專利名稱：：用于脈沖釋放的口服藥物包衣組合物的制作方法用于脈沖釋放的口服藥物包衣組合物本發(fā)明涉及控釋口服藥物組合物且更特別涉及用于脈沖釋放的藥物遞送系統(tǒng)?？蒯屩苿┛芍瞥煽刂苹钚詣┑尼尫艜r間(也稱為遲滯時間或延遲時間)、活性劑釋放速率，例如減慢或加快和活性劑的釋放時間，例如，延長或縮短。這些方面可以在標準體外溶出試驗中，例如，在水中或如果需要在體液中，例如人工胃液中觀察。有關(guān)于允許設(shè)定遲滯時間釋放的時間-控制釋放制劑的出版物，但仍有可靠并且商業(yè)化可接受的改進制劑的需要。令人驚奇地，在本發(fā)明的上下文中，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)藥物組合物能夠在特定時間釋;^文，即，有時間延遲或遲滯時間，藥物活性劑或活性劑混合物，例如基本上與存在于胃腸道環(huán)境中例如氫離子和氫氧根離子的濃度和離子類型無關(guān)，例如，與存在于周圍體液內(nèi)的pH無關(guān)，與磷酸根離子無關(guān)，并且亦與酶無關(guān)。本發(fā)明一方面提供了藥物組合物，優(yōu)選片劑，其包含藥物活性劑、芯與包含內(nèi)膜與外膜的衣層。內(nèi)膜可包含醋酸纖維素和羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素:羥丙基甲基纖維素的比例為約80%至約99.5%:約0.5%至約20%，且外膜可包含乙基纖維素和羥丙基纖維素，乙基纖維素:羥丙基纖維素比例為約50%至約80%:約20%至約50%。優(yōu)選地，內(nèi)膜可包含例如醋酸纖維素和羥丙基曱基纖維素，比例為乙基纖維素:羥丙基纖維素約98%:約2%，例如約95%:約5%。優(yōu)選地，外膜可包含乙基纖維素和羥丙基纖維素，例如比例為乙基纖維素:羥丙基纖維素約70%至約30%,例如約60%至約40%。在本發(fā)明的上下文中，已發(fā)現(xiàn)用這樣的實施方案可得到較小變化的遲滯時間。內(nèi)膜可直接與芯接觸，并且可以是半透膜，僅能透過水或體液，但不能透過其他物質(zhì)。脆的內(nèi)膜可斷裂，導(dǎo)致系統(tǒng)開放并且藥物從芯開始釋放。內(nèi)膜可使用例如在溶劑系統(tǒng)丙酮/乙醇/水中的7%的混懸液。外膜也可以是半通透的，例如，允許水通過，或是通透的。外膜可控制水透入芯，得到靼系統(tǒng)開放時間。外膜可使用在溶劑系統(tǒng)例如丙酮/乙醇/(60/40)中的5%混懸液。藥物組合物的芯可包含活性劑，任選崩解劑和/或任選滲透調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選地，藥物組合物的芯可包含活性劑、崩解劑和任選滲透調(diào)節(jié)劑。在本發(fā)明的一方面，活性劑可充當(dāng)滲透調(diào)節(jié)劑和/或崩解劑。滲透調(diào)節(jié)劑可通過通透的外膜和內(nèi)膜吸收水或體液。崩解劑在水或體液存在下溶脹并產(chǎn)生機械壓力引起衣層破裂或斷裂并且系統(tǒng)敞開，例如像打開盒蓋一樣。"體外開放時間，，指從最初接觸水至膜衣破裂并且活性劑從片劑釋放的時間段。"遲滯時間"指在組合物施用與活性劑的有效劑量從芯^^^:之間的時間長度。"半透膜"指這樣的膜，其適于水、例如體液中的水通過，i^包含活性劑的用所述膜包衣的芯，并阻礙溶解的活性劑溢出芯。本發(fā)明的優(yōu)點是限定的遲滯時間可通過加在芯的外膜的量實現(xiàn)。外層的乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素衣層控制水透過至芯內(nèi)，得到靶系統(tǒng)開放時間。進一步的優(yōu)點是兩種膜衣、內(nèi)膜與外膜的組合，與僅一層膜衣比較，使得總膜重顯著降低，且膜的斷裂可重現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于施用寬的活性劑種類，諸如固體的藥物活性劑，其可以是無機的或特別為有機活性劑，并且根據(jù)適應(yīng)癥用作鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、抗嗜喘藥、抗風(fēng)濕藥、鎮(zhèn)靜藥、催眠藥、抗癲癇藥、抑制藥與興奮藥、麻醉藥、神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗凝藥、抗血栓藥、精神藥理藥物、精神藥物、心理藥理藥物、精神安定藥、化療藥，例如抗生素、磺胺類、抗結(jié)核藥(抗結(jié)核藥)或也包括對抗熱帶感染的化療藥、利尿藥、解痙藥、心血管藥、例如腎上腺素受體激動藥、抗高血壓藥、心臟興奮藥，例如強心戒和毛地黃類似物、腸胃內(nèi)糖治療劑、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮劑、老年病藥、tonolytics(橫紋肌)、抗帕金森藥、細胞生長抑制藥、免疫抑制劑、強壯藥和維生素，才艮據(jù)B.Helwig(ModerneArzneimittel)，1980，或可使用抗生素、青霉素、四環(huán)素、金霉素、桿菌肽、制霉菌素、鏈霉素、新霉素、polymicin、短桿菌肽、土霉素、氯霉素、紅霉素、利福平、頭孢唑啉、頭孢西丁、頭孢磺啶、頭孢替安和美福仙，作為化療藥可以使用磺胺二甲嗜咬、磺胺甲嘧啶、磺胺甲瘞二唑和磺胺異噁唑，作為根據(jù)本發(fā)明的固體活性成分。另外，例如作為鎮(zhèn)靜藥和催眠藥可使用水合氯醛、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因和卡溴脲，作為強心戒和洋地黃類可使用洋地黃毒甙和地高辛，作為腎上腺素受體激動藥可使用腎上腺素作為水溶性形式或水不溶形式的固體活性物質(zhì)。特別地，根據(jù)本發(fā)明解熱藥、鎮(zhèn)痛藥和抗風(fēng)濕藥可用作根據(jù)本發(fā)明的固體活性劑，以適當(dāng)?shù)乃苄问交蛩蝗苄问?，例如異丙安替比林、M非那宗、阿司匹林(ASA)、安替比林、甲基尼芬那宗、曱磺比林、甲磺草胺、非那西丁、噴他佐辛、乳酸乙氧基苯胺、對乙酰氨基酚、奎寧、氟滅酸、托滅酸、甲氯滅酸、尼福滅酸、氯胺煙酸或clonixidin、氟胺煙酸、布洛芬、舒洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、吡洛芬、雙氯芬酸、異丁芬酸、procticicacid、萘普生、環(huán)洛芬、托美汀、氯吡酸、噻洛芬酸、奧沙普溱、芬克洛酸、芬替酸、環(huán)氯茚酸、芬氯酸、非諾洛芬、氟比洛芬、卡洛芬、舒林酸、桂美辛、芬布芬、依托度酸、butifufen。最有利地，4艮據(jù)本發(fā)明精神藥理藥物可用作固體活性劑，例如，以水溶形式或水不溶形式的精神安定藥、抗抑郁藥、抗抑郁制劑、thymerethical藥和安定藥，諸如曱硫歧溱、丙咪溱、去曱丙咪溱、氯丙咪，秦、凱替帕明、奧匹派醇、阿米替林、去曱替林、利血平、aromazine、氯丙嗪、三氟丙溱、美索丙溱、異丁嗪、二乙吖嗪、異丙嗪、氨丙嗪、甲哌咬噪、匹哌馬溱、馬普替林和卡巴拉汀。另外，抗高血壓藥，諸如氧烯洛爾和美托洛爾可用作本發(fā)明組合物中的固體活性劑。本發(fā)明的活性劑可具有從約0.1mg/ml例如0.5mg/ml,例如1mg/ml至約750mg/ml，優(yōu)選地從約9mg/ml至約500mg/ml的水中溶解度。根據(jù)本發(fā)明每個單位制劑的活性劑的量可以從約lmg至約150mg，優(yōu)選地從約lmg至約100mg，最優(yōu)選地從約1.5mg至約81mg化合物。本發(fā)明的組合物的芯可包含粘合劑。適當(dāng)?shù)恼澈蟿┦嵌嗵牵缤炼沟矸?、小麥淀粉、玉米淀粉、纖維素及其衍生物，例如樣￡晶纖維素，例如在注冊商標AvicelPH(Fiedler,loc.cit.，p.275)下的已知產(chǎn)品、幾丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、蔗糖、糊精和明膠。粘合劑可存在的量以組合物的重量計為約0%至約50%，例如約0.5%至約20%,或約0.7%至約15%，例如約0.7%至約14.6%。本發(fā)明的芯可另外包含崩解劑。作為崩解劑，組合物可包含淀粉、粘土、纖維素、樹膠、交聯(lián)或非交聯(lián)聚合物，例如聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯(lián)聚維酮，例如國際特品公司(Wayne，紐約)的PolyplasdoneXL,交聯(lián)羧曱基纖維素鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如FMC公司的AC-DI-SOL,和交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、大豆多糖、和瓜爾膠。崩解劑存在的量可以為組合物重量的約1%至約75%，優(yōu)選地從約50%至約60%。組合物的芯可進一步包含滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)或成分，例如，任意鹽，優(yōu)選氯化鈉?；钚詣┍旧砜删哂袧B透調(diào)節(jié)性質(zhì)并且可以充當(dāng)滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)。滲透調(diào)節(jié)劑存在的量以組合物的重量計可以從約1%至約50%，優(yōu)選地從約20%至約30%。本發(fā)明組合物的芯可另外包含潤滑劑。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鉤、碳酸鎂、氧化鎂、苯甲酸鈉、甘油單脂肪酸酯，例如具有分子量200至800道爾頓，例如甘油單石更脂酸酯(例如，DaniscoUK)、甘油二山脊酸酯(例如，CompritolAT0888TM，Gattefoss6France)、甘油棕櫚酸-石更脂酸酯(例如，PrecirolTM，Gattefoss6,法國)、聚乙二醇、氬化棉軒油(Lubitrab，EdwardMenddlCoInc)、蓖麻籽油(CutinaHR，Henkel)。潤滑劑可存在的量以組合物重量計從約0.1%至約5%，例如從約0.1%至約3%,或者例如，從約0.2%至約1%。本發(fā)明的組合物的芯可另外包含助流劑。助流劑的實例包括膠態(tài)二氧化硅，例如，已知的注冊商標Aerosil(Fiedlerloc.cit.p.161)和滑石粉。助流劑可存在的量為組合物重量的從約0.1%至約10%，例如從約2至約6%。文獻中公開的其他賦形劑，如例如Fiedler，s"LexikonderHilfstoffe"第5版，ECVAulendorf2002和"藥物賦形劑手冊"Wade和Weller,第4版，2003，本文引用其內(nèi)容作為參考，可用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中。根據(jù)本發(fā)明芯可用膜衣層，例如，用對水和體液半通透的內(nèi)膜及通透的外膜包衣。兩種衣層的組合可提供活性劑的脈沖釋放。內(nèi)膜可包含醋酸纖維素和羥丙基甲基纖維素。醋酸纖維素可以是例如，醋酸纖維素E320或398-10(藥物賦形劑手冊，loc.cit.p.117)。羥丙基甲基纖維素優(yōu)選地具有約3cp(2%(w/w)水溶液)的粘度。外膜衣層可包含乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。乙基纖維素可以是例如已知的并注冊為AqualonN10的乙基纖維素(可從DowChemicalsCompany得到)。羥丙基甲基纖維素優(yōu)選地具有約為3cps(2%(w/w)水溶液)的粘度。內(nèi)層醋酸纖維素膜的衣層重量可以是約1至約20mg/cn^的范圍，并且外層膜的衣層可以是約1至15mg/cn^的范圍。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了卵形片或卵形孩i型片，片大小為5x1.9毫米至22x8.7毫米，優(yōu)選10x5.2毫米、14x5.5毫米、和17.5x7毫米。微型片可以填裝在袋或膠嚢中。本發(fā)明的芯的載藥量范圍對于低劑量芯可從約0.01%至約10%，且對于中等劑量的芯范圍可從10%至約50%。如果藥物物質(zhì)可作為崩解劑則載藥量可高達約96%。片劑的打開時間可由標準溶出試驗使用電導(dǎo)測定來確定。片劑可以在裝有1升去礦物質(zhì)水的標準溶出儀中在37攝氏度下，轉(zhuǎn)槳在50rpm的速率下。電極可持續(xù)測量溶出介質(zhì)的電導(dǎo)率。本發(fā)明的片劑在片芯中可包含氯化鈉或任何其他電導(dǎo)物質(zhì)作為滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)，其可在打開片劑后釋放至溶出介質(zhì)中。溶解的氯化鈉可增加溶出介質(zhì)的電導(dǎo)率。測定這一增加并登記增加的時間。片劑打開的時間可在最小1小時的打開時間和最大14小時的打開時間之間變動。打開時間取決于片芯的載藥量和內(nèi)層與外層膜衣重量。本發(fā)明的另一方面提供了制備本發(fā)明組合物的方法。方法本發(fā)明的組合物可通過以下方法得到(i)在純化水中溶解活性劑(ii)混合，如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑(iii)將混合物(i)與(ii)混合(iv)干燥顆粒，例如在流化床中(v)干燥的顆粒過篩，例如通過800樣史米篩(vi)將步驟(v)干燥的顆粒與潤滑劑和助流劑混合(vii)形成《且合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物可通過以下步驟得到(i)在純化水中溶解活性劑(ii)混合，如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑(iii)將混合物(i)與(ii)混合(iv)干燥顆粒，例如在流化床中(v)干燥的顆粒過篩，例如通過800孩t米篩(vi)將步驟(v)干燥的顆粒與潤滑劑和助流劑混合(vii)制成片劑，例如通過直接壓片?；蛘撸景l(fā)明的組合物可通過以下方法得到(i)如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑，將它們與活性物質(zhì)干混(ii)加入制粒液體(iii)干燥顆粒，例如在流化床中(iv)干燥的顆粒過篩，例如通過800樣i米篩(v)將步驟(iv)的干燥顆粒與潤滑劑及助流劑混合(vi)形成組合物。優(yōu)選地，或者本發(fā)明的組合物可通過以下方法得到(i)如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑，將它們與活性物質(zhì)干混(ii)加入制粒液體(iii)干燥顆粒，例如在流化床中(iv)干燥的顆粒過篩，例如通過800微米篩(v)將步驟(iv)的干燥顆粒與潤滑劑和助流劑混合(vi)制成片劑，例如通過直接壓片。最終的組合物，特別是片劑，優(yōu)選地已通過這些方法生產(chǎn)的壓制片劑可用內(nèi)衣層和外衣層包衣。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的組合物可包含活性劑，例如利凡斯的明，例如(重量％)。芯利凡斯的明酒石酸氫鹽0.5至25%氯化鈉10至35%AvicelPH1020.5至25%PVPP畫XL20至70%Aerosil2001至10%硬脂酸鎂0.1至5%內(nèi)膜衣層醋酸纖維素HPMC外膜衣層乙基纖維素HPMC80至99.5%0.5至20%50至80%20至50%具有脈沖藥物釋放的本發(fā)明的組合物可用于實現(xiàn)活性劑的每日一次給藥。本發(fā)明的組合物可用于冠狀梗死、心絞痛發(fā)作、支氣管哮喘、風(fēng)濕痛或輕度至中等程度的阿爾茨海默型癡呆，亦稱為阿爾茨海默病。以下實施例是說明性的，但不是為了限制本文所述的發(fā)明范圍。實施例意味著僅提示本發(fā)明的操作方法。實施例1A.片芯的制備用于60,000片芯的物料制備如下將144g的利凡斯的明hta溶解于約9300g的蒸餾水中。5947g的Polyplasdone-XL、1576g的微晶纖維素、2652g的氯化鈉(先前已研磨)，和274g的膠態(tài)二氧化硅(Aerosil)200被轉(zhuǎn)移至75LColletteGral高速剪切混合器中。在ColletteGral中，干粉用葉輪以慢速混合三分鐘，切槳關(guān)閉。在利凡斯的明溶液緩慢加入后(2L/min的加入速率)，葉輪與切槳均同時以慢速運行。ColletteGral的葉輪與切槳均以慢速運行三分鐘。然后將顆粒在流化床干燥器中干燥，入口空氣溫度約70。C,直至干燥失重低于3%為止。在干燥的顆粒通過80(Vm篩后，將硬脂酸鎂和膠態(tài)二氧化硅(Aerosil200)(兩者先前通過0.5mm粒度的篩)在自落混合器中混合120轉(zhuǎn)。B.壓片該混合物然后^f吏用尺寸為10x5.2mm的卵圓形才莫具使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C壓制成178mg的片。片芯石更度為130N。C.膜包衣首先制備兩種膜的兩種溶液。將428g的醋酸纖維素398-10、428g的醋酸纖維素320S和45g的3cpsHPMC溶解于70。/。丙酮、20%乙醇和10%純化水的溶劑混合物中以形成固體成分的重量為7.5%的溶液。216g的10cps乙基纖維素和144g的3cpsHPMC溶解于60。/。丙酮和40。/。乙醇的溶劑混合物中以制成5%固體成分重量的溶液。因為包衣過程期間噴霧干燥的損失，可多制備出多達20%的溶液。以上制備的片劑在適當(dāng)?shù)挠锌装洛佒邪逻^程如下首先噴醋酸纖維素溶液，然后噴乙基纖維素溶液，至靶膜重-亦可使用其他溶劑系統(tǒng)諸如二氯甲烷/甲醇。C.組合物成分利凡斯的明hta氯化鈉AvicelPH102PVPP醫(yī)XLAerosil200硬脂酸鎂用量/片(mg)2.444.226.2799.115.021.02.444.226.2799.115.021.0芯重量178.0178.0醋酸纖維素398-10醋酸纖維素E320HPMC3cps7.1257.1250.7507.1257.1250.750乙基纖維素IOcpsHPMC5cps3.62.47.24.8總重199205實施例2芯的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含藥物活性劑、芯與包含內(nèi)膜與外膜的衣層，內(nèi)膜包含醋酸纖維素和羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素∶羥丙基甲基纖維素的比例為80％至99.5％∶0.5％至20％，且外膜包含乙基纖維素和羥丙基纖維素，乙基纖維素∶羥丙基纖維素比例為50％至80％∶20％至50％。2.根據(jù)權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的芯包含活性劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述的芯還包含崩解劑。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的藥物組合物，其中所述的芯還包含滲透調(diào)節(jié)劑。5.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，基于劑型的總重其中所述的活性劑的量為每劑型1至150mg。6.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述的活性劑具有從0.5mg/ml至750mg/ml的水中溶解度。7.根據(jù)權(quán)利要求3至6中的任意一項的藥物組合物，其中所述的崩解劑為聚乙烯聚吡咯烷酮。8.根據(jù)權(quán)利要求4至7中的任意一項的藥物組合物，其中所述的滲透調(diào)節(jié)劑為鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物組合物，其中所述的滲透調(diào)節(jié)劑為氯化鈉。10.根據(jù)任意前^i又利要求的藥物組合物，其中所述的芯包含粘合劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述的粘合劑為微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、或羥丙基甲基纖維素。12.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述的芯包含助流劑。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述的助流劑為膠態(tài)二氧化硅。14.根據(jù)任意前述權(quán)利要求的藥物組合物，其中所述的芯包含潤滑劑。15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述的潤滑劑為硬脂酸鎂。16.制備如任意前述權(quán)利要求所述的組合物的方法，其包括(i)在純化水中溶解活性劑(ii)混合，如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑(iii)將溶液(i)與混合物(ii)混合(iv)干燥顆粒，例如在流化床中(v)干燥的顆粒過篩，例如通過800微米篩(vi)將步驟(v)干燥的顆粒與潤滑劑和助流劑混合(vii)形成《且合物。17.制備如權(quán)利要求1至15中的任意一項所述的組合物的方法，其包括(i)如果存在崩解劑、粘合劑、滲透調(diào)節(jié)劑和助流劑，將它們與活性物質(zhì)干混(ii)加入制豐立液體(iii)干燥顆粒，例如在流化床中(iv)干燥的顆粒過篩，例如通過800樣丈米篩(v)將步驟(iv)的干燥顆粒與潤滑劑及助流劑混合(vi)形成組合物。全文摘要藥物組合物，其包含藥物活性劑、芯與包含內(nèi)膜與外膜的衣層，內(nèi)膜包含醋酸纖維素和羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素∶羥丙基甲基纖維素的比例為80％至99.5％∶0.5％至20％，且外膜可包含乙基纖維素和羥丙基纖維素，乙基纖維素∶羥丙基纖維素比例為50％至80％∶20％至50％。文檔編號A61K9/30GK101404983SQ200780009866公開日2009年4月8日申請日期2007年3月28日優(yōu)先權(quán)日2006年3月31日發(fā)明者P·G·里加西-迪特里克申請人:諾瓦提斯公司