專利名稱：：抗生素的調(diào)節(jié)釋放組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其中該組合物包含至少一種抗生素，優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽、酯、多晶型物、異構(gòu)體、前藥、溶劑合物、水合物或其衍生物，其單獨或與其它抗生素組合作為活性成分，和至少一種用于控制(3-內(nèi)酰胺抗生素釋放的釋放調(diào)節(jié)劑，以及任選的一種或多種其它可藥用賦形劑。其中該劑型當經(jīng)歷體外溶出研究或當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的抗生素的釋放和在8小時后提供至少約70%的抗生素的釋放。另外，本發(fā)明的組合物當在健康人群中試驗時在給用該劑型至少約0.5小時之后提供平均峰血漿濃度(QnJ。本發(fā)明還提供了制備這種劑型的方法和使用這種劑型的方法。本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放組合物，優(yōu)選被設(shè)計用于一天一次或一天兩次給藥，以所需的方式釋放抗生素，以便在延長時段內(nèi)保持活性成分在體內(nèi)的治療水平，而沒有與抗生素治療有關(guān)的副作用或至少使該副作用最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制備。
背景技術(shù)：
：抗生素是諸如青霉素、鏈霉素和紅霉素這樣的藥物，它們經(jīng)口或注射給藥，以消除致病有害菌群。在文獻中已知若干種抗生素，它們屬于不同的化學(xué)類別并且可用于治療特定類型的或各種類型的細菌感染，這根據(jù)抗生素的抗菌譜的不同而異。這一龐大的救生藥物系列可以基于它們的化學(xué)被分組。包括在青霉素類中的是青霉素G(penicillinG)，最通常使用盤尼西林，氨芐西林和阿莫西林。盤尼西林特別用于治療肺炎，腦膜炎，鏈球菌感染和性傳播疾病。頭孢菌素類如頭孢噻吩和頭孢氨芐，它們的許多用途與盤尼西林相同。氨基糖苷類，包括鏈霉素，其主要用于革蘭氏陰性細菌感染如肺結(jié)核，和新霉素，其曾經(jīng)用于對抗系統(tǒng)感染并且目前在許多情況下被卡那霉素和慶大霉素所代替。四環(huán)素類，包括四環(huán)素和金霉素，是廣譜抗菌素，它們通常引起副作用，因此用于較少病例。大環(huán)內(nèi)酯類，包括紅霉素，其對抗革蘭氏陽性細菌，并通常被給用于那些對盤尼西林有過敏反應(yīng)的患者。桿菌肽屬于多肽類，其通常有效對抗革蘭氏陰性細菌?；酋０奉愃幬锶缁前粪奏な呛铣伤幬?，主要用于尿路感染，通常與盤尼西林聯(lián)合使用。阿莫西林是公知的(3-內(nèi)酰胺抗生素，其已使用多年。盡管阿莫西林容易被耐藥性微生物產(chǎn)生的(5-內(nèi)酰胺酶所抑制，但是阿莫西林仍被廣泛用作廣譜抗生素，用于治療常見的細菌感染。特別地，阿莫西林在治療喉痛-急性細菌扁桃腺炎和/或咽炎(其中致病微生物幾乎唯一地是化膿性鏈球菌)中特別有效。阿莫西林以各種制劑形式被市售，例如，作為含有250或500毫克阿莫西林的膠囊，作為含有500或875毫克阿莫西林的片劑，作為含有125或者250毫克阿莫西林的咀嚼片劑，和作為干粉劑，用于重構(gòu)形成口服懸浮液。其它制劑類型包括提供500毫克阿莫西林的可分散片劑，可咀嚼的泡騰片劑，包括125、250或500毫克的阿莫西林，和包括750或3000毫克阿莫西林的單劑量小袋劑。標準成人劑量是250毫克，每天三次(tid)，對于更嚴重的感染增加到500毫克，tid。另外，875毫克的片劑意在用于每天給藥兩次(bid)，作為500毫克(tid)的給藥方案的替代方案。最近，1000毫克的咀嚼片劑據(jù)稱正被開發(fā)(ACPharma，參見SCRIPNo2472,Sep.15，1999，第ll頁)。3克的高劑量，bid，在適當?shù)牟±斜煌扑]用于治療嚴重的或反復(fù)發(fā)生的呼吸道化膿性感染。對于短程治療，在單純的尿路感染中，以10-12小時為間隔給予兩個3克劑量；對于牙齒膿腫，劑量是兩個3克劑量，間隔8小時；對于淋病，為一個3克劑量。另外，使用1克的阿莫西林，每天兩次，作為聯(lián)合治療的一個組分，用于根除消化性潰瘍疾病中的幽門螺旋桿菌?？死S酸鹽是P-內(nèi)酰胺酶抑制劑并優(yōu)選與(3-內(nèi)酰胺抗生素阿莫西林聯(lián)合使用以對抗p-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性機制。一些微生物如肺炎鏈球菌具有的耐藥性機制不是由卩-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的。PCT公開W094/16696總體上公開了克拉維酸鉀可增強(5-內(nèi)酰胺抗生素諸如阿莫西林針對具有與(5-內(nèi)酰胺酶介導(dǎo)的耐藥性不同的耐藥性機制的微生物的有效性。阿莫西林與(5-內(nèi)酰胺酶抑制克拉維酸鉀被組合提供在阿莫西林和克拉維酸鉀的不同片劑中，它們包括各種不同重量和比例的阿莫西林和克拉維酸鉀，例如常規(guī)的包含250/125，500/125，500/62.5，和875/125毫克的阿莫西林/克拉維酸(為克拉維酸鉀形式)的吞咽片劑。這種片劑包括比例分別為2:1、4:1、8:1和7:1的阿莫西林和克拉維酸。通過給用較大劑量的常規(guī)配制的劑型，可以在較長時段內(nèi)保持藥物水平超過較低的治療血漿濃度水平，但是這種方法由于藥物血漿濃度高，可產(chǎn)生毒副作用。作為替代，另一種方法是在某些時間間隔給用藥物，導(dǎo)致藥物水平波動，即所謂的峰谷作用。這種方法通常存在若干的潛在問題，諸如更大的峰(毒性作用)和谷(非活性藥物水平)作用，并缺乏患者順從性，導(dǎo)致藥物治療無效或失敗。為了克服這種問題，可配制調(diào)節(jié)釋放組合物，其目的是在延長時段內(nèi)以持續(xù)或受控方式釋放藥物，或立刻釋放一部分藥物然后持續(xù)或受控釋放放藥物。美國專利6878386公開了在有需要的人中治療細菌感染的方法，該方法包括以約12小時為間隔對所述人給藥劑量為約2000毫克的阿莫西林和約125毫克的克拉維酸鉀，其中所述劑量從調(diào)節(jié)釋放制劑中被釋放，該調(diào)節(jié)釋放制劑具有的體外溶出曲線是，其中約45%到65%的阿莫西林內(nèi)容物在30分鐘內(nèi)溶出，這根據(jù)美國藥典23，1995，ApparatusTypeII，在37士0.5。C下，使用去離子水(900mL)和75rpm槳速的溶出試驗測定。美國專利6660299公開了調(diào)節(jié)釋放藥物制劑，其包括在立即釋放相和緩慢釋放相中的約2000毫克的阿莫西林；立即釋放相包括與一種或多種可藥用賦形劑配制在一起的第一部分阿莫西林，所述可藥用賦形劑允許立即釋放第一部分阿莫西林，緩慢釋放相包括與一種或多種釋放調(diào)節(jié)用可藥用賦形劑配制在一起的第二部分阿莫西林，其中在立即釋放相和緩慢釋放相中的阿莫西林的比為3:1到1:3，從而使得該制劑具有的體外溶出曲線是，其中45到65%的阿莫西林內(nèi)容物在30分鐘內(nèi)溶出，這根據(jù)美國藥典23，1995，ApparatusTypeII，在37土0.5"下，使用900毫升去離子水和75rpm槳速的溶出試驗測量。然而，在美國專利6878386和6660299中公開的這種高劑量的阿莫西林導(dǎo)致相關(guān)副作用增加并因此是不可行的。美國專利6746692和美國公開20040241227涉及阿莫西林的調(diào)節(jié)釋放制劑，其具有的體外溶出曲線是，其中45%到65%，優(yōu)選45%到55%的阿莫西林內(nèi)容物在30分鐘內(nèi)溶出；另外，其中50%到75%，優(yōu)選55%到65%的阿莫西林內(nèi)容物在60分鐘內(nèi)溶出；另外，其中55%到85%，優(yōu)選60%到70%的阿莫西林內(nèi)容物在120分鐘內(nèi)溶出；另外，其中70%到95%，優(yōu)選75%到85%的阿莫西林內(nèi)容物在180分鐘內(nèi)溶出；并且，另外，其中70%到100%，優(yōu)選75%到100%的阿莫西林內(nèi)容物在240分鐘內(nèi)溶出。比較起來，常規(guī)的立即釋放阿莫西林片劑在30分鐘內(nèi)實質(zhì)上完全溶出。該溶出曲線根據(jù)標準的溶出試驗測量，例如美國藥典23，1995，ApparatusTypeII，在37土0.5。C下，使用去離子水(900mL)和75rpm槳速的溶出試驗進行。美國專利6756057公開了阿莫西林和克拉維酸鉀的藥物制劑，其包括固體形式的組合物，含約50到75毫克的克拉維酸鉀和約850到1250毫克的阿莫西林；或約100到150毫克的克拉維酸鉀和約1700到2500毫克的阿莫西林，其中所有的克拉維酸鉀和0到60%的阿莫西林處在第一釋放相中，并且40到100%的阿莫西林處在第二釋放相中；當該藥物直接對人給用時，提供了對于8jig/ml的MIC，T>MIC為至少4小時。另外，PCT公開WO97/09042(SmithKlineBeecham)描述了包括比為12:1到20:1，優(yōu)選14:1的阿莫西林和克拉維酸的片劑。另外，據(jù)建議，1750/125毫克的優(yōu)選劑量可作為兩個片劑被提供，第一片劑包含875/125毫克的阿莫西林和克拉維酸，第二片劑包含875毫克的阿莫西林。據(jù)說14:1的比可用于可能由耐藥性肺炎鏈球菌(DRSP)引起的細菌感染的經(jīng)驗療法。另一個PCT公開WO95/20946(SmithKlineBeecham)描述了包含阿莫西林和任選地與克拉維酸鉀組合的層狀片劑，其具有作為立即釋放層的第一層和作為緩慢釋放層的第二層。阿莫西林對克拉維酸的最寬泛的比是30:1到1:1，優(yōu)選范圍是8:1到1:1。提供的這種雙層片劑的例子具有在立即釋放層中的三水合阿莫西林和在緩慢釋放層中的阿莫西林加克拉維酸鹽。多層片劑在PCT公開WO94/06416(JagotecAG)中被更一般性地描述。其它的包含克拉維酸和阿莫西林的雙層片劑在PCT公開WO98/05305(QuadrantHoldingsLtd)中描述。在該片劑中，第一層包括阿莫西林和第二層包含克拉維酸鹽和賦形劑海藻糖以使克拉維酸鹽組分穩(wěn)定。另外，PCT公開WO95/28148(SmithKlineBeecham)描述了阿莫西林/克拉維酸鉀片劑，其具有含阿莫西林和克拉維酸鉀的核心，該核心被釋放阻滯劑包衣，并進一步被阿莫西林和克拉維酸鉀的外殼層所包繞。釋放阻滯劑是腸溶衣，使得立即釋放外核內(nèi)容物，然后是來自核心的第二相的釋放，第二相的釋放被延遲直到核心到達腸之后。另外，PCT公開WO96/04908(SmithKlineBeecham)描述了阿莫西林/克拉維酸鉀組合物，其包括在用于立即釋放的基質(zhì)中的阿莫西林和克拉維酸鉀，和處在延遲釋放形式下的包含阿莫西林和克拉維酸鉀的顆粒，這種顆粒被腸溶衣包衣，因此釋放被延遲，直到顆粒到達腸后。已經(jīng)描述了包含阿莫西林的控制釋放制劑。因此，Arancibia等，(IntJofClinPharm,TherandTox，1987，25，97-100)描述了包含500毫克阿莫西林的受控釋放制劑的藥代動力學(xué)性質(zhì)和生物利用度。然而該制劑被設(shè)計用于在頭60分鐘內(nèi)釋放21%到35%，在4小時釋放51%到66%，在6小時釋放70%到80%，在8小時釋放81%到卯％，并且在12小時釋放高于94%。然而，他們發(fā)現(xiàn)即使在體外溶出速率和體內(nèi)藥代動力學(xué)行為之間有相關(guān)性的話，這種相關(guān)性也很小。Hilton等(InternationalJournalofPharmaceutics,1992，86，79-88)描述了可供選擇的具有親水性聚合物基質(zhì)和氣體釋放系統(tǒng)的受控釋放片劑，以提供胃內(nèi)浮力，從而增強胃潴留時間。其與常規(guī)膠囊制劑相比沒有優(yōu)點，生物利用度降低。相比之下，Hilton等(JournalofPharmaceuticalSciences,1993,82,737-743)描述了被引入到腸溶性聚合物醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯中的750毫克的受控釋放片劑。然而，其與常規(guī)膠囊相比沒有任何優(yōu)點，特別地，與以膠囊形式提供的相同劑量相比生物利用度降低到64.6%。最近，Hoffman等(JournalofControlledRelease,1998,54，29-37，以及WO98/22091)描述了包含在基質(zhì)中的500毫克阿莫西林的片劑，基質(zhì)包括羥丙甲基纖維素，被設(shè)計用于在前3小時內(nèi)釋放50%的其內(nèi)容物，并在超過8小時完全釋放藥物。與膠囊制劑相比，發(fā)現(xiàn)MIC以上時間被顯著延長，但是對于12小時的劑量給藥間隔是不足夠的。該討論的背景是理論MIC值為0.2pg/ml。因此，對現(xiàn)有技術(shù)的綜述建議仍然需要開發(fā)新型的抗生素組合物，特別是包含任選地與克拉維酸鹽組合的阿莫西林的新型抗生素組合物，其在常規(guī)劑量下或者甚至在更低劑量下是安全的和高效的，優(yōu)選針對耐藥性更強的細菌，并且表現(xiàn)出相關(guān)副作用的降低，從而提供更高的患者順從性。本發(fā)明人進行了廣泛的研究并進行了若干實驗以克服本領(lǐng)域中存在的缺點，通過使用不同的賦形劑開發(fā)新型的調(diào)節(jié)釋放抗生素劑型組合物，特別是包含任選地與克拉維酸鹽組合的阿莫西林的調(diào)節(jié)釋放抗生素劑型組合物，以實現(xiàn)特定的體外和體內(nèi)釋放曲線，從而證實了與現(xiàn)有技術(shù)相比的顯著進步。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其包含至少一種抗生素或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理，其中該劑型當經(jīng)歷體外溶出研究或當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的抗生素的釋放和在8小時后提供至少約70%的抗生素的釋放。本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種(3-內(nèi)酰胺抗生素，優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理，其中該劑型當經(jīng)歷體外溶出研究或當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的(3-內(nèi)酰胺抗生素的釋放和在8小時后提供至少約70%的(3-內(nèi)酰胺抗生素的釋放。本發(fā)明的另一個目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種抗生素，優(yōu)選(3-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑處理，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900毫升的蒸餾水作為溶出介質(zhì)或在等效條件下進行試驗時在30分鐘內(nèi)提供至多約60%的P-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放和在8小時后提供至少約70%的p-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放。本發(fā)明的另一目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種抗生素，優(yōu)選(3-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑處理，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900毫升的蒸餾水或0.01N的鹽酸作為溶出介質(zhì)進行試驗時，提供在約30分鐘內(nèi)至多約60%的p-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放和在約8小時后至少約70%的P-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放，并且該劑型組合物當在健康人群中(體內(nèi))試驗時，在給用該劑型至少約0.5小時后，優(yōu)選在0.5-12小時內(nèi)達到平均峰血漿濃度(Cn^)。本發(fā)明的另一個目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其當按照USPApparatusTypeII(槳法)，在75rpm并使用900毫升的pH7.4的磷酸鹽緩沖液進行溶出研究時，在約8小時后提供至少約80%的抗生素的釋放。本發(fā)明的另一個目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其當經(jīng)歷在pH值為約1到約5.5，優(yōu)選pH值為約1到約5的溶出介質(zhì)中的體外溶出研究時，在試驗的約2小時內(nèi)提供約0-50%的活性成分的釋放和在試驗的約8小時后提供大于約40%的活性成分的釋放。本發(fā)明的又一目的是提供調(diào)節(jié)釋放組合物，其包含相當于約300毫克到約1900毫克的阿莫西林，優(yōu)選相當于約425毫克到約1500的阿莫西林的三水合阿莫西林，和相當于約62.5毫克到約300毫克的克拉維酸，優(yōu)選相當于約125毫克到約250毫克的克拉維酸的克拉維酸鉀，和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑，以及任選的一種或多種其它可藥用賦形劑。本發(fā)明的又一目的是提供包括作為活性成分的抗生素與至少一種其它抗生素組合的調(diào)節(jié)釋放組合物。本發(fā)明的又一目的是提供制備所述組合物的方法，該方法包括用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理抗生素，優(yōu)選(5-內(nèi)酰胺抗生素，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，并將其配制成所需劑型。本發(fā)明的進一步的目的是提供使用這種新型組合物的方法，該方法包括對有需要的對象給用有效量的該組合物。本發(fā)明的另一個目的是提供使用所述組合物應(yīng)對諸如預(yù)防、改善和/或治療細菌感染的方法，該方法包括對有需要的對象給用一定量的所述組合物，使得所述組合物在延長時段內(nèi)提供有效量的抗生素，優(yōu)選p-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物。本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物優(yōu)選被設(shè)計為一天一次或一天兩次給用，以所需方式特別是在體內(nèi)釋放抗生素，從而在延長時段內(nèi)保持藥物的治療水平，避免與抗生素治療有關(guān)的副作用或者使該副作用最小化，并且可以容易的和成本有效的方式被制備。發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其包含至少一種抗生素或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理，其中該劑型當經(jīng)歷體外溶出研究或當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的抗生素的釋放和在約8小時后提供至少約70%的抗生素的釋放。優(yōu)選地，活性成分是(3-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物。本文所述的釋放曲線是指通過溶出研究獲得的抗生素的體外釋放曲線，或者是指特別是在人中試驗獲得的抗生素的體內(nèi)釋放曲線，或兼指二者。在一實施方案中，釋放調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是粘膜粘附聚合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其包含至少一種抗生素，優(yōu)選P-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑處理，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900毫升的蒸餾水(本文稱作"介質(zhì)-r)或o.oin鹽酸(本文稱作"介質(zhì)-n")作為溶出介質(zhì)進行試驗時，在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的P-內(nèi)酰胺抗生素的釋放和在約8小時后提供至少約70%的p-內(nèi)酰胺抗生素的釋放。在又一實施方案中，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物當按照USPApparatusTypeII(槳法)，在75rpm，在pH7.4的磷酸鹽緩沖液溶出介質(zhì)(本文稱作"介質(zhì)-III")中，表現(xiàn)出釋放曲線，該釋放曲線包括在該溶出研究的約8小時后釋放至少約80%的抗生素。在進一步的實施方案中，包含藥學(xué)活性劑的本發(fā)明的組合物在pH約1到約5.5，優(yōu)選pH約1到約5的溶出介質(zhì)中按照USPApparatusTypeII(槳法)經(jīng)歷體外溶出研究。在該試驗的約2小時內(nèi)釋放約0-50%的活性成分和在試驗的8小時后釋放大于約40%的活性成分。然而，需要強調(diào)的是，體外溶出研究介質(zhì)、參數(shù)和裝置的選擇方式為使得為預(yù)定研究提供科學(xué)理論基礎(chǔ)和/或為體內(nèi)數(shù)據(jù)提供邏輯關(guān)聯(lián)，這些可被本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，并且在這些體外或體內(nèi)研究中的任何修改都處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的一實施方案中，藥物劑型組合物包含多個粒子，其中每個粒子包含至少一種抗生素或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，其用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種可藥用賦形劑處理，用于控制抗生素的釋放。在一實施方案中，本發(fā)明的活性成分選自但不限于抗生素類，包括(3-內(nèi)酰胺抗生素如頭孢菌素類和青霉素類，例如，阿莫西林，氨芐西林，巴氨西林，羧芐西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，青霉素G，青霉素V,拉西林素，匹氨西林，匹美西林，替卡西林，克拉維酸；或其它抗生素，如環(huán)丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星等，或其混合物，或它們的可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明的劑型包含至少兩種抗生素作為活性成分。在一實施方案中，所述劑型包括阿莫西林作為活性成分，其占劑型的至少約20重量％，優(yōu)選至少約50重量％。在另一實施方案中，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放劑型是延長釋放劑型，持續(xù)釋放劑型，定時釋放劑型，脈動釋放劑型，延續(xù)釋放(prolongedrelease)劑型或延遲釋放劑型，或是立即釋放劑型和延長釋放劑型的組合。在優(yōu)選方案中，調(diào)節(jié)釋放劑型中的一種抗生素活性成分是阿莫西林或其可藥用鹽，酯，溶劑合物，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，或其衍生物，其以延長釋放形式存在，而另一種抗生素以立即釋放形式存在。在另一實施方案中，至少一部分的抗生素，優(yōu)選阿莫西林，以延長釋放形式存在，而至少另一部分的抗生素，優(yōu)選阿莫西林，以立即釋放形式存在。優(yōu)選地，本發(fā)明的調(diào)節(jié)釋放組合物包含處在延長釋放形式下的三水合阿莫西林和處在立即釋放形式下的克拉維酸鉀。在另一實施方案中，調(diào)節(jié)釋放組合物包含相當于約300毫克到約1900毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林，優(yōu)選相當于約425毫克到約1500毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林，和相當于約62.5毫克到約300毫克的克拉維酸的克拉維酸鉀，優(yōu)選相當于約125毫克到約250毫克的克拉維酸的克拉維酸鉀，和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑，以及任選的一種或多種其它可藥用賦形劑。在一實施方案中，調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物包含與至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和一種或多種其它可藥用賦形劑配制的阿莫西林以提供阿莫西林的延長釋放，和立即釋放形式的克拉維酸鉀以提供克拉維酸鹽的立即釋放或快速釋放。在一實施方案中，克拉維酸鉀當經(jīng)歷按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900亳升的蒸餾水(本文稱作"介質(zhì)-I")或0.01N鹽酸(本文稱作"介質(zhì)-II")作為溶出介質(zhì)的體外試驗時，在約2小時內(nèi)釋放至少約20%的抗生素和在約1到約15小時內(nèi)釋放約75%的抗生素。在一實施方案中，本發(fā)明的新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物意在通過控制峰血漿濃度(Cn^)來降低與抗生素有關(guān)的毒副作用，使得盡管抗生素的血漿濃度高于MIC(最低抑菌濃度)達足夠提供治療效力的時段，但是抗生素的濃度在任何時間點都實質(zhì)上低于它們的毒性水平。另外抗生素的穩(wěn)態(tài)濃度不表現(xiàn)出實質(zhì)波動。降低的副作用發(fā)生率因此意在被用來改進被治療患者的順從性。在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)藥物賦形劑，優(yōu)選釋放調(diào)節(jié)劑，在降低副作用方面，特別是在降低與抗生素治療有關(guān)的胃腸機能紊亂/失調(diào)方面的作用。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用粘膜粘附聚合物諸如聚卡波非(polycarbophil)或聚氧乙烯具有降低胃腸機能紊亂的作用，該胃腸機能紊亂主要是由于在抗生素治療期間GIT的有用菌叢被破壞和/或抗生素對胃腸道的有害作用而發(fā)生。對于(3-內(nèi)酰胺，包括阿莫西林，承認最低抑菌濃度以上時間(T〉MIC)是與功效最緊密相關(guān)的藥效參數(shù)。對于各種p-內(nèi)酰胺，當血清濃度超過MIC的時間高于給藥間隔的約40%時，可實現(xiàn)85-100%的細菌學(xué)治愈率。在本發(fā)明的一實施方案中，抗生素組合物的MIC以上時間(T〉MIC)在濃度為至少約0.25嗎/ml的抗生素的這一MIC下為至少40%。本發(fā)明的抗生素組合物在給藥后提供濃度為約0.25(ig/ml的抗生素的抗生素活性成分的治療水平達至少約4-6小時或達提供抗生素有效性所需的時間。對于有效的抗生素治療的另一個重要參數(shù)是最大血漿濃度(CmaO與MIC值的比，因為其可能與耐藥性有關(guān)。該比太低可導(dǎo)致抗藥株的發(fā)展。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有Cn^與MIC的比使得避免抗藥性微生物株的發(fā)展或至少使該發(fā)展最小化。在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有大大高于MIC值的Qnax值，例如，是MIC值的至少兩倍或至少三倍。本發(fā)明的組合物通過采用以內(nèi)酰胺抗生素的調(diào)節(jié)釋放為目的的制劑技術(shù)以這樣的方法被制備，所述方式使得由此獲得的劑型的生物利用度至少可與常規(guī)的立即釋放劑型相比較，優(yōu)選在進食狀態(tài)下給用，并且表現(xiàn)出較低程度的副作用。在一方面，p-內(nèi)酰胺抗生素從本發(fā)明劑型中的釋放通過采用釋放調(diào)節(jié)劑的方式受到控制，使得可以在延長時段內(nèi)獲得抗生素的治療有效的血漿濃度而沒有任何不希望的副作用，從而改善患者的順從性。在另一實施方案中，本發(fā)明的制劑通常地，除了其活性成分優(yōu)選三水合阿莫西林和克拉維酸鉀之外，還包括賦形劑，該賦形劑是在用于口服給藥的制劑領(lǐng)域中的標準賦形劑，并且通常以標準比例被使用，并通常處在標準的粒度和顆粒級配等條件下。在口服懸浮劑的情況下，這些賦形劑可包括助懸劑，助流劑(用來幫助填充)，稀釋劑，增量劑，調(diào)味劑，甜味劑，穩(wěn)定劑，在用于構(gòu)建水懸浮劑的干燥制劑的情況下，這些賦形劑可包括可食用干燥劑以幫助克拉維酸鉀避免在其儲存時被大氣中素水氣所水解?？死S酸鉀通常以與作為稀釋劑的微晶纖維素或二氧化硅混合的形式被提供。在本發(fā)明的一實施方案中，用在所述劑型中的釋放調(diào)節(jié)劑選自但不限于卡波普；纖維素聚合物，如羧甲基纖維素鈉，羥基丙基纖維素，羥丙甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基纖維素；甲基-乙烯基醚和馬來酐的共聚物，如Gantrez;腸溶聚合物；透明質(zhì)酸鈉；樹膠；藻酸鹽；聚卡波非；聚氧乙烯；淀粉；右旋糖酐；脫乙酰殼多糖；等等，或其混合物。在進一步的實施方案中，本發(fā)明的釋放調(diào)節(jié)劑包括選自但不限于以下的聚合物材料pH依賴性聚合物；非pH依賴性聚合物；可溶脹性聚合物，不可溶脹性聚合物；親水性聚合物；疏水性聚合物和/或一種或多種其它疏水性材料；離子型聚合物諸如藻酸鈉，卡波姆，羧甲纖維素鈣或羧甲基纖維素鈉；非離子型聚合物諸如羥丙基甲基纖維素；合成或天然多糖，選自垸基纖維素，羥垸基纖維素，纖維素醚，纖維素酯，硝基纖維素，糊精，瓊脂，角叉菜膠，果膠，富塞蘭藻膠，淀粉和淀粉衍生物，及其混合物。可用在本發(fā)明中的聚合物材料選自但不限于纖維素聚合物，甲基丙烯酸酯聚合物，甲基丙烯酸酯共聚物如EudragitEPO，EudragitEIOO，EudragitE12，5等或其混合物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，藻酸鹽，聚乙烯吡咯垸酮-聚乙酸乙烯酯(PVP-PVA)共聚物，乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素(低、中或高分子量)，醋酸-丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酞纖維素，三乙酸纖維素，聚甲基丙烯酸烷基酯，聚甲基丙烯酸異癸酯，聚甲基丙烯酸月桂酯，聚甲基丙烯酸苯基酯，聚丙烯酸烷基酯，聚丙烯酸十八基酯，聚乙烯，聚亞烷基，聚氧化烯烴，聚對苯二甲酸亞烷基酯，聚乙烯基-異丁基醚，聚乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，和聚氨酯，或其混合物，它們單獨或組合使用。在進一步的實施方案中，劑型另外包含選自但不限于以下的膠類黃原膠，瓜爾膠，阿拉伯樹膠(gumarabic)，角叉菜膠，剌梧桐樹膠，刺槐豆膠，金合歡膠(acaciagum)，黃蓍膠，瓊脂，等等或其混合物。在另一實施方案中，本發(fā)明的劑型另外包含至少一種選自以下的表面活性劑陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑，兩性離子型表面活性劑，或其混合物。本發(fā)明組合物中使用的其它可藥用賦形劑選自但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的賦形劑，例如稀釋劑諸如乳糖，甘露醇，山梨醇，淀粉，微晶纖維素，木糖醇，果糖，蔗糖，葡萄糖，磷酸二鈣，硫酸鈣；崩解劑；粘合劑；填充劑；增量劑；有機酸；著色劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；潤滑劑；助流劑；螯合劑；媒介物；增量劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；親水性聚合物；溶解增強劑諸如甘油，不同級別的聚氧乙烯，卡必醇(transcutol)和四氫呋喃聚乙二醇醚；張力調(diào)節(jié)劑；局麻劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧化劑；滲透劑；螯合劑；增粘劑；酸類；糖醇；還原糖；非還原糖；等等，它們單獨或組合使用。本發(fā)明中使用的崩解劑包括但不限于交聯(lián)羧甲纖維素鈉(例如Primellose)，淀粉乙醇酸鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(例如Ac-di-sol)，Solutab,Vivasol,淀粉，預(yù)膠化淀粉，纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素，交聚維酮，粘土，藻酸鹽，樹膠等等，它們單獨或組合使用。本發(fā)明中可用的稀釋劑或填充劑選自但不限于乳糖，淀粉，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，微晶纖維素，磷酸氫鈣，蔗糖基稀釋劑，糖果用糖，硫酸氫鈣一水合物，硫酸鈣，乳酸鈣，葡萄糖，右旋糖酐，葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)，肌醇，水解谷類固體，直鏈淀粉，粉狀纖維素，碳酸鈣，纖維素粉，淀粉，預(yù)膠化淀粉，蔗糖，木糖醇，拉克替醇，甘露醇，山梨醇，氯化鈉，聚乙二醇，甘氨酸，或膨潤土，等等。本發(fā)明中使用的潤滑劑選自但不限于滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋅，硬脂酸，氫化植物油，十八烷基富馬酸鈉，山俞酸甘油酯，蠟等等，它們單獨或組合使用。防粘劑或助流劑選自但不限于滑石，玉米淀粉，DL-亮氨酸，十二烷基硫酸鈉，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鈉，膠體二氧化硅，等等。適用于本發(fā)明的媒介物可以選自但不限于二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮，苯甲酸芐酯，苯甲醇，油酸乙酯，聚氧乙烯羥乙酸化蓖麻油(Cremophor⑧EL)，分子量為200到6000的聚乙二醇，丙二醇，已二醇，丁二醇，和二醇衍生物，諸如聚乙二醇660羥基硬脂酸酯(市售的SolutrolHS15)。在本發(fā)明的另一實施方案中，組合物可另外包括抗微生物防腐劑如苯甲醇，優(yōu)選其濃度是組合物的2.0。/。v/v。在本發(fā)明的一實施方案中，組合物可另外包括通常已知的抗氧化劑如棕櫚酸抗壞血酸酯，丁基大茴香醚，丁基羥基甲苯，沒食子酸丙酯，oc-生育酚，等等或其混合物。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物可另外包括著色劑以產(chǎn)生所需的顏色。可使用任何類型的已知為"FD&C"的著色劑以為產(chǎn)品提供顏色。適當?shù)闹珓┌ㄌ烊恢珓?，即，從礦物質(zhì)、植物和動物來源獲得的顏料和染料。天然著色劑的例子包括氧化鐵紅，氧化鐵黃，胭脂橙(armattenes)，茜草紅，靛青，蘆丁，槲皮素，等等。也可使用合成著色劑，其通常是FD&C或D&C染料，例如選自以下的被批準的染料所謂的"煤-焦油"染料，諸如亞硝基染料，硝基染料，偶氮染料，惡嗪，噻嗪，吡唑啉酮，咕噸染料，靛藍類染料，蒽醌，吖啶，玫瑰苯胺，酞，喹啉，或其"色淀"，它們的鋁鹽或鈣鹽。特別優(yōu)選的著色劑是處在'GRAS'(通常認為是的安全)類別下的食品著色劑。在本發(fā)明另外的實施方案中，釋放調(diào)節(jié)劑是粘膜粘附聚合物或這種聚合物的組合，諸如具有粘蛋白粘合性的聚卡波非和/或聚氧乙烯，其是增強型活性藥物遞送系統(tǒng)(EADDS)的關(guān)鍵特征。聚合物與活性成分附著于粘膜表面，從而增強活性成分在微生物所附屬的作用部位的可利用性。另外，當本發(fā)明的組合物在體內(nèi)給藥時分裂形成多個粒子/片段時，這些多個粒子/片段的粘膜粘附將抗生素吸收部位限定在只是胃上部，因此防止了抗生素與腸道微生物的不適當接觸，這又防止或至少使有關(guān)副作用如腹瀉最小化。這進一步幫助增加患者針對藥物療法的順從性并防止了在微生物中耐藥性的發(fā)展。在本發(fā)明的一實施方案中提供了制備劑型的方法，該方法包括用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的其它可藥用賦形劑處理抗生素，優(yōu)選(5-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，并將其配制成所需的劑型。本發(fā)明的藥物劑型組合物優(yōu)選被配制成口服劑型，作為固體，半固體，凝膠或液體制劑，如片劑，膠囊，貼片，粉末劑，顆粒劑，無水糖漿劑，混懸劑，局部凝膠劑，溶液劑，乳劑，等等。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物優(yōu)選是固體口服劑型，更優(yōu)選是片劑。片劑可通過直接壓片、干法壓片(slugging)或通過制粒法制備。制粒技術(shù)可以是濕法制?；蚋煞ㄖ屏！Ｊ褂玫姆撬軇┻x擇乙醇，異丙醇，二氯甲烷，或其混合物?？墒褂盟幬镏苿╊I(lǐng)域中和制備用于重構(gòu)形成兒科用混懸劑的千燥制劑的制造業(yè)中常用的技術(shù)制備諸如兒科用混懸劑的粉末劑或顆粒劑。例如，適當技術(shù)是將用于裝入適當容器中的干燥的粉狀或粒狀成分混合。在一實施方案中，本發(fā)明的組合物是壓縮片劑、成型片劑、通過擠出或薄膜注塑技術(shù)制備的產(chǎn)品等形式。對于兒科劑量給藥，本發(fā)明的制劑優(yōu)選被制成常規(guī)制劑即糖果味的含水糖漿劑(除了其新型的阿莫西林與克拉維酸鹽的比和預(yù)定用途之外)，含有在單位劑量體積例如5毫升或2.5毫升糖漿劑內(nèi)的適當重量的阿莫西林和克拉維酸鹽。因為克拉維酸鹽的水敏感性，優(yōu)選其作為包含在防潮容器或小袋中的干燥粉末劑或顆粒劑形式的糖漿劑形式被提供，在即將使用前與水或適當?shù)乃橘|(zhì)構(gòu)建。在另一實施方案中，本發(fā)明的組合物可被配制成選自以下的劑型液體分散劑，口服混懸劑，凝膠劑，氣霧劑，膏劑，霜劑，受控釋放制劑，速溶制劑，凍干制劑，延遲釋放制劑，延長釋放制劑，脈動釋放制劑，和混合型的立即釋放和受控釋放制劑。本發(fā)明的組合物可配制成胃潴留劑型，其中通過使劑型尺寸大于胃腸道的尺寸或通過使劑型成為漂浮在胃腸道內(nèi)容物內(nèi)并因此得以被保持或通過使劑型為粘膜粘附型劑型(其中完好劑型或從粘膜粘附劑型的迅速崩解釋放的多個粒子粘住胃粘膜并在延長時段內(nèi)被保持)而實現(xiàn)胃潴留能力，從而提供活性成分的體內(nèi)受控釋放?；钚猿煞謴谋景l(fā)明組合物中的釋放優(yōu)選不依賴食物攝入，因此避免了食品的影響或至少表現(xiàn)出與在進食狀態(tài)下給用該劑型有關(guān)的可變性的降低。另外，本發(fā)明的組合物被預(yù)期不損害活性成分在進食或禁食條件下的生物利用度。在一實施方案中，本發(fā)明提供了使用這種新型組合物的方法，該方法包括對有需要的對象給用有效量的該組合物。在一實施方案中，本發(fā)明提供了使用該組合物用于應(yīng)對諸如預(yù)防、改善和/或治療細菌感染的方法，包括對有需要的對象給用一定量的組合物，該組合物在延長時段內(nèi)提供有效量抗生素，優(yōu)選p-內(nèi)酰胺抗生素，更優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物。該組合物特別用于治療常見細菌感染，主要是上呼吸道感染如咽喉痛、急性細菌扁桃腺炎和/或咽炎等等或這些病癥的組合，尤其用于治療由于超過一種的微生物諸如不同的革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌導(dǎo)致的細菌感染。在一實施方案中，本發(fā)明的劑型組合物按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5'C并使用900毫升的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行試驗時，在0.5小時后提供至少約5%和至多約70%的抗生素特別是阿莫西林的體外釋放；在3小時內(nèi)至少約15%的阿莫西林被釋放；和在6小時內(nèi)至少約60%的阿莫西林被釋放。在一實施方案中，本發(fā)明的溶出研究方法具有以下參數(shù)溶出介質(zhì)(900毫升)蒸餾水或0.01N鹽酸(HC1)或pH7.4的磷酸鹽緩沖液USPApparatusTypeII(槳式)75rpm裝置槳速-溶出介質(zhì)的溫度:37°C±0.5°C。本文示例性的實施方案描述了使用900毫升的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行阿莫西林體外溶出研究的方法?？赏ㄟ^對在體外研究中使用的活性成分的性質(zhì)和具體藥物釋放(溶出)介質(zhì)進行特別的必要改進而采用可供選擇的阿莫西林或其它P-內(nèi)酰胺抗生素的溶出方法。通過使用UV/VTS分光光度計的UV光譜學(xué)分析和測量活性成分釋放。作為替代，可使用本領(lǐng)域已知的分析儀器諸如HPLC或任何其它儀器分析活性成分。溶出過程通過分別編程溫度，轉(zhuǎn)速和運行時間在37'C土0.5。C、75rpm和12小時而設(shè)定溶出裝置。將900毫升的蒸餾水(溶出介質(zhì))置于溶出裝置的六個容器中的每一個中。裝配該裝置并將溶出介質(zhì)平衡到37。C土0.5"C，并除去溫度計。將一個單位劑量置于六個容器中的每一個中。立刻以75rpm的轉(zhuǎn)速使槳開始旋轉(zhuǎn)并持續(xù)12小時。選擇的取樣間隔是0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0禾口12.0小時。在所需的間隔周期，從六個容器中的每一個中，從溶出介質(zhì)表面和轉(zhuǎn)葉頂部之間的中間區(qū)域取出小份，并依次用等量的新鮮溶出介質(zhì)進行補充，并且繼續(xù)進行在"供試品"下給出的步驟。容器在試驗期間被覆蓋，并且在特定時間間隔檢驗介質(zhì)的溫度。緩沖液將6.804g的磷酸二氫鉀溶于1000毫升水中。用氫氧化鉀溶液調(diào)整pH到5.0±0.05。標準品稱重約80.0毫克的三水合阿莫西林WS(工作標準品)并將其準確地轉(zhuǎn)移到100毫升的容量瓶中。將阿莫西林溶解并用水補足體積，然后混合。過濾通過0.45pm的膜濾器(微孔HVLP型)，丟棄前5毫升的濾液。用緩沖液將2.0毫升的所得濾液稀釋到100毫升，然后混合°供試品將通過0.45|im膜濾器(微孔HVLP型)獲得的每一溶出樣品進行過濾，并丟棄前5.0毫升的濾液，將2.0毫升的上述濾液用緩沖液稀釋到100毫升，然后混合?？瞻讓?.0毫升的蒸餾水準確地轉(zhuǎn)移到100毫升容量瓶中并用緩沖液稀釋到體積，然后混合。過程通過UV/VIS分光光度計，在約228nm下，使用溶出介質(zhì)作為空白，測量標準品和在不同間隔時取得的供試品的每一個的吸光度。使用下式計算在不同間隔取得的供試品中的阿莫西林釋放量相對于標示量的百分數(shù)。例如，對于第一取樣點，即在0.5小時后，和最后一次取樣點，即在12.0小時后，所述式子為AbrWs2900100Px---------x---"-x------x--------x醫(yī)-----x100在0.5小時后=Abs100100C2100AbTWs2.卯0100P--------x---------x--------x--—x--------x——x100)+CR在12.0小時后=Abs1001WC2H)O其中，AbT=供試品的吸光度。Abs=標準品的吸光度。Ws=取得的阿莫西林工作標準品的重量(毫克)。P=阿莫西林工作標準品的濃度(重量％)。C=在每個單位劑量中阿莫西林的標示量。CR=在不同間隔(即在1、2、3、4、6、8和12小時)的阿莫西林的校正釋放值(％)。類似地，使用相似公式計算了在其它的時間間隔諸如1.0、2.0、3.0、4.0、6.0和8.0小時取得的供試品中阿莫西林相對于標示量的釋放評價了各種工藝參數(shù)對本發(fā)明的p-內(nèi)酰胺抗生素劑型組合物的溶出速率的影響。本發(fā)明人的研究已經(jīng)顯示了P-內(nèi)酰胺抗生素的溶出速率根據(jù)組合物中使用的賦形劑和制備組合物所用的制備過程的不同而異。在進一步的實施方案中，本發(fā)明的所述劑型當在健康人群中試驗時在給用該劑型至少約0.5小時后，優(yōu)選在約0.5-12小時內(nèi)，更優(yōu)選在約l-8小時內(nèi)實現(xiàn)平均峰血漿濃度(C^x)。在本發(fā)明的又一實施方案中，該組合物當在至少十二名健康人群中試驗時，表現(xiàn)出的阿莫西林的平均峰血漿濃度(Cmax)在約0.1-50嗎/ml范圍內(nèi)，優(yōu)選在約3-30(ig/ml范圍內(nèi)。在健康的志愿人群中，比較了本發(fā)明的阿莫西林調(diào)節(jié)釋放制劑與Amoxil⑧片劑(GlaxoSm池Kline)的生物利用度(體內(nèi))研究。該研究的目的是比較四種調(diào)節(jié)釋放片劑的藥代動力學(xué)評價，所述四種調(diào)節(jié)釋放片劑分別包含375毫克(稱為"T-1")，425毫克(稱為"T-2")，625毫克(稱為"T-3")和750毫克(稱為"T-4")的阿莫西林。所述組合物T-1、T-2、T-3和T-4根據(jù)以下實施例1公開的組合物制備。在健康的人志愿者中，針對阿莫西林的500毫克常規(guī)釋放片劑(Amoxil,500毫克，稱作"參考"組合物，即R-l)評價了阿莫西林調(diào)節(jié)釋放片劑("受試"組合物，即T-l和T-2)，針對阿莫西林的875毫克常規(guī)釋放片劑(Amoxil,875毫克，稱為"參考"組合物，即R-2)評價了阿莫西林調(diào)節(jié)釋放片劑("受試"組合物，即T-3和T-4)，在飯前和飯后，使用隨機的，開放標記的，平衡的三處理，三周期，三順序，單劑量交叉設(shè)計。該研究設(shè)計包括十二名年齡在18-45歲之間的健康的人志愿者，體重70.1士kg，平均BMI(體重指數(shù))為16.9±1.9。通過分別在早餐飽餐和禁食條件之后給予所述制劑進行進食和禁食兩組研究。在受監(jiān)控的過夜禁食12小時之后和在30分鐘內(nèi)攝取全部高脂肪早餐之后，使用單一口服劑量的受試/參考組合物，用240毫升的水對志愿者送服，進行研究。在整個研究中，在給藥之前，在給藥受試/參考組合物之后的0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0和14.0小時，通過借助潴留套管/潔凈的靜脈穿刺將血樣收集在小瓶中進行藥物分析。在涂有作為抗凝血劑的肝素鈉的樣品收集管中收集血樣。獲得的肝素化血漿通過離心作用與血液分離，并且將血漿樣品保存在-2(TC下，直到最后的樣品被收集并被轉(zhuǎn)移到-75士5。C之后，直到分析。評價了多種藥代動力學(xué)參數(shù)，B卩，Cmax(藥物的峰血槳濃度)，Tmax(達到峰血漿濃度的時間)，AUCo-t('血漿濃度-時間'曲線下的從時間=0到時間=1之間的面積，其中't'表示最后的可測量濃度的時間)，AUQ)-4'血漿濃度-時間，曲線下的從時間=0到時間00之間的面積，其中'oo，表示無窮大)，和11/2(血漿消除半衰期)。使用WinNonlin軟件(版本5.0)進行統(tǒng)計學(xué)和藥代動力學(xué)分析。藥代動力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)存在于下面的表-1和表-2中。測量了在多種藥物血漿濃度下'參考'組合物(R-l)和受試組合物(T-1和T-2)的MIC以上時間的百分數(shù)，和'參考，組合物(R-2)和受試組合物(T-3和T-4)的MIC以上時間的百分數(shù)。數(shù)據(jù)分別在表-3和表-4中提供。表-l:在進食狀態(tài)下'參考，組合物(R-1)和受試組合物(T-1和T-2)的比較藥代動力學(xué)參數(shù)pK參數(shù)R-lT-lT-2Tmax(小時)2.0332.4292.20Cma"(ig/ml)6.2194.1544.088AUC最后(iig/ml/hr)16.72614.87914.358AUCo—o^g/ml/hr)17.04215.20614.902表-2:在進食狀態(tài)下'參考'組合物(R-2)和受試組合物(T-3和T-4)的比較藥代動力學(xué)參數(shù)pK參數(shù)R-2T-3T-4Tmax(小時)2.102.1432.633Cmax(|ig/ml)10.3935.506.007AUC最后(iig/ml/hr)27.77418.10522.712AUCo-oj(ng/ml/hr)28.0368.40422.962表-3:'參考，組合物(R-1)和受試組合物(T-1和T-2)的MIC以上時間的百分數(shù)處理濃度濃度濃度濃度(0.25(ig/ml)(1嗎/ml)(1.6|ig/ml)(2^g/ml)R-l60.0039.1632.5028.33T-269.1645.8333.3327.50T-l71.6643.3334.1628.33表_4:'參考，組合物(R-2)和受試組合物(T-3和T-4)的MIC以上時間的百分數(shù)處理濃度濃度濃度濃度(0.25(ig/ml)(1嗎/ml)(1.6fig/ml)(2嗎/ml)R陽270.8347.5040.8338.33T-476.6652.5044,1640.00T-371.6646.6638.3334.16該研究表明，即使在較低劑量下，受試組合物在不同血漿濃度下表現(xiàn)出的藥代動力學(xué)參數(shù)以及MIC以上時間的百分數(shù)值，當其與參考產(chǎn)品相比時，發(fā)現(xiàn)足以用于獲得在延長時段內(nèi)的所需的治療應(yīng)答。該研究還表明了受試產(chǎn)品T-l和T-2在藥代動力學(xué)參數(shù)方面沒有重大差別。因此該研究證明了本發(fā)明的組合物與參考產(chǎn)品相比甚至在顯著更低劑量下也具有優(yōu)異的或至少是相當?shù)幕钚猿煞值纳锢枚?。因此，本發(fā)明的組合物在設(shè)計包含抗生素的新型劑型方面提供了重大的技術(shù)進步，其不僅在甚至更低的劑量下具有相當?shù)墓π?，而且?guī)椭档团c抗生素治療有關(guān)的劑量相關(guān)副作用的發(fā)生，因此提供了更好的患者順從性。如下給出藥物組合物的實施例以闡述本發(fā)明的實施方案。然而，它們不意圖限制本發(fā)明的范圍。實施例實施例-1A.顆粒的制備編號成分量/片(mg)T陽lT-2T陽3T-41.三水合阿莫西林*431.25488.75718.75862.502.聚氧乙烯25.0028.3341.6750.003.聚卡波非10.0011.3316.6720.004.乳糖15.0017.0025.0030.005.交聯(lián)羧甲纖維素鈉12.5014.1720.8325.006.純化水**適量適量適量適量過程i)使三水合阿莫西林、聚氧乙烯、乳糖、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和聚卡波非通過#30號篩，然后混合。ii)用純化水將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過弁8號篩。iv)將步驟(iii)的顆粒在5(TC溫度下半干燥，并通過#24號篩，然后使保持在篩上的塊破碎。v)使步驟(iv)的顆粒通過弁80號篩，并進一步收集。vi)將步驟(v)獲得的尺寸不足的顆粒研磨并使用純化水再進行制粒。重復(fù)步驟(iii)的過程，直到獲得從弁24到#80級份的材料的至少95%。vii)將獲得的總的顆粒級份混合并儲存在處在密封的HDPE容器中的雙層聚乙烯袋中。('*'表示三水合阿莫西林431.25，488.75,718.75禾口862.50mg分別相當于375，425，625和725mg的阿莫西林)B.顆粒的包衣編號成分量/片(mg)T-lT-2T-3T國47.甲基丙烯酸共聚物A型98.50111.63164.17197.00(EudragitL-100)8.聚卡波非1.501.702.503.009.檸檬酸三乙酯9.8511.1616.4219.7010.氧化鐵紅0.630.711.041.2511.異丙醇**適量適量適量適量12.純化水**適量適量適量適量過程viii)使甲基丙烯酸共聚物A型和聚卡波非通過#100號篩并溶于異丙醇/純化水(2:l)的混合物中。ix)將氧化鐵紅分散在少量的異丙醇/純化水的混合物中并通過膠體磨。x)將步驟(viii)的內(nèi)容物與步驟(k)的內(nèi)容物混合，然后加入檸檬酸三乙酯，獲得溶液。該溶液攪拌l-2小時。xi)將步驟(vii)的顆粒用步驟(x)的溶液包衣，使用流化床包衣機(FBC)，帶有頂部噴霧或底部噴霧技術(shù)，獲得干燥的顆粒。C.包衣顆粒的壓片編號成分13.在FBC中包衣的三水合阿莫西林顆粒14.微晶纖維素(AvicelpH102)15.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-sol)16.滑石17.硬脂酸鎂量/片(mg)T-lT-2T-3604.23684.791007.0465.77130.2199.9640.0050.0050.005.005.0010.0010.0010.0010.00T-41208.4599.5550.0010.0010.00過程Xii)將微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石和硬脂酸鎂混合在一起并使其通過#40號篩。xiii)將步驟(xii)的混合物進一步與一部分的三水合阿莫西林顆?；旌?。xiv)將步驟(xiii)的內(nèi)容物與剩余部分的三水合阿莫西林顆?；旌希嚎s成片。D.片劑的包衣編號成分量/片(mg)T-lT-2T-3T-418.包含角叉菜膠和微晶纖維素的21.0026.0035.0042.00薄膜包衣系統(tǒng)(Lustreclear)19.純化水**適量適量適量適量過程xv)使包含角叉菜膠和微晶纖維素的薄膜包衣系統(tǒng)通過弁60號篩。xvi)將步驟(xv)的物質(zhì)分散在純化水中，然后攪拌該溶液1-2小時。xvii)將步驟(xiv)的片劑用步驟(xvi)的包衣溶液包衣。('"'表示在加工過程中消失)實施例-2A.顆粒的制備編號成分量/片(mg)1.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林750mg)862.52.聚氧乙烯50.03.聚卡波非20.04.乳糖30.05.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉25.06.純化水在加工過程中消失過程i)使三水合阿莫西林、聚氧乙烯、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚卡波非通過#30號篩，然后混合。ii)用純化水將步驟(i)的混合物制粒。m)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過弁8號篩。iv)將步驟(iii)的顆粒在5(TC溫度下半干燥，并通過#24號篩，然后使保持在篩上的塊破碎。v)使步驟(iv)的顆粒通過弁80號篩，并進一步收集。vi)將步驟(v)獲得的尺寸不足的顆粒研磨并使用純化水再進行制粒。重復(fù)步驟(iii)的過程，到獲得從#24至1」#80級份的材料的至少95%。vii)將獲得的總的顆粒級份混合并儲存在處在密封的HDPE容器中的雙層聚乙烯袋中。B.顆粒的包衣編號成分百分數(shù)(X)w/w7.甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit⑧L-100)20.008.聚卡波非0.309.檸檬酸三乙酯2.0010.氧化鐵紅0.1311.異丙醇在加工過程中消失12.純化水在加工過程中消失過程viii)使甲基丙烯酸共聚物A型和聚卡波非通過#100號篩并溶于異丙醇/純化水(2:l)的混合物中。ix)將氧化鐵紅分散在少量的異丙醇/純化水的混合物中并通過膠體磨。x)將步驟(viii)的內(nèi)容物與步驟(ix)的內(nèi)容物混合，然后加入檸檬酸三乙酯，獲得溶液。該溶液攪拌l-2小時。xi)將步驟(vii)的顆粒用步驟(x)的溶液包衣，使用流化床包衣機(FBC)，帶有頂部噴霧或底部噴霧技術(shù)，獲得干燥的顆粒。C.包衣顆粒的壓片編號成分量/片(mg)13.在FBC中包衣的三水合阿莫西林1209.0014.微晶纖維素(Avicel⑧pH102)99.5515.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-so1⑧)50.0016.滑石10.0017.硬脂酸鎂10.0018.克拉維酸鉀和微晶纖維素混合物(l:l)298.00過程xii)將克拉維酸鉀和微晶纖維素混合物(l:l)、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石和硬脂酸鎂混合在一起并使其通過#40號篩。xiii)將步驟(xii)獲得的混合物進一步與一部分的三水合阿莫西林顆?；旌?。xiv)將步驟(xiii)的內(nèi)容物與剩余部分的三水合阿莫西林顆?；旌?，并壓縮成片。D.片劑的包衣編號成分量/片(mg)19.包含角叉菜膠和微晶纖維素的薄42.00膜包衣系統(tǒng)(Lustreclear)20.純化水在加工過程中消失過程xv)將包含角叉菜膠和微晶纖維素的薄膜包衣系統(tǒng)通過弁60號篩。xvi)將步驟(xv)的物質(zhì)分散在純化水中，然后攪拌該溶液1-2小時。xvii)將步驟(xiv)的片劑用步驟(xvi)的包衣溶液包衣。實施例-3A.顆粒的制備編號成分量/片(mg)1.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林750mg)862.52.聚卡波非(Noveon⑧AA1)20.03.甘露糖醇30.04.交聚維酮25.05.純化水在加工過程中消失過程i)使三水合阿莫西林、甘露糖醇、交聚維酮和聚卡波非通過#30號篩，然后混合所有這些成分。ii)用純化水將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過弁8號篩。iv)將步驟(iii)的顆粒在5(TC溫度下半干燥，并通過#24號篩，然后使保持在篩上的塊破碎。v)使步驟(iv)的顆粒通過弁80號篩，并進一步收集。vi)將步驟(v)獲得的顆粒研磨并使其通過弁24號篩。B.顆粒的包衣編號成分百分數(shù)(X)w/w6甲基丙烯酸共聚物C型15.00(EudragitL-100-55)7甲基纖維素0.508檸檬酸三乙酯1.509氧化鐵紅0.1310異丙醇在加工過程中消失11純化水在加工過程中消失過程vii)使甲基丙烯酸共聚物C型和甲基纖維素通過#100號篩并溶于異丙醇/純化水(2:l)的混合物中。iix)將氧化鐵紅分散在少量的異丙醇/純化水的混合物中并通過膠體磨。ix)將步驟(viii)的內(nèi)容物與步驟(vii)的內(nèi)容物混合，然后加入檸檬酸三乙酯，獲得溶液。該溶液攪拌l-2小時。x)將步驟(vi)的顆粒用步驟(ix)的溶液包衣，使用流化床包衣機(FBC)，帶有頂部噴霧或底部噴霧技術(shù)，獲得干燥的顆粒。c.包衣顆粒的壓片編號成分量/片(mg)12.在FBC中包衣的三水合阿莫西林顆粒1156.6613.磷酸二鈣99.5514.羧甲基纖維素鈉(Solutab)50.0015.淀粉乙醇酸鈉75.0016.滑石10.0017.硬脂酸鈣10.00過程Xi)將磷酸二鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石、淀粉乙醇酸鈉和硬脂酸鈣混合在一起并使其通過#40號篩。xii)將步驟(xi)的材料與在FBC中包衣的三水合阿莫西林顆?；旌?。xiii)將步驟(xii)的物質(zhì)壓縮成片。實施例-4A.顆粒的制備編號成分量/膠囊(mg)1，三水合阿莫西林(相當于阿莫西林750mg)862.52.甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit⑧L100)100.03.硫酸轉(zhuǎn)30.04.淀粉乙醇酸鈉20.05.異丙醇/純化水(l:l)在加工過程中消失6.淀粉乙醇酸鈉50.007.滑石10.008.硬脂酸鋅10.00過程i)使三水合阿莫西林、甲基丙烯酸共聚物、硫酸鈣和淀粉乙醇酸鈉通過#30號篩，然后混合。ii)用異丙醇/純化水(l:l)將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過W2號篩。iv)將步驟(iii)的顆粒干燥并使其通過弁24號篩。v)將淀粉乙醇酸鈉、滑石和硬脂酸鋅過#40號篩，并與步驟(iv)的物質(zhì)混合。vi)將步驟(v)的材料壓縮形成迷你片(minitablet)，然后將其裝入膠囊中。B.膠囊的包衣編號成分百分數(shù)(^;)w/w9.聚丙烯酸酯分散體30%17.50(EudragitNE30D)10.聚乙二醇5011.滑石6.2512.純化水在加工過程中消失過程vii)使聚丙烯酸酯分散體30%和通過#80號篩的滑石，以及聚乙二醇分散在純化水中。viii)將步驟(vi)的膠囊用步驟(vii)的溶液包衣并干燥。實施例.-5編號成分』t/膠囊(mg)1.三.水合阿莫西林(相當于阿莫西林375mg)431.252.氯苯唑青霉素鈉273.003.羥乙基纖維素63.254.黃原膠15.005.葡萄糖15.006.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Vivasol)25.507.微晶纖維素(RQ⑧102)40.008.滑石3.00過程i)使三水合阿莫西林、氯苯唑青霉素鈉、羥乙基纖維素、葡萄糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和黃原膠通過#30號篩，然后混合。ii)將步驟(i)的混合物碾壓形成致密物，其然后被破碎并通過#30號篩。出)使交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素過#40號篩，并混合。iv)將步驟(iii)的材料加入到步驟(ii)的材料中并混合。v)將步驟(iv)的材料填充進硬膠囊中。實施例-6編號成分量/膠囊(mg)1.一水合頭孢克洛(相當于頭孢克洛250mg)262.232.甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit⑧L-100-55)115.003.聚卡波非(NoveonAA1)25.004.乳糖15.005.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Vivaso1⑧)25.506.異丙醇/純化水(l:l)在加工過程中消失7.氫化植物油2.208.膠體二氧化硅2.20過程i)使一水合頭孢克洛、甲基丙烯酸共聚物、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚卡波非通過#30號篩，然后混合。ii)用異丙醇/純化水(l:l)將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過弁12號篩，并干燥獲得顆粒。iv)使步驟(iii)的顆粒通過弁30號篩并收集。v)將氫化植物油和膠體二氧化硅過弁40號篩并與步驟(iv)的材料混合。vi)將步驟(v)的材料填充進硬膠囊中。實施例-7A.顆粒的制備編號成分量/片(mg)1.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林425mg)488.752.克拉維酸鉀/微晶纖維素的1:1混合物250.00(相當于125mg的克拉維酸)3.甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit⑧L-100)115.004.聚氧乙烯(PolyoxWSR303)25.005.乳糖15.006.淀粉乙醇酸鈉25.507.純化水在加工過程中消失8.異丙醇在加工過程中消失9.硬脂酸鎂7.75過程i)使三水合阿莫西林、克拉維酸鉀/微晶纖維素的1:1混合物、甲基丙烯酸共聚物A型、乳糖、淀粉乙醇酸鈉和聚氧乙烯通過#30號篩，然后混合。ii)用異丙醇/純化水的混合物(2:l)將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過W2號篩并干燥。iv)使步驟(iii)的顆粒通過弁24號篩并與過#40號篩的硬脂酸鎂混合。v)將步驟(iv)的材料壓縮成片。B.片劑的包衣編號成分百分數(shù)(^)w/w10.乙基纖維素水分散體15.0011.聚卡波非(Noveon⑧AA1)0.5012.聚乙二醇3.0013.氧化鐵紅0.1214.純化水在加工過程中消失過程vi)使乙基纖維素水分散體和聚卡波非通過W00號篩，并分散在純化水中。Vii)將氧化鐵紅分散在少量的純化水中并通過膠體磨。viii)在攪拌下將步驟(vii)的內(nèi)容物與步驟(vi)的內(nèi)容物混合，直到獲得均一分散體。ix)將步驟(v)的片劑用步驟(viii)的溶液包衣，并干燥。實施例-8A.阿莫西林鈉顆粒的制備編號成分量/片(mg)1，阿莫西林鈉(相當于阿莫西林500mg)5302.乙基纖維素753.藻酸鈉504.磷酸氫鈣155.交聚維酮306.異丙醇在加工過程中消失過程i)使阿莫西林鈉、乙基纖維素、磷酸氫鈣、交聚維酮和藻酸鈉通過#30號篩，然后混合。ii)用異丙醇將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過弁8號篩，并干燥。iv)將步驟(iii)獲得的干燥顆粒研磨并使其通過弁20號篩。B.顆粒的包衣編號成分百分數(shù)(^)w/w7.鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素20.008.聚卡波非(NoveonAA1)0.509.檸檬酸三乙酯2.5010.純化水在加工過程中消失過程V)使鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和聚卡波非通過弁100號篩，并分散在純化水中，然后在攪拌下加入檸檬酸三乙酯。vi)將步驟(iv)的顆粒用步驟(v)的溶液包衣，然后干燥。C.克拉維酸鹽材料的制備編號成分量/片(mg)11.克拉維酸鉀125.0012.微晶纖維素125.0013.低取代羥丙基纖維素6.0014.硬脂酸鎂1.25過程vii)將克拉維酸鉀、微晶纖維素和低取代羥基丙基纖維素混合在一起。viii)將硬脂酸鎂過弁40號篩并加入到步驟(vii)的材料中，然后混合。D.片劑ix)將步驟(vi)的混合物與步驟(viii)的材料壓縮成片。E.片劑的包衣編號成分量/片(mg)15.聚乙烯吡咯垸酮50.0016.純化水在加工過程中消失過程x)在攪拌下將聚乙烯基吡咯垸酮溶于純化水中。xi)將步驟(ix)的雙層片劑用步驟(x)的材料包衣，并干燥。實施例-9A.顆粒的制備編號成分量/膠囊(mg)1.三水合氨芐西林(相當于氨芐西林250mg)288.632.黃原膠25.003.甲基丙烯酸共聚物C型110.00(EudragitL國100-55)4.乳糖15.005.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30.006.異丙醇/純化水(l:l)在加工過程中消失過程i)使三水合氨芐西林、黃原膠、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和甲基丙烯酸共聚物C型通過弁30號篩，然后混合。H)用異丙醇/純化水(l:l)將步驟(i)的混合物制粒。iii)使步驟(ii)的濕物質(zhì)通過W2號篩，并干燥。iv)使步驟(iii)的顆粒通過弁24號篩并收集。B.顆粒的包衣編號成分百分數(shù)(^)w/w7.乙基纖維素水分散體15.08.聚卡波非(NoveonAA1)0.509.三醋汀2.5010.氧化鐵黃0.1211.純化水在加工過程中消失過程"使乙基纖維素水分散體和聚卡波非通過#100號篩，并分散在純化水中。Vi)將氧化鐵黃分散在少量的純化水中并使其通過膠體磨。vii)將步驟(vi)的內(nèi)容物與步驟(v)的內(nèi)容物混合，然后加入三醋汀，得到溶液，該溶液攪拌l-2小時。viii)將步驟(iv)的顆粒用步驟(vii)的溶液包衣，然后干燥。c.克拉維酸鹽材料的制備編號成分量/膠囊(mg)12.克拉維酸鉀125.0013.乳糖125.0014.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.015.異丙醇在加工過程中消失16.硬脂酸鎂1.25過程ix)使克拉維酸鉀、乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉通過#40號篩并混合在一起。x)用異丙醇將步驟(ix)的材料制粒，然后干燥，將顆粒通過#24號篩。xi)將硬脂酸鎂通過糾0號篩，并加入到步驟(x)的材料中，然后混D.膠囊xii)將步驟(viii)的材料與步驟(xi)的材料以1:1混合并填充進硬膠囊中。實施例-10編號成分量/膠囊(mg)1.氧氟沙星200.02.甲基丙烯酸共聚物C型(Eudragit⑧L-100-55)45.03.粗晶纖維素45.04.乳糖15.05.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Solutab⑧)30.06.山俞酸甘油酯2.0過程i)使氧氟沙星、甲基丙烯酸共聚物C型、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉通過#30號篩，然后混合。ii)將山俞酸甘油酯通過弁40號篩，并與步驟(i)的材料混合。iii)將步驟(ii)的材料填充進膠囊中。實施例-11A.顆粒的制備編號成分量/片(mg)1.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林625mg)720.02.聚卡波非(Noveon⑧AA1)145.03.羥丙甲基纖維素E-1515.04.Ponceau4RSupra4.05.微晶纖維素RQ102160.06.淀粉乙醇酸鈉25.07.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-di-so鵬)15.08.山俞酸甘油酯(CompritolATO88)50.09.異丙醇/二氯甲垸在加工過程中消失過程i)使三水合阿莫西林和聚卡波非混合在一起。ii)將羥丙甲基纖維素E-15溶于異丙醇/二氯甲烷的1:2的混合物中。iii)將Ponceau4RSupra通過#100號篩并與步驟(i)的內(nèi)容物混合物。iv)將步驟(iii)的內(nèi)容物用步驟(ii)的內(nèi)容物制粒，并將濕物質(zhì)通過#15號篩。v)將步驟(iv)獲得的濕物質(zhì)干燥并通過存24號篩。Vi)將微晶纖維素、淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、山俞酸甘油酯與步驟(V)的干燥物質(zhì)混合在一起并壓縮成片。B.片劑的包衣編號成分百分數(shù)(^)w/w10.氨基垸基甲基丙烯酸酯聚合物E10.0(EudragitEPO)11.滑石0.612.聚乙二醇40010.013.異丙醇100.014.二氯甲烷300.0過程vii)將氨基垸基甲基丙烯酸酯共聚物E和聚乙二醇400溶于異丙醇和二氯甲烷的混合物中并攪拌30-60分鐘。viii)將滑石通過#200號篩并分散在步驟(vii)的溶液中。ix)將步驟(vi)的片劑用步驟(viii)中獲得的溶液包衣。實施例-12:A.快速釋放部分編號成分量/膠囊(mg)1.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林375mg)435.02.乳糖40.03.淀粉乙醇酸鈉15.04.膠體二氧化硅125.聚維酮K-30206.淀粉5.07.吐溫801.08.純化水在加工過程中消失9.硬脂酸鎂1010.交聯(lián)羧甲基纖維素鈉8.0過程i)使三水合阿莫西林、乳糖、淀粉乙醇酸鈉、膠體二氧化硅混合在一起，并過#30號篩。ii)將聚維酮K-30、淀粉、吐溫80—起溶于純化水中，形成均一溶液。iii)使步驟(i)的材料與步驟(ii)的材料混合，然后干燥并通過#16號篩。iv)將硬脂酸鎂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉通過弁40號篩。v)將步驟(iv)的材料與步驟(iii)的材料混合。B.持續(xù)釋放部分編號成分量/膠囊(mg)11.三水合阿莫西林(相當于阿莫西林375mg)435.012.乳糖一水合物40.013.甲基丙烯酸共聚物A型(Eudragit⑧L-100)60.014.多庫酯鈉5.015.羥丙甲基纖維素12.016.純化水在加工過程中消失17.膠體二氧化硅10.018.硬脂酸鎂8.0過程Vi)將三水合阿莫西林、乳糖一水合物、甲基丙烯酸共聚物A型混合在一起并過#30號篩。vii)將多庫酯鈉、羥丙基甲基纖維素溶于純化水中，獲得均一分散體。viii)將步驟(vi)的材料用步驟(vii)的材料制粒，然后干燥并通過弁24號篩。ix)將膠體二氧化硅和硬脂酸鎂過弁40號篩。x)將步驟(ix)的材料與步驟(viii)的材料混合。C.膠囊xi)將步驟(v)的材料與步驟(x)中獲得的材料混合在一起，并填充進硬膠囊中。權(quán)利要求1.調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其包含至少一種抗生素或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物作為活性成分，所述活性成分用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理，其中該劑型組合物當經(jīng)歷體外溶出研究或當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時，在約30分鐘內(nèi)提供至多約60％的抗生素的釋放和在8小時后提供至少約70％的抗生素的釋放。2.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37土0.5。C并使用900毫升的蒸餾水作為溶出介質(zhì)或在等同條件下進行試驗時，在30分鐘內(nèi)提供至多約60%的P-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放和在8小時后提供至少約70%的(3-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放。3.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物當在健康人群中進行試驗時在給用該劑型至少約0.5小時后提供平均峰血漿濃度(Cn^)。4.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物當在健康人群中進行試驗時在0.5-12小時內(nèi)提供平均峰血漿濃度(Cmax)。5.權(quán)利要求1到4的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物當在人中進行試驗時表現(xiàn)出的阿莫西林的平均峰血漿濃度(Qnax)在約0.1-50jig/ml范圍內(nèi)。6.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900毫升的蒸餾水或0.01N鹽酸作為溶出介質(zhì)進行試驗時，在約30分鐘內(nèi)提供至多約60%的P-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放和在約8小時后提供至少約70%的P-內(nèi)酰胺抗生素的體外釋放，并且該劑型組合物當在健康人群中進行試驗時，在給用該劑型至少約0.5小時后達到平均峰血漿濃度7.權(quán)利要求1到6的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII(槳法)，在75rpm并使用900毫升的pH7.4的磷酸鹽緩沖液進行溶出研究約8小時后提供至少約80%的抗生素的釋放。8.權(quán)利要求l的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物當經(jīng)歷在pH約1到約5.5的溶出介質(zhì)中的體外溶出研究時，在試驗約2小時內(nèi)提供約0-50%的抗生素的釋放和在試驗約8小時后提供大于約40%的活性成分的釋放。9.權(quán)利要求1到8的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中抗生素活性成分選自阿莫西林，氨芐西林，巴氨西林，羧芐西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林，甲氧西林，美洛西林，萘夫西林，苯唑西林，青霉素G，青霉素V，哌拉西林，匹氨西林，匹美西林，替卡西林，克拉維酸；或其它抗生素諸如環(huán)丙沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，等等，或其混合物，或它們的可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或衍生物。10.權(quán)利要求1到9的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中抗生素是阿莫西林或其可藥用鹽，酉旨，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或衍生物。11.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物被設(shè)計用于一天一次或一天兩次給藥，并且該劑型組合物以所需的方式特別是在體內(nèi)釋放阿莫西林，從而在延長時段內(nèi)保持藥物在血漿中的治療水平，沒有與抗生素治療有關(guān)的副作用或者至少使該副作用最小化。12.權(quán)利要求11的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該劑型組合物當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37士0.5。C并使用900毫升的蒸餾水作為溶出介質(zhì)進行試驗時，在0.5小時后提供至少約5%和至多約60%的抗生素的體外溶出；在3小時內(nèi)至少約15%的阿莫西林被釋放；和在6小時內(nèi)至少約60%的阿莫西林被釋放。13.權(quán)利要求1到11的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物包含至少兩種抗生素作為活性成分。14.權(quán)利要求13的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中抗生素活性成分是三水合阿莫西林和克拉維酸鉀。15.權(quán)利要求14的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物包括相當于約300毫克到約1650毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林和相當于約62.5毫克到約300毫克的克拉維酸的克拉維酸鉀，和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑，以及任選的一種或多種其它可藥用賦形劑。16.權(quán)利要求14的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物包括相當于約425毫克到約1500毫克的阿莫西林的三水合阿莫西林和相當于約125毫克到約250毫克的克拉維酸的克拉維酸鉀，和至少一種釋放調(diào)節(jié)劑，以及任選的一種或多種其它可藥用賦形劑。17.權(quán)利要求14或15的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，該劑型組合物包含與至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和一種或多種其它可藥用賦形劑配制的阿莫西林以提供阿莫西林的延長釋放，和與一種或多種可藥用賦形劑配制成立即釋放形式的克拉維酸鉀以提供克拉維酸鹽的立即釋放或快速釋放。18.權(quán)利要求14到17的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中克拉維酸鉀當按照USPApparatusTypeII，在75rpm、37土0.5。C并使用900毫升的蒸餾水或O.OlN鹽酸作為溶出介質(zhì)進行體外試驗時，在約2小時內(nèi)提供至少約20%的抗生素的釋放和在約1到約15小時內(nèi)提供約75%的抗生素的釋放。19.權(quán)利要求1到18的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中抗生素組合物的MIC以上時間(T〉MIC)在濃度為至少約0.25(ig/ml的抗生素的這一MIC下為至少40%。20.權(quán)利要求1到19的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中抗生素組合物在給藥后提供濃度為約0.25ng/ml的抗生素的抗生素活性成分的治療水平達至少約4-6小時或達提供抗生素有效性所需的時間。21.權(quán)利要求1到20的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中所述組合物通過控制峰血漿濃度(Cn^)降低與抗生素有關(guān)的毒副作用，使得盡管抗生素的血漿濃度高于MIC達足夠提供治療效力的時段但是抗生素的濃度在任何時間點都實質(zhì)上低于它們的毒性水平。22.權(quán)利要求1到21的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中釋放調(diào)節(jié)劑是選自聚卡波非和/或聚氧乙烯的粘膜粘附聚合物，它們降低與抗生素治療有關(guān)的副作用，特別是胃腸機能紊亂/失調(diào)。23.權(quán)利要求1到22的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該組合物具有的C^x與MIC的比使得避免抗藥性微生物株的發(fā)展或至少使該發(fā)展最小化。24.權(quán)利要求23的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中Cn^值是MIC值的至少2-3倍。25.權(quán)利要求1到24的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該組合物包含多個粒子，其中每個粒子包含至少一種抗生素或其可藥用鹽，酉旨，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，所述抗生素用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種可藥用賦形劑處理用于控制抗生素的釋放。26.權(quán)利要求1到25的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中釋放調(diào)節(jié)劑選自卡波普；纖維素聚合物；甲基-乙烯基醚和馬來酐的共聚物；腸溶聚合物；透明質(zhì)酸鈉；樹膠；藻酸鹽；聚卡波非；聚氧乙烯；淀粉；右旋糖酐；脫乙酰殼多糖；等等，或其混合物。27.權(quán)利要求1到25的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中釋放調(diào)節(jié)劑包含選自以下的聚合物材料pH依賴性聚合物；非pH依賴性聚合物；可溶脹性聚合物；不可溶脹性聚合物；親水性聚合物；疏水性聚合物和/或一種或多種其它疏水性材料；離子型聚合物；非離子型聚合物；合成或天然多糖，及其混合物。28.權(quán)利要求1到27的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中該劑型另外包含至少一種選自以下的表面活性劑陰離子型表面活性劑，陽離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑，兩性離子型表面活性劑，或其混合物。29.權(quán)利要求1到28的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其中其它可藥用賦形劑選自稀釋劑；崩解劑；粘合劑；填充劑；增量劑；媒介物；有機酸；著色劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；潤滑劑；助流劑；螯合劑；媒介物；增量劑；穩(wěn)定劑；防腐劑；親水性聚合物；溶出增強劑；張力調(diào)節(jié)劑；局麻劑；pH調(diào)節(jié)劑；抗氧化劑；滲透劑；螯合劑；增粘劑；酸;糖醇；還原糖；非還原糖；等等，它們單獨或組合使用。30.制備權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物的方法，該方法包括用至少一種釋放調(diào)節(jié)劑和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑處理抗生素或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，并將其配制成所需的劑型。31.使用權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物預(yù)防、改善和/或治療細菌感染的方法，該方法包括對有需要的對象給用有效量的該組合物。32.權(quán)利要求31的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物，其特別地用于治療常見細菌感染，主要是上呼吸道感染如咽喉痛、急性細菌扁桃腺炎和/或咽炎等等或這些病癥的組合，尤其用于治療由于超過一種的微生物諸如不同的革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌導(dǎo)致的細菌感染。33.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放藥物劑型組合物通過對有需要的對象給用有效量的該組合物而用于預(yù)防、改善和/或治療細菌感染的用途。34.基本上如本文所述并通過實施例說明的藥物組合物和該藥物組合物的制備方法。全文摘要本發(fā)明提供了新型的調(diào)節(jié)釋放藥物組合物，其中該組合物包含至少一種抗生素，優(yōu)選阿莫西林，或其可藥用鹽，酯，多晶型物，異構(gòu)體，前藥，溶劑合物，水合物，或其衍生物，其單獨或與其它抗生素組合作為活性成分，以及至少一種用于控制β-內(nèi)酰胺抗生素釋放的調(diào)節(jié)劑，和任選的一種或多種其它可藥用賦形劑，其中該劑型當經(jīng)歷體外溶出研究或者當經(jīng)歷體內(nèi)試驗時在約30分鐘內(nèi)提供至多約60％的抗生素的釋放和在約8小時后提供至少約70％的抗生素的釋放。另外，本發(fā)明的組合物當在健康人群中試驗時在給用該劑型至少約0.5小時后提供平均峰血漿濃度(C_max)。本發(fā)明還提供了這種劑型的制備方法和使用方法。文檔編號A61K9/22GK101410109SQ200780010596公開日2009年4月15日申請日期2007年3月7日優(yōu)先權(quán)日2006年3月24日發(fā)明者庫爾·昌德·吉恩達爾,拉杰什·賈殷,穆尼什·塔瓦爾申請人:萬能藥生物有限公司