專利名稱：治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及透皮給藥制劑技術領域最新的分子凝膠新劑型和水凝膠劑型， 用中藥提取物加藥用基質治療高血脂的透皮吸收凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術：
透皮給藥系統(tǒng)或經皮吸收貼劑，指經皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收 進入全身血液循環(huán)并達到有效血藥濃度、實現(xiàn)疾病治療或預防的一類制劑。經 皮吸收貼劑的特點在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道 的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恒定 有效血藥濃度或生理效應，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副 反應。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大 多數(shù)病人易于接受，同時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。
油水兩性凝膠是指水凝膠和分子凝膠(又叫有機凝膠)混合制成的既能溶 解脂溶性藥物又能溶解水溶性藥物的凝膠。水凝膠是以水為溶劑，可以溶解水 溶性藥物，分子凝膠是以有機溶劑為溶劑，可以溶解脂溶性藥物。分子凝膠為 凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質中通過非共價鍵相互作用，自 發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡結構，使介質凝膠化。分子凝膠具有熱的 可逆性的特點制作工藝簡單，凝膠體含大量有機溶劑，適合做為親油性藥物的 貝亡庫，但分子凝膠存在內聚力低，粘性小，與皮膚順應性差，不適合制成貼劑 等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫，對皮膚順應性強，但是 受自身性質的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結合這兩種凝膠劑 的優(yōu)點，采用油水兩性凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的 順應性，可反復剝離、復貼，同時又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。 兩種凝膠在基質中纏繞交錯均勻分布，通過范德華力等非共價鍵形式結合，通 過與皮膚充分接觸，兩性藥物經各自通道持續(xù)透過皮膚，進入血液循環(huán)，發(fā)揮 藥效。
薤白，為百合禾斗植物小根蒜v4〃/ww wacm fewow Bge.或薤j〃/mw c/2/"em^ G. Don的干燥鱗莖。夏、秋二季采挖，洗凈，除去須根，蒸透或置沸水中燙透， 曬干。通陽散結，行氣導滯。用于胸痹疼痛，痰飲咳喘，泄痢后重。
山楂，為薔薇科植物野山楂Cratoegw Sieb. Et Zucc.的果實。秋季
果實成熟時采收，置沸水中略燙后干燥或直接干燥。具有開胃消食、化滯消積、 活血散瘀、化痰行氣之功效。山楂富含胡蘿卜素、鈣、齊墩果酸、鳥素酸、山 楂素等三萜類烯酸和黃酮類等有益成分(黃酮類多聚黃垸、三聚黃垸、鞣質等多 種化學成分)，能舒張血管、加強和調節(jié)心肌，增大心室和心運動振幅及冠狀動 脈血流量，降低血清膽固醇。
決明子，來源為豆科一年生草本植物決明Cow/" o&ww/o//" L.或小決明 Cww》L的干燥成熟種子。其有清熱明目，潤腸通便的功效。用于目赤澀痛、 羞明多淚、頭痛眩暈、目暗不明、潤腸通便。此外本品有降低血清膽固醇與降 血壓的功效，防治血管硬化與高血壓有一定療效。
高血脂是指血漿中的膽固醇、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等血脂成分 增高的一種疾癥。血脂這個概念是人的血里面是有一些脂肪，這些脂肪主要是 膽固醇、甘油三酯這兩種，另外還有一種叫類脂，這里類脂包括磷脂、糖脂還 有固醇類，這些總稱為血脂。高血脂癥出現(xiàn)的主要表現(xiàn)是并發(fā)癥，如高血脂癥 可以并發(fā)很多其他病，并發(fā)動脈硬化的、并發(fā)心臟的問題、出現(xiàn)腦子供血的問題或者出現(xiàn)肝功能異?；蛘吣I臟出問題了、甚至有的高脂血癥胰腺炎，這些都 可能成為高脂血癥的癥狀。有的人臉上有黃色瘤，就是脂肪瘤在眼睛眼皮上面 可以出兩塊黃色的斑，這是黃色瘤，這些癥狀都是高脂血癥的癥狀。
中國專利CN1237432公開了 "一種改善高血脂癥的組成物"，從薤白里提出 的有效成分，可以改善高血脂癥，具有較好的療效，可以作為治療藥物使用， 而且還無副作用，可以作為保健品。我們認為加入山楂和決明子兩味中藥，能 夠更好地降低血脂。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于結合最新分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點，既克服現(xiàn)有的口服 制劑普遍存在副作用大的缺點，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠劑 對皮膚刺激性大、易污染衣物等缺點。本發(fā)明提供一種對治療更年期綜合癥效 果顯著且副作用小、釋藥緩慢平穩(wěn)、可以長期用藥、對皮膚剌激性小的透皮吸 收凝膠貼劑及其制備方法。
本發(fā)明所采取的技術方案是 一種治療高血壓癥的凝膠貼劑及其制備方法， 其由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由藥物、 混合凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份配比的原料組成，其中薤白提
取物5—30重量份，決明子提取物10—50重量份，山楂提取物10 — 50重量份， 透皮促進劑1一15重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為l: 1一10);凝膠貼劑中中藥提取物的重量百分比含量為2%—30%。透皮滲透劑、 含油溶性提取物的分子凝膠與親水性提取物的水凝膠分別按比例和順序加入， 混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復合上保護層，擠壓成型后，滅菌、沖裁制 成產品。所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1%—30%凝膠因子溶于特定的 有機溶劑或有機溶劑的混合物中。將藥物溶于有機溶劑中，然后加入一定量的 凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡
單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十
八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機小分 子，第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯等；
有機溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊 醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% — 15%聚丙烯酸鈉、1X—30XPVP和1%—20XCMC-Na固體 粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40 %_80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加齊1」，添加劑包括高嶺土、淀粉、 微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。
第二類，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15%-40%丙三醇、30°/。-80% 丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅 膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙 二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因 子和第二類凝膠劑配合。
本發(fā)明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMSO);氮酮
類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背
襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提工藝，也可以是水提有機溶劑萃取法、
醇提有機溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝也可
用刮涂成型等涂布工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件 A藥物提取工藝
(a) 薤白的提取取一定量的薤白粗粉，加8倍量的60%的乙醇回流lh，濾 渣再加6倍量的乙醇回流lh，合并濾液，減壓回收乙醇，得薤白提取物的浸膏， 備用。
(b) 決明子的提取取一定量的決明子，用90%的乙醇提取2次，每次lh。 合并濾液，濃縮至稠膏，加水沉淀，濾液濃縮成浸膏，備用。
(c) 山楂的提取取一定量的山楂，加藥材14倍的水，煎煮4h，醇沉前濃縮 液濃度為生藥的1.5倍，醇沉濃度為45。％，取上清液濃縮成浸膏，備用。 B.貼劑的制備工藝
(a)油水兩性凝膠的配制工藝
第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中， 加熱20-90。C，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水和水溶 性藥物混合均勻后加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加 入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑 加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻后，加入水溶性藥物提取物，再加入分 子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物，混勻，加入混合凝膠因子后緩慢 攪拌混合均勻后，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。(b)貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質均勻涂在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保
護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)
格進行沖裁、篩選、質檢、包裝。
具體實施例方式
以下通過具體實施方式
的實例，對本發(fā)明的上述內容做進一步的詳細說明， 實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫 離本發(fā)明上述技術思想的情況下，根據(jù)本領域普通技術知識和慣用的手段做出 的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內。
實施例:
透皮促進劑 分子凝膠
水凝膠
油酸、二甲基亞砜
2.5。％卵磷脂， 97.5%肉豆蔻異丙酯 8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯垸酮 2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇 20%丙三醇，48%去離子水
10kg
薤白提取物
決明子提取物
山楂提取物
制備方法:
100kg
400kg 20kg 30kg 30kg
稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉末混合均勻，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，
加入山楂提取物30kg和192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置 于攪拌器中，加入20kg薤白提取物、15kg決明子提取物和10kg油酸和二甲基 亞砜的混合物，60'C加熱攪拌至完全混勻后，加入2.5kg卵磷脂，以100轉/分 緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好 的藥物凝膠基質均勻噴布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆 蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進行 沖裁，制得貼劑，耗損率15%，按中國藥典貼劑標準經質檢合格率85%。合格 品包裝。
分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成 型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚刺激性、制劑穩(wěn)定性、患者的順應性 七個性能指標進行考察。各項定義標準如下。
成型性將相同質量的四種凝膠均勻的涂布在無紡布上，觀察膠體的整體 外觀，結構松散程度。
初黏力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑 初黏力的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
剝離力根據(jù)中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離 強度的測定方法對涂布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。
韌彈性在涂布于無紡布上四種凝膠基質上放置相同大小的圓形玻璃片，
片中央置一個20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復原情況進行比較。
皮膚剌激性觀察動物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產生的局部刺激
反應。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。 在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側去毛，檢查去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚鼠的左右兩側敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、 72h內皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀 察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。
穩(wěn)定性在室溫條件下放置l個月，觀察各個凝膠劑的性狀改變情況。 患者的順應性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感 覺、使用方便程度等情況進行對比。
四種凝膠劑各種性能對比結果
項目^\^水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++ +++十+ +
初黏力+++十+++ + +
剝離力++ ++++ + +
韌彈性+++ + ++ + +
對皮膚 刺激性++++++++ + +
穩(wěn)定性++++++++
患者順應性+++++++
注+ + +為好；+ +為中；+為差
權利要求
1. 治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由中藥提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進劑混合制成，重量份配比為薤白提取物5—30重量份，決明子提取物10—50重量份，山楂提取物10—50重量份，透皮促進劑1—15重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為11—10)。
2. 按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%_30%，溶劑或它們的混合物50%—90%。凝膠因子包括特定結構的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷 脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基 氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十 八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶 劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質、非水溶性基質或它們的混 合物5%—30%，溶劑50%—90%，添加劑1% — 10%。水溶性基質和非水性基 質包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、 淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4.按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/ 或它們的混合物。
5. 按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述的制備步驟包括1)取水凝膠水溶性基質、非水性基質或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑、添加劑、去離子水和水溶性藥物提取物，混合均勻。取分子凝 膠的溶劑和脂溶性藥物提取物置于攪拌器中，加入凝膠因子，30。C一90。C加熱 攪拌至混合均勻，逐步降至室溫形成凝膠，備用。2)將混配好的藥物基質均勻涂布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規(guī)格進行沖裁、篩選、質檢、包裝。
7. 按照權利要求1所述的治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血脂的凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明公開的用于治療高血脂的中藥貼劑是由2％-100％的中藥提取物和98％-0％的藥用輔料組成的藥物制劑，其中薤白、決明子是采用醇提法提取的醇溶性提取物；山楂是采用水提法提取的水性提取物。本發(fā)明公開的中藥貼劑是利用分子凝膠和水凝膠相混合制成的中藥貼劑，水溶性藥物通過水性通道進入皮膚，脂溶性藥物通過脂溶性通道進入皮膚，這樣在制作工藝上避免了藥物與基質分離的問題，同時油性基質對水性藥物、水性基質對油性藥物都有一定排斥力，推動了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號A61K36/8962GK101468135SQ20071006048
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月28日 優(yōu)先權日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚 李, 高惠明 申請人:天津市中寶制藥有限公司