專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于活性分子給藥的穩(wěn)定的納米膠囊體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明針對(duì)納米膠嚢體系，其特征為其在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)具有高穩(wěn)定性。這些體系可用于藥理學(xué)或化妝品活性成分的控釋?zhuān)貏e是高度親脂性的藥理學(xué)或化妝品活性成分的控釋。本發(fā)明尤其針對(duì)包含分散于水相的納米膠嚢的體系、包含該體系的化妝品與藥物組合物，以及其制備方法。
背景技術(shù)：
：用于釋放生物活性藥劑的體系形成了持續(xù)發(fā)展的研究領(lǐng)域。在蓋倫派醫(yī)學(xué)領(lǐng)域公知的是，活性成分，特別是那些高親脂性活性成分，經(jīng)由局部途徑(透皮或經(jīng)粘膜)給藥是特別不適宜的，這是由于其高親脂性使得其實(shí)際上不可能穿過(guò)表皮脂質(zhì)屏障。由于這個(gè)原因，在過(guò)去的二十年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不同的體系以用于此類(lèi)分子的釋放，這些體系允許增加這些藥物在應(yīng)用后的生物利用度和經(jīng)由表皮的吸收。在這些體系中，尤其引人關(guān)注的是諸如脂質(zhì)體、微乳液、納米微球和納米顆粒的膠體體系的制備，該膠體體系由分散于水相的油相組成，其中油相中并入活性成分，7j^相中并入一種或幾種表面活性劑。因此，Calvo等人[乂」PAam.尸A『maco/.，1996，1147-52]公開(kāi)了用于通過(guò)眼部途徑釋放吲哚美辛的膠體體系，該體系由分散于包含泊洛沙姆作為表面活性劑的水相中的卵磷脂和聚-e-己內(nèi)酯的油相組成。就其自身而言，專(zhuān)利申請(qǐng)EP760237涉及用于釋放諸如環(huán)孢菌素的水不溶性物質(zhì)的微乳液，其包含由甘油三酯、卵磷脂和表面活性劑組成的親脂性分散相，以及含有丙二醇的水性親水相。專(zhuān)利申請(qǐng)W097/22358公開(kāi)了微乳液，其中將環(huán)孢菌素溶解于下述體系中所述體系包含由生育酚或其衍生物組成的疏水相，諸如碳酸丙烯酯和聚乙二醇的一系列親水性成分，以及表面活性劑。然而，這類(lèi)膠體體系的主要缺點(diǎn)是其帶有負(fù)的凈電荷，致使其與某些具有陽(yáng)離子特性的生物成分(某些蛋白質(zhì)、鈉和鉀離子)的接觸造成表面電荷中和、體系破壞以及因此造成活性成分損失。另一方面，這些帶負(fù)電的體系還會(huì)受生物膜的靜電斥力作用，這是由于該生物膜也帶有負(fù)電荷。為了克服該局限，已經(jīng)開(kāi)展了重要的研究工作，以開(kāi)發(fā)這樣的膠體體系其帶有正的凈電荷并且從而允許其經(jīng)由具有陽(yáng)離子特性的生物環(huán)境吸收和/或通過(guò)粘附于諸如粘膜和皮膚的生物膜而吸收。專(zhuān)利申請(qǐng)W096/37232涉及基于納米乳液、納米膠嚢和納米顆粒的體系，所述納米顆粒由親脂性?xún)?nèi)核組成并包被有殼聚糖，用于通過(guò)不同途徑的活性成分給藥。在水相中并入親水性殼聚糖聚合物賦予所述體系以正的凈電荷。在此之后，開(kāi)發(fā)了并入該聚合物或其他可提供所需正電荷的聚合物的體系。因此，Calvo等人[Co〃o"尸ofy附.1997，275,46-53]公開(kāi)了與本申請(qǐng)前一段落中所述相同的膠體體系，但還在水相中摻入泊洛沙姆作為表面活性劑，以釋放以地西泮為模型的親脂性分子。在同一領(lǐng)域中，El-Shabouri的科學(xué)論文[/w&m.丄尸/wmflc，2002，％9，101-8]公開(kāi)了其中水相中除了殼聚糖以外，還使用輕基乙酸鈉或明膠A的膠體體系，并分析了其用于環(huán)孢菌素釋^:的能力。同樣，F(xiàn)ilipovic-Grcic的論文[丄Aferaewca;.，2001,75(1)，3-12]涉及基于被殼聚糖包被的脂性核心的粘膜粘附體系，其中并入高分子量標(biāo)記物(異疏氰酸-葡聚糖熒光素)，分析了所述體系在模擬胃液中作為殼聚糖的比例及其分子量的函數(shù)的穩(wěn)定性。然而，與此類(lèi)體系在醫(yī)藥和化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用相關(guān)的重要技術(shù)問(wèn)題涉及其在貯存時(shí)和體內(nèi)用藥后的不穩(wěn)定性。特別地，這些體系的組成在貯存期超過(guò)一個(gè)月或溫度高于室溫的情況下造成活性成分逐漸從親脂相釋^L并移至水相，該活性成分在水相不可溶，導(dǎo)致其沉淀或形成結(jié)晶。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，特別有必要開(kāi)發(fā)穩(wěn)定的納米膠嚢體系，尤其是用于活性親脂性成分釋放的納米膠嚢體系，以及除了對(duì)這些分子具有結(jié)合的高容量并在適當(dāng)?shù)纳锃h(huán)境中釋放之外，還具有明顯提高的貯存和運(yùn)輸穩(wěn)定性的納米膠嚢體，該穩(wěn)定性是從工業(yè)適用性角度的關(guān)鍵表征。另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是這些體系的大部分在諸如高壓滅菌和巴氏消毒的滅菌過(guò)程中都不穩(wěn)定。這些過(guò)程涉及將所述體系在短時(shí)間內(nèi)置于超過(guò)100。C的溫度下。通常，這些強(qiáng)烈的物理?xiàng)l件會(huì)極大地改變不同成分的溶解性，并導(dǎo)致乳液或顆粒的破壞，并形成可能含有活性成分的油相。因此，高度期望發(fā)現(xiàn)用于具有親脂性的活性成分或化妝品成分的控釋的體系，其可以用于局部施藥，并且甚至在進(jìn)行滅菌時(shí)都穩(wěn)定。發(fā)明概述本發(fā)明發(fā)現(xiàn)一種納米膠嚢體系，該體系包含親脂性核心，其含有磷脂成分和含飽和的和/或不飽和的C『C24鏈脂肪酸或其衍生物的油；以及包含殼聚糖和聚環(huán)氧烷的親水相，該體系在水懸液中于正常的貯存條件下，在超過(guò)兩年的時(shí)間內(nèi)具有高度穩(wěn)定性，這體現(xiàn)該體系的工業(yè)和商業(yè)可行性的關(guān)^f建方面。該體系還允許高度親脂性分子的有效結(jié)合和隨后的釋放。源于這些體系的額外優(yōu)勢(shì)是其經(jīng)過(guò)高溫滅菌步驟而保持結(jié)構(gòu)和諸如顆粒尺寸和zeta電位的性質(zhì)的能力。在例如必須滅菌的眼部應(yīng)用時(shí)需要使用時(shí)，這個(gè)方面尤其相關(guān)。此外，使這些體系滅菌的可能性允許減少、在某些情況下消除最終制劑中防腐劑的使用。因此，本發(fā)明的目的包含含有分散于水介質(zhì)中的平均尺寸小于1/xm的納米月交嚢的體系，所述納米膠嚢具有包含下列成分的結(jié)構(gòu)a)親脂相，其含有a.l)至少一種磷脂成分；以及a.2)包含一種或多種飽和的和/或不飽和的(:12《24鏈脂肪酸或其^f汙生物的油；b)親水相，其含有b.l)殼聚糖或其衍生物；以及b.2)聚環(huán)氧烷化合物。在本發(fā)明的一特定實(shí)施方案中，所述納米膠嚢體系在在所述納米膠嚢的親脂相中還包含能夠預(yù)防、緩解或治療疾病的活性親脂分子。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述活性親脂分子是環(huán)孢菌素。在另一特定實(shí)施方案中，所述納米膠嚢體系還包含吸附于所述納米膠嚢表面的具有親水性的生物活性分子，所述分子選自肽、蛋白質(zhì)、激素、抗原/變應(yīng)原、抗體、肝素、DNA、RNA或寡核苷酸。本發(fā)明的第二目的涉及包含前文定義的體系的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的涉及包含前文定義的體系的化妝品組合物。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，所述化妝品組合物還能夠并入化妝品活性分子。本發(fā)明的最后目的涉及制備前文定義的體系的方法，該方法包括a)通過(guò)將磷脂成分和油，以及任選的作為活性成分的親脂性分子溶解于有機(jī)溶劑中而制備親脂相；b)通過(guò)將殼聚糖和聚環(huán)氧烷化合物溶解于水中而制備親水相；c)將兩相均加熱至40。C至60°C;d)使親脂相和親水相混合，伴隨納米膠嚢的自發(fā)形成；e)有機(jī)溶劑的清除。本發(fā)明的體系和組合物尤其適用于并入納米膠嚢親脂相的親脂性生物活性分子的給藥。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的體系包含分散于水介質(zhì)的納米膠嚢，其中所述納米膠嚢具有包含親脂相和親水相的結(jié)構(gòu)，其中親脂相中能夠并入活性成分。術(shù)語(yǔ)"納米膠嚢"應(yīng)被理解為被親水相包圍的親脂性的內(nèi)核，所述親水相包含"包封"所述內(nèi)核的帶正電荷的殼聚糖。納米膠嚢分散于水介質(zhì)中，其中所述水介質(zhì)可以包含額外量的溶解的殼聚糖和/或其他親水性聚合物。納米膠嚢的不同親脂性和親水性成分之間造成的離子相互作用產(chǎn)生特征性的物理實(shí)體，其是獨(dú)立的和可觀察的，其平均尺寸小于1pm，即平均尺寸為1nm至999nm。"平均尺寸"應(yīng)被理解為納米膠嚢群體的平均直徑，該納米膠嚢群體包含在水介質(zhì)中一起運(yùn)動(dòng)的親脂相和親水相。這些體系的平均尺寸能夠通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行測(cè)量，這些方法描述于例如下文的實(shí)驗(yàn)部分。本發(fā)明的體系的納米微粒的特征是其具有小于limi的平均尺寸，優(yōu)選地其具有l(wèi)nm至999nm的平均尺寸，優(yōu)選其具有50nm至800nm的平均尺寸。膠嚢的平均尺寸主要受以下因素的影響磷脂成分的量(量越多，得到的尺寸越小)，殼聚糖的量和分子量(量或分子量增多，尺寸增加)，所用的油的密度以及制備過(guò)程的參數(shù)，例如混合過(guò)程中的攪拌速度和兩相溫度。此外，由于殼聚糖的胺基團(tuán)，所述納米膠嚢可以帶有表面電荷(通過(guò)zeta電位測(cè)定)，其大小在+1mV到+70mV之間變化。親脂相存在于納米膠嚢中的親脂相包含至少一種磷脂成分以及由一種或多種飽和的和/或不飽和的(:12《24鏈脂肪酸或其衍生物組成的油。其功能是當(dāng)在藥理學(xué)和化妝品意義上具有活性的活性親脂性成分存在時(shí)將其容納，并隨后在適當(dāng)?shù)纳锃h(huán)境中將其釋放。磷脂成分本說(shuō)明書(shū)中的磷脂成分應(yīng)被理解為一類(lèi)離子型脂質(zhì)，其最簡(jiǎn)單的形式包含與兩分子脂肪酸(l,2-二酰基甘油)和一個(gè)磷脧基團(tuán)結(jié)合的甘油。通常，磷酸基團(tuán)通過(guò)磷酸二酯鍵與另一組原子結(jié)合，該另一組原子通常含有氮，例如膽堿、絲氨酸或乙醇胺，并且很多時(shí)候帶有電荷。其他磷脂衍生自氨基醇鞘氨醇或二氫鞘氨醇(鞘脂類(lèi))，并不必須來(lái)自甘油。得到的化合物由于脂肪酸鏈而具有親脂性部分，并且由于磷酸基團(tuán)和電荷而具有親水性部分。在本發(fā)明的體系中，磷脂成分優(yōu)選磷酸甘油酯、鞘脂類(lèi)、腦磷脂或其混合物。諸如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰膽堿或磷脂酸的磷酸甘油酯，是由脂肪酸、甘油、磷酸和醇(例如膽堿、絲氨酸、乙醇胺、甘油或肌醇)所形成的脂質(zhì)。諸如鞘磷脂的鞘脂類(lèi)由鞘氨醇、脂肪酸、磷酸以及醇或氨基醇形成。腦磷脂由甘油、磷酸、兩種脂肪酸以及兩種醇?jí)A(膽堿和鞘氨醇)形成。在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，磷脂成分包含磷酸甘油酯。更優(yōu)選地，其包含選自磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰膽堿和磷脂酸或其混合物的磷酸甘油酯。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，磷脂成分是卵磷脂。優(yōu)選使用商業(yè)上可獲得的大豆卵磷脂，盡管也能夠使用蛋黃卵磷脂。卵磷脂是脂類(lèi)化合物的復(fù)雜混合物，其中大部分是磷脂化合物，尤其是磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰膽堿。通常，卵磷脂由其商品名和表示其組成中磷脂酰膽堿百分?jǐn)?shù)的數(shù)字所表示。卵磷脂中磷脂酰膽堿的百分?jǐn)?shù)在35%以及高至幾乎100%之間變動(dòng)，然而在本發(fā)明的卯磷脂中該百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為35%至75%，優(yōu)選為35%和55%。不推薦應(yīng)用具有很高磷脂酰膽堿百分?jǐn)?shù)(高于80%)的卵磷脂，因?yàn)槠湓斐杉{米膠嚢懸液中游離油的存在。在這一點(diǎn)上，有幾種可商購(gòu)的卵磷脂，其特征是磷脂酰膽堿百分?jǐn)?shù)不高于80%。因此，優(yōu)選使用Epikuron135F、Epikuron145V、Epikuron170、LipoidS30、LipoidS45和LipoidS75。類(lèi)似地，磷脂酰膽堿/磷脂酰乙醇胺的比例影響具有適當(dāng)穩(wěn)定性的納米膠嚢的形成。因此，已表明使用Epikuron135F提供最好的穩(wěn)定性結(jié)果，其中組合物中磷脂酰膽堿/磷脂酰乙醇胺的比例大約為7/1,并且磷脂酰膽堿比例大于35%。漁親脂相中包含的油由一種或多種飽和的和/或不飽和的C12-C24鏈脂肪酸或其衍生物組成。所述脂肪酸的實(shí)例包括，但不限于，諸如月桂酸、肉豆蔻酸、棕水'司酸、石更月旨酸、acacidicacid、carnacilicacid、araquidicacid、山蓊酸、二十四烷酸或二十六烷酸的飽和脂肪酸；諸如月桂烯酸、棕櫚烯酸、油酸、11-十八碳烯酸、順9-二十碳烯酸、鯨蠟烯酸或芥酸的單不々包和脂肪酸；諸如亞油酸、亞麻酸、7-亞麻酸、StearidonicAcid、araquidonicacid、鰷魚(yú)酸或二十二>友六烯酸的多不飽和脂肪酸。類(lèi)似地，能夠使用這些脂肪酸的衍生物，這個(gè)定義應(yīng)理解為是那些具有高度親脂性，并且作為酸性基團(tuán)與醇類(lèi)或胺類(lèi)反應(yīng)的結(jié)果而產(chǎn)生的化合物，例如所述脂肪酸的酯或酰胺。同樣地，脂肪酸衍生物的定義包括那些具有羥基、醚基或烷基作為烴鏈取代基的脂肪酸、其酯或其酰胺，例如腦酮酸、羥基神經(jīng)酸、蓖麻油酸、結(jié)核硬脂酸或植烷酸；或那些烴鏈中具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的脂肪酸，例如乳桿菌酸或大風(fēng)子油酸。一般地說(shuō)，能夠使用任何蔬菜油，例如葵花籽油、玉米油、豆油、棉油、花生油、豆油、月見(jiàn)草油、橄攬油、椰子油、棕櫚油、火麻仁油、甜杏仁油、小麥胚芽油、玉米胚芽油、可可脂油、澳洲堅(jiān)果油、杏仁油、垮梨油、金盞花油、葡萄籽油、芝麻油、霍霍巴油、榛果油，等等。出人意料地，發(fā)現(xiàn)如果與本領(lǐng)域使用的其他油、例如商業(yè)上稱(chēng)為Migliol或Labrafac的油相比，在納米膠嚢的組成中并入這種類(lèi)型的油與賦予體系長(zhǎng)時(shí)間的高穩(wěn)定性特別相關(guān)。特別地，使用在加速條件下模擬的測(cè)定已觀察到本發(fā)明的體系于約37°C的溫度下在5-6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定，這等同于在室溫下正常貯存條件下的幾乎兩年。當(dāng)此結(jié)果與諸如Migliol840和LabrafacLipophile(由飽和的CVdo鏈脂肪酸的二酯或甘油三酯的混合物組成)的其它類(lèi)型的油的結(jié)果對(duì)比時(shí)，可看到所述體系的穩(wěn)定性增加高至6倍。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，包含在親脂相中的油是蓖麻油。所述的油通過(guò)蓖麻子冷榨獲得，然而其是可商購(gòu)的產(chǎn)品。其具有長(zhǎng)鏈脂肪酸(C!6-ds)的組成2%(最大量)棕櫚酸，2.5%(最大量>5更脂酸，2.5-6.0%油酸，2.5-7.0%亞油酸，1%(最大量)亞麻酸以及85-92%蓖麻油酸。親水相親水相包含殼聚糖或其衍生物和作為表面活性劑的聚環(huán)氧烷化合物，以及水。該相的功能可能是包被納米膠嚢，以及為其提供正電荷，使其能夠經(jīng)由陽(yáng)離子性的生物環(huán)境吸收，或在其上吸附。殼聚糖殼聚糖是衍生自曱殼質(zhì)(聚-N-乙?；?D-葡糖胺)的天然來(lái)源的聚合物，其中N上乙?；闹匾糠忠驯凰夥磻?yīng)除去。脫乙?；潭葍?yōu)選高于40%,更優(yōu)選高于60%。在一變體中為60-98%。因此其具有氨基多糖結(jié)構(gòu)及陽(yáng)離子性質(zhì)。其包含具有通式(I)的單體單元的重復(fù)以及m個(gè)氨基集團(tuán)被乙?；膯卧?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中n為整數(shù)。n+m的和代表聚合度，即殼聚糖鏈中單體單元的數(shù)目。用于得到本發(fā)明納米膠嚢的殼聚糖具有2至2000kDa的分子量，優(yōu)選為2至500kDa，更優(yōu)選為5至150kDa?？捎玫纳虡I(yè)殼聚糖的實(shí)例為可由NovaMatrix，Dra證en,Norway獲得的UPG113、UPCL213及UPCL113。還能夠使用殼聚糖衍生物作為殼聚糖之外的選擇，其被理解為殼聚糖中的一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)氨基基團(tuán)被修飾以提高殼聚糖的溶解性或增加其粘附性。這些衍生物包括乙酰化的、烷基化的或磺化的殼聚糖、石危醇化衍生物以及其它，如Roberts,C/n'""CAemW^，Macmillan,1992,166中所述。優(yōu)選地，當(dāng)使用衍生物時(shí)，其選自O(shè)-烷基醚、O-酰基酯、三曱基殼聚糖、用聚乙二醇修飾的殼聚糖等。其它可能的衍生物為鹽，如檸檬酸鹽、硝酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽等。在任何情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員了解如何鑒別能夠在殼聚糖上進(jìn)行而不影響最終制劑的穩(wěn)定性和商業(yè)可行性的修飾。聚環(huán)氧烷化合物就其自身而言，聚環(huán)氧烷化合物應(yīng)被理解為非離子性的合成親水性聚合物，其結(jié)構(gòu)中具有環(huán)氧烷單元，優(yōu)選使用聚氧乙烯(PEO)或環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)共聚物。在后者中，當(dāng)使用PEO和PPO共聚物時(shí)，共聚物中PEO的比例可以在10%至80%重量比的范圍內(nèi)變動(dòng)，其余部分(最高100%)為PPO。這些聚合物以不同分子量上市，然而在本發(fā)明中優(yōu)選使用分子量1000至25000的聚氧乙烯化衍生物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述聚氧乙烯化衍生物是三嵌段共聚物(PEO-PPO-PEO),例如商品名為泊洛沙姆的共聚物。用例如普朗尼克F68(泊洛沙姆188)得到好的結(jié)果。聚環(huán)氧烷化合物在體系中用作表面活性劑，其存在對(duì)于賦予所述體系穩(wěn)定性是特別必要的。否則，納米膠嚢在其貯存過(guò)程中會(huì)聚集。因此，如果其不存在，在37。C下兩周以后可觀察到顆粒尺寸的增加。此外，由表I能夠觀察到，已有可能表明這種化合物的并入幾乎不影響所形成的納米膠嚢的尺寸。表I:泊洛沙姆的用量對(duì)納米膠嚢穩(wěn)定性的影響泊洛沙姆(mg)起始尺寸37°C下2周后的尺寸0492754125482475205439442500410423在本發(fā)明的變化形式中，所述體系具有一部分磷脂成分，優(yōu)選相對(duì)于包括水在內(nèi)的體系總重量的0.1%至10%的重量比，優(yōu)選0.5%至5%,更優(yōu)選1%至2.5%重量比。不推薦小于0.1%的磷脂成分比例，因?yàn)槠鋾?huì)導(dǎo)致納米膠嚢懸浮液中存在游離的油；相反，比例高于10%能夠?qū)е骂w粒與非包封體系的形成，因?yàn)閹в姓姾傻臍ぞ厶桥c帶有負(fù)電荷的脂質(zhì)成分相互作用。另一方面，在本發(fā)明的另一變化形式中，體系中油的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的體系總重量的1%-20%重量比，優(yōu)選2.5%至10%重量比。更少的量涉及能夠被包封的活性成分的減少，而較大的量使得必須提高諸如磷脂成分的其他成分的比例以避免體系中游離油的存在。在本發(fā)明的另一變化形式中，殼聚糖或其衍生物的比例優(yōu)選為相對(duì)于包括水在內(nèi)的體系總重量的0.05%至10%重量比，優(yōu)選0.1%至2%，更優(yōu)選0.25%至1%。比所述比例高的比例造成懸浮液粘度增加，這可能對(duì)某些應(yīng)用有利，但卻顯著妨礙溶劑去除階段和制劑濃度。就其自身而言，聚環(huán)氧烷化合物的比例優(yōu)選為0.05%至10%重量比，優(yōu)選0.1%至5%重量比，更優(yōu)選1%至2.5%。在所有情況下，其余部分主要是納米膠嚢分散于其中的純水。這并不意味著沒(méi)有其他成分存在于納米膠嚢中(一種或多種親脂性活性成分，化妝品成分等)、存在于納米膠嚢分散于其中的水介質(zhì)中(稠化劑、防腐劑、香料等)或吸附于納米膠嚢上(親水性活性成分、透明質(zhì)酸等)。在本發(fā)明體系的一變化形式中，納米膠嚢分散于水介質(zhì)中，所述水介質(zhì)還包含親水性聚合物，該親水性聚合物的作用是賦予體系粘性，很大程度地提高其密度。加入該成分是因?yàn)樵谀承┣闆r下將納米膠嚢體系分散于本發(fā)明的水介質(zhì)中導(dǎo)致以其應(yīng)用的觀點(diǎn)來(lái)看太稀薄，特別是在需要生產(chǎn)諸如凝膠、乳膏、軟膏或香膏的半固體藥物組合物或化妝品組合物時(shí)。在具有稠化性質(zhì)的親水性聚合物中，可以使用碳水化合物及衍生物、羧酸、諸如聚乙烯醇的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮衍生物、殼聚糖或其衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇、透明質(zhì)酸或其混合物，等等。本發(fā)明的另一變化形式在形成納米膠嚢后根據(jù)水介質(zhì)的不同性質(zhì)和功能在水介質(zhì)中加入透明質(zhì)酸或其鹽。一方面，其吸附在納米膠嚢上，改變其某些性質(zhì)，如電荷。另一方面，已發(fā)現(xiàn)其能夠增加與細(xì)胞膜和粘蛋白(存在于粘液中的蛋白)的相互作用。此外，根據(jù)用量，其能夠保持溶解在水介質(zhì)中并有助于調(diào)節(jié)體系的粘度。在任何情況下，已發(fā)現(xiàn)其不對(duì)體系的性質(zhì)、尤其是體系尺寸和zeta電位的測(cè)量產(chǎn)生副作用，如表II所示。表II.并入透明質(zhì)酸后納米膠嚢的尺寸和zeta電位殼聚糖:透明質(zhì)酸(mg)尺寸(nm)Zeta電位(mV)50:0330+61.650:10312+51.050:20372+38.150:30481+29,3本發(fā)明的體系的一個(gè)更令人感興趣的應(yīng)用是用于親脂性分子的給藥，特別是當(dāng)其是藥理學(xué)或化妝品活性化合物時(shí)。本發(fā)明中描述的體系具有在納米膠嚢內(nèi)部締合生物活性親脂性分子的高能力。15因此，本發(fā)明的納米膠嚢體系還可在親脂相中包含能夠預(yù)防、緩解或治療疾病的生物活性親脂分子。術(shù)語(yǔ)"生物活性親脂分子"涉及任何用于處理、治療、預(yù)防或診斷疾病或用于改善人和動(dòng)物的生理和心理健康的具有親脂性的物質(zhì)。這些具有親脂性的分子可包括蛋白質(zhì)、肽、脂質(zhì)、修飾的寡核苷酸(親脂化的)、糖皮質(zhì)激素、諸如維生素A、D、K和E的親脂性維生素、抗真菌劑、抑菌劑、愈合劑、抗組胺劑、麻醉劑、止癢劑、抗生素、抗病毒劑、防腐劑、抗痤瘡劑、褪色劑、抗皮質(zhì)溢劑、免疫抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎藥物(NSAIDs)和Capsilum來(lái)源的抗炎藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物活性親脂分子為環(huán)孢菌素。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物活性親脂分子為糖皮質(zhì)激素，例如氫化可的松、潑尼松、氟替卡松、潑尼松龍、曲安西龍、曲安奈德、地塞米+〉、倍他米+>、倍氯米松、二丙酸倍氯米松。在優(yōu)選的變化形式中，所述糖皮質(zhì)激素是戊酸倍他米松。納米膠嚢中包封的活性成分的比例可以是相對(duì)于包括水在內(nèi)的體系總重量最高5%的重量比；更大的量會(huì)降低體系的穩(wěn)定性，并且需要加入更多量的磷脂成分以包封所有活性成分。然而，在每一情況下適當(dāng)?shù)谋壤蕾?lài)于待包封的活性成分。在包封作為活性成分的環(huán)孢菌素的具體情況下，其在所述體系中的比例優(yōu)選為0.01%至5%重量比，更優(yōu)選為0.1%至2%重量比。當(dāng)并入戊酸倍他米松時(shí)，該成分包括在體系中的百分比優(yōu)選為0.01%至3%，更優(yōu)選為0.05%至0.5%。在本發(fā)明的另一方面，包含納米膠嚢的體系還能夠用于不具有高度親脂性的活性成分的給藥。在這種情況下，它們被包封在納米膠嚢中，但吸附在后者表面。該變化形式可用于制備用于親水性生物活性分子給藥的穩(wěn)定體系，所述親水性生物活性分子例如肽、蛋白質(zhì)、激素(胰島素、LRH、LD等)、根據(jù)目標(biāo)是產(chǎn)生免疫反應(yīng)還是耐受的抗原/變應(yīng)源(鈥類(lèi)毒素、白喉毒素等)、抗體、肝素(低分子量的和未分餾的)、DNA、RNA和寡核苷酸，等等。本發(fā)明的第二目的涉及包含上文所定義的納米膠嚢體系的藥物組合物。藥物組合物的實(shí)例包括用于口服、含服、舌下、局部、目艮、鼻或陰道給藥的任何液體組合物(即納米膠嚢的懸浮液或^t液)，或用于局部、眼、鼻或陰道給藥的任何凝膠、乳膏、軟膏或香膏形式的組合物。在優(yōu)選的方面，所述制劑經(jīng)粘膜給藥。納米膠嚢的正表面電荷通過(guò)其與帶負(fù)電的粘膜和上皮細(xì)胞表面的相互作用為藥物提供在粘膜表面上的更好吸附。在另一優(yōu)選方面，所述制劑經(jīng)皮內(nèi)或透皮給藥，應(yīng)被理解為透過(guò)皮膚或在皮膚上給藥。該給藥形式特別相關(guān)，因?yàn)楸景l(fā)明的體系不僅有助于藥物經(jīng)透皮途徑吸收和滲透，而且有助于體系在皮膚表面的粘著和隨后活性成分的控釋("貯存"型)。由于其在皮膚上給藥或透過(guò)皮膚給藥中的良好性能，以及由于其長(zhǎng)期穩(wěn)定性，本發(fā)明的納米膠嚢體系還非常適于化妝品應(yīng)用。因此，本發(fā)明的另一目的為包含前面定義的納米膠嚢體系的化妝品組合物。這些化妝品組合物包括任何液體組合物(納米膠嚢的懸浮液或分散液)或包含本發(fā)明體系并以凝膠、乳膏、軟膏或香膏形式存在的用于局部給藥的任何組合物。所述組合物的特征在于，即使當(dāng)其不締合任何的化妝品活性分子時(shí)，其也具有軟化、保護(hù)和^^復(fù)性質(zhì)。在本發(fā)明的一變化形式中，所述化妝品組合物也可以并入親脂性活性分子，盡管其不具有任何治療效果，但其具有作為化妝品的性質(zhì)。可被并入納米膠嚢的活性分子包括軟化劑、防腐劑、香味物質(zhì)、抗痤瘡劑、抗真菌劑、抗氧^f匕劑、除臭劑、止汗劑、祛屑劑、纟逸色劑、抗皮脂溢劑、染料、曬黑霜、紫外光吸收劑、酶、香味物質(zhì)，等等。藥物和化妝品組合物還可包含pH控制劑，例如避免組合物的pH降至低于5的緩沖劑；抑制磷脂成分和油氧化的抗氧化劑；以及避免制劑中重要結(jié)構(gòu)性改變的防腐劑。因此，在一變化形式中，在親脂相中使用檸檬酸鹽緩沖劑，其具有控制pH和同時(shí)作為抗氧化劑的雙重功能；并在親水相使用對(duì)羥基苯甲酸酯作為防腐劑。根據(jù)其結(jié)構(gòu)，這些附加成分可以存在于含有納米膠嚢的相中，或者存在于其中分散有納米膠嚢的水介質(zhì)中，或者完全或部分地吸附在納米膠嚢上。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定使用何種附加成分，以及其是否必要，它們中有很多常用于藥物和化妝品組合物中。本發(fā)明的最后一個(gè)目的涉及制備上文所定義的包含納米膠嚢的本發(fā)明體系的方法。一方面，所述步驟包含通過(guò)將磷脂成分和油溶解于有機(jī)溶劑中以制備親脂相。任選的親脂性藥物或化妝品活性成分的并入是通過(guò)將其與磷脂成分和油一起溶解于親脂相中而進(jìn)行，而不考慮成分加入溶液的次序。有機(jī)溶劑的選擇在很大程度上取決于并入的活性成分。盡管優(yōu)選使用藥物可接受的有機(jī)溶劑，例如乙醇和異丙醇，在某些情況下，比如當(dāng)希望包封環(huán)孢菌素時(shí)，會(huì)選用丙酮，因?yàn)槿缦卤硭?，與環(huán)孢菌素具有高親和力的溶劑，如乙醇或異丙醇，在隨后水相與親脂相混合的過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致活性成分?jǐn)U散至水相。表III.環(huán)孢菌素的量與有機(jī)溶劑類(lèi)型對(duì)納米膠嚢形成的影響環(huán)孢菌素加載量有機(jī)溶劑溫度殼聚糖結(jié)果乙醇聚集1%異丙醇聚集丙酮50°C100毫克納米膠嚢0.5%丙酮納米膠嚢2%丙酮聚集優(yōu)選使用有機(jī)溶劑的最小可能量，因其在剩下的步驟中必須被進(jìn)一步全部或部分去除。在具體實(shí)施方案中，將有機(jī)溶劑加入至0.005%至0.015%重量比的磷脂成分、約0.025%重量比的油以及0.0025%至0.005%重量比的活性成分中，所有的百分?jǐn)?shù)均相對(duì)于有機(jī)溶劑的總重量而測(cè)定。另一方面，通過(guò)將殼聚糖和聚環(huán)氧烷化合物溶于水而制備親7jC相。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，將0.0005%至0.002%重量比的殼聚糖和0.001%和0.005%重量比的聚環(huán)氧烷化合物溶于水，所有的百分?jǐn)?shù)均相對(duì)于水的總重量而測(cè)定。隨后，將兩相均加熱至40°C至60°C的溫度，優(yōu)選至50。C，然后將其混合。這是出乎意料的，因?yàn)椴⒉黄谕谠摐囟确秶纬杉{米膠嚢和穩(wěn)定體系。已經(jīng)有可能觀察到如果在高于該最大值加熱，所得到的制劑會(huì)因?yàn)樵趹腋∫褐写嬖谟坞x的油而不適用。相反，如果在40°C以下加熱，則觀察到親脂性成分開(kāi)始凝固。能夠通過(guò)在有機(jī)相中加入水相，或在水相中加入有機(jī)相而進(jìn)行該混合階段，因?yàn)榧尤氪涡虿挥绊戵w系性質(zhì)。兩相一經(jīng)混合，納米膠嚢就通過(guò)溶劑替換過(guò)程而自發(fā)形成，其中當(dāng)一相并入另一相時(shí)，有機(jī)溶劑擴(kuò)散至水相，形成由磷脂成分、油和任選的活性成分組成的脂質(zhì)小滴。任選的活性成分的特征為其是高度負(fù)電性的，造成殼聚糖在其周?chē)杆俣ㄎ?，這是通過(guò)由該聚合物的正電荷而引起的離子相互作用，這也使得體系的表面電荷也為正性。一旦納米膠嚢形成，則通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法去除所用的有機(jī)溶劑。去除有機(jī)溶劑是因?yàn)椴唤ㄗh其在藥物制劑中存在。隨后，納米膠嚢體系制備中一典型的步驟是將其濃縮以提高組分濃度。本發(fā)明中觀察到能夠?qū)⒊跏俭w積出乎意料地濃縮至比納米膠嚢制劑體積低17倍，低于這個(gè)體積體系會(huì)開(kāi)始失去穩(wěn)定性。去除有機(jī)溶劑或濃縮階段之后，能夠加入上文所述的附加藥劑(稠化劑、透明質(zhì)酸或其鹽、防腐劑等)。如果將體系用于非親脂性生物活性分子的給藥，其可在納米膠嚢形成之后或去除有機(jī)溶劑之后加入。此外，已出乎意料地觀察到分散于本發(fā)明的水相中的納米膠嚢體系可以進(jìn)行高溫滅菌過(guò)程而不影響其穩(wěn)定性。所述過(guò)程包括，例如，高壓滅菌過(guò)程、間歇滅菌、HTST(高溫短時(shí)間)和UHT(超高溫)。這些過(guò)程是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，其進(jìn)行的目的在于能夠?qū)⒈景l(fā)明的體系用于諸如眼部途徑應(yīng)用情況下的需要滅菌的應(yīng)用中。類(lèi)似地，源自該特征的另一優(yōu)勢(shì)是允許顯著降低針對(duì)其他給藥途徑在商業(yè)制劑的生產(chǎn)中防腐劑的使用。通常用于高溫滅菌的條件可導(dǎo)致納米膠嚢的溶解并因此造成活性成分的釋放。然而，已有可能觀察到本發(fā)明的納米膠嚢在滅菌過(guò)程之后保持其尺寸和表面電荷，并且未觀察到體系中出現(xiàn)活性成分的晶體。這表明沒(méi)有所述的活性成分從納米膠嚢中釋放至水相。作為附加的特征，經(jīng)歷滅菌過(guò)程的體系在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)也保持穩(wěn)定是非常重要的，如本發(fā)明所附的實(shí)施例中所示，已經(jīng)在加速測(cè)試中證實(shí)其在37°C下至少4個(gè)月的穩(wěn)定性，這等同于正常條件下超過(guò)一年，因而證實(shí)這些體系在工業(yè)上和商業(yè)上的可4亍性。下文描述了一些示例性的實(shí)施例，其顯示本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，然而，實(shí)施例作為下文詳述的實(shí)施例的通用方法，從尺寸、zeta電位(或表面電荷)、包封效率以及環(huán)孢菌素A結(jié)晶存在的角度，對(duì)納米膠嚢進(jìn)行表征。在Heidolph爐(Titramax1000)中進(jìn)行納米膠嚢的穩(wěn)定性研究，在Presoclave75(Selecta)中進(jìn)行高壓過(guò)程。寸吏用光子相關(guān)光i普法(PCS;ZetaSizer，Nanoseries,Nano-ZS,MalvernInstruments,UK)進(jìn)行在！分^^則定，以獲得納米微粒群體的平均尺寸。4吏用激光多普勒測(cè)速法(LDA;ZetaSizer,Nanoseries,Nano-ZS,MalvernInstruments,UK)測(cè)量ZWa冶位。將樣品稀釋于超純水中以測(cè)定電泳遷移率。視覺(jué)評(píng)估自殼聚糖納米膠嚢中的豕孩麥,v4和A^倍必^松的舉放，觀察是否在7jc相中形成結(jié)晶，并用HPLC對(duì)環(huán)孢菌素濃度進(jìn)行定量(夕卜相中最大溶解度為16/ig/ml),或根據(jù)包封的活性成分，對(duì)戊酸倍他米松進(jìn)行定量(外相中最大溶解度為5gg/ml)的濃度。這樣，如果外相中定量的量等于活性成分的最大溶解度，則推測(cè)存在結(jié)晶的形成，盡管其不可見(jiàn)。實(shí)施例中所用的殼聚糖(ProtasanUPClU3)來(lái)自NovaMatrix-FMCBiopolymer，環(huán)孢菌素A來(lái)自LCLaboratories,戊酸倍他米松來(lái)自Guinama，蓖麻油來(lái)自Galindo,褲脂酰膽堿來(lái)自Degussa(Epikuron135F),泊洛沙姆188來(lái)自BASF公司，丙酮來(lái)自Vorquimica(Analema)，以及所用的其余產(chǎn)品來(lái)自SigmaAldrich,蔗糖，葡萄糖和甘露醇。實(shí)施例1帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢在37°C的懸浮液中的穩(wěn)定性研究如下所述制備帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢a)用250mg卵磷脂，0.5ml蓖麻油，50mg或100mg環(huán)孢菌素A和25ml丙酮制備油相。b)用50mg殼聚糖，125mg泊洛沙姆188和100ml蒸餾水制備水相。c)將油相和水相均加熱至50°C,然后將有機(jī)相加入至t)c相，納米膠嚢自發(fā)形成。隨后，通過(guò)在真空中加熱(37。C)去除丙酮，隨后濃縮剩余的體積直至保留10mL水。所制備的納米膠嚢具有小于l微米的納米尺寸，更具體地，200nm至700nm;正的zeta電位(+10mV至+70mV);幾乎100%的環(huán)孢菌素A包封效率(在活性化合物的降解與提取后直接定量，以及在外水相的量化后間接定量得到此數(shù)據(jù))。對(duì)那些納米膠嚢進(jìn)行穩(wěn)定性研究，在研究過(guò)程中將其于37°C貯存6個(gè)月，每隔一個(gè)月測(cè)量顆粒尺寸、zeta電位以及水相中存在的環(huán)孢菌素。由于環(huán)孢菌素不溶于水，在不穩(wěn)定的情況下有沉淀的傾向并引起可見(jiàn)結(jié)晶的出現(xiàn)。表IV:貯存于37°C的帶有環(huán)孢菌素A(1%)的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值±<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>如表IV所示，帶有1%環(huán)孢菌素的納米膠嚢保持小于1微米的直徑與正的zeta電位，并且在37。C下至少穩(wěn)定兩個(gè)月。表V:貯存于37°C的帶有環(huán)孢菌素A(0.5%)的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值±SD)。37。C下的時(shí)間尺寸Zeta電位環(huán)孢菌素A晶外水相中的(月)(nm)(mV)體的存在濃度0452±11+36±4否<16/ig/ml2601±28+21±5否<16jLtg/ml3585±13+30±1否<16/ig/ml4490±4+28±2否<16jng/ml5396±4+29士5否<16/xg/ml由表V可見(jiàn)，并入環(huán)孢菌素A(0.5。/。)的殼聚糖納米膠嚢在37°C下至少穩(wěn)定5個(gè)月，保持小于lpm的直徑，正性zeta電位，并且無(wú)環(huán)孢菌素A晶體形成，表明分子保持在納米膠嚢的油內(nèi)核中。該體系在尺寸和電位方面至少穩(wěn)定6個(gè)月(本研究的最長(zhǎng)時(shí)間)。實(shí)施例2帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢對(duì)于高壓滅菌的穩(wěn)定性研究根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法制備帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢，然后將一份進(jìn)行高壓滅菌過(guò)程(120。C,20分鐘)。本研究的主要目的在于評(píng)估納米膠嚢的尺寸和電位在高壓滅菌過(guò)程中是否被改變。表VI:高壓滅菌過(guò)程之后帶有環(huán)孢菌素A(1%)的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值±SD)。尺寸(nm)Zeta電位(mV)環(huán)孢菌素A晶體的存在外水相中的濃度高壓滅菌過(guò)程之前575±5+42.1±0.7否<16]Lig/ml高壓滅菌過(guò)程之后591±11+46.2±0.8否<16/xg/ml由表VI可見(jiàn)，經(jīng)過(guò)高壓滅菌過(guò)程之后，納米膠嚢保持其尺寸和表面電荷。此外，經(jīng)過(guò)高壓滅菌過(guò)程之后未出現(xiàn)環(huán)孢菌素A結(jié)晶，顯示活性分子從納米膠嚢中無(wú)顯著釋放至水相。實(shí)施例3高壓滅菌的帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢在37°C的懸浮液中的穩(wěn)定性研究根據(jù)實(shí)施例1中所述的方法制備帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢，然后根據(jù)實(shí)施例2中所述的方法高壓滅菌，并在37。C下貯存5個(gè)月。為評(píng)估該體系的穩(wěn)定性，每隔1個(gè)月測(cè)量顆粒尺寸、zeta電位以及環(huán)孢菌素晶體在水相中的存在。表VII:高壓滅菌并貯存于37。C下的帶有環(huán)孢菌素A的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值土SD)o_<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>包凈皮有殼聚糖并經(jīng)高壓滅菌的帶有環(huán)孢菌素A的納米膠嚢在37°C至少穩(wěn)定4個(gè)月(表vn)。實(shí)施例4帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢的制備如下所述用戊酸倍他米松制備殼聚糖納米膠嚢a)用250mg卵磷脂，0.5ml茺麻油，100mg戊S吏倍他米松和25ml丙酮制備油相。b)用50mg殼聚糖，I"mg泊洛沙姆"8和100ml蒸餾水制備水相。c)將油相和水相均加熱至50。C,然后將有機(jī)相加入至水相，納米膠嚢自發(fā)形成。通過(guò)加熱(37。C)和真空，將所得乳液濃縮(去除有機(jī)溶劑)至終體積10ml。所制備的納米月交嚢具有小于1樣i米的納米尺寸，并且更具體地，200nm至600nm;正的zeta電位(+25mV至+60mV);99.9%的戊酸倍他米松包封效率(在外水相的量化后間接定量得到此數(shù)據(jù))。更具體地，納米膠嚢的理化表征和包封效率描述于表VIII。表vm:帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢的理化表征和包封效率(平均值士SD)。_尺寸(nm)Zeta電位(mV)包封效率(％)348±71+46.9±1.399.94±0.01實(shí)施例5帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠囊在室溫懸浮液中的穩(wěn)定性研究對(duì)根據(jù)實(shí)施例4中的描述所制備的納米膠嚢進(jìn)行穩(wěn)定性研究，其中將它們于室溫貯藏6個(gè)月，測(cè)量尺寸、zeta電位以及戊酸倍他米松在水相中的存在。如表IX所示，它們保持納米尺寸，正的zeta電位，并且戊酸倍他米柏"f呆留在納米膠嚢的脂質(zhì)內(nèi)核中。表IX:貯存于室溫的帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值土SD)。室溫下時(shí)間(月)粒徑(nm)Zeta電位(mV)外水相中的濃度0383±41+46.9±1.3<5jLtg/ml(0.6/ig/ml)6413±10+48.2±2.6<5jLtg/ml(0.9從g/ml)實(shí)施例624帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢在37°C懸浮液中的穩(wěn)定性研究對(duì)根據(jù)實(shí)施例4中的描述所制備的納米膠嚢進(jìn)行穩(wěn)定性研究，其中將它們于37。C下貯存6個(gè)月，測(cè)量顆粒尺寸、zeta電位以及戊酸倍他米松在水相中的存在。如表X所示，帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢是穩(wěn)定的。表X:貯存于37°C的帶有戊酸倍他米松的殼聚糖納米膠嚢的表征(平均值土SD)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.一種體系，其包含分散于水介質(zhì)中的平均尺寸小于1μm的納米膠囊，其中所述納米膠囊具有包含下列成分的結(jié)構(gòu)a.親脂相，其含有a.1)至少一種磷脂成分；以及a.2)包含一種或多種飽和的和/或不飽和的C12-C24鏈脂肪酸或其衍生物的油；b.親水相，其含有b.1)殼聚糖或其衍生物；以及b.2)聚環(huán)氧烷化合物。2.如權(quán)利要求1所述的體系，優(yōu)選磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、3.如權(quán)利要求2所述的體系，大豆卵磷脂。其中所述磷脂成分包含磷酸甘油酯，溶血磷脂酰膽堿、磷脂酸或其混合物。其中所述磷脂成分包含卵磷脂，優(yōu)選4.如權(quán)利要求3所述的體系，其中所述卵磷脂含有磷脂酰膽堿的比例為35%至75%重量比，優(yōu)選35%至55%。5.如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述油包含荒麻油。6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述聚環(huán)氧烷化合物是聚氧乙烯或環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物。7.如權(quán)利要求6所述的體系，其中所述聚環(huán)氧烷化合物包含泊洛沙姆，優(yōu)選泊洛沙姆188。8.如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述體系中磷脂成分的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的總重量的0.1%至10%重量比，優(yōu)選0.5%至5%,更優(yōu)選1%至2.5%重量比。9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述體系中油的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的總重量的1%至20%重量比，優(yōu)選2.5%至10%，更優(yōu)選4.5%至5.5%重量比。10.如權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述體系中殼聚糖的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的總重量的0.05%至10%重量比，優(yōu)選0.1%至2%,更優(yōu)選0.25%至1%重量比。11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述體系中所述聚環(huán)氧烷化合物的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的總重量的0.05%至10%重量比，優(yōu)選0.1%至5%,更優(yōu)選1%至2.5%重量比。12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述7JC介質(zhì)還包含粘性的親水性聚合物。13.如權(quán)利要求12所述的體系，其中所述粘性的聚合物選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、殼聚糖、泊洛沙姆類(lèi)、聚乙二醇或其混合物。14.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的體系，其還包含透明質(zhì)酸或其任何鹽。15.如權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述納米膠嚢具有1至999納米的平均尺寸，優(yōu)選50至800納米的平均尺寸，更優(yōu)選200至700納米的平均尺寸。16.如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的體系，其中所述納米膠嚢帶有正的表面電荷，優(yōu)選由+1mV至+70mV的zeta電位表示。17.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的體系，其在所述納米膠嚢的親脂相中還包含生物活性親脂分子。18.如權(quán)利要求17所述的體系，其中所述生物活性親脂分子選自蛋白質(zhì)、肽、脂質(zhì)、親脂化的寡核苷酸、糖皮質(zhì)激素、諸如維生素A、D、K和E的親脂性維生素、抗真菌劑、抑菌劑、愈合劑、抗組胺劑、麻醉劑、止癢劑、抗生素、抗病毒劑、防腐劑、抗痤疳劑、褪色劑、抗皮質(zhì)溢劑、免疫抑制劑、非甾體類(lèi)抗炎藥(NSAIDs)和Capsilum來(lái)源的抗炎藥物。19.如權(quán)利要求17或18所述的體系，其中所述納米膠嚢中所述生物活性親脂分子的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的所述體系總重量的最高5%的重量比。20.如權(quán)利要求17所述的體系，其中所述親脂性分子是環(huán)孢菌素。21.如權(quán)利要求20所述的體系，其中所述納米膠嚢中環(huán)孢菌素的比例為相對(duì)于包括水在內(nèi)的所述體系的總重量的0.01%至2%重量比。22.如權(quán)利要求17所述的體系，其中所述親脂性分子是氫化可的松、潑尼松、氟替卡松、潑尼松龍、曲安西龍、曲安奈德、地塞米松、倍他米松、戊酸倍他米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松，優(yōu)選戊酸倍他米松。23.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的體系，其還包含吸附于所述納米膠嚢表面的具有親水性的生物活性分子，所述具有親水性的生物活性分子選自肽、蛋白質(zhì)、激素、抗原/變應(yīng)源、抗體、肝素、DNA、RNA或寡核香酸。24.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所定義的體系。25.如權(quán)利要求24所述的組合物，用于口服、含服、舌下、局部、眼、鼻或陰道給藥。26.化妝品組合物，其包含如權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所定義的體系。27.如權(quán)利要求26所述的組合物，其包含化妝品可接受的親脂性分子，所述化妝品可接受的親脂性分子選自軟化劑、防腐劑、香味物質(zhì)、抗痤瘡劑、抗真菌劑、抗氧化劑、除臭劑、止汗劑、祛屑劑、褪色劑、抗皮脂溢劑、染料、曬黑霜、紫外光吸收劑、酶或香味物質(zhì)。28.如權(quán)利要求24至27中任一權(quán)利要求所述的組合物，其還包含pH控制劑、抗氧化劑或防腐劑。29.制備如權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的體系的方法，其包含a.通過(guò)將所述磷脂成分和所述油以及任選的作為活性成分的親脂性分子溶解于有機(jī)溶劑中而制備親脂相；b.通過(guò)將所述殼聚糖和所述聚環(huán)氧烷化合物溶解于水中而制備親水相；c.將兩相均加熱至40°C至60°C;d.通過(guò)攪拌使所述親脂相和所述親水相混合，伴隨納米膠嚢的自發(fā)形成；e.去除所述有機(jī)溶劑。全文摘要本發(fā)明針對(duì)納米膠囊體系，其特征為其在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)具有高穩(wěn)定性。這些體系可用于高度親脂的藥理學(xué)或化妝品活性成分的控釋。所述體系包含分散于水介質(zhì)中的平均尺寸小于1μm的納米膠囊，其中所述納米膠囊具有下述結(jié)構(gòu)該結(jié)構(gòu)包含含有磷脂成分和一種或多種飽和的和/或不飽和C₁₂-C₂₄鏈脂肪酸或其衍生物的親脂相；以及含有殼聚糖或其衍生物和聚環(huán)氧烷化合物的親水相。文檔編號(hào)A61K9/51GK101426479SQ200780013923公開(kāi)日2009年5月6日申請(qǐng)日期2007年3月12日優(yōu)先權(quán)日2006年3月13日發(fā)明者安娜·伊莎貝爾·維爾佩尼亞,瑪·何賽·阿隆索費(fèi)爾南德斯,西爾維亞·斯瓦里滋盧克申請(qǐng)人:先進(jìn)離體細(xì)胞技術(shù)有限公司