專利名稱：糠酸莫米松溶液型液體制劑的制作方法
糠酸莫米松溶液型液體制劑
本發(fā)明涉及糠酸莫米松溶液型液體制劑，本發(fā)明還涉及糠酸莫米松溶液型液體制劑的 制備方法。本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
糠酸莫米松是一局部用糖皮質(zhì)激素，其發(fā)揮局部抗炎作用的劑量并不引起全身作用。 該藥物可制成鼻腔用制劑和外用洗劑。其鼻腔用制劑適用于治療成人、青少年和3至11歲兒 童季節(jié)性或常發(fā)性鼻炎，對于曾有中至重度季節(jié)性過敏性鼻炎的患者，可在花粉季節(jié)開始 前2 4周用本品作預(yù)防性治療。
由于糠酸莫米松是水難溶性藥物，因此，目前糠酸莫米松鼻腔用制劑僅限水混懸型的 鼻噴劑。CN1059911公開了美國先靈公司的糠酸莫米松一水合物工藝及水懸浮液的藥用組 合物的專利。CN1359681公開了上海華聯(lián)制藥有限公司的一種釆用糠酸莫米松無水物制成 水混懸型的鼻噴劑及其制備方法的專利。
United States Application 20060045850 (Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids)中，涉及包括糠酸莫米松在內(nèi)的數(shù)十個(gè)甾體激素類抗炎藥的環(huán)糊 精包合物的鼻用制劑。該申請中，在最終制劑中仍含有非水溶劑，如乙醇、乙二醇、異丙 醇、丙二醇、液態(tài)聚乙二醇等，非水溶劑為必需組分。該申請中，使用的黏度調(diào)節(jié)劑包括 羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素等，但未對高分子類型予以限定。
糠酸莫米松混懸型的鼻噴劑，由于是含有藥物粉末的粗分散體系，工業(yè)生產(chǎn)上不能最
終采取過濾除菌的工藝控制微生物，需要通過加熱或高潔凈度的生產(chǎn)環(huán)境來控制微生物污 染，加熱容易造成藥物的受熱破壞，而高潔凈度環(huán)境需要昂貴的制造和運(yùn)行成本，給患者 增加治療費(fèi)用；混懸劑需要加入助懸劑等以維持適當(dāng)?shù)某两刁w積比，因此具有較高的黏度， 不利于給藥時(shí)的噴霧霧化，在使用過程中可發(fā)生給藥劑量不準(zhǔn)確問題；同時(shí)水混懸型鼻噴 劑屬于物理不穩(wěn)定體系，即動力學(xué)與熱力學(xué)均不穩(wěn)定的體系，因此不可避免地存在結(jié)晶長 大、沉降、結(jié)塊等現(xiàn)象，在使用過程中可加劇給藥劑量的不準(zhǔn)確性，還可導(dǎo)致噴霧器閥門 堵塞等問題；混懸性噴霧制劑為非均勻性體系，在使用前需要搖勻后再進(jìn)行噴霧，給患者 的使用帶來不便，而且容易出現(xiàn)由于患者的疏忽未搖勻即使用而影響療效的情況。
而且，由于最終制劑中含有非水溶劑，在鼻腔應(yīng)用時(shí)存在潛在的刺激性等問題，給嬰 幼兒和兒童的應(yīng)用帶來一定限制。在進(jìn)行糠酸莫米松環(huán)糊精包合物的研究中，我們發(fā)現(xiàn)，采用水溶性大的環(huán)糊精，優(yōu)選 羥丙基-e-環(huán)糊精，進(jìn)行包合，通過除去制備包合物時(shí)加入的非水溶劑，再配合低黏度的羥 丙甲纖維素溶液，制備的非水溶液型溶液制劑，具有更高的物理穩(wěn)定性，在長期存放中未 析出糠酸莫米松結(jié)晶；同時(shí)其溶液的刺激性更低，因此完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及糠酸莫米松溶液型液體制劑，溶液是動力學(xué)與熱力學(xué)穩(wěn)定體系，且在最終 制劑中不含有非水溶劑。因此本發(fā)明可克服糠酸莫米松水混懸型出現(xiàn)的問題、制備簡單， 而且刺激性低，更適合兒童使用。此外，本發(fā)明在最終制劑中不含有非水溶劑，有利于莫 米松包合物的溶解穩(wěn)定性。
本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，包合物溶液體系中使用20'C時(shí)2n/。水溶液黏度大于200mPa，s的高黏度 羥丙甲纖維素，難以獲得均一、穩(wěn)定的溶液；而使用2(TC時(shí)2。/。水溶液黏度小于6mPa，s的低 黏度纖維素，例如羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素，優(yōu)選羧甲基纖維素、羥丙 甲纖維素，在低用量時(shí)難以使糠酸莫米松包合物穩(wěn)定存在，需用大幅提高其用量。本發(fā)明 應(yīng)用2(TC時(shí)2c/。水溶液黏度在7 200mPa's范圍內(nèi)的羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素，在合適 用量時(shí)可取得良好效果，而且溶液黏度不影響溶液的噴霧給藥。
糠酸莫米松溶液型液體制劑，可采用鼻腔噴霧的方式給藥，也可采用鼻腔滴入的方式 給藥，每次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。糠酸莫米松溶液型液體制劑，也可用作 外用洗劑。
糠酸莫米松溶液型液體制劑，主要由糠酸莫米松、環(huán)糊精、藥學(xué)可接受的黏度調(diào)節(jié)劑、 藥學(xué)可接受的pH調(diào)節(jié)劑、水構(gòu)成，還可包含防腐劑、以及藥學(xué)可接受的等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧 劑、金屬離子螯合劑等其它附加劑。
由于糠酸莫米松是水難溶性藥物，因此，本發(fā)明將糠酸莫米松制成環(huán)糊精包合物，以 提高其在水中的溶解度，進(jìn)而制成溶液型液體制劑。
環(huán)糊精選用羥丙基-卩-環(huán)糊精、磺丁基-卩-環(huán)糊精、羥丙基-磺丁基-卩-環(huán)糊精或其他環(huán)糊 精衍生物等中的一種或上述幾種的混合物。優(yōu)選羥丙基-|3-環(huán)糊精、磺丁基-卩-環(huán)糊精。
環(huán)糊精與糠酸莫米松的優(yōu)選摩爾比為1:1 1000:1 ，更優(yōu)選摩爾比為5:1 500:1 。
糠酸莫米松環(huán)糊精包合物，可在水-非水溶劑的體系中制備。非水溶劑選用能溶解糠酸 莫米松且能與水混溶的乙醇、乙二醇、異丙醇、丙二醇、液態(tài)規(guī)格的聚乙二醇等中的一種 或上述幾種的混合物，優(yōu)選水-乙醇體系。
糠酸莫米松與環(huán)糊精的包合物的制備方法糠酸莫米松溶解在乙醇、乙二醇、異丙醇、丙二醇、液態(tài)規(guī)格的聚乙二醇等中，而環(huán)糊精溶解在水中，然后將糠酸莫米松溶液與環(huán)糊 精溶液混合，攪拌，振蕩，超聲或加熱。包合反應(yīng)溫度為1(TC 95'C,優(yōu)選20'C 7(TC。 包合反應(yīng)時(shí)間為1分鐘 36小時(shí)，優(yōu)選15分鐘 8小時(shí)。制得的糠酸莫米松環(huán)糊精包合物的溶液，進(jìn)一步進(jìn)行噴霧干燥或冷凍干燥，獲得去除 非水溶劑的糠酸莫米松環(huán)糊精包合物固體。獲得的糠酸莫米松環(huán)糊精包合物固體用于糠酸 莫米松溶液型液體制劑的配制?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑中，含有的糠酸莫米松的重量百分率為0.005% 1%，優(yōu)選 0.01% 0.5%?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑中，含有的環(huán)糊精的重量百分率為0.1% 30%，優(yōu)選0.5% 20%。糠酸莫米松溶液型液體制劑中使用黏度調(diào)節(jié)劑以增加其穩(wěn)定性，抑制糠酸莫米松結(jié)晶 析出。研究表明，添加低黏度規(guī)格羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖 維素等中的一種或上述幾種的混合物，均能一定程度提高溶液穩(wěn)定性。優(yōu)選2(TC時(shí)2。/。水溶 液黏度在7 200mPa's范圍內(nèi)的羥丙甲纖維素，更優(yōu)選20。C時(shí)2。/o水溶液黏度在10 120mPa-s 范圍內(nèi)的羥丙甲纖維素。含有的黏度調(diào)節(jié)劑的重量百分率為0.01% 5%，優(yōu)選0.05% 4%?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑中使用pH調(diào)節(jié)劑使pH適合于給藥部位，也使溶液中的藥物 穩(wěn)定，研究表明，可選用鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的一種或上述幾種的混 合物。調(diào)節(jié)pH范圍為3 7，優(yōu)選pH范圍為4 7。由于糠酸莫米松溶液型液體制劑為多劑量包裝，因此使用防腐劑可確保制劑在貯存、 使用過程中的生物學(xué)穩(wěn)定性。研究表明，對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯扎氯 銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一種或上述幾種的混合物均可使用。 含有的防腐劑的重量百分率為0.01% 3%，優(yōu)選0.05% 1%?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑，采用以下方法制備①取糠酸莫米松，加乙醇，攪拌使 溶解。另取環(huán)糊精衍生物，加水適量使溶解，加熱至10'C 95。C。②攪拌下將藥物的乙醇 溶液加入環(huán)糊精衍生物的水溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲1分鐘 36小時(shí)，得糠酸莫米松環(huán)糊精 包合物的溶液。③按照一般工藝將該溶液噴霧干燥或冷凍干燥，得糠酸莫米松環(huán)糊精包合 物固體。④取糠酸莫米松環(huán)糊精包合物固體、黏度調(diào)節(jié)劑、水溶性防腐劑和其他水溶性成 份，加水，攪拌使溶解，力卩pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，加水至全量。⑤0.45^m及0.22pm微孔 濾膜過濾?；?.8nm微孔濾膜過濾，100'C流通蒸汽或115'C熱壓滅菌15 30min。
分裝?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑，采用以下方法制備①取糠酸莫米松，加乙醇，攪拌使 溶解。另取環(huán)糊精衍生物、黏度調(diào)節(jié)劑，加水適量使溶解，加熱至10'C 95'C。②攪拌下將藥物的乙醇溶液加入環(huán)糊精衍生物的水溶液，繼續(xù)攪拌或超聲1分鐘 36小時(shí)，得糠酸莫米松環(huán)糊精包合物的溶液。③按照一般工藝將該溶液噴霧干燥或冷凍干燥，得糠酸莫米松 環(huán)糊精包合物固體。④取糠酸莫米松環(huán)糊精包合物固體、水溶性防腐劑和其他水溶性成份，加水，攪拌使溶解，力BpH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至4 7，加水至全量。⑤0.45pm及0.22pm微孔濾膜 過濾?；?.8pm微孔濾膜過濾，10(TC流通蒸汽或115'C熱壓滅菌15 30min。⑥分裝。實(shí)施例下列實(shí)施例用以進(jìn)一步揭示和敘述本發(fā)明范圍內(nèi)的技術(shù)方案，但并不限制本發(fā)明的應(yīng) 用范圍，對其作出的任何改變均不背離本發(fā)明的精神和范圍。實(shí)施例l0.05%糠酸莫米松溶液型液體制劑的處方組成見下表成分用量糠酸莫米松0.05g磺丁基-卩-環(huán)糊精4g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0,02g苯乙醇0.25g枸櫞酸調(diào)節(jié)pH至約4.5純水加至100ml制備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約3ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取磺丁基-P-環(huán)糊精加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入到步驟②的溶液中，繼續(xù)攪拌15分鐘 8小時(shí)。④ 將獲得的溶液過濾，冷凍干燥。⑤ 測定干燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的磺丁基-P-環(huán)糊精包合物、羥丙甲纖維素，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使溶解。⑦加枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22^im微孔濾膜過濾，分裝。實(shí)施例20.05%糠酸莫米松溶液型液體制劑的處方組成見下表成分用量糠酸莫米松0.05g羥丙基-卩-環(huán)糊精5g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0.02g苯乙醇0.25g鹽酸調(diào)節(jié)pH至約4.5純水加至100ml制備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約3ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-P-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續(xù)超聲15分鐘 8小時(shí)。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧干燥。⑤ 測定干燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的羥丙基-卩-環(huán)糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與 苯乙醇使溶解。⑦ 加鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22pm微孔濾膜過濾，分裝。 實(shí)施例30.05%糠酸莫米松溶液型液體制劑的處方組成見下表成分 用量糠酸莫米松 ^羥丙基-卩-環(huán)糊精 2g磺丁基-(3-環(huán)糊精 lg羥丙甲纖維素 0.25g 苯扎氯銨 0.02g 苯乙醇 0.25g 鹽酸 調(diào)節(jié)pH至約4.5 純水 加至100ml制備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇約2ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-P-環(huán)糊精、磺丁基-P-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解。③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲15分鐘 8小時(shí)。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧干燥。⑤ 測定干燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量糠酸莫米松的環(huán)糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使 溶解。⑦ 加鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至約4.5，加水至100g， 0.45及0.22pm微孔濾膜過濾，分裝。實(shí)施例40.05%糠酸莫米松溶液型液體制劑的處方組成見下表:成分用量糠酸莫米松0.05g羥丙基-磺丁基-p-環(huán)糊精4g羥丙甲纖維素0.25g苯扎氯銨0.02g苯乙醇0.25g鹽酸調(diào)節(jié)pH至約4.5純水加至100ml制備方法① 取糠酸莫米松，加乙醇2ml，攪拌使糠酸莫米松溶解。② 另取羥丙基-磺丁基-卩-環(huán)糊精、羥丙甲纖維素，加水約30ml使溶解，加熱至45。C 65③ 攪拌下將步驟①的溶液逐滴加入步驟②的溶液中，繼續(xù)攪拌或超聲15分鐘 8小時(shí)。④ 將獲得的溶液過濾，噴霧干燥。⑤ 測定干燥粉末的糠酸莫米松含量。⑥ 取處方量賴酸莫米松的環(huán)糊精包合物，加水約85ml使溶解，加苯扎氯銨與苯乙醇使 溶解。⑦ 加鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至約4.5，加水至100ml， 0.8pm微孔濾膜過濾。⑧ 10(TC流通蒸汽滅菌30min。⑨ 分裝。
權(quán)利要求
1. 糠酸莫米松的水溶液型液體制劑，其特征在于含有重量百分率為0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的環(huán)糊精、0.01％～5％藥學(xué)可接受的黏度調(diào)節(jié)劑、0％～3％藥學(xué)可接受的防腐劑、61％～99.885％的水以及一定量的藥學(xué)可接受的pH調(diào)節(jié)劑使pH為3～7。
2. 按權(quán)利要求l所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，其藥學(xué)可接受的粘度調(diào)節(jié)劑為羥丙甲 纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素，藥學(xué)可接受的防腐劑為對羥基苯甲酸丁酯、對羥 基苯甲酸甲酯、苯扎氯銨、苯扎溴銨、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等中的一種或上述 幾種的混合物，藥學(xué)可接受的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀等中的 一種或上述幾種的混合物。
3. 按權(quán)利要求1或2所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，還可含有藥學(xué)可接受的等滲調(diào)節(jié) 劑、抗氧劑、金屬離子螯合劑。
4. 按權(quán)利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，采用鼻腔噴霧的方式給藥，每 次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。
5. 按權(quán)利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，采用鼻腔滴入的方式給藥，每 次使用量為25微克 200微克糠酸莫米松。
6. 按權(quán)利要求l、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，為外用洗劑。
7. 按權(quán)利要求ll、 2或3所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，其特征在于所述的糠酸莫米松 以環(huán)糊精衍生物的包合物形式存在，其制劑溶液中無非水溶劑。
8. 按權(quán)利要求7所述的糠酸莫米松溶液型液體制劑，其特征在于所述的環(huán)糊精為各種取代 度的羥丙基-(3-環(huán)糊精、各種取代度的磺丁基-P-環(huán)糊精、各種取代度的羥丙基-磺丁基-卩-環(huán)糊精中的一種或上述幾種的混合物，環(huán)糊精衍生物與糠酸莫米松的摩爾比為1:1 1000:1。
9. 按權(quán)利要求7或8所述的糠酸莫米松環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征是(1)將糠酸 莫米松溶解在乙醇中，(2)將環(huán)糊精溶解在水中，(3)將兩種溶液混合，于1(TC 95 'C下，通過攪拌、振蕩、超聲或加熱的方法進(jìn)行包合，包合反應(yīng)時(shí)間為1分鐘 36小時(shí)，(4)——環(huán)糊精衍生物包合物的溶液經(jīng)噴霧干燥或冷凍干燥得到藥物包合物固體(5) 取藥物包合物固體，加入黏度調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑和水，另根據(jù)需要還可加入防腐劑、 穩(wěn)定劑，溶解、過濾，制備成水溶液型制劑。
10. 按權(quán)利要求1， 2或3所述的糠酸莫米松水溶液型液體制劑，其特征在于所述的黏度調(diào)節(jié) 劑為低黏度規(guī)格的羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲基纖維素中的一種或上述幾種的混 合物。
11. 按權(quán)利要求lO所述的低黏度規(guī)格的黏度調(diào)節(jié)劑，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素，在20'。時(shí)2% 水溶液的黏度在7 200mPas范圍。
全文摘要
本發(fā)明請求保護(hù)糠酸莫米松溶液型液體制劑及其制備方法?？匪崮姿扇芤盒鸵后w制劑中不含有非水溶劑，含有重量百分率為0.005％～1％的糠酸莫米松、0.1％～30％的環(huán)糊精、0％～3％的防腐劑、0.01％～5％黏度調(diào)節(jié)劑、61％～99.885％的水以及一定量的pH調(diào)節(jié)劑，使其pH為3～7。
文檔編號A61P37/00GK101273993SQ200710086629
公開日2008年10月1日 申請日期2007年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月27日
發(fā)明者孫亞洲, 蔣曙光 申請人:北京亞欣保誠醫(yī)藥科技有限公司