測(cè)定各組正常痛閾值1次，取其2次均值作為給藥前正常痛閾值。每天ig給藥1次，連續(xù)5天，分別于末次給藥后60min、90min和120min各測(cè)定小鼠痛閾值，見(jiàn)表3。從表3可見(jiàn)與對(duì)照組比較，動(dòng)物的痛閾顯著提高(P＜0.01)，黃芩組合物的鎮(zhèn)痛作用明顯。
2.2小鼠扭體試驗(yàn)小鼠60只，雌雄各半，分組及藥物配制同上，每天ig給藥一次，連續(xù)4天，于末次給藥后1小時(shí)，各組動(dòng)物均ipl％冰醋酸0.2ml/只，觀察并記錄20min內(nèi)各組動(dòng)物出現(xiàn)的扭體次數(shù)，結(jié)果表明盆炎清可減少由醋酸引起的小鼠的扭體次數(shù)，有鎮(zhèn)痛作用，見(jiàn)表4。
表3黃芩組合物對(duì)小鼠熱板痛閾值的影響(x±s，n＝12)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表4黃芩組合物對(duì)小鼠(醋酸法)扭體反應(yīng)的影響(x±s)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01-
3、免疫試驗(yàn)—小鼠單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能試驗(yàn)[15]小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為對(duì)照組、陽(yáng)性對(duì)照藥婦炎康5g/kg、黃芩組合物10g/kg、5g/kg和2.5g/kg，共5組，每組12只，ig給藥，每天1次，連續(xù)3天，末次給藥后1h，每鼠尾靜脈注射稀釋成20％的印度墨汁(0.1ml/10g)，分別于注入墨汁后2min和10min，用一次性定量取血管從小鼠眼眶后靜脈叢取血20ul，立即吹入裝有0.1％Na2CO3溶液2ml的試管內(nèi)，在Na2CO3溶液中反復(fù)沖洗吸管內(nèi)吸附的血液，并立刻搖勻試管，于紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)600nm處測(cè)定吸光度值，同時(shí)測(cè)定小鼠的肝和脾重量，計(jì)算出吞噬指數(shù)K和吞噬系數(shù)α，結(jié)果表明盆炎清顆與對(duì)照組相比，小鼠單核巨噬細(xì)胞的吞噬指數(shù)和吞噬系數(shù)均有顯著性的提高(P＜0.01)，表明盆炎清能提高機(jī)體的非特異性免疫功能，見(jiàn)表5。
4、抑菌實(shí)驗(yàn)將培養(yǎng)16h的大腸桿菌(1.64×108個(gè)/ml)和金葡菌(2.30×108個(gè)/ml)原液以及分別用生理鹽水稀釋成10-1、10-2、10-3、10-4濃度的以上兩種菌液，用微量加樣器加0.2ml于直徑為15cm的肉膏瓊脂平板培養(yǎng)基中，用玻璃棒涂抹均勻，然后以直徑為6mm的無(wú)菌打孔器在肉膏瓊脂培養(yǎng)基平板上打孔8個(gè)，用無(wú)菌針頭挑出孔內(nèi)瓊脂，孔內(nèi)依次加入配制好的25％婦炎康混懸液、2.5％頭孢氨芐混懸液以及50％、25％、12.5％、6.25％、3.125％的黃芩組合物混懸液，對(duì)照孔加生理鹽水，加樣量均為0.2ml，置37℃培養(yǎng)箱培養(yǎng)24h后取出，用精度為0.02mm的游標(biāo)卡尺測(cè)量并記錄各藥物的抑菌圈直徑。從表6和表7可見(jiàn)黃芩組合物對(duì)體外培養(yǎng)的金葡菌和大腸桿菌有抑菌作用。
表5黃芩組合物對(duì)小鼠單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬功能的影響(x±s)

注與對(duì)照組比較*P＜0.05，**P＜0.01表6黃芩組合物對(duì)金葡菌的抑菌圈直徑(mm)

表7黃芩組合物對(duì)大腸桿菌的抑菌圈直徑(mm)

以上藥效學(xué)試驗(yàn)表明本發(fā)明所述的黃芩提取物具有抗炎、止痛、增強(qiáng)細(xì)胞免疫力和抗菌的作用，可用于盆腔炎、附件炎、宮頸炎和陰道炎等婦科疾病的預(yù)防和治療。
本發(fā)明通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)行理詳細(xì)的說(shuō)明，但不意味著本發(fā)明僅限于此，具體實(shí)施方式
如下實(shí)施例1黃芩組合物的制備取黃芩藥材1kg，粉碎成粗粉，用1.3倍的醋酸溶液(PH為4)浸潤(rùn)12小時(shí)，浸潤(rùn)溫度為40℃。棄去多余的浸潤(rùn)液，再用藥材重量10倍的去離子水室溫浸泡5小時(shí)，棄去浸泡液，用90％的乙醇回流提取3次，每次2小時(shí)，收集提取液，用0.3％的藥用活性炭脫去脂溶性色素，回收乙醇，干燥。再用30倍乙醇加熱溶解，回收乙醇，重結(jié)晶，干燥，得黃芩提取的組合物30g，含量為81％(以黃芩苷元為對(duì)照品，紫外分光光度法)，收率為3％。
實(shí)施例2黃芩組合物的制備將黃芩藥材粉碎成粗粉1kg，用1.2倍的醋酸溶液(PH為5)浸潤(rùn)8小時(shí)，浸潤(rùn)溫度為35℃。棄去多余的浸潤(rùn)液，再用藥材重量8倍的去離子水室溫浸泡8小時(shí)，棄去浸泡液，用95％的乙醇回流提取2次，每次3小時(shí)，收集提取液，用0.4％的藥用活性炭脫去脂溶性色素，回收乙醇，干燥。再用40倍量乙醇加熱溶解，回收乙醇，重結(jié)晶，干燥，得黃芩組合物35g，含量為75％(以黃芩苷元為對(duì)照品，紫外分光光度法)，收率為3.5％。
實(shí)施例3(膠囊劑)
黃芩組合物原料1000g，藥用淀粉適量，混合均勻，制粒，干燥，整粒，裝入1號(hào)膠囊，即得。
實(shí)施例4(片劑)黃芩組合物原料1000g，藥用淀粉適量，糊精適量，混合均勻，制粒，干燥，整粒，干燥，加入潤(rùn)滑劑適量，壓片，即得。
實(shí)施例5(滴丸劑)稱取300g聚乙二醇4000，在水浴上熔化，加入黃芩提取物原料100g，攪拌均勻，傾入保溫管中，調(diào)節(jié)恒溫裝置，使藥液在80-90℃下滴入冷卻過(guò)的液體石蠟中，滴完后，將藥丸傾入濾紙上吸干石蠟油，即得。
權(quán)利要求
1.一種由黃芩提取的藥物組合物的制備方法，其特征在于將黃芩藥材粉成粗粉，用藥材重量1～2倍的醋酸水溶液(PH為3～5)浸潤(rùn)3～24小時(shí)，浸潤(rùn)溫度為25℃～50℃，棄去多余的浸潤(rùn)液，再用藥材重量5～20倍量的去離子水室溫浸泡3～10小時(shí)，棄去浸泡液。用80％～95％乙醇回流提取1～3次，每次乙醇用量為藥材重量的5～8倍，每次1～3小時(shí)，濾過(guò)，濾液加入0.5％～3％活性炭，回收乙醇，干燥。再用乙醇重結(jié)晶，干燥得黃芩組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芩組合物，其特征在于，是由黃芩苷元、漢黃芩苷元、千層紙素A和白楊素組成。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的黃芩組合物，其特征在于按重量百分比計(jì)含黃芩苷元40％～75％，漢黃芩苷元8％～20％，千層紙素A和白楊素5％～15％。
4.一種口服藥物制劑，其特征在于含有治療有效量的黃芩提取的組合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物制劑，其特征在于所說(shuō)的口服制劑選自于片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑當(dāng)中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的黃芩組合物，在制備預(yù)防和治療盆腔炎、附件炎、宮頸炎、陰道炎等婦科疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由黃芩中提取組合物并將其用于盆腔炎等婦科疾病的預(yù)防和治療。黃芩組合物是通過(guò)將中藥材黃芩用酸水(以醋酸調(diào)pH為3～5)潤(rùn)濕并在25～50℃保溫3～24小時(shí)溫和降解，并經(jīng)提取精制而得。本發(fā)明提取的黃芩藥物組合作為中藥制劑的原料藥，可用于預(yù)防和治療盆腔炎、附件炎、宮頸炎、陰道炎等婦科疾病。
文檔編號(hào)A61K9/08GK101040897SQ20071005556
公開(kāi)日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月25日
發(fā)明者趙全成, 赫玉芳, 陳聲武 申請(qǐng)人:長(zhǎng)春現(xiàn)代中藥專業(yè)技術(shù)服務(wù)中心有限公司