專利名稱：一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域最新分子凝膠與水凝膠相結(jié)合制成油水兩性凝膠貼劑，采用傳統(tǒng)中藥處方的中藥提取物為基礎(chǔ)加以藥用基質(zhì)制備的具有抗疲勞的油水兩性凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮吸收貼劑的特點(diǎn)在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異，維持恒定有效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長(zhǎng)作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大多數(shù)病人易于接受，同時(shí)使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。
所謂的油水兩性凝膠不是我們通常說的陰陽(yáng)離子，因?yàn)榉肿幽z一般都是由油性溶劑、有機(jī)溶劑或者二者的混合物作為溶劑，是具有親油性質(zhì)的凝膠，而水凝膠中所用的溶劑水占很大一部分，是具有親水性質(zhì)的凝膠，二者配合使用，故稱為油水兩性凝膠。
分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機(jī)化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價(jià)鍵相互作用，自發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分子凝膠具有熱的可逆性的特點(diǎn)，制作工藝簡(jiǎn)單，凝膠體含大量有機(jī)溶劑，適合做為親油性藥物的貯庫(kù)，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適合制成貼劑等缺點(diǎn)。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫(kù)，對(duì)皮膚順應(yīng)性強(qiáng)，但是受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這兩種凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，采用復(fù)合凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的順應(yīng)性，可反復(fù)剝離、復(fù)貼，同時(shí)又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯(cuò)均勻分布，通過范德華力等非共價(jià)鍵形式結(jié)合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各自通道持續(xù)透過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效。
長(zhǎng)期處于疲勞狀態(tài)會(huì)使健康人不明原因地出現(xiàn)嚴(yán)重的身體倦怠感，伴有低熱、頭痛、肌肉痛、抑郁、注意力不集中等精神癥狀，有時(shí)淋巴結(jié)腫大而影響正常生活。在十大城市組織的初步調(diào)査結(jié)果顯示，各城市人群因疲勞過度而發(fā)病之機(jī)率在1 0 % 2 5 %之間，并且呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，長(zhǎng)期處于疲勞狀態(tài)會(huì)最終導(dǎo)致疲勞綜合癥。美國(guó)疾病控制中心預(yù)測(cè)，疲勞綜合癥將成為21世紀(jì)人類健康的主要問題之一，是威脅人類的新殺手。可是現(xiàn)有的治療疲勞的方法主要是用西藥治療，即使抗病毒藥(無(wú)環(huán)鳥苷)、抗抑郁藥、補(bǔ)充鎂和使用精神興奮藥等效果均不夠理想，而且長(zhǎng)期使用易產(chǎn)生依賴性。最近幾年出現(xiàn)了一些中藥制劑，可是都或多或少存在一些缺點(diǎn)，而且大多為口服制劑，個(gè)體差異很大。沒有療效確切，臨床使用方便的制劑。
本發(fā)明目的在于提供一種比較有效，使用方便，人們較易接受的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于結(jié)合最新分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，既克服現(xiàn)有的抗疲勞藥物的不足和口服制劑普遍存在的缺點(diǎn)，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠劑對(duì)皮膚剌激性大、易污染衣物等缺點(diǎn)。本發(fā)明提供一種對(duì)抗疲勞具有明顯效果的透皮吸收油水兩性凝膠貼劑及其制備方法。
本處方中黨參有益氣，生津，養(yǎng)血等作用；牛膝有活血通經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，利水通淋，引火(血)下行的作用；黃芪有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益胃固表，利水消腫，托瘡生肌的作用；生地有清熱涼血，養(yǎng)陰生津的作用；川芎有活血行氣，祛風(fēng)止痛的作用。諸藥相合，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰生津、行氣止痛等功效，能較好的治療和抗疲勞的作用。將其制成油水兩性凝膠貼劑，具有療效顯著、釋藥平穩(wěn)緩慢持續(xù)。所用的凝膠內(nèi)聚力較好，膠樣有彈性，粘牢度較好，可以反復(fù)剝離復(fù)貼；含水量大，與皮膚順應(yīng)性強(qiáng)，有利于藥物的透皮吸收；制備過程簡(jiǎn)單、方便。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是 一種抗疲勞的中藥組合油水兩性凝膠貼劑及其制備方法，其由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由藥物、油水兩性凝膠及促滲透劑組成。該制劑由以下重量份的藥物提
取物組成，其中，黨參20-28，牛膝18-26，黃芪18-26，生地8-16，川芎6-16;
粘膠層中藥物有效成分與油水兩性凝膠(分子凝膠水凝膠為1: 1 — 10)的重
量份比為h 1-15。透皮促進(jìn)劑3 — 8重量份，凝膠貼劑中中藥混合物的有效成分的重量百分比含量為5%—50%。透皮滲透劑、藥物有效成分提取物、分子凝膠與水凝膠分別按比例和順序加入，混合均勻，均勻涂布在背襯層上，復(fù)合上保護(hù)層，擠壓成型后，滅菌、沖裁制成產(chǎn)品。
所述的藥物分子凝膠可按下述方法制成1% — 30%凝膠因子溶于特定的有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物中。將藥物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入一定量的凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所采用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡(jiǎn)單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N，N，N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八垸胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子，第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。有機(jī)溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMS0)、乙腈、1-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
所述的藥物水凝膠可按下述方法制成
第一類，2% —15%聚丙烯酸鈉、1X—30XPVP和1%_20%CMONA固體粉末混合均勻，分散于15%—60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40%—80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明磯、海藻酸鈉等。
第二類，0, 1%-10%卡波姆、1%_20%聚丙烯酸鈉、15°/。-40%丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。
上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因子和第二類凝膠劑配合。因?yàn)閮深惸z的基本性質(zhì)不一樣，交叉配合有可能發(fā)生架構(gòu)的改變或者化學(xué)反應(yīng)。
本發(fā)明所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物二甲基亞砜(DMS0);氮酮類
化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油；揮發(fā)油類和或
它們的混合物等。所述背襯層為無(wú)紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
本發(fā)明中藥材提取工藝不限于水提醇沉工藝，也可以是水提有機(jī)溶劑萃取
法、醇提有機(jī)溶劑萃取法及超臨界流體萃取等其它提取工藝；貼劑的制備工藝
也可用刮涂成型等涂布工藝。本發(fā)明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。
工藝條件
A.藥物提取工藝(a)取一定量的中藥黨參，用水煎煮3次，第一次用6倍量水，煎煮90min，第二次用4倍量水，煎煮90min，第三次用4倍量的水，煎煮90min，過濾，合并濾液，減壓濃縮到一定體積后，蒸干，后加入50-100%的乙醇，攪拌均勻，靜置放置，過濾，收集濾液減壓濃縮到流浸膏，備用。
(b)取一定量的中藥牛膝，用50-100%乙醇回流提取3次，第一次用4倍量醇，提取60min，第二次用3倍量醇，提取60min，第三次用2倍量的醇，提取30min，過濾，合并濾液，減壓濃縮到粘稠的浸膏，備用。
(c) 川芎采用C02超臨界提取，溫度為30-8CTC，壓力15-40MP，時(shí)間1-6個(gè)小時(shí)，攜帶劑藥材二l: 4-15，攜帶劑為不同濃度的乙醇、乙酸乙酯、氯仿、甲醇等。
(d) 取一定量的中藥生地，用50%_100%乙醇回流提取三次，分別用3-10倍量醇提取，溫度為40-95°C，分別提取120min，合并濾液，減壓回收溶劑至干，得浸膏，備用。
(e) 取一定量的中藥黃芪，用50-100%乙醇回流提取三次，分別用3-10倍量的醇提取60min，合并濾液，回收溶劑，濃縮至浸膏狀態(tài)，備用。
B.貼劑的制備工藝
(a)混合凝膠的配制工藝第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-NA固體粉末加入攪拌器中，加熱20-9CTC，分散于丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水混合均勻后加入分子凝膠所需的有機(jī)溶劑和藥物提取物混勻后，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫，形成凝膠。
第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑加入攪拌器中，加熱20-90°C，混合均勻后，加入分子凝膠所需的有機(jī)溶劑和藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后，逐步降溫直至室溫，形成凝膠。(b)貼片的制備工藝將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無(wú)紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保
護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
(C)凝膠貼劑應(yīng)用特性
分別對(duì)水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對(duì)皮膚刺激性、制劑穩(wěn)定性、患者的順應(yīng)性七個(gè)性能指標(biāo)進(jìn)行考察。各項(xiàng)定義標(biāo)準(zhǔn)如下。
成型性將相同質(zhì)量的四種凝膠均勻的涂布在無(wú)紡布上，觀察膠體的整體外觀，結(jié)構(gòu)松散程度。
初黏力根據(jù)中國(guó)藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測(cè)定法中貼劑
初黏力的測(cè)定方法對(duì)涂布在無(wú)紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測(cè)定比較。
剝離力根據(jù)中國(guó)藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測(cè)定法中剝離
強(qiáng)度的測(cè)定方法對(duì)涂布在無(wú)紡布上的四種凝膠劑進(jìn)行測(cè)定比較。
韌彈性在涂布于無(wú)紡布上四種凝膠基質(zhì)上放置相同大小的圓形玻璃片，
片中央置一個(gè)20g砝碼，解除壓力后，觀察凝膠形狀復(fù)原情況進(jìn)行比較。
皮膚刺激性觀察動(dòng)物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產(chǎn)生的局部刺激
反應(yīng)。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5 — 6只。在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側(cè)去毛，檢査去毛皮膚是否有傷口，分別在每只豚鼠的左右兩側(cè)敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑后lh、24h、48h、72h內(nèi)皮膚出現(xiàn)紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止后再觀察一周，觀察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及涂抹部位是否有色素沉著、出血等情況。穩(wěn)定性在室溫條件下放置l個(gè)月，觀察各個(gè)凝膠劑的性狀改變情況?；颊叩捻槕?yīng)性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感覺、使用方便程度等情況進(jìn)行對(duì)比。
四種凝膠劑各種性能對(duì)比結(jié)果
水凝膠油性凝膠分子凝膠兩性凝膠
成型性++ +++ ++ +
初黏力++++ ++++ +
剝離力++ ++ ++ + +
韌彈性+++ + ++ + +
對(duì)皮膚刺激 性+ + ++ ++++++
穩(wěn)定性++ ++++++
患者順應(yīng)性+++++++
注+ + +為好；+ +為中；+為差
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
的實(shí)例，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1:
透皮促進(jìn)劑 月桂氮酮Azone 3.5kg
分子凝膠 2.5%卵磷脂，
97. 5%肉豆蔻異丙酯 100kg水凝膠 8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮
2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇20%丙三醇，48%去離子水 400kg藥物有效成分提取物 75kg稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯垸酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉末混合均勻，分散于80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置于攪拌器中，加入75Kg藥物有效成分混合物，混合物中含有黨參提取物重量份為20kg，牛膝20kg，黃芪15kg，生地10kg，川芎10kg。同時(shí)加入3. 5Kg月桂氮酮，6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入2.5Kg卵磷脂，以100轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質(zhì)均勻噴布在背襯層無(wú)紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁，制得貼劑，耗損率15Q^，按中國(guó)藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率85%。合格品包裝。
實(shí)施例2:
透皮促進(jìn)劑 油酸 3.5kg
分子凝膠 5。^單硬脂酸甘油酯
95%環(huán)己垸 150kg水凝膠 0.5%卡波姆，5%聚丙烯酸鈉
28. 5%丙二醇，60%丙三醇，
4%乙醇，1.4%高嶺土，
0. 2%枸櫞酸，0.4%三乙醇胺 500kg藥物有效成分提取物 100kg稱取25kg聚丙烯酸鈉、2. 5kg卡波姆固體粉末混合均勻，分散于142. 5kg丙二醇、300kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入20Kg乙醇、7Kg高嶺土、 1Kg枸櫞酸、2Kg三乙醇胺，混合均勻，取142. 5kg環(huán)己垸置于攪拌器中，加入100Kg藥物有效成分混合物，混合物中含有黨參提取物重量份為25kg，牛膝20kg，黃芪25kg，生地15kg，川芎15kg。加入3. 5Kg油酸，6(TC加熱攪拌至完全混勻后，加入7.5Kg單硬脂酸甘油酯，以100轉(zhuǎn)/分緩慢攪拌均勻后，降溫，溫度降至室溫后停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物基質(zhì)均勻噴布在背襯層無(wú)紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5ram以下。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁，制得貼劑，耗損率5%，按中國(guó)藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率95%。合格品包裝。
1權(quán)利要求
1. 一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，粘膠層由黨參、牛膝等五味中藥的有效成分提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進(jìn)劑混合制成，重量份配比為藥物有效成分提取物10-200份，透皮促進(jìn)劑3—8份，分子凝膠100—300份，水凝膠200—1000份。
2. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%—90%。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機(jī)化合物如卵磷 脂、N，N，N-三-十八垸胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基 氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如e-環(huán)糊精等有機(jī)小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基 十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。 溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、l-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混 合物5。％ —30%，溶劑50%—90%，添加劑1% —10%。水溶性基質(zhì)和非水性基 質(zhì)包括各種型號(hào)的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧 甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、 淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/ 或它們的混合物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于所述背襯層為無(wú)紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞的凝膠貼劑及其制備方法，其特征在 于所述的制備步驟包括取一定量制備水凝膠所需的混合物、溶劑、去離子水和制備分子凝膠 所需的有機(jī)溶劑加入攪拌器中，加熱20-9(TC，攪拌混合均勻后，加入藥 物有效成分提取物充分混勻，加入混合凝膠因子后緩慢攪拌混合均勻后， 逐步降溫直至室溫，形成凝膠。
7. 按照權(quán)利要求1所述的一種抗疲勞凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于提高記憶力、延緩衰老的中藥凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明公開的用于提高記憶力、延緩衰老中藥凝膠貼劑是由5％-50％的中藥組合有效成分的提取物和95％-50％的藥用輔料組成的藥物制劑。本發(fā)明公開的中藥凝膠貼劑是利用分子凝膠、水凝膠和藥物提取物有效成分混合均勻后加入復(fù)合凝膠因子混合均勻后制成的中藥貼劑，不同藥物提取物通過各自的通道進(jìn)入皮膚，分子凝膠中的油溶性成分對(duì)水溶性藥物有排斥力，水性凝膠中的水溶性成分對(duì)油溶性藥物有排斥力，推動(dòng)了藥物的吸收，有利于提高藥效。
文檔編號(hào)A61K36/804GK101468094SQ20071006046
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚(yáng) 李, 高惠明 申請(qǐng)人:天津市中寶制藥有限公司