專利名稱：治療痛風(fēng)的外用藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的藥物組合物，特別是一種以植物中草藥為原料制成的治療痛風(fēng)性紅腫疼痛的外用藥物制劑組合物。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)是一種嘌呤代謝紊亂引起的疾病。本病好發(fā)年齡在中年以上，男性占絕大多數(shù)，近年來由于生活水平的提高、人的壽命延長(zhǎng)，痛風(fēng)病的發(fā)病率也呈上升的趨勢(shì)。該病臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥，急性或慢性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，關(guān)節(jié)畸形，腎臟病變和尿酸結(jié)石、痛風(fēng)結(jié)石形成等。其中高尿酸血癥是血中尿酸超過正常的一種狀態(tài)，是痛風(fēng)疾病發(fā)展過程中的一個(gè)階段；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是血清尿酸水平增高后，尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)組織，刺激關(guān)節(jié)炎并引發(fā)一系列的炎性反應(yīng)。痛風(fēng)癥狀以反復(fù)下肢關(guān)節(jié)紅腫熱痛為主，故中醫(yī)辯證大多屬濕熱痹范疇，其病機(jī)或因先天稟賦不足，或因后天飲食不節(jié)，臟腑功能失調(diào)，分清別濁失常，于是濕、熱、瘀、濁諸癥隨之而生。該病目前尚無療效確切可靠的中藥制劑。
現(xiàn)有西藥針對(duì)痛風(fēng)患者在不同時(shí)期所表現(xiàn)的癥狀選擇性進(jìn)行治療。如抗炎鎮(zhèn)痛藥物秋水仙堿和消炎痛用于痛風(fēng)急性發(fā)作治療，排泄尿酸藥物如丙磺舒、苯溴馬龍用于間隙期及慢性期治療，黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物別嘌呤醇(唯一在臨床上使用)抑制尿酸合成。但上述藥物毒副作用大，患者住往不能堅(jiān)持長(zhǎng)期服用，以致不易控制病情。如秋水仙堿和消炎痛具有胃腸道刺激作用，前者還產(chǎn)生白細(xì)胞降低和脫發(fā)等；丙磺舒、苯溴馬龍具有胃腸道反應(yīng)、腎絞痛及激發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作等副作用；別嘌呤醇有致變態(tài)反應(yīng)、超敏Stevena-Johnson綜合癥、骨髓抑制等嚴(yán)重的毒副作用。
中國(guó)專利公告號(hào)CN1273169C公開了“一種治療痛風(fēng)的外用藥物及其制備方法”，它是選擇包括馬鞭草、見血飛、三顆針、虎杖、紅花、白酒進(jìn)行組合，制成酊劑治療痛風(fēng)。中國(guó)專利公告號(hào)CN1274342C也公開了“治療痛風(fēng)的中藥外用制劑及其制備方法”，它由黃柏、黃連、蒲公英、牛膝、冰片制成膏劑等。此外，其余治療痛風(fēng)的中藥組合物均為口服制劑，構(gòu)成比較復(fù)雜，生產(chǎn)質(zhì)量難于控制。成本較高，對(duì)人體或多或少有一定的毒副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在于提供一種治療痛風(fēng)的中藥外用制劑及其制備方法，這種藥物系指具有治療作用的若干中藥與適宜的基質(zhì)組合而成。它是可直接作用于病灶部位，治療效果好，對(duì)全身副作用小，使用安全的制劑。
本發(fā)明所述的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料制成的外用劑型麗江山慈菇10-30份、金葉子5-15份、披麻草5-15份、黃柏10-30份、白及10-30份、大黃10-30份、薄荷腦0.5-1.5份。
本發(fā)明中麗江山慈菇為白合科麗江山慈菇屬(Iphigenia)植物麗江山慈菇Iphigenia indica(L.)Kunth的干燥鱗莖；金葉子為杜鵑花科植物云南金葉子Craibiodendron yunnanense W.W.Smith的干燥葉，載于《云南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》200536；披麻草為百合科植物大理藜蘆Veratrum taliense Loes f的干燥根及根莖，載于《云南省藥品標(biāo)準(zhǔn)》199667；黃柏為蕓香科植物黃皮樹Phellodendron chinense Schneid.的干燥樹皮，載于《中國(guó)藥典》2005年版一部214；白及為蘭科植物白及Bletilla striata(Thunb)Reichb.f.的干燥塊莖，載于《中國(guó)藥典》2005年版一部67；薄荷腦為薄荷素油中得到的一種飽和的環(huán)狀醇，載于《中國(guó)藥典》2005年版一部284；大黃為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃Rheum tanguticum Maxim.ex Baif.或藥用大黃Rheum officinale Baill.的干燥根及根莖，載于《中國(guó)藥典》2005年版一部17。在本方中麗江山慈菇、白及因有降尿酸作用作為君藥；披麻草止痛為臣藥，能較快地解除疼痛癥狀；再佐以金葉子消腫，黃柏、大黃清熱；薄荷腦具清涼感，并可載藥投入。故全方配伍能起到消腫止痛，治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、紅腫疼痛的作用本處方按照以下方法制成外用制劑將上述除薄荷腦外的其余六味藥材粉碎成粗粉，混勻(1)用65％的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液；(2)用65％的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時(shí)，過濾；(3)取(1)或(2)中濾液，按以下步驟分別制成凝膠劑、氣霧劑、搽劑、酒劑、酊劑、洗劑、噴霧劑、巴布劑、貼劑、涂膜劑、軟膏劑①將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與凝膠基質(zhì)卡波姆或纖維素衍生物或海藻酸鈉或聚羧乙烯充分?jǐn)嚢杌靹蚣吹媚z劑；②將上述濾液加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用壓裝機(jī)壓入丙丁烷或氟烷類或二甲醚氣體，即得氣霧劑；③將上述濾液加入薄荷腦、混勻，分裝，即得搽劑、酒劑、酊劑、洗劑；④將上述濾液加入薄荷腦、溶劑、抗氧劑、表面活性劑混勻，將藥液灌裝于噴霧裝置即得噴霧劑；⑤將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與巴布劑基質(zhì)聚丙烯酸鈉或羧甲基纖維素納或明膠、甘油和微粉硅膠等混勻制備成膠漿，后經(jīng)涂膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得巴布劑；⑥將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏，放冷，用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與貼劑基質(zhì)乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠和聚乙二醇等混勻，分別將裱褙材料、醫(yī)用聚酯薄膜和藥料裝入貼劑涂鋪設(shè)備中，輔料，碾壓，成型后，切割成片，微波滅菌，分裝，密封，包裝即得貼劑；⑦將上述濾液加入薄荷腦，成膜材料聚乙烯縮甲乙醛或聚乙烯縮丁醛或火棉膠等，增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯等混勻，分裝即得涂膜劑；⑧將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏，放冷，用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與軟膏基質(zhì)混勻即得軟膏劑。
制成凝膠劑后具有以下特點(diǎn)增稠效率高——在低濃度下有高粘度。重演性能——可重現(xiàn)性是天然樹膠所不能達(dá)到的。溫度穩(wěn)定性——高溫或低溫對(duì)膠體性質(zhì)產(chǎn)生的影響極小。不受老化的影響——貯存壽命長(zhǎng)?？咕詮?qiáng)——既抗細(xì)菌又不支持滋長(zhǎng)霉菌。具有美觀、使用舒適、生物利用度高、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少、不污染衣著等優(yōu)點(diǎn)。
所得凝膠劑質(zhì)地細(xì)膩、色澤均勻、稠度適宜、涂展性好，符合中國(guó)藥典凝膠劑項(xiàng)下規(guī)定。取產(chǎn)品5g，加25ml蒸餾水稀釋后測(cè)定。PH值為6～8，符合外用制劑酸堿度不大于8.0的要求。取樣品適量，裝于密閉容器中，分別置于55℃，-15℃及室溫放置三個(gè)月，樣品無分層，無老化現(xiàn)象。
制成氣霧劑后具有速效和定位作用，氣霧劑直接噴于作用部位，分布均勻，起效快；穩(wěn)定性好；可避免肝首過效應(yīng)和胃腸道的破壞作用；局部用藥刺激性??；劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)。
制成巴布劑后對(duì)皮膚無過敏、刺激反應(yīng)，剝離時(shí)無疼痛感和殘留；對(duì)低離子強(qiáng)度和水溶性組分承載能力強(qiáng)；生產(chǎn)過程中不使用有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境無污染；較高的含水量可促進(jìn)藥物從貼布向皮膚釋放，并且水分在蒸發(fā)時(shí)會(huì)帶走皮膚上的熱量，帶來涼爽感。
本發(fā)明治療痛風(fēng)的藥物療效顯著，且無明顯毒性和副作用，經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)研究表明具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，能消腫止痛，治療痛風(fēng)性紅腫疼痛。
為了證明本發(fā)明的有效性和安全性，進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)。
藥效學(xué)研究1.對(duì)醋酸致小鼠疼痛的影響選用18～22g小鼠140只，雌雄各半，按性別和體重隨機(jī)分為14組，每組10只，分組及給藥情況見表1。對(duì)照品1選用扶他林，20g/支，以雙氯芬酸鈉計(jì)0.2g/20g，瑞士諾華有限公司許可制造，北京諾華制藥有限公司出品，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H19990291，批號(hào)X0188，用于緩解肌肉、軟組織和關(guān)節(jié)的中度疼痛。對(duì)照品2選用腫痛氣霧劑，本所提供；70％乙醇，自配，用作溶媒、對(duì)照和稀釋液。試驗(yàn)藥品為痛風(fēng)氣霧劑，本所提供。
各組動(dòng)物于腹部按劑量給藥2次，間隔30min，對(duì)照組涂生理鹽水或70％乙醇。末次給藥后立即按每鼠0.1ml/10g體重的劑量腹腔注射0.6％冰醋酸，觀察并記錄15分鐘內(nèi)各小鼠因疼痛引起的扭體次數(shù)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，痛風(fēng)氣霧劑高、低劑量給小鼠經(jīng)皮給藥，能不同程度抑制醋酸所致小鼠的扭體性疼痛，抑制率50.35、41.13％；結(jié)果見表1。
表1痛風(fēng)氣霧劑對(duì)醋酸致小鼠疼痛的影響

與空白對(duì)照組相比p＞0.052.對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹的影響分組情況同上，各組小鼠于右耳廓兩面按劑量給藥，30分鐘后于同耳兩面均勻涂抹二甲苯0.05ml，左耳不涂為對(duì)照，間隔30分同法再次給藥。致炎后1h脫頸椎處死動(dòng)物，用直徑8mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，以兩耳片重量之差作為腫脹度。
痛風(fēng)氣霧劑高、低劑量給小鼠涂耳給藥，能不同程度抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹度，抑制率分別為8.20、21.53％。結(jié)果見表2。
表2痛風(fēng)氣霧劑對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹度的影響

與空白對(duì)照組相比*p＜0.05；**p＜0.01此外，痛風(fēng)氣霧劑毒理研究表明
1.皮膚用藥的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明，高、低劑量組和基質(zhì)對(duì)照組對(duì)部分家兔(高劑量6只、低劑量組2只、對(duì)照組1只)皮膚給藥部位產(chǎn)生輕度紅斑，大多在除去受試物24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。對(duì)家兔的體重、毛發(fā)光澤、眼和粘膜、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動(dòng)等方面與對(duì)照組無明顯異常。觀察期結(jié)束，動(dòng)物全部存活，體重增加。
2.皮膚用藥的刺激性試驗(yàn)結(jié)果表明，痛風(fēng)氣霧劑一次給藥，對(duì)家兔完整皮膚無刺激性，對(duì)破損皮膚為輕度刺激性。
3.皮膚過敏性試驗(yàn)表明，痛風(fēng)氣霧劑對(duì)豚鼠皮膚無過敏性。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1按比例稱取麗江山慈菇20份、金葉子10份、披麻草10份、黃柏20份、白及20份、大黃20份、薄荷腦1份七味藥材，除薄荷腦外的六味粉碎成粗粉，混勻，用65％的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液；濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用；以親水性高分子材料為基質(zhì)，按照常規(guī)技術(shù)加入適當(dāng)?shù)母叻肿硬牧?卡波姆、纖維素衍生物、海藻酸鈉等)；溶劑(甘油、純化水)；中和劑(三乙醇胺、氫氧化鈉)；保濕劑(甘油、丙二醇)；透皮吸收促進(jìn)劑(丙二醇、氮酮、二甲基亞砜)攪拌混勻。將藥材混合物與基質(zhì)充分?jǐn)嚢杌靹蚣吹猛达L(fēng)凝膠劑。
實(shí)施例2按比例稱取麗江山慈菇22份、金葉子12份、披麻草13份、黃柏20份、白及21份、大黃20份、薄荷腦1.2份七味藥材，除薄荷腦外的六味粉碎成粗粉，混勻，用65％的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液，加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用壓裝機(jī)壓入丙丁烷氣體，即得痛風(fēng)氣霧劑。
實(shí)施例3按比例稱取麗江山慈菇12份、金葉子6份、披麻草6份、黃柏15份、白及14份、大黃15份、薄荷腦0.8份七味藥材，除薄荷腦外的其余六味藥材粉碎成粗粉，混勻，用65％的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時(shí)，過濾；加入薄荷腦，混勻，分裝，即得痛風(fēng)搽劑。
實(shí)施例4按比例稱取麗江山慈菇20份、金葉子10份、披麻草10份、黃柏20份、白及20份、大黃20份、薄荷腦1份七味藥材，除薄荷腦外的六味粉碎成粗粉，混勻，用65％的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液，將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，按照常規(guī)技術(shù)加入適當(dāng)?shù)酿ば詣?、保濕劑、交?lián)劑、填充劑作為基質(zhì)，與相應(yīng)比例處方量的浸膏進(jìn)行配料，制備成膠漿，后經(jīng)涂膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得痛風(fēng)巴布劑。
實(shí)施例5按比例稱取麗江山慈菇20份、金葉子10份、披麻草10份、黃柏20份、白及20份、大黃20份、薄荷腦1份七味藥材，除薄荷腦外的其余六味藥材粉碎成粗粉，混勻，用65％的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時(shí)，過濾；收集濾液，加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用壓裝機(jī)壓入二甲醚氣體，即得痛風(fēng)氣霧劑。
權(quán)利要求
1.一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物，其特征是由以下重量配比的原料制成的外用劑型麗江山慈菇10-30份、金葉子5-15份、披麻草5-15份、黃柏10-30份、白及10-30份、大黃10-30份、薄荷腦0.5-1.5份。
2.一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物的制備方法，其特征在于該制備方法的步驟如下將上述除薄荷腦外的其余六味藥材粉碎成粗粉，混勻；(1)用65％的乙醇分兩次浸漬，每次30天，合并浸漬液，過濾，收集濾液；(2)用65％的乙醇滲濾，浸漬48小時(shí)，滲濾，收集滲濾液，靜置24小時(shí)，過濾；(3)取(1)或(2)中濾液，按以下步驟分別制成凝膠劑、氣霧劑、搽劑、酒劑、酊劑、洗劑、噴霧劑、巴布劑、貼劑、涂膜劑、軟膏劑①將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；稱取適量的甘油，加入以上稠膏中，使其充分混勻溶解、放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與凝膠基質(zhì)卡波姆或纖維素衍生物或海藻酸鈉或聚羧乙烯充分?jǐn)嚢杌靹蚣吹媚z劑；②將上述濾液加入薄荷腦混勻后，將藥液灌入潔凈容器中，用壓裝機(jī)壓入丙丁烷或氟烷類或二甲醚氣體，即得氣霧劑；③將上述濾液加入薄荷腦、混勻，分裝，即得搽劑、酒劑、酊劑、洗劑；④將上述濾液加入薄荷腦、溶劑、抗氧劑、表面活性劑混勻，將藥液灌裝于噴霧裝置即得噴霧劑；⑤將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏；放冷；用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與巴布劑基質(zhì)聚丙烯酸鈉或羧甲基纖維素納或明膠、甘油和微粉硅膠等混勻制備成膠漿，后經(jīng)涂膠、切段、蓋襯，切成小段，包裝即得巴布劑；⑥將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏，放冷，用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與貼劑基質(zhì)乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠和聚乙二醇等混勻，分別將裱褙材料、醫(yī)用聚酯薄膜和藥料裝入貼劑涂鋪設(shè)備中，鋪料，碾壓，成型后，切割成片，微波滅菌，分裝，密封，包裝即得貼劑；⑦將上述濾液加入薄荷腦，成膜材料聚乙烯縮甲乙醛或聚乙烯縮丁醛或火棉膠等，增塑劑鄰苯二甲酸二丁酯等混勻，分裝即得涂膜劑；⑧將上述濾液回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)的稠膏，放冷，用95％乙醇溶解薄荷腦，與得到的稠膏混勻，備用，與軟膏基質(zhì)混勻即得軟膏劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療痛風(fēng)的外用藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物。本發(fā)明所述的治療痛風(fēng)的外用藥物組合物是由以下重量配比的原料制成的外用劑型麗江山慈菇10－30份、金葉子5－15份、披麻草5－15份、黃柏10－30份、白芨10－30份、大黃10－30份、薄荷腦0.5－1.5份。本外用藥物組合物用于痛風(fēng)疾病的治療。
文檔編號(hào)A61K9/06GK101062289SQ20071006588
公開日2007年10月31日 申請(qǐng)日期2007年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日
發(fā)明者朱兆云, 王京昆, 尚建華, 劉波, 徐榕雪, 謝建平, 鐘關(guān)萍, 楊坤芬, 孫敏, 崔濤, 段麗萍, 毛勇 申請(qǐng)人:云南省藥物研究所