專利名稱：：一種眼用或耳鼻用藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及眼用或耳鼻用藥物組合物，更具體的講，涉及包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該組合物的制備和用途。
背景技術(shù)：
：眼部感染經(jīng)常伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，眼科手術(shù)或眼外傷經(jīng)常會(huì)使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎。因此，具有抗感染用途的一種或多種抗生素與具有抗炎作用的一種或多種甾體或非載體抗炎藥制成的單一制劑形式的復(fù)方制劑是很需要的。美國(guó)上市藥品氯替潑諾依碳酯妥布霉素滴眼液Zylet，其活性成分為氯替潑諾依碳酯5mg(0.5n/。)和妥布霉素3mg(0.3%)。喹諾酮類比之妥布霉素有著更廣的抗菌譜，所以喹諾酮類藥物與抗炎藥物的組合是更加優(yōu)選的。雖然中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1320035)公開(kāi)了喹諾酮類抗生素莫氟沙星與甾類抗炎藥制成藥物組合物治療眼病，其中提到甾類抗炎藥包括氯替潑諾，但是沒(méi)有公開(kāi)具體的方案。左氧氟沙星(英文名為levofloxacin),其化學(xué)名稱為(s)-9-氟-2,3-二氫_3_甲基_10_(4-甲基-l-哌嗪基)-7-氧代-7&吡啶并[1,2,3-(16]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸，屬喹諾酮類抗菌藥，為氧氟沙星左旋體，具有廣譜抗革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌活性。左氧氟沙星巳有商品上市，市面上已有左氧氟沙星滴眼液銷售，如日本參天(Santen)公司在美國(guó)上市了1.5%的左氧氟沙星滴眼液(商品名為Iquix)，用于治療細(xì)菌性角膜潰瘍；國(guó)內(nèi)也有左氧氟沙星含量為0.5%及0.3%的滴眼液上市，用于細(xì)菌性結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、淚囊炎、術(shù)后感染等外眼感染。氯替潑諾依碳酯(英文名為L(zhǎng)oteprednoletabonate)，結(jié)構(gòu)式如下其化學(xué)名稱為17a-(乙氧甲?；?氧基-llP-羥基-3-氧代雄甾-l,4-二烯-17P-羧酸氯甲基酯，為甾類糖皮質(zhì)激素類藥物，具有良好的抗炎作用。氯替潑諾己有商品上市，市場(chǎng)上已有氯替潑諾眼用混懸液出售，如美國(guó)FDA于1998年3月批準(zhǔn)上市的Alrex和Lotemax。氯替潑諾依碳酯為一軟藥，作用于體內(nèi)會(huì)很快代謝為無(wú)活性產(chǎn)物，較一般皮質(zhì)類激素具有可靠的安全性。左氧氟沙星為目前已明確藥效的喹諾酮類廣譜抗生素，臨床使用對(duì)眼部無(wú)明顯刺激性，氯替潑諾依碳酯適用于甾體反應(yīng)炎癥的治療，因此兩者的聯(lián)合使用將是臨床上很需要的。雖然，中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)(公開(kāi)號(hào)CN1320035)公開(kāi)了喹諾酮類抗生素莫氟沙星與甾類抗炎藥制成藥物組合物治療眼病，其中提到甾類抗炎藥包括氯替潑諾。但尚未具體公開(kāi)含有氯替潑諾依碳酯的組合物，也不能指導(dǎo)莫氟沙星與氯替潑諾依碳酯的配方比例。《江蘇藥學(xué)與臨床研究》1999年第7巻第3期第35-36頁(yè)，張利平等在《復(fù)方氧氟沙星滴眼液的研制和療效觀察》文中公開(kāi)了氧氟沙星和地塞米松的組合物。但是，地塞米松與氯替潑諾依碳酯在化學(xué)性質(zhì)與物理性質(zhì)上并無(wú)可比性，不能由此推知左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍的效果。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍的眼用或耳鼻用藥物組合物不僅產(chǎn)生協(xié)同作用，有效治療各種炎癥，而且左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯配伍可輕微降低眼壓，很好地消除了甾類抗炎藥增加眼壓的副作用
發(fā)明內(nèi)容'本發(fā)明的目的之一是提供含有左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯的眼用或耳鼻用藥物組合物，用于有效治療眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，還可以用于治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。本發(fā)明提供了一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1:0.2_5。按照本發(fā)明，氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星或其藥用鹽的重量比優(yōu)選為i:0.5—1.75，更優(yōu)選為i:i。本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物可以為選自下組的劑型滴眼液，混懸型滴眼液，眼用凝膠，眼膏，滴耳液及滴鼻液，優(yōu)選混懸型滴眼液。本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自下組的藥用輔料等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑，助懸劑，和潤(rùn)濕劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為混懸型滴眼液、眼用凝膠、眼膏、滴耳液、滴鼻液的劑型，其中每100ml藥劑中含有0.1—1.0g氯替潑諾依碳酯和0.1—1.0g左氧氟沙星或其藥用鹽，優(yōu)選含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為混懸型滴眼液的劑型，其中每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，0.1—1.5g硼酸，0.05—1.7g硼砂，0.01—0.9g氯化鈉，0.01—0.5g泊洛沙姆，0.01一0.6g三氯叔丁醇，O.Ol—lg透明質(zhì)酸鈉，余量為注射用水。在本發(fā)明的更一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，為混懸型滴眼液的劑型，其中每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，1.2g硼酸，0.06g硼砂，0.22g氯化鈉，0.05g泊洛沙姆，0.3g三氯叔丁醇，0.035g透明質(zhì)酸鈉，余量為注射用水。本發(fā)明還涉及上述的眼用或耳鼻用藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，或預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎，或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。在本發(fā)明中，左氧氟沙星的藥用鹽優(yōu)選為左氧氟沙星的鹽酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽?？梢杂帽景l(fā)明治療或預(yù)防的眼或耳鼻病癥的例子包括結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎和角膜潰瘍。本發(fā)明的藥物組合物還可以預(yù)防性地用于可帶來(lái)上述眼病癥的眼科手術(shù)或眼外傷的情況，或中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。為了將藥物用于眼部，本發(fā)明的藥物組合物經(jīng)過(guò)特定配制，優(yōu)選無(wú)菌并且具有適于眼部使用的物理性能，比如等滲濃度和pH值。所述的左氧氟沙星為藥廠購(gòu)買獲得，氯替潑諾依碳酯為深圳瑞谷醫(yī)藥技術(shù)有限公司自行合成。本發(fā)明對(duì)9種不同濃度混合的左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液的抗感染及消除炎癥作用進(jìn)行藥效學(xué)處方篩選試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)采取模擬臨床治療青光眼、白內(nèi)障的小梁切除術(shù)、囊外摘除及人工晶體植入術(shù)，在眼部結(jié)膜和鞏膜處模擬臨床手術(shù)的切口，并對(duì)切口注入綠膿桿菌，制造術(shù)后感染模型。對(duì)模型家兔眼瞼部按臨床劑量滴入不同濃度藥液，連續(xù)給藥7日，4次/日，2滴欣。結(jié)果證明氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星重量比為1:0.2_5，優(yōu)選1:0.5_1.75時(shí)，左氧氟沙星與氯替潑諾依碳酯組合物有抗感染及消除炎癥作用。最優(yōu)選重量比為1:1的組合物混懸液，每100ml滴眼液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，其在減輕切口紅腫、水腫、眼角分泌物和眼晶狀體渾濁程度四項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)中藥效作用最明顯，在眼結(jié)膜細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果中細(xì)菌數(shù)最少。具體地，本發(fā)明藥物組合物可以制成為混懸型滴眼液，或其他適合于的眼部給藥形式的制劑(如眼用凝膠，眼膏等)。當(dāng)制成混懸型滴眼液時(shí)，需要考察普通滴眼液必須控制的pH值、滲透壓、性狀等，還需注意樣品的再分散性以及沉降體積比?；鞈倚偷窝垡撼Ｓ玫母郊觿┲饕械葷B調(diào)節(jié)劑，防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑等，混懸劑滴眼液還需加入助懸劑和潤(rùn)濕劑。等滲調(diào)節(jié)劑可為葡萄糖10—100(g/1000ml)或氯化鈉(0.1-9g/1000ml);pH調(diào)節(jié)劑可為磷酸二氫鈉(0.4-10g/1000ml)和磷酸氫二鈉(0.9-10g/1000ml)，也可為硼酸(l-15g/1000ml)和硼砂(0.5-17g/1000ml);潤(rùn)濕劑可為吐溫-80(0.1-20g/1000ml)或泊洛沙姆(0.1-5g/1000ml);防腐劑可為尼泊金乙酯(0.1-3.0g/1000ml)、三氯叔丁醇(0.1-6g/1000ml)、苯扎溴銨(0.1-lg/1000ml)、苯扎氯銨(0.1-lg/1000ml)或乙二胺四乙酸二鈉(0.05-0.2g/1000ml);增稠劑可為甘油(2-200g/l000ml)、卡波姆(0.1-20g/l000ml)、甲基纖維素(1-30g/l000ml)、聚維酮(l-50g/l000ml)、羥丙甲纖維素(l-50g/1000ml)、羧甲基纖維素鈉(l-50g/1000ml)或透明質(zhì)醇鈉(0.1-10g/1000ml)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例從性狀、pH值、沉降體積比和再分散性四個(gè)指標(biāo)進(jìn)行考量，確定了該藥物組合物的最佳的重量體積比(g/ml)為氯替潑諾0.5%，左氧氟沙星0.5%，硼酸1.2%，硼砂0.06%，氯化鈉0.22%，泊洛沙姆0.05%，三氯叔丁醇0.3%，透明質(zhì)醇鈉0.035%，余量為注射用水。該處方為淺黃綠色混懸液，pH值6.1，沉降體積比0.95，經(jīng)目測(cè)再分散性較好。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選制成含重量體積百分比(g/ml)的左氧氟沙星(0.5%)和氯替潑諾(0.5%)的混懸型滴眼液，可依需要制成不同的規(guī)格，如5ml容器中有滴眼液2.5ml，8ml或者10ml容器中有滴眼液5ml，10ml容器中有滴眼液10ml等。本發(fā)明所述的藥物組合物其制成混懸型滴眼液的制備工藝如下(1)將包瓶滅菌備用；(2)氯替潑諾依碳酯微晶化粉碎過(guò)200目篩，輻射滅菌備用；(3)將除氯替潑諾依碳酯、左氧氟沙星外各輔料溶于80%量注射用水中，待形成澄明溶液后將左氧氟沙星溶解于其中，形成淺黃綠色溶液；(4)將上述溶液微孔濾膜過(guò)濾，滅菌后備用；(5)將已滅菌的氯替潑諾依碳酯于百級(jí)潔凈區(qū)分散于備用液中，超聲或高速剪切分散均勻；(7)合格溶液于無(wú)菌條件下攪拌分裝，即得；(8)成品檢驗(yàn)。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在8所述的實(shí)施例范圍之中。實(shí)施例1左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯系列濃度滴眼液家兔藥效學(xué)處方篩選試驗(yàn)。1、實(shí)驗(yàn)?zāi)康耐ㄟ^(guò)在家兔模擬切口手術(shù)后的眼瞼內(nèi)滴入左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液不同比例的藥液，觀察不同濃度比例藥液防止術(shù)后感染，抗菌消炎作用，比較設(shè)計(jì)劑量與其他劑量的藥效差別。2、實(shí)驗(yàn)材料1)實(shí)驗(yàn)樣品左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液(LZ01—09)，批號(hào)060701。LZ01:規(guī)格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ02:規(guī)格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ03:規(guī)格5ml:20mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星；LZ04:規(guī)格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ05:規(guī)格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ06:規(guī)格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星；LZ07:規(guī)格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+15mg左氧氟沙星；LZ08:規(guī)格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星；LZ09:規(guī)格5ml:30mg氯替潑諾依碳酯+35mg左氧氟沙星。左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯滴眼液按照上述的制備工藝制備，依據(jù)《中國(guó)藥典》的習(xí)慣，將其中左氧氟沙星的鹽按照折算成所含有的左氧氟沙星的量計(jì)算。氯替潑諾依碳酯滴眼液，規(guī)格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯，簡(jiǎn)稱L單方。左氧氟沙星滴眼液，規(guī)格5ml:25mg左氧氟沙星，簡(jiǎn)稱Z單方。2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物家兔，日本大耳白，2.0-3.0kg，沈陽(yáng)雙義實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)8CXK(遼)2003-0012，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK(遼)2003-0024。3)試劑試藥鹽酸普魯卡因注射液，規(guī)格；2ml:40mg，批號(hào)95-1-3，錦州制藥二廠鹽酸利多卡因注射液，規(guī)格20ml:400mg，批號(hào)011201，上海復(fù)星朝暉藥業(yè)有限公司。氯化鈉注射液，規(guī)格250ml:2.25g，批號(hào)200608211，遼寧海神聯(lián)盛制藥有限公司。75%酒精，95%(無(wú)水)乙醇稀釋配制。4)菌種及培養(yǎng)基綠膿桿菌(銅綠假單胞菌)，由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科提供，編號(hào)SJJY-05122210。菌液配制將保存的綠膿桿菌接種于M-H肉湯培養(yǎng)基中，37'C培養(yǎng)16-18小時(shí)，依10倍順序法稀釋，以5%胃粘膜素稀釋至所需濃度。(綠膿桿菌濃度為2.5Xl(^個(gè)ml)。培養(yǎng)基M-H瓊脂培養(yǎng)基，批號(hào)001116;M-H肉湯培養(yǎng)基，批號(hào)000515，中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。4)儀器及實(shí)驗(yàn)用具手持裂隙燈，德國(guó)制造擴(kuò)眼器，眼科手術(shù)刀，眼科鑷子。5)實(shí)驗(yàn)條件普通及動(dòng)物室，明暗交替時(shí)間12h，溫度18-24'C，相對(duì)濕度40-70%。3、實(shí)驗(yàn)方法取上述健康家兔，試驗(yàn)前24小時(shí)內(nèi)對(duì)每只動(dòng)物的雙眼進(jìn)行檢査，經(jīng)檢查后，選擇無(wú)眼睛刺激癥狀、角膜缺陷和結(jié)膜損傷的家兔65只，隨機(jī)分成13組(分別為L(zhǎng)Z01-09劑量組，L5劑量組，Z5劑量組，模型對(duì)照組，陰性對(duì)照組)，每組5只。將家兔固定，眼內(nèi)滴入1%鹽酸普魯卡因注射液5滴，并在睫狀肌內(nèi)注射P/。鹽酸利多卡因注射液0.1ml，待充分麻醉后，輕按眼球，以軟化眼球組織，用消毒的擴(kuò)眼器擴(kuò)開(kāi)眼瞼，在角膜緣為基底切一字切口，長(zhǎng)度約為3-5mm，以微見(jiàn)少量房水為度，另一側(cè)眼睛手術(shù)方法相同。手術(shù)后用帶^針頭的0.25ml注射器，將0.05ml菌液注入手術(shù)切口側(cè)結(jié)膜層內(nèi)，家兔兩眼接種于5Xl(^個(gè)/ml的綠濃桿菌，手術(shù)后24小時(shí)滴入各組藥物，給藥量為2滴/次，每日4次(約為8時(shí)、11時(shí)、14時(shí)、17時(shí))，連續(xù)給藥7日，陰性對(duì)照組給予等體積的賦形劑，每日第1次給藥前使用手持裂隙燈觀察家兔手術(shù)部位及結(jié)膜，觀察指標(biāo)手術(shù)部位是否發(fā)出紅腫，角膜，結(jié)膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按圖表進(jìn)行。給藥后第8日安樂(lè)法處死動(dòng)物，取出眼結(jié)膜，用直徑lcm環(huán)鉆鉆取手術(shù)部位結(jié)膜片，剪碎，放入加有10ml氯化鈉注射液的試管中，分別取lml于2個(gè)普通瓊脂培養(yǎng)基中。35。C恒溫培養(yǎng)48小時(shí)，計(jì)算菌落數(shù)，結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)。附表眼部癥狀反應(yīng)分值A(chǔ).紅腫(指手術(shù)部位及瞼結(jié)膜、球結(jié)膜部位)血管正常，顏色正常0血管充血呈紅色，傷口為紅色，有輕微外翻1血管充血呈紅色，血管不易分辨，傷口外翻或突起2彌漫性充血呈紫紅色，傷口外翻突起嚴(yán)重3.B.水腫無(wú)水腫0輕微水腫(包括瞬膜)1明顯水腫，伴有部分瞼外翻2水腫至眼瞼近半閉合3C.分泌物無(wú)分泌物0少量分泌物1分泌物使眼瞼和睫毛潮濕或粘著2分泌物使整個(gè)眼區(qū)潮濕或粘著3D.角膜混濁(以最致密部位為準(zhǔn))無(wú)混濁0散在或彌漫性混濁，虹膜清晰可見(jiàn)1半透明區(qū)易分辨，虹膜模糊不清2出現(xiàn)灰白色透明區(qū)，虹膜細(xì)節(jié)不清，瞳孔大小勉強(qiáng)看清3總分124、結(jié)果與結(jié)論4.1日常觀察評(píng)分結(jié)果自手術(shù)后24小時(shí)起，每日給藥前使用手持裂隙燈觀察，根據(jù)附表評(píng)分，分別對(duì)手術(shù)部位是否發(fā)炎紅腫、角膜、結(jié)膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁進(jìn)行評(píng)分，上述4項(xiàng)及總分結(jié)果如表所示。評(píng)分結(jié)果以統(tǒng)計(jì)評(píng)分變化率為準(zhǔn)，評(píng)分變化率(W%)的計(jì)算公式為W%=(Wn-W》/W,X1000/()W,:第1日評(píng)分Wn:當(dāng)日評(píng)分。(1)手術(shù)部位紅腫癥狀青光眼、白內(nèi)障手術(shù)多采取小梁切除術(shù)、囊外摘除及人工晶體植入術(shù)，在眼部結(jié)膜和鞏膜處做縱深切口，手術(shù)切口的紅腫及眼內(nèi)充血癥狀代表著術(shù)后感染程度，本指標(biāo)對(duì)眼部手術(shù)切口和眼瞼部充血紅腫加以評(píng)分，觀察切口愈合程度。表hLZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日手術(shù)部位紅腫癥狀評(píng)分(n=10)__實(shí)驗(yàn)家兔的眼紅腫評(píng)分(》±SD)組"May2ndday3"day4'hday5化day6thday7thdayLZ012.6±0.522.7±0.482.0±0.67*'1.9±0.88*'2.0±0.672.0±1.051.9±1.10LZ022.6±0.522.8±0.422.5±0.532.4±0.702.5±0.971.7±1.061.6士1.07"LZ033.0±0.002.5±0.532.3±0.482.1±1.102.2±1.031.5±0.85**1.3±0.95**LZ042.9±0.322.8±0.422.5±0.712.1±0.882.0±1.251.8±1.031.4±0.84**LZ052.8±0.422.6±0.522.3±0.822.2±0.481.7±1.251.7±1.061.2±0.79**LZ062.6±0.702.8±0.422.4±0.701.5±1.271.5±1.271.7±1.251.5±1.27LZ072.9±0.322.6±0.522.3±0.481.9±0.881.8±1.232.0±0.821.8±0.79**LZ083.0±0.002.8±0.422.6±0.522.5±0.072.5±0.972.4±0.971.9±0.88LZ092.5±0.712.6±0.522.4±0.842.3±1.062.1±0.991.9±1.201.8±1.323.0±0.002.8±0.422.8±0.632.6±0.972.7±0.672.6±0.702.6±0.70Z2.8±0.422.8±0.422.5±0.712.4±0.841.9±1.102.2±1.142.0±1.05模型2.6±0.52AA2.8±0.42"2.8±0.42AA2.9±0.32M2.9±0.32AA2.8±0.42AA2.8±0.42AA對(duì)照0.1±0.32O.O士O.OOO.O土O.OOO.O士O.OO0.0±0.000.0±0.00O.O土O.OO"PO.Olvs.模型組；AAP<0.01vs.對(duì)照組由表1可見(jiàn)，LZ各處方給藥后第3日起對(duì)手術(shù)部位紅腫癥狀藥效作用明顯，第4-6日處于恢復(fù)階段，給藥后第7日，除模型組外可見(jiàn)手術(shù)部位基本愈合，無(wú)明顯紅腫、充血癥狀，評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。眼部紅腫評(píng)分變化率較高的處方為L(zhǎng)Z05(57.1%)、LZ03(56.7%)和LZ04(51.7%),與模型相比較，創(chuàng)口紅腫癥狀狀明顯減輕或消失，愈合完好或接近正常水平。4.2角膜、結(jié)膜水腫癥狀手術(shù)后感染，將造成眼部角膜、紅膜的水腫癥狀，給藥后對(duì)水腫癥狀的觀察將表明眼部炎癥反應(yīng)的程度。表2:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日角膜、紅膜水腫癥狀評(píng)分_(n=10)_實(shí)驗(yàn)家兔的眼水腫評(píng)分(龍SD)組_____<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由表2可見(jiàn)，LZ各處方給藥后第3日起角膜、結(jié)膜部位水腫癥狀減輕，給藥后第7日，各處方給藥組除個(gè)別動(dòng)物外，水腫癥狀明顯減輕，氯替潑諾依碳酯可使眼內(nèi)壓升高發(fā)生幾率降低，因此，水腫癥狀嚴(yán)重程度較低，評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著意義(P<0.01)。眼部水腫評(píng)分變化率較高的處方為L(zhǎng)Z05(51.7%)、LZ06(50.0%)禾QLZ04(48,3%)，與模型組比較，角膜、結(jié)膜水腫癥狀明顯減輕或消失。4.3眼角分泌物眼部感染后的炎癥反應(yīng)，眼角分泌物的狀態(tài)觀察可輔助間斷眼部炎癥反應(yīng)程度。表3:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼角分泌物癥狀評(píng)分(n=10)實(shí)驗(yàn)家兔的眼水腫評(píng)分(籠SD)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>**P<0.01vs.模型組；^P〈0.01vs.對(duì)照組由表3可見(jiàn)，LZ各處方給藥后第2日開(kāi)始眼角分泌物減少，給藥后第7日，各處方給藥組眼部分泌物已基本消失，與陰性對(duì)照組比較已無(wú)明顯差別，只是個(gè)別動(dòng)物有剩余分泌物未消去，第3日起評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。眼角分泌物評(píng)分變化率較高的處方為L(zhǎng)Z05(86.4%)、LZ04(81.8%)禾卩LZ06(77.8%)，與模型組比較，眼角分泌物明顯減少或消失。4.4眼晶狀體渾濁眼部炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致晶體充斥炎性介質(zhì)，使其表面模糊、暗淡，另外，手術(shù)切口內(nèi)注入綠膿桿菌，使炎性濃液會(huì)使晶狀體在裂隙燈下表現(xiàn)為較為渾濁。日常觀察以晶狀體的渾濁程度來(lái)判斷綠膿桿菌所致炎性反應(yīng)減弱的程度和趨勢(shì)。表4:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼晶狀體渾濁癥狀評(píng)分(11=10)實(shí)驗(yàn)家兔的眼晶狀體渾濁癥狀評(píng)分(5c±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>**P<0.01vs.模型組；MpO.01vs.對(duì)照組由表4可見(jiàn)，LZ各處方給藥后第5-7日眼晶狀體渾濁程度減輕，第7日LZ04、LZ05、LZ07的評(píng)分與同期模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。由于眼睛和晶狀體的生理結(jié)構(gòu)的原因，炎性介質(zhì)不會(huì)迅速被吸收和排除，混濁程度在7日的實(shí)驗(yàn)期間只會(huì)在一定程度上減輕，不能被完全恢復(fù)到陰性對(duì)照組動(dòng)物的水平。眼晶狀體渾濁可分變化率較高的處方為L(zhǎng)Z03(41.4%)、LZ04、LZ05(40.7%)、LZ07(39.30/0)和LZ06(38.5%)，與模型組比較，眼晶狀體渾濁程度減輕。4.5眼部癥狀綜合評(píng)分針對(duì)眼手術(shù)部位是否發(fā)炎紅腫，角膜、結(jié)膜是否水腫，眼角是否有分泌物，眼晶狀體是否渾濁進(jìn)行評(píng)分，將4項(xiàng)評(píng)分加合，綜合評(píng)判，篩選出較好的LZ處方。表5:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日眼部癥狀總評(píng)分(n=10)實(shí)驗(yàn)家兔的眼部癥狀總評(píng)分(i±SD)組-lslday2ndday3rdday4thday5thday6thday7thdayLZ0110.3±1.2510.0土1.498.4士0.96"7.3士3.13"7.7±2.26**7.3士2.67**6.1±3.31**LZ0211.1±1.20U.2土1.559.9±2.339.7士2.759.2±3.497.6±2.806.5±3.50LZ0311.5=0.7110.0±1.8210.1±1.297.6士4.127.9±3.936.4士3.92"5.6±3.89**1jZ0410.7士1,8910.2±0.928.9土2.U6.9士3.18"7.7±4.836.9±3.354.9±2.73**LZ0510.6±1.9610.0土2.009.1土1.79"6.3±4.37**6.0i3.74"4.5士2.80"LZ069.8士2.4410.4±2.179.0士2.545.6士4.95"5.2±4.85**5.9士4.25"4.9士4.25**LZ0710.9土1.4510.8±1.489.0士1.56"7.2士3.22"6.9±4.337.3±3.566.0±3.16**L208U.3士0—9511.0±1.159.U3.638.8±3.78.5±3.606.8±3.05LZ099.5±2.9210.4±1.789.2土2.908.0士4.118.0土4.147.2±4.376.1±4.280.7±1.6411.2±1.8710.9土2.5110.1±4.0110.1士3.4510.0±2.799.3±2.91Z10.2土2.8210.6±2.229.4±2.558.8±1297.3±3.928.0=t3.687.2±3.82模型11.1±1.91AA11.3±〗.49AA11.2±1.23AA11.2±1.75AA10.5il.96AA9.8±1.55AA對(duì)照0.3土0.4SO.O土O.OO0.3土0.4SO.O士O.OO0.1±0.32P<0.01vs.模型組；^PO.01vs.對(duì)照組由表5可見(jiàn)，紅腫、水腫、眼角分泌物、眼晶狀體渾濁綜合評(píng)分，給藥后第3日起藥物作用明顯，其中LZ01、LZ04、LZ05、LZ06、LZ07評(píng)分與模型組比較差別有顯著意義(PO.Ol)。綜合評(píng)分變化率較高的處方為L(zhǎng)Z05(57.5%)、LZ04(54.2%)、LZ03(51,3%)，與模型組比較，綜合總評(píng)分降低，藥效作用明顯。4.6家兔術(shù)手感染模型結(jié)膜菌落結(jié)果給藥后第8日安樂(lè)法處死動(dòng)物，取出眼結(jié)膜，用直徑lcm環(huán)鉆鉆取手術(shù)部位結(jié)膜片，剪碎，放入加有10ml氯化鈉注射液的試管中，分別取lml于2個(gè)普通營(yíng)養(yǎng)原脂培養(yǎng)基中。35'C恒溫培養(yǎng)48小時(shí)，計(jì)算菌落數(shù)，結(jié)果如表6。表6:LZ滴眼液各濃度及單方藥物給藥7日結(jié)膜細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果(5T±SD)組劑量(d/day)No細(xì)菌數(shù)(xlO/position)LZ0181030.6±17.0**LZ0281012.0±9.8**LZ0381025.8±15.7**LZ048107.1±5.0**LZ058106.3±5.1**LZ0681011.8±9.3**LZ078105.2±3.6**LZ088107.6±7.7**LZ0981019.5±14.5**81037.3±25.3**Z81010.7±9.4**模型810109.7±76.6AA對(duì)照8100.1±0.4**P<0.01vs.模型組；^PO.01vs.對(duì)照組小結(jié)通過(guò)對(duì)眼結(jié)膜的細(xì)菌培養(yǎng)，LZ系列處方藥物對(duì)綠膿桿菌所致的術(shù)手感染炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用，其中有4個(gè)處方的細(xì)菌數(shù)小于10X10個(gè)/晶狀體，明顯低于其他各給藥組和模型組，它們是LZ04(7.1X10個(gè)/晶狀體)、LZ05(6.3X10個(gè)/晶狀體)、LZ07(5.2X10個(gè)/晶狀體)、LZ08(7.6X10個(gè)/晶狀體)。5、結(jié)論本試驗(yàn)通過(guò)對(duì)家兔眼部模擬進(jìn)行青光眼、白內(nèi)障的治療手術(shù)，并在手術(shù)創(chuàng)口處注入2.5Xl(^個(gè)/ml的綠膿桿菌0.05ml，連續(xù)給予各處方LZ滴眼液7日，4次/日，2滴/次，各處方LZ滴眼液均能在一定程度上減輕感染程度，緩解炎癥反應(yīng)癥狀，促進(jìn)傷口愈合。綜合裂隙燈觀察4項(xiàng)評(píng)分和結(jié)膜細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，藥效比較明顯的處方為L(zhǎng)Z05(規(guī)格5ml:25mg氯替潑諾依碳酯+25mg左氧氟沙星)，該處方將氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星l:l混懸，設(shè)計(jì)既考慮到氯替潑諾依碳酯甾體反應(yīng)性炎癥的治療，又與廣譜抗菌的左氧氟沙星組成復(fù)方制劑，可適用于術(shù)后抗感染和消除炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)中家兔的炎性癥狀自給藥后第3日開(kāi)始減輕，第7日大部分癥狀基本消除，臨床使用療程為14天，對(duì)于鞏固預(yù)防感染，消炎抗菌，促進(jìn)傷口愈合將療效更好，效果更明顯。實(shí)施例2、制備表7、處方(單位g/200ml)處萬(wàn)處方處萬(wàn)原輔料處方IIIIIIIV處方處方處方處方VVIVIIVIII單方111111111依碳酯左氧氟沙星11111111一硼酸3.563.56_—2.42.42.42.4—硼砂———_0.120.120.120.12—吐溫-800.150.15—一一一一一—羥丙甲纖維10.6_一一一一一一素氯化鈉一一1.81.80.440.440.440.44—泊洛沙姆一一0.060.060.060.060.060.06—苯扎溴銨0.020.020.02_一一一一一三氯叔丁醇一一一0.60.60.60.60.6—尼泊金乙酯_一一一一一一一一透明質(zhì)酸鈉一一0.30.30.30.240.10.07—聚維酮KK)一一_—————1.2EDTA爭(zhēng)2Na——一—_—002甘油一一一一_一一一4.8苯扎氯銨一一一_一一—一0.02—一_—一一一一0.2頁(yè)依據(jù)上述處方所述的比例投料2、本發(fā)明所述的藥物組合物其制成混懸型滴眼液的制備工藝如下(1)將包瓶滅菌備用；(2)氯替潑諾依碳酯微晶化粉碎過(guò)200目篩，輻射滅菌備用；(3)將除氯替潑諾依碳酯、左氧氟沙星外各輔料溶于80%量注射用水中，待形成澄明溶液后將左氧氟沙星溶解于其中，形成淺黃綠色溶液；(4)將上述溶液微孔濾膜過(guò)濾，10(TC流通蒸汽滅菌30min后備用；(5)將已滅菌的氯替潑諾依碳酯于百級(jí)潔凈區(qū)分散于備用液中，超聲或高速剪切分散均勻；(6)中間體檢驗(yàn)；(7)合格溶液于無(wú)菌條件下攪拌分裝，即得3、篩選結(jié)果見(jiàn)表8表8處方篩選結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>正常的左氧氟沙星為淺黃綠色其中體積沉降比依據(jù)中國(guó)藥典2部規(guī)定的方法檢測(cè)。再分散性評(píng)價(jià)采用如下方法等沉降后，放置在搖床，振搖，重新形成混旋所需要的時(shí)間長(zhǎng)則再分散性不好。實(shí)施例3、左氧氟沙星氯替潑諾依碳酯復(fù)方(用LZ表示)對(duì)家兔眼內(nèi)壓的影響取健康家兔20只，隨機(jī)分成4組(分別LZ-H高劑量組，LZ-M中劑量組，LZ-L低劑量組，陰性對(duì)照組)，每組5只。雙眼分別滴入實(shí)施例l所述的LZ05配比滴眼液，LZ-H、LZ-M、LZ-L分別為給藥4、2、1滴，陰性對(duì)照組(control)滴入2滴溶媒。在給藥0min、30min、60min、120min、180min、240min、300min、360min時(shí)，使用YZ7A眼內(nèi)壓計(jì)在地卡因麻醉下測(cè)眼內(nèi)壓值。上述方法參可參見(jiàn)文獻(xiàn)右旋迪睦樂(lè)對(duì)眼內(nèi)壓、(3-遮斷作用及眼房液中藥物濃度的動(dòng)態(tài)變化，Journalofocularpharmacology,1989,5:271-279。數(shù)據(jù)結(jié)果如表9所示表9LZ滴眼液對(duì)家兔眼內(nèi)壓的影響("3d:SD)_眼內(nèi)壓(Kpa)組Omin3Omin60min120min180min240min300min360minLZ-H2,78±0.52.69±0.52.68±0.52.51±0.32.44±0.2*2.46±0.2*2.50土0"2.46士0.2"LZ-M2.74±0.42.75±0.52.77±0.42.64±0.42.55±0.32.55±0.32.53土0"2.48±0.2*LZ-L2.78±0.42.73±0.32.75±0.32.71±0.32.7S±0.32.78±0.32.80±0.32,73±0.3對(duì)照2,78±0,32.72土0.42.78±0.32.78±0.32.72±0,42.71±0.32.80±0.32.78±0.2*P<0.05vs.對(duì)照組，**P<0.01vs.對(duì)照組小結(jié)，LZ-H、LZ-M給藥后，會(huì)造成正常家兔眼內(nèi)壓的下降，自給藥后120min起眼壓下降，180min達(dá)到最低(PO.05),時(shí)間可持續(xù)至360min。LZ-L給藥后眼壓無(wú)明顯變化。權(quán)利要求1.一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1∶0.2-5。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星或其藥用鹽的重量比為i:0.5—1.75，優(yōu)選i:i。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為選自下組的劑型滴眼液，混懸型滴眼液，眼用凝膠，眼膏，滴耳液，滴鼻液。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其進(jìn)一步包含一種或多種選自下組的藥用輔料等滲調(diào)節(jié)劑，防腐劑，pH調(diào)節(jié)劑，助懸劑，和潤(rùn)濕劑。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.1—1.0g氯替潑諾依碳酯和O.l—l.Og左氧氟沙星或其藥用鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求l所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為眼用凝膠或眼膏，其中每100g或100ml藥劑中含有0.5g氯替潑諾依碳酯和0.5g左氧氟沙星或其藥用鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，0.1—1.5g硼酸，0.05—1.7g硼砂，0.01—0.9g氯化鈉，0.01—0.5g泊洛沙姆，0.01—0.6g三氯叔丁醇，0.01—lg透明質(zhì)酸鈉，余量為注射用水。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的眼用或耳鼻用藥物組合物，其為混懸型滴眼液或滴耳液、滴鼻液，其中每100ml溶液中含有0.5g氯替潑諾依碳酯，0.5g左氧氟沙星，1.2g硼酸，0.06g硼砂，0.22g氯化鈉，0.05g泊洛沙姆，0.3g三氯叔丁醇，0.035g透明質(zhì)酸鈉，余量為注射用水。10.權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)所述的眼用或耳鼻用藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，或預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎,或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。全文摘要本發(fā)明提供了一種眼用或耳鼻用藥物組合物，包含左氧氟沙星或其藥用鹽和氯替潑諾依碳酯，其中氯替潑諾依碳酯與左氧氟沙星的重量比為1∶0.2-5。本發(fā)明的眼用或耳鼻用藥物組合物用于治療結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼炎、淚囊炎、瞼腺炎、角膜潰瘍及眼部感染伴隨著眼甚至周圍組織的發(fā)炎，或預(yù)防眼科手術(shù)后或眼外傷后使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加并使受感染部位的組織發(fā)炎，或治療或減輕眼科手術(shù)后或眼外傷后的細(xì)菌感染合并受感染部位的組織發(fā)炎，或治療中耳炎、外耳道炎及感染性鼻炎。文檔編號(hào)A61P11/02GK101317847SQ20071010023公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2007年6月6日優(yōu)先權(quán)日2007年6月6日發(fā)明者靜張,肖高鏗,亮趙申請(qǐng)人:深圳市瑞谷醫(yī)藥技術(shù)有限公司