專利名稱：：作為藥物的[r－(z)]－1－氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚－3－酮,0－[3－(3－甲氧基苯基)－2丙...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明是(R)-(Z)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙燒基]-肟和馬來酸(1∶1的比率)的結晶鹽，它提供了一種具有優(yōu)越于該化合物的游離堿或其它任何一種藥物可接受的鹽性能的藥物。該鹽的化學結構是下列通式I的化合物和更具體地說下列通式II的化合物的亞組作為蕈毒堿激動劑用于治療疼痛和與大腦膽堿能缺乏相關的識別衰退如阿爾海默氏疾病的藥都包括在美國專利5,306,718和它的部分繼續(xù)美國專利5,346,911。Ar是一個被一個或兩個甲氧基取代的苯基的通式II化合物具有一些最重要的體外藥理活性(Jean等，生命科學，1995；56845-852(該文獻表1))。在該文獻和早期出版物(DavisR.等，Prog.BrainRes.，1993；98439-445)中確認了這些化合物之一特別是含有一個(3-甲氧基苯基)炔丙基肟側鏈的(1)具有非常有益的藥理活性輪廓，正如該化合物與鼠大腦皮層蕈毒堿受體的高度親和性，其具有的比所需替代放射配體拮抗劑(奎寧環(huán)基二苯乙醇酸鹽)的那些低246倍濃度的從蕈毒堿受體中替代放射標記的配體激動劑(順-甲基二氧戊環(huán)烷)的能力，以及它在沒有顯著促進其它非-ml蕈毒堿受體的同時選擇性促進ml-亞型蕈毒堿受體的能力所說明的。具有上述化學結構1的化合物可以是四個立體化學異構體的任何一種，下面用1a，1b，1c，和1d表示。(R)-(Z)-立體異構體(S)-(Z)-立體異構體(R)-(E)-立體異構體(S)-(E)-立體異構體異構體1a和1b是對映體(即相互的鏡象)，異構體1c和1d也是對映體。由于這些分子的不對稱中心在橋頭碳原子上，在任何正常條件下它不能差向異構化。用美國專利5,346,911中所描述的合成或拆分技術能夠實現(xiàn)這些對映體對的拆分(即，從1b中分離1a或從1d中分離1c)并且是不變的。這表明1a不能相互轉化為它的對映體1b并且1c也不能轉化為它的對映體1d。另一方面，1a和1b在橋頭碳原子上具有絕對相同的立體化學但在肟的碳氮雙鍵上是相互的幾何異構體。在異構體1b和1d之間存在著相同的關系。肟1的蕈毒堿激動效果主要決定于異構體1a(Jaenibid和下列表1)。該文獻的表II和表III說明異構體1a(在Jaen參考文獻中定義為R-8)比異構體1b(被定義為S-8)顯示出更大的ml受體亞型選擇性和更大的對ml作用。1b所顯示出的少量活性可能是由于在1b樣品中存在少量1a的緣故。如下表所示，在1a和1c/1d混合物之間相比表明1a作為蕈毒堿激動劑是更有潛力和有效(通過奎寧環(huán)基二苯乙醇酸鹽(QNB)比順-甲基二氧戊環(huán)烷(CMD)能結合更大比例1a所測定的)。這些和其它試驗的結果是在開發(fā)對與大腦膽堿能缺乏相關的識別障礙如阿爾海默氏疾病的療法中，1a被認為是理想的化合物(對ml蕈毒堿受體亞型具有高選擇性的高親和性蕈毒堿激動劑)。表I.蕈毒堿受體結合a在這些測定中使用外消旋(E)-肟。一些肟的碳氮雙鍵是相對穩(wěn)定的，而其它一般在酸催化劑存在時都容易進行重排。在肟基團周圍的具體取代形式一般決定了該肟的化學穩(wěn)定性(有水解成它的酮和羥胺組分)，它的立體化學完整性(每種幾何異構體都保留E或Z構型)，以及在立體化學形式之間熱動平衡的精確位置(當化學條件是這樣時，能夠達到一種平衡)。如下表II所示，化合物1a能夠經過酸催化的異構化來產生它的幾何異構體1c。這種平衡受時間和pH的影響。我們已經測定出在溶液中1a∶1c的熱動平衡比大約是85∶15。表II.在37℃巴1a溫育24小時后作為pH函數的Z∶E峰面積比有許多原因認為兩種異構體的85∶15的混合物不是被開發(fā)成藥物的理想本體從一批到另一批并不是都能精確等量地產生異構體85∶15的比例，對這類混合物的藥理學、毒性和臨床效果的闡述比處理單一化合物時更難，而且開發(fā)一種固定混合物作臨床可用藥物的費用也將顯著提高；最后，異構體85∶15混合物在結晶性、物理和化學穩(wěn)定性方面的物理性能也不如純1a的理想。開發(fā)1a作藥劑需要鑒定具有理想物理和化學性能的1a的鹽或游離堿。最起碼的性能包括容易和能再生產制備、結晶性、不收濕性、水溶性、對可見光和紫外光的穩(wěn)定性、在促進穩(wěn)定的濕度和溫度條件下的低崩解率、在這些條件下1a向其異構體1c低速率的異構化和給人長期服用的安全性。在美國專利5,306,718和部分繼續(xù)專利5,346,911中包括了該游離堿和藥物可接受的鹽。所列出的鹽是鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲-和羥基乙-磺酸的鹽。但沒有教導或暗示馬來酸鹽是上述結構優(yōu)選的鹽形式。很明顯至今為止沒有人知道或認識到馬來酸鹽的優(yōu)良性能。這兩篇專利本文引用為參考文獻。我們已經發(fā)現(xiàn)不是所有的鹽都一樣有用，這正如由上述性能的排列所決定的。特別是，我們已經發(fā)現(xiàn)1a的馬來酸鹽(1∶1)具有出人意料的優(yōu)良性能，并且該鹽能夠被清楚地分辨出來。在所制備和檢查的化合物1a的許多鹽中，非常出人意料的是，只有馬來酸鹽(1∶1)符合發(fā)明人制定的作藥物可接受的理想鹽的所有條件沒有異構化并易于制備，穩(wěn)定的和可重復生產的計量化學性，結晶性，水溶性、光穩(wěn)定性、不收濕性、無毒性和通常的物理和化學穩(wěn)定性。所以本發(fā)明涉及化合物1a與馬來酸的(1∶1)鹽，能夠得到該鹽大粒徑晶體的制備方法，以及使用該鹽治療識別缺陷和疼痛的方法。該鹽的化學名稱是(R)-(Z)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟的(Z)-丁烯二酸鹽(1∶1)。大多數的晶體粒徑大于10×10μm；至少一半的粒徑大于10×10μm。附圖的簡要說明圖1顯示了用HPLC拆分1a和1c。圖2顯示了從乙酸乙酯中重結晶的1a馬來酸鹽晶體的電子顯微圖。圖3顯示了從二乙醚制備得到的1a馬來酸鹽晶體的電子顯微圖。圖4顯示了對1a草酸鹽和馬來酸鹽生物活性的比較。本發(fā)明蕈毒堿激動劑的鹽選擇是圍繞藥物化合物的公布指標進行的。最起碼的特性包括容易和能再生產制備、結晶性、不收濕性、水溶性、對可見光和紫外光的穩(wěn)定性、在促進穩(wěn)定的濕度和溫度條件下的低崩解率、在這些條件下1a向其異構體1c低速率的異構化和給人長期服用的安全性。我們評估了形成鹽特性的許多反離子。見下面表III。表III所示數據回答了下列問題(1)當1a游離堿用每種酸處理時固體鹽是否從醚中沉淀出來？；(2)按照過濾或蒸發(fā)醚收集該鹽時，什么溶劑用來結晶該鹽，并且是否能從每種溶劑中都得到結晶鹽？；(3)熔點的資料；以及(4)各種鹽的總比例，以形成和結晶的容易為準來判斷。表III.(R)-(Z)-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟的酸加成鹽的評價</tables></tables></tables></tables></tables>a是使用的外消旋肟。在26個以上鹽的檢測中，只有四種鹽提供了符合要求的結晶形式鹽酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽和苯甲酸鹽。下列表IV顯示了這四種鹽中三種的濕度攝取。鹽酸鹽吸水最快并且程度最大；馬來酸鹽最小。一般，在鹽的選擇中吸濕性是一個重要的但不是嚴格的因素。如果必要的話，在生產中采取預防措施來處理各種吸濕變化。另一方面，其它事情也是相等的，一種非吸濕性形式是極其理想的。對化合物1a，主要關心的事實是它的鹽酸鹽具有高度收濕性，這是因為對潮濕的攝取降低了固體微環(huán)境的pH導致了1c的形成，甚至是在固體狀態(tài)。以前的研究已經表明在低pH條件下發(fā)生1a向1c的轉化。另外，該鹽酸鹽形式在沒有1a向1c轉化下重結晶是困難的。對藥物來說，高熔點比低熔點更理想，因為在制藥過程中高熔點的化合物的物理和化學性趨于更穩(wěn)定。馬來酸鹽和鹽酸鹽都提供了這些更理想的特征。盡管草酸鹽比鹽酸鹽的吸濕性低，但它不能以一種不變的計量化學制備，所以限制了它的開發(fā)潛力。另外，存在的主要問題是草酸長期服用對患者的毒性(默克手冊，第十版，Meck&Co.，Inc.，Rahway，新澤西州1983∶6784；和GosselinRE等編輯的商業(yè)產品的臨床毒性，Williams&Wilkins，Baltimore，第四版，1976；第三部分260-263)。表1V.化合物1a鹽的吸濕性</tables>a在RT的吸濕性；使用卷曲DSC盤16天81％RH。溫度、相對濕度和光對1a的晶體鹽的影響下列表V總結了對最小吸濕性的1a晶體鹽穩(wěn)定性研究的結果。最詳細地研究了馬來酸鹽和苯甲酸鹽。使用加速條件30℃/60％RH兩周后沒有出現(xiàn)溫度/濕度的差異；在25℃/60％RH和30℃/60％RH馬來酸鹽和苯甲酸鹽都穩(wěn)定。表V.在加速穩(wěn)定條件下1a晶體鹽的穩(wěn)定性</tables>其中E＝出現(xiàn)了2％-4％的1c。馬來酸鹽和苯甲酸鹽分別是從乙酸乙酯和叔丁基甲基醚中重結晶的。用AtlasSunChex設備0.4+0.1watts/m2產生氘。用1000-+100-ft蠟燭產生熒光。○＝沒有測定到E。1a晶體鹽的水溶性長期口服的作為蕈毒堿激動劑的1a化合物，一般能在迅速溶于水口服后出現(xiàn)較好的全身生物利用度。所以，在鑒別得到的1a鹽時，水溶性是另一個主要考慮的因素。如表VI所示，1a的馬來酸鹽溶于水的能力比1a苯甲酸鹽多15倍。表VI.1a馬來酸鹽和苯甲酸鹽的水溶性正如上述數據所證明的，對1a的理想藥物開發(fā)來說，1a的馬來酸鹽是唯一符合上述所列的全部標準的晶體鹽。同時馬來酸鹽在制藥領域也是常用的，發(fā)現(xiàn)在25個以上所評估的鹽外，只有1a的馬來酸鹽是唯一具有理想的物理和化學性能的鹽，從而使得的1a的藥物開發(fā)確實是一個出人意料的發(fā)現(xiàn)。圖1.異構體選擇性的測定為分析目的，分離化合物1a和1c，在一只4.6-×250-mmZorbaxSBCN5-μm柱(PN880975.905)上使用三種溶劑庫的HP-1090系統(tǒng)流動相A＝80％50nMTEA，用磷酸把pH調到3。B＝10％CH3CN。C＝10％MeOH。流動速率1.5mL/分鐘溫度室溫注射量100μL抽出速度83.3μL/分鐘圖1顯示了含有一些1c馬來酸鹽的1a馬來酸鹽樣品的典型分離。在3.3分鐘的第一個峰是由相反離子馬來酸根引起的，而在11.3和13.0的峰是分別由1a和1c引起的。這些鑒別可用NMR證實。色譜圖顯示了1a到1c近似平衡的比率85.5∶14.5。圖2和3.顆粒大小的影響圖2和圖3顯示了乙酸乙酯重結晶的該化合物的馬來酸鹽(圖2)與乙醚沉淀的產物(圖3)粒徑數量級上差異。對圖2來說，粒徑是從150×10μm到小于10×10μm之間變化；對圖3的乙醚沉淀的產物來說，所有粒徑小于10×10μm。當乙醚中該化合物的游離堿與乙醚中的馬來酸混合時，形成了該產物。由于快速沉淀，所產生的鹽的類型是非常細的顆粒。在加速的穩(wěn)定條件下，40℃/75％RH兩周后，乙醚-沉淀產物(圖3)潮解并轉化成Z-對E-肟的平衡比(85％Z-15％E)。在表II中報道的乙酸乙酯重結晶產物(圖2)更穩(wěn)定。由于較大的重結晶顆粒(圖2)比較小的沉淀顆粒(圖3)有相對小的總表面積，所以乙酸乙酯結晶形式增加的穩(wěn)定性是最可能的。圖4.生物活性圖4顯示了1a草酸鹽和馬來酸鹽在改善海馬缺乏鼠在鼠水迷宮試驗中的行為能力的對比(見Jaen，等，LifeSciref.andrefs.其中有該試驗的更多細節(jié))。這種試驗測定了化合物降低小鼠發(fā)現(xiàn)水池中隱藏的平臺所需時間的能力。該圖表示兩組試驗每組有各自的對照組。該數據證實了1a化合物的草酸鹽能夠減少尋找平臺所需時間18秒(1mg/kg)，其中化合物1a草酸鹽先前已經用來在小鼠水迷宮試驗中評估過1a的作用。作為陽性對照來說，乙酰膽堿酯酶抑制劑他可林(THA)產生了大約27秒的改善。在另外一組試驗中，1mg/ml的1a的草酸鹽產生大約20秒潛伏期的改善，而他可林對照組有24秒的改善。這些數據證實用1a的馬來酸鹽與已經評估過的其他鹽相比，沒有出現(xiàn)生物活性的損失。為了測定該化合物的馬來酸鹽形成多晶形的潛力，在五種不同溶劑系統(tǒng)中研究結晶異丙醇/乙醇/戊烷，乙醇/戊烷，乙醇，氯仿/戊烷和二氯甲烷/戊烷。表VI給出了所用溶劑的體積、百分得率、重結晶前的熔點和重結晶后的熔點。對表VI中的每種試驗，在室溫條件下把1.0g該化合物肟的馬來酸鹽溶于溶劑系統(tǒng)中的多極性溶劑中。之后，緩慢地、增量地加入戊烷直到能夠觀察到小顆粒。然后把該混合物封閉存放在冰箱過夜，隨后，冷過濾，戊烷清洗并經過高真空處理。通過使用元素和HPLC分析發(fā)現(xiàn)全部產物都是純的。對這些批量進行粉末x射線衍射研究并以這些數據為準，在各種溶劑中結晶的化合物的馬來酸鹽顯示了相同的衍射圖和相同的晶形。一般，能使馬來酸鹽緩慢結晶的溶劑形成了較大粒徑的物質，它們在加速穩(wěn)定條件下更穩(wěn)定。如上所討論的，已鑒別出了該馬來酸鹽顯著優(yōu)越于所認為的所有其他鹽的形式。表VI.室溫重結晶用不同的方法能夠實現(xiàn)1a馬來酸鹽的制備。例如，通過柱層析合成得到的大約1∶1的1a和1c的混合物能夠得到純的1a異構體(US5,306,718,US5,346,911和Tecle等，Bio.Org.Med.Chem.Letters1995(5)631-636)。一般得到的1a游離堿是油狀或油狀固體。這種游離堿能夠在-4℃的冰箱中存放多達好幾天而沒有顯著的降解或異構化產生1c。該馬來酸鹽的制備一般包括把1a溶于有機溶劑中并加入大約一摩爾當量馬來酸在相同溶劑中的溶液。為此，使用的有機溶劑例如是醚類溶劑，如乙醚、THF等、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等、醇類溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇等、烴類溶劑如己烷、苯、甲苯等、以及任何不與1a反應的其他有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括乙醚、乙酸乙酯和乙醇。根據溶劑的選擇，該鹽將從有機溶劑(如從乙醚中)迅速沉淀出來，或者可以通過隨后加入第二種溶劑回收(如把乙醚或己烷加到該鹽的乙醇溶液中)或者在減壓下蒸發(fā)溶劑。用這些步驟得到的鹽一般是小粒徑晶體。由于小粒徑造成收濕性增加，所以把最初得到的1a馬來酸鹽在一種有機溶劑或溶劑混合物中重結晶，注意使用的溶劑不需要加熱來誘導鹽的溶解。為了這個目的，可用的溶劑例包括乙酸乙酯、異丙醇和乙醚，盡管如此，也能使用其他不反應的溶劑，包括水和水與水溶性的有機溶劑的混合物。重結晶的溫度一般保持在或低于室溫以使肟異構化的可能性降到最低。在一些情況下，例如當使用非質子傳遞溶劑如乙酸乙酯時，重結晶的溫度能夠高于室溫。或者，通過與描述上述純1a的相似步驟能夠把不同比例的1a和1c游離堿混合物轉化為相應的馬來酸鹽的混合物，并能從有機溶劑或含水溶劑或溶劑的混合物中重結晶得到純的1a馬來酸鹽。為重結晶1a/1c馬來酸鹽混合物選擇的溶劑包括例如異丙醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、戊烷、己烷、乙酸乙酯等。1a馬來酸鹽的物理特性會影響它的化學穩(wěn)定性。潮解顯然是一種主要引發(fā)因素。但是，由于較小粒徑把大表面積暴露在潮濕中，因此該鹽的粒徑嚴重影響了潮解。另外，高熔點的1a馬來酸鹽被低熔點的1c馬來酸鹽的污染也容易引起潮解。所以，通過減小作為雜質的異構體1c的存在和以確保產生較大顆粒的晶體的方法重結晶1a馬來酸鹽可達到增加1a馬來酸鹽固體的穩(wěn)定性。實施例1[R-(Z)]-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟的[1∶1]馬來酸鹽的制備把[R-(Z)]-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟的游離堿(6.8g，0.025mol)溶于乙醚中。濾除一些白色不溶固體。將馬來酸(2.942，0.025mol)溶于乙醚中。把馬來酸溶液滴加到游離堿的乙醚溶液中，同時劇烈攪拌。用過濾法分離所得到的沉淀，在40℃真空干燥16小時得到8.93g(92％得率)的1a馬來酸鹽，mp116.5-118.0℃；[α]-10.7°(c＝0.646，甲醇)；質譜m/z272(M+1)，271，174，145，109，99；IR(KBr)2926，2237，1697，1618，1606，1576，1487，1360，1294，1208，1173，1055，1030，916，870，779cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(1H，t，J＝7.7Hz)，7.00(m，3H)，6.04(s，2H)，4.92(s，2H)，4.09(dd，2H，J＝2.4Hz，J＝16.4Mz)，3.76(s，3H)，3.52(d，1H，J＝0.001)，3.36(m，6H)，2.24(m，1H)，1.75(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ26.0，51.6，55.7，55.8，59.5，62.4，85.9，86.3，115.9，116.8，123.2，124.4，130.4.136.0，158.5，159.6，167.6；元素分析(C16H18N2O2·C4H4O4)C，62.17；H，5.74；N，7.25；測得C，61.97；H，5.77；N，7.15。HPLC分析100％1a，RT＝6.18分鐘(柱＝AltechaltimaCN4.5×150cm，5μ；流動相＝15％MeOHAcCN(1∶1)和85％50mmnol的Et3N的水；1.5mL/min)。實施例2從乙酸乙酯重結晶1a把1a的馬來酸鹽(0.6297g，1.6mmol)溶于13mL煮沸的乙酸乙酯中。一冷卻到室溫，就分離白色晶體。把溶液放置在冰箱中14小時。用過濾法分離所得到的白色晶體，在50℃高壓下干燥得到0.528g(84％的回收率)的重結晶物質，mp118-119℃；HPLC99.8％1a，0.2％1c(柱＝ZorbaxCN4.5×250cm，5μ；流動相＝15％MeOH∶AcCN(1∶1)和85％50mmol的Et3N的水；1.5mL/分鐘)；[α]-9.5°(c＝0.503，甲醇)；[α]-9.5°(c＝0.503，MeOH)；MSm/z272(M+1)，174，145，99，82；IR(KBr)2926，2237，1697，1618，1606，1576，1487，1360，1294，1208，1173，1055，1030，916，870，779cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.00(m，3H)，6.04(s，2H)，4.92(s，2H)，4.09(dd，2H，J＝2.4Hz，J＝16.4M2)，3.76(s，3H)，3.52(d，1H，J＝0.01)，3.36(m，5H)，2.24(m，1H)，1.75(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)26.0，51.6，55.7，55.8，59.5，62.4，85.9，86.3，115.9，116.8，123.2，124.3，130.4，136.1，158.6，159.5，167.6.元素分析(C16H18N2O2·C4H4O4)C，62.17；H，5.74；N，7.25；測得C，61.98；H，5.69；N，7.14。實施例31a馬來酸鹽的室溫重結晶在室溫條件下邊攪拌邊把1a的馬來酸鹽(15.02g)溶于800mL無水乙醇中。以100mL的增量加入戊烷(500mL)直到視覺看到結晶。確保白色晶體固體物沉淀的迅速。用另外600mL無水乙醇在劇烈攪拌下稀釋該混合物直到均勻。馬上加入戊烷(1.25L)直到視覺看到一些小晶體。密封結晶瓶并放置在冰箱中過夜。用真空過濾收集白色晶體并在高真空爐(ca.10mmHg；40℃)中干燥2小時得到11.96g(80％的回收率)的1a無色結晶固體；mp118-119℃(分解)。HPLC99.93％1a，0.07％1c(柱＝AltechaltimaCN4.5×250cm，5μ；流動相＝15％MeOH∶AcCN(1∶1)和85％50mmol的Et3N的水；1.5mL/分鐘)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)δ7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.04-7.00(m，2H)，6.99(s，1H)，6.06(s，2H)，4.93(s，2H)，4.19-4.03(m，2H)，3.77(s，3H)，3.52(d，1H，J＝4.1Hz)，3.45-3.29(m，4H)，2.27-2.20(m，1H)，1.78-172(m，1H)ppm；MS(CI)M+l＝271；IR(KBr)2926(w)，2237(w)，1697(w)，1575(s)，1360(s)，1293(m)，1207(s)，1172(m)，1054(m)，1029(m)，960(w)，915(m)，871(m)，780(m)，755(w)，685(w)，647(w)，584(w)CM-1；13C-NMR(100MHz；DMSO-d6)δ167.67，159.60，158.62，136.19，130.41，124.37，123.18，116.82，115.87，86.33，85.92，62.40，59.48，55.79，55.69，51.58，26.02ppm.元素分析(C16H18N2O2·C4H4O4)C，62.17；H，5.74；N，7.25；測得C，62.27；H，5.86；N，7.23。權利要求1.作為藥物的[R-(Z)]-1-氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚-3-酮，O-[3-(3-甲氧基苯基)-2-丙炔基]-肟的[1∶1]馬來酸鹽。2.根據權利要求1的化合物，其中大多數晶體的粒徑大于10×10μm。3.一種用于減輕哺乳動物疼痛的藥物組合物，它含有止痛有效量的權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。4.一種用于治療識別損傷癥狀的藥物組合物，它含有止痛有效量的權利要求1的化合物和藥物可接受的載體。5.一種減輕哺乳動物疼痛的方法，它包括給該哺乳動物服用權利要求1的化合物。6.一種治療哺乳動物識別損傷癥狀的方法，它包括給該哺乳動物服用權利要求1的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一種已知的蕈毒堿激動劑[R－(Z)]－1－氮雜雙環(huán)[2,2,1]庚－3－酮,0－[3－(3－甲氧基苯基)－2－丙炔基]－肟的[1∶1]馬來酸鹽,它與該化合物其它鹽相比具有獨特的性能,用它可制備所需的藥物。文檔編號A61P25/02GK1186493SQ96194436公開日1998年7月1日申請日期1996年5月13日優(yōu)先權日1995年6月7日發(fā)明者H·Y·安多,S·D·巴洛特,J·C·簡,S·E·羅絲,H·泰克勒申請人:沃尼爾·朗伯公司