專利名稱：：促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明提供了促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)、以及治療指甲脆化和皮膚狀況的組合物和方法。該組合物通常包含至少一種甲硫氨酸類似物或衍生物。
背景技術(shù)：
：毛發(fā)脫落和脫發(fā)是哺乳動(dòng)物的常見煩惱。超過40%的男性和接近15%的女性會(huì)發(fā)生一定程度的毛發(fā)脫落或脫發(fā)。直到近年來，隨著對(duì)遺傳學(xué)和性激素化學(xué)性質(zhì)的大量了解，才闡明造成毛發(fā)脫落的一些原因。盡管毛發(fā)脫落可能由多種短期情況如化療、發(fā)熱或節(jié)食等導(dǎo)致，但造成人毛發(fā)脫落最普遍原因是遺傳和激素共同造成的。在男性中，這種類型的毛發(fā)脫落，也稱為男性脫發(fā)或雄激素性禿發(fā)，占所有毛發(fā)脫落的95%以上。雄激素性禿發(fā)的確切原因仍舊未知。但顯然的是，除了遺傳原因，雄激素(例如，睪酮和二氫睪酮)水平扮演了重要角色。簡(jiǎn)單地說，個(gè)體的雄激素水平越高則越容易脫發(fā)。在雄激素性禿發(fā)中，產(chǎn)生健康的末稍毛發(fā)的毛囊開始產(chǎn)生具有柔軟羽干的較細(xì)、較短、比較脆弱的毛發(fā)。最終，這些毛囊僅產(chǎn)生細(xì)小的、幾乎看不見的、短的絨毛，或者它們可能徹底死亡。造成常見毛發(fā)脫落形式的就是這些毛囊首先鬢角回縮，然后頂部稀薄，接著頭頂出現(xiàn)禿斑，最終頭頂沒有頭發(fā)。通常，即便遺傳性毛發(fā)脫落程度較為嚴(yán)重，但頭兩側(cè)和后面的頭發(fā)還在。不考慮毛發(fā)脫落或脫發(fā)的確切原因，一點(diǎn)是肯定的無論人吃什么，他們的生活方式如何，或者他們攝取何種維生素，他們長(zhǎng)出的毛囊不會(huì)超過出生時(shí)的約150,000個(gè)。毛囊長(zhǎng)出頭發(fā)。當(dāng)某人的遺傳程序?yàn)樵谶_(dá)到一定年齡停止生長(zhǎng)時(shí)，他們開始產(chǎn)生較薄、較短和較輕的頭發(fā)。最終它們完全停止產(chǎn)生新的頭發(fā)。當(dāng)我們頭部某一部分足夠多的毛囊都這樣做時(shí)，就出現(xiàn)變薄的點(diǎn)。并且，當(dāng)它們都停止產(chǎn)生頭發(fā)時(shí)，就導(dǎo)致了脫發(fā)。由于目前還不能再生新的毛囊，治療方法集中于保存它們。常見的治療方法包括局部治療、藥物治療和毛發(fā)修復(fù)手術(shù)。采用米諾地爾(g卩，由之前的阿普約翰公司(UpJohnCompany)即現(xiàn)在的輝瑞公司(PfizerInc.)以商品名Rogain出售)或非那雄胺(g卩，由默克公司(MerckandCompany)以商品名？1^6￡^@出售)等藥物局部和口服治療能有效治療某些個(gè)體的雄激素性禿發(fā)，但不是對(duì)所有個(gè)體有效。盡管有效，但這兩種藥物有顯著缺點(diǎn)。米諾地爾除了對(duì)于大多數(shù)人來說是昂貴的，它還是血管擴(kuò)張藥，如果其多余量被通過皮膚吸收還可造成心率或血壓改變和胸痛。在男性中，非那雄胺生發(fā)劑可造成性功能障礙、乳腺壓痛，并有可能造成前列腺肥大。盡管毛發(fā)修復(fù)手術(shù)可能是有效的，但它及其痛苦且花費(fèi)巨大。因此需要能有效剌激毛發(fā)生長(zhǎng)、費(fèi)用經(jīng)濟(jì)且?guī)缀鯖]有不良副作用的組合物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)方面包括一種促進(jìn)對(duì)象毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。該方法包括給予對(duì)象甲硫氨酸的羥基類似物及其化學(xué)和物理衍生物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種有效治療脫發(fā)和促進(jìn)對(duì)象毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物。該組合物包含一種結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)中含有甲硫氨酸的羥基類似物及其化學(xué)和物理衍生源(derivative)。本發(fā)明的再一個(gè)方面包括一種選擇性遞送甲硫氨酸的羥基類似物到對(duì)象的皮膚細(xì)胞或毛囊的方法。該方法包括給對(duì)象的皮膚局部施用具有含有甲硫氨酸的羥基類似物的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)的組合物。通常，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)選擇性遞送甲硫氨酸的羥基類似物到對(duì)象皮膚內(nèi)的毛囊或皮膚細(xì)胞。文中更加詳細(xì)地描述了本發(fā)明的其他方面。優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述已發(fā)現(xiàn)某些甲硫氨酸化合物能有效治療脫發(fā)、皮膚狀況和指甲脆化。甲硫氨酸化合物還能有效促進(jìn)或增進(jìn)動(dòng)物的毛發(fā)或毛皮生長(zhǎng)。具體地說，甲硫氨酸化合物通常是甲硫氨酸衍生物或甲硫氨酸類似物。甲硫氨酸化合物可與已知對(duì)于上述任何一種癥狀有效并可通過包括口服、局部和注射在內(nèi)的各種合適方法7給予對(duì)象的其他試劑一起配制。選擇性施用于毛囊細(xì)胞或皮膚細(xì)胞的一個(gè)示例性途徑是將本發(fā)明的組合物封裝在合適的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)內(nèi)。I.甲硫氨酸類似物和衍生物本發(fā)明的一個(gè)方面包括含有至少一種甲硫氨酸衍生物或甲硫氨酸類似物(下文中稱為"甲硫氨酸化合物")的組合物。適用于本發(fā)明組合物的甲硫氨酸化合物通常能促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)或防止毛發(fā)脫落。或者，合適的甲硫氨酸化合物可具有對(duì)抗各種皮膚狀況和/或指甲脆化的功效。W微賓艦顯諷在一個(gè)實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物是式(I)所示的甲硫氨酸亞砜或甲硫氨酸砜*是手性碳；Rj是甲基或乙基；R2是氧或氫；R3是酰基或氫；和n是1-3的整數(shù)。對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物可以是甲硫氨酸亞砜(gP，當(dāng)R2是氫時(shí))或甲硫氨酸砜(即，當(dāng)R2是氧時(shí))。根據(jù)該實(shí)施方式，具有式(I)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(normethionine)(即，n是1)、甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(即，n是3)。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)R3是?；鶗r(shí)，具有式(I)的化合物可以是乙酰甲硫氨酸亞砜或乙酰甲硫氨酸砜。合適的?；睦影柞；?、乙酰基、丙?；顽牾；?。示例性的?；羌柞；鸵阴；?。具有式(I)的化合物也可以是酯衍生物。合適的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯和丁酯。對(duì)于具有式(I)的化合物的各實(shí)施方式，D-和L-異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括具有式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的合適例子包括銨鹽、堿土金屬鹽(例如，鎂和鈣)、堿金屬鹽(例如，鋰、鈉和鉀)、銅鹽、鋅鹽、鈷鹽、鉻鹽、錳鹽和鐵鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，具有式(I)的化合物是r甲硫氨酸亞砜或D-甲硫氨酸亞石鳳(即，A是甲基；R2是氫，R3是氫，且n是2)。在另一實(shí)施方式中，具有式(I)的化合物是L-甲硫氨酸砜或D-甲硫氨酸砜(即，A是甲基；R2是氧，R3是氫，且n是2)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，具有式(I)的化合物是7V-乙酰-L-甲硫氨酸亞砜或,乙酰-D-甲硫氨酸亞砜(即，R,是甲基；112是氫，R3是乙?；襫是2)。在另一實(shí)施方式中，具有式(I)的化合物是TV-甲酰-r甲硫氨酸亞砜或TV-甲酰-D-甲硫氨酸亞砜(即，R是甲基；R2是氫，R3是甲?；?，且n是2)。再在另一實(shí)施方式中，對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物是A^乙酰-^甲硫氨酸砜或iV-乙酰-D-甲硫氨酸砜(即，！^是甲基；R2是氧，R3是乙?；?，且n是2)。在其他實(shí)施方式中，對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物是,甲酰-L-甲硫氨酸砜或W-甲酰-D-甲硫氨酸砜(即，Rj是甲基；R2是氧，R3是甲?；襫是2)。WZ糜術(shù)細(xì)船激在另一實(shí)施方式中，所示甲硫氨酸化合物是式(n)所示乙酰甲硫氨酸衍生物式中:*是手性碳；R4是甲基或乙基;Rs是?；?；n是1-3的整數(shù)。具有式(II)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(g卩，n是l)，甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(g卩，n是3)。合適的?；?g卩，R5)的例子包括甲?；?、乙?；⒈；顽牾；?。示例性的?；羌柞；鸵阴；?。具有式(II)的化合物也可以是酯衍生物。合適的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯和丁酯。對(duì)于具有式(II)的化合物的各實(shí)施方式，D-和r異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括具有式(II)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的合適例子包括銨鹽、堿土金屬鹽(例如，鎂和鈣)、堿金屬鹽(例如，鋰、鈉和鉀)、銅鹽、鋅鹽、鈷鹽、鉻鹽、錳鹽和鐵鹽。在一個(gè)實(shí)施方式中，具有式(II)的化合物是7V-乙酰i-甲硫氨酸或TV-乙酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是乙?；襫是2)。在另一實(shí)施方式中，具有式(I)的化合物是,甲酰-r甲硫氨酸或,甲酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是甲酰基，且n是2)。再在另一實(shí)施方式中，具有式(n)的化合物是W-丙酰-L-甲硫氨酸或W-丙酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是丙?；?，且n是2)。在其他示例性實(shí)施方式中，(即，Rt是甲基；R2是氧，R3是甲?；?，且n是2)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，具有式(II)的化合物是W-琥珀酰i-甲硫氨酸或7V-琥珀酰-D-甲硫氨酸(即，R4是甲基；R5是琥珀?；?，且n是2)。在進(jìn)一步的備選實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物可包含一個(gè)以上甲硫氨酸殘基。文中，所述甲硫氨酸化合物可以是包含約l-5個(gè)甲硫氨酸殘基的肽。在其他實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物可以是包含約2-4個(gè)甲硫氨酸殘基的肽。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物將是具有3個(gè)i的肽。在一示例性實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物將是對(duì)應(yīng)于式(III)的二肽:R10(CH2)n12sCOOHR11(III)式中*是手性碳;R6和R,2獨(dú)立為甲基或乙基；R7、R8、Rw和Ru獨(dú)立為氧或氫;R9是酰基或氫；n是l-3的整數(shù)；和m是l-3的整數(shù)。對(duì)應(yīng)于式(III)的化合物可包含一個(gè)甲硫氨酸亞砜基團(tuán)(例如，R7或Rs中的一個(gè)是氫、一個(gè)是氧)或者兩個(gè)甲硫氨酸亞砜基團(tuán)(例如，R7或Rg中的一個(gè)是氫、一個(gè)是氧；和Ru或Ru中的一個(gè)是氫、一個(gè)是氧)?；蛘?，對(duì)應(yīng)于式(III)的化合物可包含一個(gè)甲硫氨酸砜基團(tuán)(例如，R7或Rs是氧)或者兩個(gè)甲硫氨酸砜基團(tuán)(例如，R7、R8、R!o和Rn是氧)。根據(jù)該實(shí)施方式，具有式(III)的化合物可包含一個(gè)或兩個(gè)去甲甲硫氨酸(即，n或m是l)、一個(gè)或兩個(gè)甲硫氨酸(即，n或m是2)或者一個(gè)或兩個(gè)甲硫氨酸(即，n或m是3)，以及它們的任何組合。在某些實(shí)施方式中，具有式(m)的化合物可包含?；?。合適的?；睦影柞；?、乙?；?、丙酰基和琥珀?；Ｊ纠缘孽；羌柞；鸵阴；＞哂惺?III)的化合物也可以是酯衍生物。合適的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯和丁酯。對(duì)于具有式(III)的化合物的各實(shí)施方式，d-和r異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述化合物可以是d-d-異構(gòu)體。在另一實(shí)施方式中，所述化合物可以是n-異構(gòu)體。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述化合物可以是d-l-異構(gòu)體。本發(fā)明還包括具有式(ni)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的合適例子包括銨鹽、堿土金屬鹽(例如，鎂和鈣)、堿金屬鹽(例如，鋰、鈉和鉀)、銅鹽、鋅鹽、鈷鹽、鉻鹽、錳鹽和鐵鹽。問伊疏織麟基類纖在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物是甲硫氨酸的羥基類似物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸的羥基類似物是具有式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>*是手性碳；Ru是甲基或乙基；禾口Ri4和Ri5獨(dú)立為氧或氫。對(duì)應(yīng)于式(IV)的化合物可以是甲硫氨酸亞砜羥基類似物(即，當(dāng)1114或1115一個(gè)是氫、一個(gè)是氧時(shí))或甲硫氨酸砜羥基類似物(即，當(dāng)Ri4和R!5是氧時(shí))。具有式(IV)的化合物可以是去甲甲硫氨酸(即，n是1)，甲硫氨酸(即，n是2)或高甲硫氨酸(即，n是3)。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，具有式(IV)的化合物是甲硫氨酸。具有式(IV)的化合物也可以是酯衍生物。合適的酯衍生物的例子包括甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯和丁酯。對(duì)于具有式(IV)的化合物的各實(shí)施方式，d-和l-異構(gòu)體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括具有式(IV)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。鹽的合適例子包括銨鹽、堿土金屬鹽(例如，鎂和鈣)、堿金屬鹽(例如，鋰、鈉和鉀)、銅鹽、鋅鹽、鈷鹽、鉻鹽、錳鹽和鐵鹽。在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物是對(duì)應(yīng)于式(V)的甲硫氨酸的羥基類似物具有式(V)的化合物是2-羥基-4(甲硫基)丁酸(通常稱為"HMTBA"，并由密蘇里州圣路易斯的諾華絲國(guó)際有限公司(NovusInternational,St.Louis，Mo)以商品名^11加1@出售)。各種HMTBA鹽、螯合物、酉旨、酰胺和寡聚物也適用于本發(fā)明。除了上述，代表性的HMTBA的鹽包括銨鹽、化學(xué)計(jì)量和超化學(xué)計(jì)量的堿土金屬鹽(例如，鎂和鈣)，化學(xué)計(jì)量和超化學(xué)計(jì)量的堿金屬鹽(例如，鋰、鈉和鉀)，以及化學(xué)計(jì)量和超化學(xué)計(jì)量的鋅鹽。代表性的HMTBA的酯包括HMTBA的甲酯、乙酯、2-丙酯、丁酯和3-甲基丁酯。代表性的HMTBA的酰胺包括甲基酰胺、二甲基酰胺、乙基甲基酰胺、丁基酰胺、二丁基酰胺和丁基甲基酰胺。代表性的HMTBA的寡聚物包括二聚物、三聚物、四聚物以及包含更多重復(fù)單元的寡聚物。12或者，上述甲硫氨酸的羥基類似物可以是包含一種或多種具有式(iv)所示化合物的配體和一種或多種金屬離子的金屬螯合物。不考慮該實(shí)施方式，合適的金屬離子的非限制性例子包括鋅離子、銅離子、錳離子、鐵離子、鉻離子、硒離子、鈷離子和鈣離子。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述金屬離子是二價(jià)的。二價(jià)金屬離子(g卩，凈電荷為2+的離子)的例子包括銅離子、錳離子、鈣離子、鈷離子和鐵離子。在另一實(shí)施方式中，所述金屬離子是鋅離子。再在另一實(shí)施方式中，所述金屬離子是銅離子。再在另一實(shí)施方式中，所述金屬離子是鐵離子。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述金屬離子是鈣離子。在各實(shí)施方式中，具有式(iv)所示化合物的配體優(yōu)選是HMTBA。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述金屬螯合物是HMTBA-Ca。在進(jìn)一步的示例性實(shí)施方式中，所述金屬螯合物是HMTBA-Cu。在備選的示例性實(shí)施方式，所述金屬螯合物是HMTBA-Zn。再在另一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述金屬螯合物是HMTBA-Fe。技術(shù)人員顯而易見的是，形成金屬螯合物的配體與金屬離子的比例可以并且將是變化的。一般而言，當(dāng)配體數(shù)目等于金屬離子電荷數(shù)時(shí)，分子的電荷通常為凈中性，這是由于具有式(IV)的配體的羧基部分為去質(zhì)子形式。進(jìn)一步舉例來說，在金屬離子攜帶2+電荷而配體與金屬離子之比為2:l的螯合物中，認(rèn)為各個(gè)羥基通過配位共價(jià)鍵與金屬結(jié)合而離子鍵存在于每個(gè)羧酸根和金屬離子之間。例如，當(dāng)二價(jià)的鋅、銅或錳與兩個(gè)HMTBA配體配合時(shí)存在這種情況。進(jìn)一步舉例來說，當(dāng)配體數(shù)目超過金屬離子電荷數(shù)，如以3:1與二價(jià)金屬離子螯合時(shí)，超過電荷數(shù)的配體通常以質(zhì)子化狀態(tài)存在以平衡電荷。反過來，當(dāng)金屬離子的電荷數(shù)超過配體數(shù)目時(shí)，可通過其他陰離子的存在來平衡電荷，其他陰離子如氯離子、溴離子、碘離子、碳酸氫根、硫酸氫根和磷酸二氫根。一般而言，配體與金屬離子的合適比例是從約1:1到約3:1或者更高。在另一實(shí)施方式中，所述配體與金屬離子的比例從約1.5:1到約2.5:1。當(dāng)然，在金屬螯合物的特定混合物中，該混合物將包含不同配體:金屬離子比例的化合物。例如，金屬螯合物的組合物可包含配體與金屬離子比例為1:1、1.5:1、2:1、2.5:1禾Q3:1的種類。本發(fā)明的金屬螯合物可按照本領(lǐng)域已知方法制造，例如描述于美國(guó)專利號(hào)4,335,257和4,579,962，通過引用將其全文納入本文。在制備金屬螯合物的優(yōu)選方法中，金屬來源化合物，如金屬氧化物、金屬碳酸鹽、或金屬氫氧化物，被加入反應(yīng)容器內(nèi)，并在來源化合物中加入HMTBA水溶液。HMTBA在水溶液中的濃度通常約為40-89重量％。反應(yīng)通常在適度攪拌下進(jìn)行2小時(shí)。根據(jù)用于反應(yīng)的原料，通常產(chǎn)生水和/或二氧化碳。通常，反應(yīng)在大氣壓下進(jìn)行，并將反應(yīng)物加熱至約90-13(TC。反應(yīng)基本完成之后，繼續(xù)加熱反應(yīng)容器內(nèi)的反應(yīng)物以得到基本干燥的產(chǎn)物。通常，自由水含量被降至約2重量％，同時(shí)產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂闪鲃?dòng)的固體顆粒。干燥的金屬螯合物產(chǎn)物可任選與鈣膨潤(rùn)土或者顆?；蚍勰┕枋旌稀；蛘?，金屬螯合物可購自商業(yè)來源。例如，HMTBA-Zn和HMTBA-Cu可購自密蘇里州圣路易斯的諾華絲國(guó)際有限公司，其商品名分別為MINTREXZn和MINTREXCu。在備選的示例性實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸的羥基類似物可以是包含具有式(IV)的化合物以及金屬離子的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。通常，合適的金屬離子將具有i+、2+或3+電荷并且將選自鋅離子、銅離子、錳離子、硒離子、鐵離子、鉻離子、銀離子、鈷離子或銀離子。然而，不局限于任何特定理論，通常認(rèn)為鋅、銅、錳、鐵、硒、鉻、鎳和鈷離子與HMTBA形成金屬螯合物與鹽相反。無論分子是形成鹽或螯合物，分子的這兩種形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。當(dāng)金屬、金屬氧化物、金屬氫氧化物或或金屬的鹽(例如，金屬碳酸鹽、金屬硝酸鹽、或金屬鹵化物)與一種或多種具有式(IV)的化合物反應(yīng)時(shí)可形成用于本發(fā)明的鹽。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，具有式(IV)的化合物將是HMTBA。鹽可按照本領(lǐng)域通常已知的方法制備。例如，金屬鹽可由HMTBA與金屬離子來源反應(yīng)形成。在一個(gè)實(shí)施方式中，具有l(wèi)+電荷的銀離子可與HMTBA反應(yīng)形成銀的2-羥基-4-甲硫基丁酸金屬鹽。該鹽中銀與HMTBA的比例通常約1:1。術(shù)練眾丹羅齡激本發(fā)明的組合物包含至少一種甲硫氨酸化合物。還可以預(yù)見，某些組合物可包含文中所述的或本領(lǐng)域已知的任何甲硫氨酸化合物中兩種或多種的組合。在一些實(shí)施方式中，所述組合物可包含兩種甲硫氨酸化合物。在其他實(shí)施方式中，所述組合物可包含三種甲硫氨酸化合物。在其他實(shí)施方式中，所述組合物可包含四種或更多甲硫氨酸化合物。含有一種以上甲硫氨酸化合物的合適的組合物的非限制性例子列于表A。表A<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表A化合物l化合物2HMTBA固TBA-酉旨固TBA畫TBA-CuHMTBA函TBA-Zn畫TBAHMTBA-Ca畫TBAHMTBA陽FeHMTBAHMTBA-Se畫TBAHMTBA-MnHMTBA畫TBA-CrHMTBA畫TBA陽Ag腹TBA-酯HMTBA-CuHMTBA-酯函TBA-ZnHMTBA-酯HMTBA-Ca畫TBA-酉旨HMTBA-Fe畫TBA-CuHMTBA-ZnHMTBA-Cu畫TBA-Ca畫TBA-CuHMTBA隱Fe畫TBA-Zn腹TBA-Ca畫TBA-ZnHMTBA-FeHMTBA-CaHMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA-酯HMTBA-Cu、HMTBA-Zn、HMTBA-Ca和HMTBA-FeHMTBA和/或HMTBA-酯HMTBA層Cu、HMTBA-Zn和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA誦酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-ZnHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Cu和HMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Zn、HMTBA-Ca和HMTBA-FeHMTBA和/或HMTBA-酯HMTBA-Zn和HMTBA-CaHMTBA禾口/或HMTBA-酉旨HMTBA-Zn和HMTBA-FeHMTBA禾口/或HMTBA陽酉旨HMTBA-Ca和HMTBA-Fe本發(fā)明的組合物，包括文中詳細(xì)描述的任何組合物如表A中的組合物，具有作為毛發(fā)生長(zhǎng)劑的功效。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物還可用來控制頭皮屑。更具體地說，該組合物可用來刺激溫血對(duì)象的毛發(fā)生長(zhǎng)。如此，該組合物可用來治療各種由于任何形式的原發(fā)性脫發(fā)，包括(但不限于)雄激素性禿發(fā)(也稱為男性脫發(fā))，斑禿和女性脫發(fā)造成的與毛發(fā)脫落有關(guān)的疾病狀態(tài)或紊亂。在這些情況中，本發(fā)明的組合物通常能在落發(fā)發(fā)生后刺激毛發(fā)生長(zhǎng)?；蛘撸深A(yù)防性給予本發(fā)明的組合物以預(yù)防例如繼發(fā)性脫發(fā)。例如，可在通常導(dǎo)致毛發(fā)脫落的損傷，如化療和/或放療之前給予該組合物。如實(shí)施例2所述，該組合16物還可用來提高動(dòng)物的毛皮質(zhì)量或生長(zhǎng)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，該組合物可用來治療指甲脆化和/或各種皮膚狀況。例如，本發(fā)明的組合物可用于處理哺乳動(dòng)物皮膚的方法，以調(diào)理和光滑皮膚、減輕色素沉著過多、以及防止或減輕細(xì)紋和皺紋以及皮膚光損傷和老化的其他信號(hào)的出現(xiàn)。該組合物也可用于治療各種皮膚病，如極度干燥或唑瘡。該方法包括使皮膚接觸有效量的上述組合物。一個(gè)具體的例子是，從合適的容器或施藥器中將少量材料(約0.1-5ml)施加于暴露的皮膚區(qū)域，必要時(shí)，然后可用手或手指或合適的裝置將材料鋪展和/或涂抹在皮膚上。本文所述的任何一種組合物和制品通常包裝在容器內(nèi)以配合其粘度和對(duì)象的預(yù)定用法。例如，洗劑或流動(dòng)霜?jiǎng)┛砂b在藥瓶、滾珠施藥器、膠囊、推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣溶膠裝置、或裝備有手動(dòng)操作泵的容器。霜?jiǎng)┛珊?jiǎn)單地裝入不可變形的瓶子或擠壓容器，如藥管或有蓋瓶。用于毛發(fā)、皮膚和指甲處理的本發(fā)明組合物的各種合適制劑更加充分地詳細(xì)描述于下面的第II部分。一般而言，本發(fā)明的組合物以能施加有效量的組合物的方式給予有此需要的對(duì)象。技術(shù)人員將了解，包含"有效量"的量可能并且將根據(jù)要治療的狀況、對(duì)象的年齡和性別、組合物的配方以及是否存在與本發(fā)明組合物組合的其他活性劑而變化。通常，上述任何甲硫氨酸化合物，無論是單獨(dú)的或組合的，在組合物中的含量范圍可從約0.01重量％至約25重量％。在另一實(shí)施方式中，所述一種或多種甲硫氨酸化合物在組合物中的含量可以為約0.01-10重量％。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述一種或多種甲硫氨酸化合物在組合物中的含量可以為約0.01-5重量％。合適的制劑和給藥途徑詳細(xì)描述于下面的第II和第III部分。合適的組合療法詳細(xì)描述于下面的第IV部分。II,制劑和給藥途徑包含甲硫氨酸化合物的組合物可通過本領(lǐng)域已知的將導(dǎo)致遞送有效量組合物，包括遞送到毛囊、指甲或皮膚的各種方法給予。技術(shù)人員將了解，這種給藥方法可能并且將根據(jù)特定組合物、適應(yīng)癥、以及對(duì)象的狀況而變化。例如，這種組合物可采取單位劑量制劑通過口服、腸胃外、噴霧、直腸、真皮內(nèi)、透皮、或局部給予，所述制劑按照需要含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的無毒載體、佐劑和運(yùn)載體。藥物的配制描述于，例如，Hoover，JohnE.，Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，麥克出版公司(MackPublishingCo.)，易斯通(Easton)，賓西法尼亞州(1975)，以及Liberman，H.A.和Lachman，L.編的Pharmaceutical劑型(藥物劑型)，MD公司(MarcelDecker),紐約，紐約州(1980)。W"廢絲所述甲硫氨酸化合物可被制成口服給藥形式。供口服給藥的固體劑型包括膠囊、片劑、藥丸、粉末和顆粒。在這種固體劑型中，所述化合物可依次與一種或多種用于該給藥途徑的佐劑混合。所述化合物可與各種碳水化合物填料/粘結(jié)劑、包衣材料、潤(rùn)滑劑、崩解劑、調(diào)味劑、著色劑如乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈垸酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和,丐鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、禾口/或聚乙烯醇混合，然后壓片或裝入膠囊以便給藥。這種膠囊或片劑可含有控釋制劑，如可在活性化合物的羥丙基甲基纖維素分散體中提供。對(duì)于膠囊、片劑和丸劑而言，該劑型也可含有緩沖劑，如檸檬酸鈉、或者鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑還可包有腸衣。或者，所述組合物可作為液體給予。供口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其中含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水。這種組合物還可包含佐劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑、甜味劑和加香劑。與載體材料混合以制造單次口服劑量組合物的甲硫氨酸化合物的量將根據(jù)患者和特定給藥模式而改變。一般而言，劑量中含有0.005-20重量％的本文所述任何一種甲硫氨酸化合物以及約80-99重量％的本文所述或本領(lǐng)域已知的口服制劑可接受的任何成分。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，劑量也可根據(jù)Goodman&Goldman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(古德曼和高曼治療藥理學(xué)基礎(chǔ))，第9版(1996)，附錄II，第1707-1711頁以及Goodman&Goldman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(古德曼和高曼治療藥理學(xué)基礎(chǔ))，第10版(2001)，附錄II，第475-493頁的指導(dǎo)方針來決定。18(J)眉微藥在本發(fā)明的另一方面，所述甲硫氨酸化合物被制成供局部給藥。可局部施加于皮膚的局部組合物可以是任何形式，包括溶液、油、霜?jiǎng)?、液體、軟膏劑、凝膠、洗劑、香波、保留型和沖洗型護(hù)發(fā)素、乳液、清洗劑、濕潤(rùn)劑、噴霧、皮膚貼劑等。局部給藥可通過直接施加到治療區(qū)域完成。例如，這種施加可通過將制劑(如洗劑或凝膠)涂抹到治療區(qū)域的皮膚上，或者通過將液體制劑施加到治療區(qū)域上而完成。在一個(gè)如下文第III部分中更加詳細(xì)描述的示例性實(shí)施方式中，局部遞送是通過將甲硫氨酸化合物裝入結(jié)構(gòu)化流體遞送容器實(shí)現(xiàn)的。局部給藥也可包括采用經(jīng)皮給藥，如經(jīng)皮貼劑或離子電滲裝置。例如，所述甲硫氨酸化合物可以被配制入適合將它們經(jīng)離子電滲遞送到毛囊的裝置。本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，這種制劑通常為液體形式(即，溶液)，而不是霜?jiǎng)┗蚰z。適合這種遞送的裝置的一個(gè)例子是包括一室并輸送電流的大的繃帶。所述室與皮膚接觸并含有制劑。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物被制成通過超聲遞送到毛囊。不局限于任何特定理論，一般認(rèn)為超聲和離子電滲能增強(qiáng)甲硫氨酸化合物到毛囊的遞送，這是由于它們能破壞角質(zhì)層從而提高活性化合物的運(yùn)送。。技術(shù)人員將了解，所述局部制劑除了甲硫氨酸化合物還可含有各種合適的生理上可接受的惰性載體和稀釋劑。合適的載體或稀釋劑包括，但不限于水、生理鹽水、抑菌鹽水(含0.9mg/ml苯甲醇的鹽水)、凡士林基霜?jiǎng)?例如，USP親水軟膏和類似霜?jiǎng)鏤nibase，Parke-Davis)、各種類型的藥學(xué)上可接受的凝膠、以及短鏈醇和二醇(例如，乙醇和丙二醇)。除了載體和稀釋劑，局部制劑可任選含有其他試劑，如滲透增強(qiáng)劑、表面活性劑、軟化劑、推進(jìn)劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑、粉末劑、和香料(即，"其他試劑")。技術(shù)人員將了解，所述局部制劑可包含以變化量組合在一起的上述其他試劑中的任何一種。通常，該局部制劑將包含占組合物重量0.1-20%的一種或多種甲硫氨酸化合物以及約80-99重量％的其他試劑的任意組合。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述局部制劑將包含占組合物重量0.1-5%的一種或多種甲硫氨酸化合物以及約95-99重量％的其他試劑的任意組合。每種類型其他試劑的合適例子在下面詳述。所述局部制劑可任選包含一種或多種表面活性劑(也稱為乳化劑)。乳化劑和表面活性劑通常用于制備本發(fā)明的那些實(shí)施方式，用來將組合物制成乳劑?？芍苽溆桶蛩腿閯?。合適的表面活性劑和乳化劑的例子包括包括非離子型乙氧基化和非乙氧基化表面活性劑、揪酸、杏仁油PEG、蜂蠟、丁基葡糖苷癸酸酯、C『C36酸乙二醇酯、CVd5垸基磷酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯PEG-4酯、鯨蠟硬脂醇聚醚-7、鯨蠟醇、鯨蠟醇磷酸酯、玉米油PEG酯、鯨蠟醇磷酸酯DEA鹽、糊精月桂酸酯、二月桂醇聚醚-7檸檬酸酯、二肉豆蔻醇磷酸酯、甘油聚醚-17椰油酸酯、甘油芥酸酯、甘油月桂酸酯、氫化蓖麻油PEG-8酯類、異硬脂醇聚醚-11羧酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、壬基酚聚醚-9、辛基十二烷醇聚醚-20、棕櫚油甘油酯、PEG二異硬脂酸酯、PEG硬脂胺、泊洛沙胺、聚甘油、亞油酸鉀、PPG、棉子糖肉豆蔻酸酯、癸酰乳酰乳酸鈉、辛酸鈉、椰油酸鈉、異硬脂酸鈉、生育酚基磷酸鈉、硬脂醇聚醚、TEA-C12-C13鏈烷醇聚醚-3硫酸酯、三-C12-C15鏈垸醇聚醚-6磷酸酯和十三烷醇聚醚。在其他實(shí)施方式中，所述局部制劑可包含一種或多種滲透增強(qiáng)劑以提高透皮吸收。示例性的滲透增強(qiáng)劑包括二甲亞砜(DMS0)、2-甲基丙-2-醇、丙-2-醇、乙基-2-羥丙酯、己-2,5-二醇、聚氧乙烯(2)乙醚、二(2-羥丙基)醚、戊-2.4-二醇、丙酮、聚氧乙烯(2)甲醚、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、丙-l-醇、1,4-二嚼烷、四氫呋喃、丁-l，4-二醇、丙二醇二壬酸酯、聚氧丙烯15硬脂基醚、辛醇、聚氧乙烯油基醚、油醇、月桂醇、己二酸二辛酯、己二酸二癸酯、乙二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二甲酯、癸二酸二辛酯、辛二酸二丁酯、壬二酸二辛酯、癸二酸二芐酯、鄰苯二甲酸二丁酯、壬二酸二丁酯、肉豆蔻酸乙酯、壬二酸二甲酯、肉豆蔻酸丁酯、丁二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二癸酯、油酸癸酯、己酸乙酯、水楊酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、壬酸-2-乙基己酯、異硬脂酸異丙酯、月桂酸丁酯、苯甲酸芐酯、苯甲酸丁酯、月桂酸己酯、癸酸乙酯、辛酸乙酯、硬脂酸丁酯、水楊酸芐酯、2-羥基丙酸、2-羥基辛酸、二甲亞砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、2-吡咯垸酮、1-甲基-2-吡咯垸酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、氧化膦、糖酯、四氫糠醇(tetrahydrofurfuralalcohol)、尿素、二乙基-間-甲苯甲酰胺、1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-垸(l-dodecylazacyloheptan-2-one)、Q3脂肪酸和魚油，以及它們的組合。在其他實(shí)施方式中，所述局部制劑可任選包含一種或多種軟化劑。軟化劑在文中是指一種幫助皮膚保持柔軟、光滑和柔韌外觀的化妝品成分。合適的軟化劑的例子包括乙酰精氨酸、乙?；蛎?、藻提取物、杏仁油PEG-6酯類、鱷梨油PEG-ll酯類、二-PEG-4二甲硅油、硬脂酸丁氧乙酯、drC36酸乙二醇酯、C12-C13烷基乳酸酯、辛二醇、合成鯨蠟、鯨蠟醇月桂酸酯、椰油PEG-10酯類、二-Ci2-d3垸基酒石酸酯、癸二酸二乙酯、二氫膽甾醇丁酯、聚二甲基硅氧烷端醇、二肉豆蔻醇酒石酸酯、二硬脂醇聚醚-5月桂酰谷氨酸酯、鱷梨油酸乙酯、肉豆蔻酸乙基己酯、甘油異硬脂酸酯、甘油油酸酯、己基癸醇硬脂酸酯、異硬脂酸己酯、氫化棕櫚油甘油酯類、氫化豆油甘油酯類、氫化牛脂酸甘油酯類、羥丙基二異硬脂酰胺MEA、異硬脂醇新戊酸酯、異硬脂醇棕櫚酸酯、異十三垸醇異壬酸醇、月桂醇聚醚-2乙酸酯、月桂醇*聚甘油-6，鯨蠟硬脂二醇醚、甲基葡糖聚醚-20苯甲酸酯、礦物油、肉豆蔻醇聚醚-3棕櫚酸酯、辛基癸醇、辛基十二烷醇、軟骨凹頂藻油(odontellaauritaoil)、2-油酰胺-1,3-十八垸二醇、棕櫚油甘油混合酯、PEG顎梨油甘油酯類、PEG蓖麻油、PEG-22/聚十二烷二醇嵌段共聚物、PEG-75娑羅雙樹脂甘油酯類、植醇、棉子糖、硬脂醇檸檬酸酯、向日葵籽油甘油酯類和生育酚葡糖苷。所述局部制劑還可任選包含濕潤(rùn)劑。濕潤(rùn)劑通常是幫助保持皮膚水分水平的化妝品成分。濕潤(rùn)劑的合適例子包括乙酰精氨酸、藻提取物、庫拉索蘆薈(aloebarbadensis)葉提取物、甜菜堿、2,3-丁二醇、脫乙酰殼多糖月桂酰甘氨酸、二甘油聚醚-7蘋果酸酯、雙甘油、二甘醇琥珀酸胍、赤蘚醇、果糖、葡萄糖、甘油、蜂蜜、水解小麥蛋白/PEG-20乙酸酯共聚物、羥丙基三甲基氯化銨透明質(zhì)酸(hydroxypropyltrimoniumhyaluronate)、肌醇、乳糖醇、麥芽糖醇、麥芽糖、甘露糖醇、甘露糖、甲氧基PEG、肉豆蔻酰胺丁基乙酸胍、聚甘油山梨醇、PCA鉀、丙二醇、吡咯烷酮羧酸鈉、山梨醇、蔗糖和尿素。在某些應(yīng)用中，可能需要增稠所述局部制劑。增稠劑或粘度增加劑的合適例子包括例如丙烯酰胺類共聚物、瓊脂糖、支鏈淀粉、膨潤(rùn)土、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、卡波姆、羧甲基甲殼質(zhì)、羧甲基纖維素、糊精、明膠、氫化牛脂、羥乙基纖維素(hydroxytheylcdlulose)、羥丙基纖維素、羥乙基淀粉、藻酸鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、果膠、各種PEG、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯醇、各種PPG、丙烯酸類共聚物鈉鹽、角叉菜酸鈉、黃原膠和酵母P-葡聚糖。為局部施用可制成噴霧，此時(shí)組合物通常將包含推進(jìn)劑。合適的推進(jìn)劑包括丙烷、丁烷、異丁烷、二甲醚、二氧化碳、氧化亞氮，以及它們的組合。在其他實(shí)施方式中，所述局部制劑可包含一種或多種溶劑S。合適的溶劑包括水、乙醇、二氯甲烷、異丙醇、蓖麻油、乙二醇單乙醚、二甘醇一丁基醚、二乙烯二醇單乙醚、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、四氫呋喃，以及它們的組合。一種示例性的溶劑是乙醇。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述局部制劑可任選包含一種或多種粉末。合適的粉末包括乙醇、白堊、滑石、漂白土、白陶土、淀粉、樹膠、膠體二氧化硅、聚丙烯酸鈉鹽、四垸基銨蒙皂石(tetraalkylammoniumsmectites)、三烷基銨蒙皂石(tetraalkylammoniumsmectites)、化學(xué)修飾的硅酸鋁鎂、有機(jī)修飾的蒙脫石粘土、水合硅酸鋁、煙霧硅酸、羧乙烯聚合物、羧甲基纖維素鈉、乙二醇單硬脂酸酯，以及它們的組合。W鄉(xiāng)絲在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，所述甲硫氨酸化合物可通過注射如真皮內(nèi)注射施用于治療區(qū)域，包括直接注射到毛囊。盡管注射通常是真皮內(nèi)進(jìn)行的，但其他合適的注射方式包括皮下注射、靜脈注射、肌內(nèi)注射、或通過輸注技術(shù)。出于治療目的，供腸胃外給藥的制劑可采取水性或非水性等滲無菌注射溶液或懸浮液的形式。這些溶液和懸浮液可從具有一種或多種上述用于口服給藥制劑的載體或稀釋劑的無菌粉末或顆粒制備。甲硫氨酸化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉、和/或各種緩沖劑。其他佐劑和給藥方式是藥物領(lǐng)域熟悉并廣泛了解的。III,結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括使用結(jié)構(gòu)化流體系統(tǒng)來選擇性遞送甲硫氨酸化合物到毛囊或皮膚細(xì)胞。文中，術(shù)語"選擇性"表示甲硫氨酸化合物主要被直接遞送到毛囊或皮膚細(xì)胞，而并非遞送到非毛囊或皮膚細(xì)胞的周圍細(xì)胞或者遞送到循環(huán)系統(tǒng)。在該實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物通常被裝入合適的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)以幫助遞送所述化合物到毛囊或皮膚細(xì)胞或者提高該組合物的穩(wěn)定性。技術(shù)人員將了解，各種結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)都適用于本發(fā)明。合適的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)的例子包括脂質(zhì)體、，微乳劑、膠束、枝狀聚合體(dendrimer)和其他含磷脂系統(tǒng)。W微沐逮送系統(tǒng)在一個(gè)備選實(shí)施方式中，可采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)。根據(jù)該實(shí)施方式，脂質(zhì)體就其結(jié)構(gòu)和化學(xué)特性而言適合遞送本發(fā)明的組合物。一般而言，脂質(zhì)體是具有磷脂雙層膜的球形囊泡。脂質(zhì)體的脂雙層可與其他雙層(例如，細(xì)胞膜)融合，從而將脂質(zhì)體的內(nèi)容物遞送到細(xì)胞。采用這種方式，本發(fā)明的組合物可被包裹入與靶細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體從而被選擇性地遞送到毛囊或皮膚細(xì)胞。預(yù)見脂質(zhì)體由具有不同烴鏈長(zhǎng)度的不同類型的磷脂構(gòu)成。磷脂通常包含兩條脂肪酸，它們通過甘油磷酸與一種極性基團(tuán)相連。合適的磷脂包括磷脂酸(PA)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、二磷脂酰甘油(DPG)、磷脂酰膽堿(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)。磷脂所含脂肪酸鏈的長(zhǎng)度可以為約6-26各碳原子，而脂鏈可以是飽和或不飽和的。合適的脂肪酸鏈包括常用名在括號(hào)中表示)正十二垸酸(月桂酸)、正十四烷酸(肉豆蔻酸)、正十六烷酸(棕櫚酸)、正十八垸酸(硬脂酸)、正二十垸酸(花生酸)、正二十二烷酸(山崳酸)、正二十四烷酸(木蠟酸)、順-9-十六碳烯酸(棕櫚油酸)、順-9-十八碳烯酸(油酸)，順,順-9,12-十八碳二烯酸(亞油酸)，全順-9,12,15-十六碳三烯酸(亞麻酸)和全順-5,8,ll,14-二十碳四烯酸(花生四烯酸)。磷脂的兩條脂肪酸鏈可以相同或不同?？山邮艿牧字ǘ王S、二油酰PC、二硬脂酰PS、二硬脂酰PC、二肉豆蔻酰PS、二肉豆蔻酰PC、二棕櫚酰PG、硬脂酰油酰PS、棕櫚酰亞麻酰PS,等等。磷脂可來自任何天然來源，如此看來，并且可包括磷脂的混合物。例如，蛋黃富含PC、PG和PE，大豆含有PC、PE、PI和PA，而動(dòng)物的大腦或脊髓富含PS。磷脂也可來自合成來源?？刹捎镁哂胁煌壤鞣N磷脂的磷脂混合物。不同磷脂的混合物可使脂質(zhì)體組合物具有良好的活性或活性穩(wěn)定性。上述磷脂可以任意比例與陽離子脂質(zhì)混合物，如^(1-(2,3-二油酰氧基)丙基)-!^凡>^-三甲基氯化銨、1,1，-二十八烷基-3，3,3，，3，-四甲基吲哚羰花青高氯酸鹽(1,1，-dioctadecyl-3,3,3',3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)、3,3，-二庚基氧雜羰花青碘化物(3,3'-deheptyloxacarbocyanineiodide)、l,l，國(guó)二十二烷基-3,3,3，,3，-四甲基吲哚羰花青高氯酸鹽(U，-dedodeCyl-3,3,3，,3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)、1,1，-二油酰基-3，3,3，,3'-四甲基B引哚羰花青高氯酸鹽(1,r-dioleyl-3,3,3，,3，隱tetramethylindocarbocyaninemethanesulfonate)、N-4-(二亞油?；被揭蚁┗?-N-甲基吡啶碘化物(N-4陽(delinoleylaminostyryl)-N-methylpyridiniumiodide)或l，l-二亞、油?；?3,3,3',3'-四甲基吲哚羰花青高氯酸鹽(1,1,墨dilinoleyl-3，3,3，,3，-tetramethylindocarbocyanineperchloarate)。脂質(zhì)體可任選包含鞘脂或膽固醇(動(dòng)物細(xì)胞膜的一種主要組分)，其中，鞘氨醇(spingosine)是磷酸甘油酯中的甘油及一種脂肪酸的結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)物。脂質(zhì)體可任選含有PEG化脂質(zhì)，這種脂質(zhì)共價(jià)連接于聚乙二醇(PEG)。PEG化脂質(zhì)PEG通?？商岣吣軗饺胫|(zhì)體內(nèi)的化合物的量。PEG的大小可從約500到約10,000道爾頓。合適的PEG化磷脂是帶有5000道爾頓PEG的二棕櫚酰PE。脂質(zhì)體還可包含合適的溶劑。所述溶劑可以是無機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑。合適的溶劑包括，但不限于二甲亞砜(DMSO)、甲基吡咯酮、N-甲基吡咯酮、乙月青(acetronitrile)、醇類、二甲基甲酰胺、四氫呋喃，或它們的組合。攜帶本發(fā)明組合物(即，具有至少一種甲硫氨酸化合物)的脂質(zhì)體可通過已知的制備藥物遞送用脂質(zhì)體的方法制備，這些方法詳細(xì)描述于，例如，美國(guó)專利號(hào)4,241，046、4,394，448、4,529,561、4,755,388、4，828,837、4,925,661、4,954,345、4,957,735、5,043,164、5,064,655、5,077,211禾P5,264,618，其內(nèi)容通過引用納入本文作為參考。在一個(gè)實(shí)施方式中，例如，脂質(zhì)體可通過在水性溶液中超聲脂質(zhì)、脂質(zhì)水合、反蒸發(fā)、或通過反復(fù)凍融凍干來制備。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，脂質(zhì)體是通過超聲形成的。脂質(zhì)體可以是多層或單層的，多層脂質(zhì)體像洋蔥一樣具有許多層。脂質(zhì)體可大可小。連續(xù)高剪切力超聲能夠形成較小的單層脂質(zhì)體。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，至少大部分脂質(zhì)體是小的單層脂質(zhì)體。在一個(gè)示例24性實(shí)施方式中，至少90%的脂質(zhì)體是小的單層脂質(zhì)體。小的單層脂質(zhì)體可通過過濾脂質(zhì)體懸浮液和/或通過小孔機(jī)械擠出該懸浮液來富集，從而最終制品中的大部分脂質(zhì)體都是小的單層脂質(zhì)體。一般技術(shù)人員顯而易見的是，控制脂質(zhì)體形成的所有參數(shù)都是可變的。這些參數(shù)包括，但不限于溫度、pH、甲硫氨酸化合物濃度、液體的濃度和組成、多價(jià)陽離子濃度、混合速率、是否存在溶劑及溶劑濃度。^微離鄉(xiāng)送,統(tǒng)在另一實(shí)施方式中，所述本發(fā)明的組合物可作為微乳劑遞送到毛囊或皮膚細(xì)胞。微乳劑通常是包含水性溶液、表面活性劑和"油"的澄清、熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液。此時(shí)，"油"是超臨界液相。用于本發(fā)明的合適的油是唯一能夠像氣體一樣通過固體擴(kuò)散并像液體一樣溶解物質(zhì)的超臨界液體。表面活性劑存在于油-水界面上。任何一種表面活性劑都適用于微乳劑制劑，其中包括本文所述或者本領(lǐng)域已知的那些。適用于本發(fā)明的水性微結(jié)構(gòu)域(aqueousmicrodomain)通常具有約5-100nm的特征結(jié)構(gòu)大小。這種大小的聚集體是可見光的弱散射體，因此這些溶液是光學(xué)澄清的。技術(shù)人員將了解，微乳劑可以并且將具有許多不同的顯微結(jié)構(gòu)，其中包括球形、桿形、或者圓盤形聚集體。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述結(jié)構(gòu)可以是膠束，這是最簡(jiǎn)單的微乳劑結(jié)構(gòu)，通常呈球形或圓柱形。膠束就像水包油液滴，而反膠束就像油包水液滴。在另一實(shí)施方式中，所述微乳劑結(jié)構(gòu)是層狀的。它包括由表面活性劑層隔開的連續(xù)的水層和油層。微乳劑的"油"最好包含磷脂。在脂質(zhì)體部分詳細(xì)描述的磷脂中的任何一種都適合微乳劑的實(shí)施方式。本發(fā)明的組合物可通過本領(lǐng)域通常已知的方法包裹在微乳劑內(nèi)。趁拔覆合沐遞送系統(tǒng)再在另一實(shí)施方式中，所述本發(fā)明的組合物可在枝狀大分子或枝狀聚合體內(nèi)遞送。一般而言，枝狀聚合體是像樹杈一樣的分子，其中每個(gè)分支是分子的連接鏈，在一定長(zhǎng)度之后將分子分成兩個(gè)新的分支(分子)。這種分支將持續(xù)直到分支(分子)變得非常密集并形成球狀的冠。通常，枝狀聚合體的特性是通過它們表面的官能團(tuán)確定的。例如，親水端基，如羧基，通常得到水溶性枝狀聚合體?；蛘?，磷脂可被摻入枝狀聚合體表面以方便吸收進(jìn)入皮膚。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述枝狀聚合體的表面有磷脂以幫助通過皮膚或毛囊細(xì)胞。用于脂質(zhì)體實(shí)施方式中詳細(xì)描述的任何一種磷脂都適用于枝狀聚合體實(shí)施方式。本領(lǐng)域通常已知的任何方法都可用來制造枝狀聚合體以及將本發(fā)明的組合物包裹于其中。例如，枝狀聚合體可通過反復(fù)的反應(yīng)步驟來制造，其中每重復(fù)一次將得到高一級(jí)的枝狀聚合體。因此，它們具有規(guī)則的、高分支的三維結(jié)構(gòu)，并具有幾乎一致的大小和形狀。此外，枝狀聚合體的最終大小通常由合成期間采用的重復(fù)步驟的數(shù)目來控制。各種枝狀聚合體大小都適用于本發(fā)明。通常，枝狀聚合體的大小為約1-100nm。IV.組合療法還預(yù)見本發(fā)明的甲硫氨酸化合物可與本領(lǐng)域已知的能有效治療脫發(fā)、皮膚病、指甲脆化或者促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的各種其他活性劑組合。例如，當(dāng)與本發(fā)明的組合物配制在一起時(shí)，所述其他試劑可協(xié)同作用以增強(qiáng)對(duì)脫發(fā)、皮膚病或指甲脆化的治療作用。各種合適的其他活性劑在下文中詳細(xì)描述。本發(fā)明的一個(gè)方面包括抗氧化劑與甲硫氨酸化合物組合的應(yīng)用。在一個(gè)備選實(shí)施方式中，所述抗氧化劑可以是一種或多種具有抗氧化活性的維生素，或是具有抗氧化活性的維生素與用來滿足用藥對(duì)象營(yíng)養(yǎng)需求的幾種其他維生素中的一種的組合D在該實(shí)施方式的一個(gè)備選方案中，所述維生素是生育酚，通常稱為維生素E。生育酚的合適形式包括a-、P-、Y-或S-生育酚，以及它的酯，尤其是維生素E(生育酚醋酸酯)、生育酚琥珀酸酯、生育酚煙酸酯或生育酚聚(氧乙烯)-琥珀酸酯。其他合適的生育酚是去甲基生育酚(詳細(xì)描述于美國(guó)專利號(hào)6,346,544，通過引用將其全文納入本文)。在該實(shí)施方式的另一個(gè)備選方案中，所述維生素是抗壞血酸，通常稱為維生素C。在該實(shí)施方式的再另一個(gè)備選方案中，所述抗氧化劑是類胡蘿卜素，如來自維生素A。許多不同的類胡蘿卜素可用于該組合物。例如，所述類胡蘿卜素可以是P-胡蘿卜素。進(jìn)一步舉例來說，所述類胡蘿卜素可以是番茄紅素。適用于本發(fā)明的其他維生素包括，但不限于煙酸酯、煙酸芐酯和CrC6烷基煙酸酯，如煙酸甲酯或煙酸己酯；煙酸酯，尤其包括生育酚煙酸酯、煙酸芐酯和CVC6垸基煙酸酯，如煙酸甲酯或煙酸己酯；胺(imidine)衍生物，如2,4-二氨基-6-哌啶嘧啶3-氧化物、Bj(硫胺)、B2(核黃素)、B3(煙酸)、Bs(泛酸)、B7(生物素，維生素H)、B9(葉酸)、B10、B12、維生素K(甲萘醌)、嘧啶N氧化物、PABA(對(duì)氨基丁酸)、單鍵、和肌醇。在進(jìn)一步的備選方案中，所述甲硫氨酸化合物與有效治療脫發(fā)、皮膚病或指甲脆化的一種或多種酶或輔酶組合。在某些實(shí)施方式中，所述酶或輔酶可與一種或多種本文詳細(xì)描述或本領(lǐng)域已知的維生素組合。許多輔酶可用于該組合物。合適的輔酶的一個(gè)例子是輔酶Q，.也稱為泛醌。在另一實(shí)施方式中，所述輔酶可以是輔酶Q的類似物。輔酶Q的一種合適的類似物是艾地苯醌。進(jìn)一步舉例來說，所述輔酶可以是硫辛酸。其他合適的酶或輔酶包括超氧化物歧化酶(金屬結(jié)合肽)、輔羧酶、輔酶A(aka泛酸或B5)、NAD、FAD、NADP、谷胱甘肽和生物類黃酮。在其他實(shí)施方式中，所述試劑可以是從天然產(chǎn)物分離的抗氧化劑或是草本。適用于本發(fā)明組合物的天然產(chǎn)物包括具有抗氧化活性的食物或從食物分離的組合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)物是從銀杏樹的干燥樹葉制備的提取物。可購得許多不同的銀杏提取物，包括Ginkgold(EGb761)、LL1369和中國(guó)銀杏提取物ZGE(ChineseGinkgoextractZGE)。或者，可通過任何常規(guī)方法如美國(guó)專利號(hào)6，447,819中詳細(xì)描述的方法從銀杏的干燥樹葉中提取，該專利通過引用將其全文納入本文。再在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述天然產(chǎn)物是從植物分離的植物抗毒素。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述植物抗毒素是白藜蘆醇或是它的同種型或衍生物。盡管許多植物(如桉樹、云杉和百合)和其他食物(如桑椹和花生)中都存在白藜蘆醇，但它最豐富的天然來源是葡萄(vitisvinifera)、美國(guó)葡萄(labrusca)和圓葉葡萄(muscadinegrape)，它們習(xí)慣于被用來制造紅葡萄酒。其他合適的草本包括但不限于積雪草(gotukola)，muirapuma，筍瓜(cucurbitamaxima)(南瓜子)，裙葉掠(sawpalmetto),radixurticae(朿U蕁麻根)，刺五力口(eleuthero)，禾卩熊果(Uva-Ursi)。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物可以與氨基酸、氨基酸類似物或者氨基酸衍生物一起給予。本發(fā)明的氨基酸包括具有氨基部分的任何羧酸，包括(但不限于)天然形成的a-氨基酸(在下面的列舉中在括號(hào)中給出了單個(gè)字母的氨基酸符號(hào))丙氨酸(A)、精氨酸(R)、天冬酰胺(N)、天冬氨酸(D)、半胱氨酸(C)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)、甘氨酸(G)、組氨酸(H)、異亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、賴氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、苯丙氨酸(F)、脯氨酸(P)、絲氨酸(S)、蘇氨酸(T)、色氨酸(W)、酪氨酸(Y)和纈氨酸(V)。其他天然形成的氨基酸包括(但不限于)羥脯氨酸和Y-羧基谷氨酸。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述氨基酸是天然形成的具有氨基部分(即，-皿2基團(tuán)，而不是仲胺-NH-，如存在于脯氨酸中)的a-氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述氨基酸選自甲硫氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、?；撬?、酪氨酸。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述氨基酸是半胱氨酸、半胱氨酸衍生物或半胱氨酸類似物。由于未具體指定本發(fā)明的手性氨基酸，因此本發(fā)明包括天然形成的r型以及D-型。在其他實(shí)施方式中，所述甲硫氨酸化合物與一種或多種已知能有效治療脫發(fā)的巿售局部用藥物組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述局部用藥物是米諾地爾(即，由之前的阿普約翰公司即現(xiàn)在的輝瑞公司以商品名Rogaii^出售)。在另一實(shí)施方式中，所述局部用藥物是非那雄胺(S卩，由默克公司以商品名Propecia出售)。在其他實(shí)施方式中，所述局部用藥物選自立發(fā)健(revivogen)、愛發(fā)達(dá)(avodart)、發(fā)迪(fluridil)、保列治(proscar)、蕾婷-A(retinA)或發(fā)寶101(fabio101)。本發(fā)明進(jìn)一步的方面包括將甲硫氨酸化合物與一種或多種有效治療脫發(fā)、皮膚病或指甲脆化的金屬離子組合。在該實(shí)施方式的一個(gè)備選方案中，所述金屬離子是鋅。在該實(shí)施方式的另一個(gè)備選方案中，所述金屬離子是硒。在該實(shí)施方式的再另一個(gè)備選方案中，所述金屬離子是銅。該實(shí)施方式的進(jìn)一步備選方案中，所述金屬離子是鎂。在其他備選實(shí)施方式中，所述金屬離子是鈣。在另一實(shí)施方式中，所述金屬離子可形成金屬離子復(fù)合物。在該實(shí)施方式的一個(gè)替代方案中，所述復(fù)合物是鉑基復(fù)合物。在該實(shí)施方式的另一個(gè)替代方案中，所述復(fù)合物是肽-銅復(fù)合物。已知能有效治療脫發(fā)、皮膚病或指甲脆化的各種其他試劑也可與甲硫氨酸化合物組合。例如，所述活性劑可選自抗菌劑(例如，大環(huán)內(nèi)酯類、吡喃糖苷類、四環(huán)素類、和紅霉素)，抗寄生蟲藥(例如，甲硝唑、克羅米通、除蟲菊素類)，抗真菌劑(例如，咪唑類化合物，如益康唑、酮康唑、咪康唑、或它們28的鹽，多烯化合物，如兩性霉素B，丙烯胺家族化合物，如特比萘芬或羥甲辛吡酮)，抗真菌劑(例如，阿昔洛韋)，抗炎藥(例如，氫化可的松、戊酸倍他米松、丙酸氯倍米松，或非甾類抗炎藥，如布洛芬及其鹽、雙氯芬酸及其鹽、阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚、或甘草亭酸)，止癢藥(例如，噻苯哌胺、阿利馬嗪、或賽庚啶)，麻醉藥(例如，鹽酸利多卡因及其衍生物)，角質(zhì)層分離藥(例如，a-和e-羥基羧酸或者e-酮羧酸、它們的鹽、酰胺、或酯，更具體是羥酸，如羥基乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸，通常是果酸和5-(正-辛?；?水楊酸)，抗自由基藥(例如，超氧化物歧化酶或二甲亞砜)，抗脂溢藥(例如，黃體酮)，抗頭皮屑藥(例如，羥甲辛吡酮或吡硫翁鋅)，抗痤瘡藥(例如，維A酸或過氧苯甲酰)，調(diào)節(jié)皮膚色素沉著和/或增殖和/或分化的藥劑，緩激肽拮抗劑，核纖層蛋白，聚山梨酯80，二甲基甘氨酸(DMG)，甲磺酰甲烷(MSM)，抗氧化劑(例如，BHT)，血管舒張劑，螯合劑(例如，EDTA)，緩沖劑(例如，磷酸鹽和三(羥基氨基甲烷))、鈣拮抗劑(例如，桂利嗪和地爾硫卓)，激素類(例如，雌三醇或其類似物、或甲狀腺素及其鹽)，甾類抗炎藥(例如，皮質(zhì)激素類)，抗雄激素藥(例如，奧生多龍、螺內(nèi)酯、或己烯雌酚)，和5-a-還原酶拮抗劑。定義術(shù)語"脫發(fā)"在文中指哺乳動(dòng)物在非換毛季的頭發(fā)、毛或羽毛脫落。術(shù)語"頭發(fā)"、"皮毛"和覆蓋物在文中可互換使用。術(shù)語"指甲脆化"在文中使用其最廣泛的含義，表示無法長(zhǎng)出長(zhǎng)的指甲或者指甲變得干燥、脆弱、易于開裂或易于斷裂。在脆指甲中看到的更客觀的臨床特征是甲分裂(橫向開裂)、脆甲癥(縱向開裂)和甲板表面剝離。脆指甲也可能在某些皮膚病中發(fā)生，如銀屑病、扁平苔蘚和斑禿(alopeciaarcata)。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"在文中是指通常用來形成堿金屬鹽以及用來形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。這種鹽的性質(zhì)是不同的，只要它是藥學(xué)上可接受的即可。用于本方法的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可從無機(jī)酸或者從有機(jī)酸制備。這種無機(jī)酸的例子是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自脂肪族酸、環(huán)脂肪族酸、芳族酸、芳酯酸(araliphatic)、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其例子是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血29酸、葡糖醛酸、馬來酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸(algenic)、羥丁酸、水楊酸、粘酸和半乳糖醛酸。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括用鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅制得的金屬鹽或是從N,N，-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺-(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制得的有機(jī)鹽。所有這些鹽可通過常規(guī)方法從相應(yīng)化合物制備，例如通過使合適的算或堿與本文所述的任何甲硫氨酸化合物反應(yīng)。"皮膚狀況"在文中使用其最廣泛的含義，包括用任何一種本發(fā)明的組合物能有效治療的各種皮膚疾病、紊亂、不適或異常中的任何一種。這些狀況可包括，例如，表皮狀況的任何改變(例如，皮疹、水皰、搔癢、變色)，其原因可以是細(xì)菌、真菌或病毒感染、光照或其他環(huán)境因素、遺傳因素、或未知因素。皮膚紊亂的例子包括各種形式的痤瘡、皮炎、濕疹、糠疹和銀屑病，以及微血管擴(kuò)張(couperose)、魚鱗病(皮膚極度干燥)、酒渣鼻、日光性角化病、曬斑和黃色斑。"對(duì)象"在文中表示需要治療的哺乳動(dòng)物，如己通過任何本領(lǐng)域已知方法被診斷出有脫發(fā)、指甲脆化或皮膚狀況的哺乳動(dòng)物。在一個(gè)示例性實(shí)施方式中，所述對(duì)象是需要對(duì)脫發(fā)、皮膚病或指甲脆化進(jìn)行治療的人。在另一示例性實(shí)施方式，所述對(duì)象已被診斷出有脫發(fā)、皮膚狀況或指甲脆化。此外，所述對(duì)象可以是需要增進(jìn)或促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的非限制性例子包括人，靈長(zhǎng)類，山羊，綿羊，豬，奶牛，犬科動(dòng)物(例如，狗、狐貍、草原狼和狼)，嚙齒動(dòng)物(例如，貂、栗鼠、兔、浣熊和海貍)，以及馬科動(dòng)物(例如，馬、斑馬、驢和騾)。在不背離本發(fā)明范圍的情況下可對(duì)上述化合物、產(chǎn)物和方法進(jìn)行各種變化，上面的描述和下面的實(shí)施例中包含的所有要素只是為了例舉而并非要進(jìn)行限制。實(shí)施例以下實(shí)施例例證了本發(fā)明。具體地說，實(shí)施例論證了檢測(cè)用組合物促進(jìn)脫發(fā)鼠科模型毛發(fā)生長(zhǎng)的方法。實(shí)施例2論證了檢測(cè)能促進(jìn)或增進(jìn)狗皮毛生長(zhǎng)的組合物的方法。實(shí)施例1.局部施用脂質(zhì)體組合物以刺激SKH-1脫發(fā)小鼠毛發(fā)生長(zhǎng)SKH-1小鼠，一種未表征的/來歷不明的無毛小鼠品系，通常被用于各種類型的皮膚研究。因此，這些小鼠為檢測(cè)毛發(fā)生長(zhǎng)刺激作用提供了一種極好的系統(tǒng)。故而可在SKH-1小鼠中檢測(cè)包含甲硫氨酸羥基類似物的金屬螯合物的本發(fā)明的脂質(zhì)體組合物通過刺激毛發(fā)生長(zhǎng)來治療脫發(fā)的能力。樣該研究采用兩組年齡、大小和性別相匹配的5周齡SKH-1無毛小鼠(查爾斯河，波士頓，馬薩諸塞州)?？捎盟芰掀o檢測(cè)組中的每只小鼠每天局部施用約20-30^L脂質(zhì)體組合物，用藥面積為3x3cm，位于背部中央，持續(xù)7天。對(duì)照組可僅用載體治療。激量V、Jf毛發(fā)錄,。i周后，將動(dòng)物殺死并取下完整厚度的背部皮膚?？蓪悠饭潭ㄔ诟栺R林中，用石蠟包埋，并縱向切片?？稍诮M織學(xué)切片上描述2-mm隨機(jī)表皮片段(用蘇木精和曙紅染色)，從而可測(cè)量真皮和表皮的厚度，并可計(jì)算產(chǎn)生的毛發(fā)的數(shù)量。為評(píng)價(jià)毛的長(zhǎng)度，在殺死小鼠之前可先拍照，并可測(cè)量在橫切面上看到IO根隨機(jī)毛發(fā)的長(zhǎng)度。伊份V、廣;^^if遭。表皮增殖可通過測(cè)量新合成DNA中311-胸苷的摻入和5-溴-2，-脫氧尿苷(BrdU;羅氏分子生物化學(xué)公司(RocheMolecularBiochemicals)，曼海姆，德國(guó))的摻入來評(píng)價(jià)。處死前24小時(shí)給每只小鼠腹膜內(nèi)注射3H-胸苷，并在處死前3小時(shí)給每只小鼠再注射一次3&胸苷及BrdU。摻入DNA的SH-胸苷可用p-計(jì)數(shù)器估算并根據(jù)DNA含量修正。上述皮膚樣品可對(duì)BrdU染色(Isseroff等，1989，BrJDermatol120:503-510。BrdU數(shù)據(jù)可表示為每毫米表皮上被染色的細(xì)胞核的數(shù)目或者BrdU陽性染色毛囊的百分比。統(tǒng)7^學(xué)分析?？刹捎盟故蟭檢測(cè)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并可將數(shù)據(jù)表示為士平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(SEM)。實(shí)施例2.口服組合物以改善狗的皮毛該研究的目的是評(píng)價(jià)在狗膳食中補(bǔ)充螯合的有機(jī)或無機(jī)礦物質(zhì)對(duì)于不同品種狗類的免疫參數(shù)和毛皮礦物質(zhì)含量的影響。因此，可將補(bǔ)充了有機(jī)微量礦物質(zhì)摻合物(包含Zn、Mn、Se以及Cu-甲硫氨酸羥基類似物的摻合物)的膳食與補(bǔ)充了無機(jī)微量礦物質(zhì)(以相同述評(píng)添加)的膳食進(jìn)行比較，以了解它們對(duì)于成年狗體液免疫、皮毛中Zn的沉積以及這些痕量礦物質(zhì)血清濃度的影響。蘑會(huì)。可制造兩種區(qū)別僅在于添加的微量礦物質(zhì)形式的飲食。Zn、Cu和Mn的水平與通常的市售膳食相同。"對(duì)照"膳食A-補(bǔ)充了無機(jī)微量礦物質(zhì)和DL-Met，以使甲硫氨酸水平與補(bǔ)充了甲硫氨酸的羥基類似物(HMTBA)的膳食B相當(dāng)。"試驗(yàn)"膳食B-補(bǔ)充了有機(jī)微量礦物質(zhì)Zn、Mn、Se禾口HMTBA-Cu，其水平與膳食A相同。添加的其他礦物質(zhì)為無機(jī)形式?；A(chǔ)膳食具有以下配方(表l)。i表1.基礎(chǔ)膳食1成分kg/MT研磨玉米(顆粒)150.00亞麻子-顆粒4.00碎米325.00麥麩100.00啤酒酵母1.00家禽脂肪30.00大豆油15.00肉餐45%120.00內(nèi)臟餐50%210.00鹽-氯化鈉5.00家禽餐19.60NOVUSMin.VitP顧ix.10.00絲蘭0.40液體焦糖色10.00總重1000,00計(jì)算出的組成組分粗蛋白質(zhì)％24.00MEKcal/Kg3.500醚提取物％11.00Ca%2.00P%1.20粗纖維％2.20灰分％7.40水分％12.00可制造兩種礦物質(zhì)預(yù)混物a)100%無機(jī)微量礦物質(zhì)+DL-Met;和b)有機(jī)Zn、Mn、Se和HMTBA-Cu，加入的其余微量礦物質(zhì)是無機(jī)的。可制造一批飼料然后分開(A和B)，再加入預(yù)混物并混合。開始試驗(yàn)之前，可對(duì)膳食進(jìn)行分析以檢測(cè)Zn、Cu和Mn的營(yíng)養(yǎng)素水平以及是否存在HMTBA。動(dòng)激浙微脫將20只年齡、性別和大小相匹配的2-4歲大的不同品種(德國(guó)牧羊犬、瑪倫牧羊犬、拉布拉多獵狗或羅特韋爾犬)的狗分成兩組。這些狗屬于州警察局特殊任務(wù)部隊(duì)(SpecialOperationsUnitoftheStatePoliceDepartment)(PortoAlegre，RS，巴西)。每只狗根據(jù)他/她的體重每天喂養(yǎng)一次，并對(duì)每只狗進(jìn)行強(qiáng)體力訓(xùn)練，如抓捕逃犯或用于警隊(duì)搜査或藥物嗅査。試驗(yàn)可分為7天預(yù)試驗(yàn)期和30天試驗(yàn)期。在7天預(yù)試驗(yàn)期內(nèi)，所有20只狗每天喂一次膳食A以適應(yīng)新膳食。在30天試驗(yàn)期內(nèi)，10只狗用膳食A喂養(yǎng)，10只狗用膳食B喂養(yǎng)。評(píng)價(jià)體能參數(shù)(食物攝取、體重增加、身體狀況、皮毛厚度、大便稠度)和疫苗免疫反應(yīng)(疫苗效價(jià))。艦被。在試驗(yàn)期的第10天，對(duì)狗皮下注射免疫原(綿羊紅血細(xì)胞)。在給予疫苗后的第0-10天，將5ml靜脈血樣品收集到未加入抗凝劑的小瓶中。將樣品離心并分離血清以便對(duì)該免疫原的抗體計(jì)數(shù)。定絲毛發(fā)分析。在預(yù)試驗(yàn)期之前分析毛皮厚度，并在試驗(yàn)期的第0、10和30天再次分析。用雙盲法來確定下述參數(shù)的評(píng)分。下述評(píng)分評(píng)價(jià)了皮膚和毛發(fā)。范圍可從0-3，艮卩，0=無，1=低分，2=平均分，而3=高分。評(píng)價(jià)以下參數(shù)搔癢、脫發(fā)、紅斑、膿皰、丘疹、油性發(fā)質(zhì)、結(jié)痂及有鱗屑、毛發(fā)脫落、光亮、以及下述部位的質(zhì)地臉、口吻、腹部、腋、體側(cè)、前肢、后肢、下背、臀、和尾巴。定畫毛發(fā)分析。在試驗(yàn)期的第0天和第30天從胸部區(qū)域收集毛發(fā)樣品以估算毛發(fā)中Zn、Cu和Mn的濃度。為進(jìn)行該步驟，在預(yù)試驗(yàn)期的第1天修整出一塊5cmx5cm的毛發(fā)。在試驗(yàn)期的第1天，該部位長(zhǎng)出的毛發(fā)可再次除去，將毛發(fā)樣品冷凍以進(jìn)行Zn檢測(cè)。在第30天重復(fù)相同的步驟。i清礦麵。在試驗(yàn)期的第0天和第30天收集血樣，用抗凝劑處理，以檢測(cè)血清礦物質(zhì)，尤其是Zn?？蓪⒃摌悠防鋬鲆赃M(jìn)一步檢測(cè)。權(quán)利要求1.一種促進(jìn)對(duì)象毛發(fā)生長(zhǎng)的方法，該方法包括給予所述對(duì)象甲硫氨酸的羥基類似物。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是具有式(IV)的化合物式中*是手性碳；Ri3是甲基或乙基；和1114和1115獨(dú)立為氧或氫。3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是2-羥基-4(甲硫基)丁酸。4.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是包含具有式(IV)的化合物和金屬離子的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。5.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是包含具有式(IV)的化合物和金屬離子的金屬螯合物。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述金屬離子選自下組鋅離子、銅離子、錳離子、鐵離子、鉻離子、鎳離子、鈷離子、銀離子、硒離子、鎂離子和鈣離子。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是2-羥基-4(甲硫基)丁酸。8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是被制成供通過選自口服、注射或局部的途徑給予對(duì)象的組合物。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述組合物包含約0.005-20重量％甲硫氨酸的羥基類似物。10.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述組合物還包含至少一種選自下組的其他試劑維生素、氨基酸、輔酶、抗氧化劑、米諾地爾、非那雄胺、肽金屬復(fù)合物、滲透增強(qiáng)劑、表面活性劑、軟化劑、推進(jìn)劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑、和粉末。11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述組合物包含至少兩種選自下組的甲硫氨酸的羥基類似物2-羥基-4(甲硫基)丁酸、2-羥基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羥基-4(甲硫基)丁酸的金屬螯合物、和2-羥基-4(甲硫基)丁酸的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。12.如權(quán)利要求ll所述的方法，其特征在于，所述金屬螯合物或金屬鹽包含選自下組的金屬離子鋅離子、銅離子、錳離子、鐵離子、鉻離子、鎳離子、鈷離子、銀離子、和鈣離子。13.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象是患有選自以下的脫發(fā)的人雄激素性禿發(fā)、斑禿和繼發(fā)性脫發(fā)。14.如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象選自下組人、靈長(zhǎng)類、山羊、綿羊、豬、奶牛、犬科動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物、和馬科動(dòng)物。15.—種結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其包含甲硫氨酸的羥基類似物。16.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)選自下組脂質(zhì)體、微乳劑、和枝狀聚合體。17.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)包含磷脂雙層膜。18.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)是具有膜雙層的脂質(zhì)體，所述膜雙層包含至少一種選自下組的磷脂磷脂酸、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油、磷脂酰膽堿、和磷脂酰乙醇胺。19.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)甲硫氨酸的羥基類似物是具有式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>G(IV)式中*是手性碳；Ru是甲基或乙基；和Rm和1115獨(dú)立為氧或氫。20.如權(quán)利要求19所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)甲硫氨酸的羥基類似物是包含具有式(IV)的化合物和金屬離子的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。21.如權(quán)利要求19所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是包含具有式(IV)的化合物和金屬離子的金屬螯合物。22.如權(quán)利要求21所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述金屬離子選自下組鋅離子、銅離子、錳離子、鐵離子、鉻離子、鎳離子、鈷離子、銀離子、硒離子、鎂離子、和鈣離子。23.如權(quán)利要求22所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述甲硫氨酸的羥基類似物是2-羥基-4(甲硫基)丁酸。24.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)包含約0.005-20重量％甲硫氨酸的羥基類似物。25.如權(quán)利要求15所述的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)包含至少兩種選自下組的甲硫氨酸的羥基類似物2-羥基-4(甲硫基)丁酸，2-羥基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羥基-4(甲硫基)丁酸的金屬螯合物、和2-羥基-4(甲硫基)丁酸的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。26.—種選擇性遞送甲硫氨酸的羥基類似物到對(duì)象的毛囊或皮膚細(xì)胞的方法，所述方法包括給對(duì)象的皮膚局部施用具有含有甲硫氨酸的羥基類似物的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)的組合物，所述結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)選擇性遞送所述甲硫氨酸的羥基類似物到對(duì)象皮膚內(nèi)的毛囊或皮膚細(xì)胞。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述組合物還包含至少一種選自下組的其他試劑維生素、氨基酸、輔酶、抗氧化劑、米諾地爾、非那雄胺、肽金屬復(fù)合物、滲透增強(qiáng)劑、表面活性劑、軟化劑、推進(jìn)劑、溶劑、濕潤(rùn)劑、增稠劑、和粉末。28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述組合物包含至少兩種選自下組的甲硫氨酸的羥基類似物2-羥基-4(甲硫基)丁酸，2-羥基-4(甲硫基)丁酸的酯、2-羥基-4(甲硫基)丁酸的金屬螯合物、和2-羥基-4(甲硫基)丁酸的藥學(xué)上可接受的金屬鹽。29.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述對(duì)象是患有脫發(fā)的人。全文摘要本發(fā)明提供了治療毛發(fā)脫落、指甲脆化和皮膚狀況并且促進(jìn)或增進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的組合物和方法。所述組合物通常含有至少一種甲硫氨酸類似物或衍生物。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明組合物的結(jié)構(gòu)化流體遞送系統(tǒng)。文檔編號(hào)A61K9/127GK101453985SQ200780019573公開日2009年6月10日申請(qǐng)日期2007年3月28日優(yōu)先權(quán)日2006年3月28日發(fā)明者I·阿波-內(nèi)梅申請(qǐng)人:諾華絲國(guó)際股份有限公司