促進(jìn)毛發(fā)生長的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于刺激毛發(fā)生長的方法和組合物，其中所述組合物包括用于局部施涂至哺乳動物，例如人，皮膚的在媒介物中的比馬前列素和米諾地爾，由此比馬前列素和米諾地爾的組合在人或其它哺乳動物中產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長，并且其中所述組合物與包含單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾的組合物相比產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長的協(xié)同效果。
【專利說明】促進(jìn)毛發(fā)生長的方法
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年I月31日提交的美國臨時申請序列第61/437，785號的權(quán)益，該臨時申請的公開內(nèi)容在此通過引用以其整體并入本文。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于刺激哺乳動物毛發(fā)生長的方法，其包括向哺乳動物皮膚施涂比馬前列素或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽和米諾地爾或其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽。
[0004]發(fā)明背景
[0005]皮膚科醫(yī)師認(rèn)識到許多不同類型的毛發(fā)損失，迄今為止最常見的是“禿發(fā)”，其中男人開始損失鬢角和頭頂?shù)念^皮毛發(fā)。由于此類毛發(fā)損失大部分限于男性，因此其常用名為“男性型脫發(fā)”，這在女性中也有所體現(xiàn)。盡管一直在努力，但仍未發(fā)現(xiàn)已知的治愈案例。
[0006]就本發(fā)明的目的而言，有必要考慮不同類型的毛發(fā)，包括終毛和毳毛以及經(jīng)過修飾的終毛，例如睫毛和眉毛中所見。終毛是粗硬的著色的長毛，其中毛囊球位于真皮深層。在另一方面，毳毛是細(xì)軟的非著色的短毛，其中毛球位于真皮淺表層。隨著禿發(fā)進(jìn)展，在靠近脫發(fā)區(qū)域?qū)l(fā)生轉(zhuǎn)變，其中毛發(fā)自身從終毛變?yōu)殡ッ?br> [0007]導(dǎo)致最終結(jié)果的另一個因素是毛發(fā)生長周期的變化。所有人類和動物毛發(fā)經(jīng)歷包括三個階段的生命周期，即，生長期、退行期和休止期。生長期為毛發(fā)生長活躍期，就頭皮毛發(fā)而言，該周期通常持續(xù)3-5年。退行期是生長期與休止期之間較短的過渡期，就頭皮毛發(fā)而言，該周期僅持續(xù)1-2周。最后一個階段為休止期，出于所有實用目的，可命名為“靜止期”，其中所有生長停止并且毛發(fā)最終脫落，為毛囊開始生長新的毛發(fā)做準(zhǔn)備。另外處于休止期的頭皮毛發(fā)壽命相對較短，一些毛發(fā)在脫落前歷時3-4月，然后新的毛發(fā)開始生長。
[0008]在正常的頭皮毛發(fā)生長條件下，大約88%的毛發(fā)處于生長期，僅I %處于退行期，余下的處于休止期。男性型脫發(fā)開始后，連續(xù)遞增比例的毛發(fā)處于休止期，相應(yīng)地更少的毛發(fā)處于活躍生長期。
[0009]禿發(fā)與毛囊嚴(yán)重減少有關(guān)。禿頭患者將僅有平均每平方厘米約306個毛囊，而相同年齡組的非禿頭者將具有平均每平方厘米460個毛囊。這相當(dāng)于毛囊減少三分之一，當(dāng)添加到休止期中毳毛毛囊的增長比例和毛囊的增加數(shù)量時，既明顯也值得注意。大約50%的毛發(fā)必定脫落，從而產(chǎn)生可見的頭皮毛發(fā)變稀。因此得到這些因素的組合:毛發(fā)從終毛變?yōu)殡ッ?、增加的休止期毛發(fā)數(shù)量(其中一些已脫落)以及產(chǎn)生“脫發(fā)”的毛囊的縮減和損失。
[0010]雖然對男性型脫發(fā)的結(jié)果了解甚多，但關(guān)于其病因卻知之甚少。通常認(rèn)為病因源于基因和激素，已知的通過激素調(diào)節(jié)控制禿發(fā)的現(xiàn)有技術(shù)嘗試大多未能成功。
[0011]男性型禿發(fā)的一種已知療法是毛發(fā)移植。將包含毛發(fā)的皮膚塊從毛發(fā)正在生長的頭皮區(qū)域移植到禿發(fā)區(qū)域取得了一定的成功；然而，該手術(shù)既昂貴又耗時，并且引起很大疼痛。此外，心理社會學(xué)因素存在并且毛發(fā)移植可以被看作略微不同于戴假發(fā)。此外，如果不夠經(jīng)濟(jì)、不能替代但一小部分頭發(fā)存在于頭發(fā)的正常健康透皮，從實用的觀點出發(fā)該解決方案是不夠的。[0012]解決該問題的其他非藥物相關(guān)方法包括諸如紫外輻射、按摩、精神治療和運(yùn)動療法。然而，這些方法都未被公認(rèn)為有效方法。甚至諸如血管重建手術(shù)和針刺療法已顯示出很少(如果有的話)希望。
[0013]迄今為止，針對發(fā)現(xiàn)毛發(fā)損失和男性型禿發(fā)療法問題的最常見方法為藥物療法的一種。已嘗試涉及從維生素到激素的許多種藥物，并且即使適度成功的任何跡象也是直到最近才發(fā)現(xiàn)。例如，據(jù)長久以來的認(rèn)識，由于雄性激素為男性型脫發(fā)發(fā)展所必需，因此全身或局部施涂抗雄激素將提供必要的抑制作用，以防止脫發(fā)發(fā)生。該理論前景光明，但結(jié)果卻總是令人失望。
[0014]例如，已知雄性激素睪丸酮在局部施涂于三角肌區(qū)以及注射到胡須區(qū)和恥區(qū)時可刺激毛發(fā)生長。據(jù)發(fā)現(xiàn)，即使口服也可導(dǎo)致胡須區(qū)和恥區(qū)以及軀干和四肢的毛發(fā)生長增多。雖然局部施涂至臂部導(dǎo)致毛發(fā)生長增多，但對于頭皮無效，并且甚至可能出現(xiàn)一些變稀。已知大劑量的睪丸酮可導(dǎo)致男性型禿發(fā)。
[0015]已知某些治療劑可誘導(dǎo)軀干、四肢和甚至偶爾面部的廣泛區(qū)域中的毛發(fā)生長。此類毛發(fā)處于中間狀態(tài)，因為其比毳毛粗但不如終毛粗。這種毛發(fā)通常很短，最大長度約為3cm。一旦患者停止用藥，6個月至I年后特定部位的毛發(fā)將恢復(fù)到正常水平。此類藥物的例子為苯妥英，其為廣泛用于控制癲癇發(fā)作的抗痙攣藥物。在開始服用藥物2或3個月后的癲癇患兒中經(jīng)常觀察到稀毛癥，并且首先在四肢伸側(cè)顯而易見，然后在軀干和面部。(相同類型的稀毛癥有時是由頭部外傷引起的。)就毛發(fā)而言，在藥物中斷后毛發(fā)通常脫落，但在一些情況下可能保留。
[0016]鏈霉素是已發(fā)現(xiàn)與苯妥英幾乎相同，當(dāng)施用于患有結(jié)核性腦膜炎的兒童時可產(chǎn)生稀毛癥的另一種藥物。觀察到幾乎相同的效果，與抗生素治療的時間相關(guān)的稀毛癥的發(fā)生和好轉(zhuǎn)幾乎沒有遺留問題，但它是致病物。
[0017]已證實兩種療法在使男性型禿發(fā)好轉(zhuǎn)方面均顯示出一定前景。這些療法包括使用微乳乳膏，其包含雌二醇和氧雄龍作為其活性成分，以及使用無機(jī)硅。
[0018]除上述外，美國專利號4，139，619和4，968，812中已報道，化合物米諾地爾可用于治療男性型脫發(fā)。除了別的以外，已證實該化合物在治療重度高血壓方面具有相當(dāng)大的治療價值。這是所謂的抗高血壓“血管擴(kuò)張藥”，如名稱所暗示，其具有擴(kuò)張周圍血管系統(tǒng)的功能。首先作為治療高血壓的口服藥物引入，局部用溶液和泡沫產(chǎn)品被引入來預(yù)防或治療毛發(fā)損失。皮膚科醫(yī)師及其他醫(yī)師已認(rèn)識到，人體除頭皮外的某些區(qū)域的長效血管舒張有時即使在不存在任何血管舒張治療劑的情況下，也可導(dǎo)致毛發(fā)生長增加。例如，手術(shù)疤痕周圍的毛發(fā)生長增加并不罕見。相似地，已知動靜脈瘺可導(dǎo)致血管形成增加，同時伴隨毛發(fā)生長增加。例如因智障反復(fù)咬手以及因挑水局部刺激肩部而在外部引起的皮膚血管舒張已知會在受影響區(qū)域產(chǎn)生稀毛癥。盡管是這樣，但已發(fā)現(xiàn)，諸如對頭皮持續(xù)周期性按摩的類似技術(shù)作為恢復(fù)頭皮的已損失毛發(fā)生長的方法完全無效。頭皮上的疤痕組織抑制而非促進(jìn)毛發(fā)生長。
[0019]由Irvine, California, U.S.A.的 Allergan，Inc.以 LAT1SSE,眼科溶液銷售的比馬前列素有效地治療稀毛癥、禿發(fā)，以及用于生長毛發(fā)。
[0020]因此，本發(fā)明的首要目的是提供新型有效的用于刺激毛發(fā)生長的療法和男性型脫發(fā)的療法的組合。[0021]本發(fā)明的另一個目的是提供用于刺激毛發(fā)(包括睫毛、眉毛、和頭皮及面部毛發(fā))生長的療法，該療法不僅對其預(yù)期目的有效，而且無毒并且相對來說不具有不必要的副作用。
[0022]本文所公開的和受權(quán)利要求書保護(hù)的本發(fā)明的另一個目的是提供用于治療男性或女性毛發(fā)損失(包括由于化療引起的毛發(fā)損失)的方法，該方法可在醫(yī)療監(jiān)護(hù)下由患者施涂，并不比其他局部施用的治療劑所要求的更嚴(yán)格。
[0023]最后，本發(fā)明的目的之一是促進(jìn)人的睫毛、眉毛和頭皮毛發(fā)和面部毛發(fā)的生長。
[0024]發(fā)明概述
[0025]本發(fā)明提供用于局部施涂以促進(jìn)毛發(fā)生長的藥物組合物，其包含有效量的也稱為比馬前列素的N-乙基庚酰胺-5-順式-2- (3 α -羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)_3，5_ 二羥基環(huán)戊烷[I α，20，3α，5α ]，以及米諾地爾。出人意料的是，與單獨(dú)的米諾地爾或比馬前列素相比，比馬前列素和米諾地爾的組合協(xié)同降低初始毛發(fā)生長的時間并增加毛發(fā)生長的速度。
[0026]本發(fā)明的另一方面提供在人類或非人類動物中用于刺激毛發(fā)生長速率和用于刺激毳毛或中間毛發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榻K毛的方法，所述方法通過對皮膚施用有效量的比馬前列素和米諾地爾，其中與單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾相比，比馬前列素和米諾地爾的組合以協(xié)同方式獲得上述結(jié)果。
[0027]本發(fā)明的方法可用于預(yù)防毛發(fā)損失、治療毛發(fā)損失、治療毛發(fā)變薄或變粗、眉毛損失、睫毛或面部毛發(fā)損失，并可用于治療所有類型禿發(fā)，包括由于化療和/或暴露于化學(xué)品或輻射而引起的毛發(fā)損失，用于治療脫發(fā)(包括休止期脫發(fā))、斑禿、疤痕性禿發(fā)、雄激素性禿發(fā)、自身誘導(dǎo)性毛發(fā)損失、先天性`缺睫癥、由于感染試劑或疾病引起的毛發(fā)損失、毛發(fā)軸缺陷、硬皮病、頭癬、全禿、普禿、創(chuàng)傷性禿發(fā)、牽引性禿發(fā)、由于激素變化引起的毛發(fā)損失、由于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺機(jī)能減退引起的毛發(fā)損失、黏蛋白性禿發(fā)、由于頭皮感染引起的毛發(fā)損失、梅毒、狼瘡和鐵質(zhì)缺乏。
[0028]本發(fā)明的一些實施方案包括:
[0029]1.一種用于促進(jìn)哺乳動物毛發(fā)生長的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾。
[0030]2.段落I的方法，其中向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
[0031]3.段落I的方法，其中比馬前列素和米諾地爾以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和來自0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0032]4.段落3的方法，其中比馬前列素以藥學(xué)上可接受的鹽形式提供。
[0033]5.一種用于在向需要治療的哺乳動物局部施涂一種選自由比馬前列素和米諾地爾組成的組的化合物后促進(jìn)所述化合物的毛發(fā)生長活性以緩解特征為毛發(fā)不足或缺乏的疾患的方法，其中所述方法包括向所述動物局部或以其它方式共施用所述化合物協(xié)同有效量的其它化合物，其中所述其它化合物的量足以促進(jìn)所述化合物的毛發(fā)生長活性。
[0034]6.段落5中所述的方法，其中向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
[0035]7.段落5的方法，其中比馬前列素和米諾地爾以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0036]8.段落5的方法，其中以藥學(xué)上可接受的液體形式局部提供比馬前列素和米諾地爾。
[0037]9.一種用于緩解哺乳動物的特征為毛發(fā)不足或缺乏的疾患的方法，其包括向所述哺乳動物局部地或以其它方式區(qū)域地施用有效量的藥物組合物，其包含:(I)協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合，和(2)由此適用于局部或其它區(qū)域施涂的無毒的、藥學(xué)上可接受的載體。
[0038]10.段落9中所述的方法，其中向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
[0039]11.段落9的方法，其中比馬前列素和米諾地爾以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0040]12.段落9的方法，其中以藥學(xué)上可接受的液體形式局部提供比馬前列素和米諾地爾。
[0041]13.一種用于使毳毛或中間毛發(fā)生長轉(zhuǎn)變?yōu)榻K毛的方法，其包括向哺乳動物皮膚的毳毛位置上施涂協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合。
[0042]14.段落13中 所述的方法，其中向人施用比馬前列素和米諾地爾。
[0043]15.段落13的方法，其中比馬前列素和米諾地爾以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0044]16.段落13的方法，其中以藥學(xué)上可接受的液體形式局部提供比馬前列素和米諾地爾。
[0045]17.一種用于刺激毛囊以增強(qiáng)毛發(fā)生長以及選自毛囊相關(guān)毛發(fā)的光澤、光輝、輝度、光彩、光度、光亮或光澤的一種或多種特性的方法，包括向哺乳動物皮膚的毳毛位置上施涂協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合。
[0046]18.段落17的方法，其中比馬前列素和米諾地爾以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0047]19.段落17的方法，其中以藥學(xué)上可接受的液體形式局部提供比馬前列素和米諾地爾。
[0048]20.一種用于局部施涂至哺乳動物皮膚的在媒介物中的比馬前列素和米諾地爾的組合物，由此比馬前列素和米諾地爾的組合在人或其它哺乳動物中產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長，并且其中所述組合物與包含單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾的組合物相比產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長的協(xié)同效果。
[0049]21.一種治療或預(yù)防由化療引起的禿發(fā)的方法，其包括向需要其的患者施涂有效量的比馬前列素和米諾地爾，以及適用于局部施涂至哺乳動物皮膚的藥用載體。
[0050]22.根據(jù)段落21的治療或預(yù)防由化療引起的禿發(fā)的方法，其包括向需要其的患者施涂有效量的含有比馬前列素和米諾地爾的混合物的泡沫，所述混合物適用于作為由發(fā)泡液體組合物制得的泡沫形式局部施涂至哺乳動物皮膚，其中所述發(fā)泡液體組合物含有比馬前列素和米諾地爾以及表面活性劑，其中表面活性劑可任選地包括泡沫穩(wěn)定劑；和含水-醇溶劑，其中所述含水-醇溶劑包含水和醇。
[0051]23.一種用于段落I的方法的發(fā)泡液體組合物，其包含比馬前列素、米諾地爾、表面活性劑，其中所述表面活性劑任選地包括泡沫穩(wěn)定劑；和含水-醇溶劑，所述含水-醇溶劑包含水和醇。
[0052]24.段落23的組合物，其中所述發(fā)泡液體組合物進(jìn)一步包含酸和水溶性溶劑，其中所述酸是含有8個碳或更少碳的無機(jī)酸或有機(jī)酸，且所述水溶性溶劑選自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇組成的組。
[0053]25.段落24的組合物，其中所述醇選自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物組成的組。
[0054]26.段落25的組合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶劑是丙二醇。
[0055]27.段落26的組合物，其中所述乳酸以0.5至5重量％的發(fā)泡液體組合物的濃度提供，且所述丙二醇以I至20重量％的發(fā)泡液體組合物的量提供。
[0056]28.段落27的組合物，其中所述醇是乙醇，且以I至50重量％的發(fā)泡液體組合物的量提供。
[0057]29.段落28的組合物，其中所述表面活性劑是油醇聚醚(oleth)-20，且以0.1至5重量％的發(fā)泡液體組合物的量提供。
[0058]30.段落29的組合物，其中所述泡沫穩(wěn)定劑是月桂基葡糖苷，且以0.05至0.5重量％的所述發(fā)泡液體組合物的量提供。
[0059]31.一種凝膠，其包含在藥學(xué)上可接受的溶劑(包含丙二醇和醇)以及交聯(lián)丙烯酸聚合物增稠劑(例如卡波姆，如卡波姆934P)中的比馬前列素和米諾地爾，其中所述交聯(lián)丙烯酸聚合物增稠劑用中和劑例如二異丙醇胺中和。
[0060]32.一種凝膠形式的組合物，其含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾、作為增稠劑的交聯(lián)丙烯酸共聚物，和藥學(xué)上可接受的溶劑。
[0061]33.段落32的組合物，其中含有0.01重量％至0.5重量％比馬前列素和I重量％至5重量%米諾地爾。
[0062]34.段落33的組合物，其中含有0.03重量比馬前列素和5重量％米諾地爾。
[0063]35.段落32的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的溶劑選自乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3- 丁二醇、PEG-200、PEG-400、甘油及其混合物。
[0064]36.段落35的組合物，其包含選自由乙醇、丙醇和丁醇組成的組的溶劑。
[0065]37.段落35的組合物，其包含選自由乙醇和異丙醇組成的組的溶劑。
[0066]38.段落36的組合物，其含有選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3_ 丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油組成的組的溶劑。
[0067]39.段落38的組合物，其中所述溶劑包含丙二醇。
[0068]40.段落36的組合物，其中所述溶劑包含混合物，該混合物包含選自由乙醇、丙醇和丁醇組成的組的第一溶劑以及選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油組成的組的第二溶劑。
[0069]41.段落40的組合物，其中所述溶劑包含乙醇和丙二醇的混合物。
[0070]42.段落41的組合物，還包含中和劑。 [0071]43.段落42的組合物，其中所述中和劑選自由氫氧化銨、精氨酸、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、二甲醇胺、二丁醇胺、二異丁醇胺、三丁醇胺、三異丁醇胺、三叔丁醇胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、PEG-15椰油酰胺、二異丙醇胺、甲基乙醇胺、二異丙胺、二亞丙基三胺、氨基丁三醇、異丙胺乙二胺、三異丙醇胺、四羥基丙基乙二胺、三甲胺、2-氨基丁醇、氨乙基丙二醇、氨甲基丙二醇、氨甲基丙醇、氫氧化鈉和氫氧化鉀組成的組。
[0072]44.段落43的組合物，其中所述中和劑選自由2_氨基_2_甲基_1_丙醇、二異丙醇胺、三異丙醇胺和四羥丙基乙二胺組成的組。
[0073]45.段落44的組合物，其中所述中和劑是2-氨基-2-甲基_1_丙醇。
[0074]46.段落36的組合物，其中所述溶劑以至少約20%的量存在于所述組合物中。
[0075]47.段落46的組合物，其包含約20重量％至約99重量％的所述溶劑。
[0076]48.段落36的組合物，其中所述交聯(lián)丙烯酸共聚物包含丙烯酸酯/Cich3ci烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物。
[0077]49.段落48的組合物，其中所述溶劑以至少約20%的量存在于所述組合物中。
[0078]50.一種凝膠形式的組合物，包含:約5%至約8%的米諾地爾和約0.01至約0.05的比馬前列素；約30%至約80%的第一溶劑，其選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油組成的組；約10%至約50%的第二溶劑，其選自乙醇、丙醇和丁醇；約0.01%至約50%的交聯(lián)丙烯酸共聚物；約0%至約3%的中和劑；和水。
[0079]51.一種用于促進(jìn)需要其的人的毛發(fā)生長的方法，所述方法包括向所述人施用協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾。
[0080]52.段落51的方法，包括向人施用包含0.0000001%至10% w/w比馬前列素和0.001%至10% w/w米諾地爾的組合物。
[0081]53.段落51的方法,其中以包含0.1 % w/w比馬前列素和約5% w/w米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
`[0082]54.段落51的方法，其中以包含0.3重量％比馬前列素和約5重量％米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
[0083]55.如段落51中要求保護(hù)的方法，其中以包含0.3重量％比馬前列素和約5重量％米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
[0084]56.段落52的方法，其中將組合物施涂到頭皮上。
[0085]57.一種用于局部施涂至人類皮膚的包含在媒介物中的比馬前列素和米諾地爾的組合物，由此單一組合物中比馬前列素和米諾地爾的組合與施用單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾相比，在人類中產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長。
[0086]58.權(quán)利要求57的組合物，其中所述組合物適用于作為泡沫形式局部施涂至哺乳動物皮膚，其中所述發(fā)泡液體組合物包含比馬前列素和米諾地爾以及表面活性劑，其中所述表面活性劑可任選地包括泡沫穩(wěn)定劑；含水-醇溶劑，且其中所述含水-醇溶劑包含水和醇。
[0087]59.段落57的組合物，其中所述組合物適用于作為凝膠形式局部施涂至哺乳動物皮膚，其中所述凝膠包含比馬前列素和米諾地爾以及表面活性劑。
[0088]60.段落57的組合物，其中所述發(fā)泡液體組合物進(jìn)一步包含酸和水溶性溶劑，其中所述酸是無機(jī)酸或含有8個碳或更少碳的有機(jī)酸，且所述水溶性溶劑選自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇組成的組，且所述溶劑選自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物組成的組。
[0089]61.段落60的組合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶劑是丙二醇。
[0090]62.段落59的組合物，一種凝膠形式的組合物，包含:約30%至約80%的第一溶劑，其選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3-丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油組成的組；約10%至約50%的第二溶劑,其選自乙醇、丙醇和丁醇；約0.01%至約50%的交聯(lián)丙烯酸共聚物；約0%至約3%的中和劑；和水。
[0091]63.段落57的組合物，其中所述組合物可用于治療毛發(fā)損失或預(yù)防毛發(fā)損失。
[0092]64.段落63的組合物，其中所述組合物含有0.1 % w/w比馬前列素和5% w/w米諾地爾。
[0093]65.段落57的組合物，其中所述組合物可用于治療斑禿。
[0094]66.段落57的組合物，其中所述組合物可用于治療由于化療引起的毛發(fā)損失。
[0095]67.段落57的組合物，其中所述組合物可用于治療由休止期脫發(fā)引起的毛發(fā)損失、斑禿、疤痕性禿發(fā)、雄激素性禿發(fā)、自身誘導(dǎo)性毛發(fā)損失、先天性缺睫癥、由于感染試劑或疾病引起的毛發(fā)損失、毛發(fā)軸缺陷、硬皮病、頭癬、全禿、普禿、創(chuàng)傷性禿發(fā)、牽引性禿發(fā)、由于激素變化引起的毛發(fā)損失、由于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺機(jī)能減退引起的毛發(fā)損失、黏蛋白性禿發(fā)、由于頭皮感染引起的毛發(fā)損失、及由于梅毒引起的毛發(fā)損失、狼瘡和鐵質(zhì)缺乏。
[0096]68.段落57的組合物，其中將組合物施涂至選自由眼瞼邊緣、眉毛區(qū)域或頭皮組成的組中的一者。
[0097]69.段落57的組合物，其中每天施涂所述組合物至少一次。
[0098]70.段落57的組合物,其中所述組合物包含0.3% w/w比馬前列素和5% w/w米諾地爾。
[0099]本文中所用的術(shù)語“有效量”、“治療有效量”或“藥學(xué)有效量”是指足以緩解所述病癥的一個或多個方面的治療劑的量。結(jié)果可減少和/或緩解疾病的癥候、癥狀或病因，或者生物系統(tǒng)的任何其它所需改變。例如，治療用途的“有效量”是包含本文提出的劑的組合物提供眼科疾病的臨床上顯著的降低所需的量。例如，對于給定的方面(例如，發(fā)生率長度),治療有效量將示出 5 %、10 %、15 %、20 %、25 %、40 %、50 %、60 %、75 %、80 %、90 % 或至少100%的增加或降低。治療效果也可表示為“倍”增加或降低。例如，治療有效量可以是對照的至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更多倍效應(yīng)。在任何個體情形下合適的“有效量”可通過使用技術(shù)例如劑量遞增研究來確定。
[0100]本文中所用的(及本領(lǐng)域所熟知的)“治療”也大致包括用于獲得受試者疾患的有益或期望的結(jié)果(包括臨床結(jié)果)的任何方法。有益的或期望的臨床結(jié)果包括但不限于，減輕或緩解一種或多種癥狀或疾患、減小疾病的程度、穩(wěn)定(即，不惡化)疾病狀態(tài)、預(yù)防疾病傳播或擴(kuò)散、延遲或減慢疾病進(jìn)展、改善或減輕疾病狀態(tài)、減少疾病，以及緩和，無論是部分還是全部和無論是可檢測的還是不可檢測的。換言之，本文中所用的“治療”包括任何治愈、改善或預(yù)防疾病。治療可防止疾病的發(fā)生；抑制疾病的擴(kuò)散；緩解疾病的癥狀(例如，眼部疼痛、看到燈周圍的光暈、紅眼、非常高的眼內(nèi)壓)、完全或部分去除該疾病的潛在原因、縮短疾病的持續(xù)時間，或者這些事情的組合。
[0101] 本文中所用的“治療”包括預(yù)防性治療。治療方法包括向受試者施用治療有效量的活性劑。所述施用步驟可包括單次施用或可包括一系列施用。治療周期的長度取決于多種因素，例如疾患的嚴(yán)重程度、患者的年齡，活性劑的濃度，用于治療的組合物的活性、或其組合。還應(yīng)當(dāng)理解，在特定治療或預(yù)防方案的過程中用于治療或預(yù)防的活性劑的有效劑量可以增加或減少。劑量的變化可產(chǎn)生，并通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)診斷測定而變得明顯。在一些情況下，可能需要長期施用。例如，向受試者施用組合物足以治療該患者的量和持續(xù)時間。
[0102]術(shù)語“疾病”是指任何偏離哺乳動物正常健康，且包括疾病癥狀存在時的狀態(tài)，以及偏離(例如感染、基因突變、遺傳缺陷等)已發(fā)生但癥狀尚未顯現(xiàn)的疾患。根據(jù)本發(fā)明，本文公開的方法適用于在患者中使用，所述患者是脊椎動物類的成員，包括但不限于靈長類動物、家畜和家養(yǎng)寵物(例如陪伴動物)。通常，患者是人類患者。
[0103]本文中所用的術(shù)語“局部施涂”和“局部施用”可以互換使用，且包括向上和/或下眼瞼邊緣、眉毛區(qū)域、頭皮或面部施用組合物。局部施涂或施用可導(dǎo)致活性劑遞送到眼睛或皮膚或身體的局部區(qū)域。
[0104]“局部用制劑”和“局部用藥物組合物”可在本文中交換使用，且包括適合于局部施涂至上和/或下眼瞼邊緣、眉毛區(qū)域、頭皮或面部的制劑。特定局部制劑可用于物質(zhì)的局部、區(qū)域、區(qū)域性或透皮施涂。
[0105]如本文中所用，關(guān)于局部用組合物產(chǎn)品或使用組合物或產(chǎn)品的方法的術(shù)語“施涂”是指將局部用組合物或產(chǎn)品施用至眼睛、靠近患者眼睛的粘膜或皮膚區(qū)域的任何方式，其在醫(yī)療或美容學(xué)實踐中，將所述組合物或產(chǎn)品遞送到患者眼睛、靠近眼睛的粘膜或皮膚區(qū)域。在有或沒有合適裝置的幫助下涂抹、擦涂、鋪涂、噴涂局部用組合物在患者皮膚上均包括在本文中所用的術(shù)語“施涂(application)”的范圍之內(nèi)。關(guān)于施用或施涂組合物或產(chǎn)物的術(shù)語“局部”或“局部地”是指表皮施用或施涂，或施用在皮膚上。本文中所用的術(shù)語“局部用活性劑”是指局部施用時可有效地治療皮膚疾患的化合物。應(yīng)當(dāng)理解，局部用活性劑當(dāng)局部施用時可具有局部或全身效應(yīng)，或兩者。當(dāng)提及組合物或產(chǎn)品使用時術(shù)語“局部”是指配制用于局部施涂的組合物或產(chǎn)品。
[0106]本文所使用的 縮寫具有其在化學(xué)、生物學(xué)或藥學(xué)領(lǐng)域中的常規(guī)含義。
[0107]術(shù)語“約”和“基本上等于”在本文用于修飾數(shù)值，并且指示限定在該值周圍的范圍。如果“X”為該值，則“約X”或“近似等于X”通常指示0.90X至1.1OX的值。任何對“約X” 的體積表示至少該值 χ、0.90Χ、0.91Χ、0.92Χ、0.93Χ、0.94Χ、0.95Χ、0.96Χ、0.97Χ、0.98Χ、0.99Χ、1.01Χ、1.02Χ、1.03Χ、1.04Χ、1.05Χ、1.06Χ、1.07Χ、1.08Χ、1.09Χ 和 1.10Χ。因此，“約X”意欲公開，例如“0.98Χ”。當(dāng)“約”應(yīng)用于數(shù)值范圍的開始時，其適用于該范圍的兩端。因此，“約6至8.5”等于“約6至約8.5”。當(dāng)“約”應(yīng)用于一組值的第一個值時，其適用于該組中的所有值。因此，“約7、9或11%”等于“約7%、約9%或約11%”?！凹s”還可以包括劑量的變化，管理機(jī)構(gòu)如FDA或EMEA室溫視其與所要求保護(hù)的量生物等效。
[0108]本文中使用的短語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指具有與活性化合物相同的藥理學(xué)活性且在生物學(xué)和其它方面均有利的活性化合物的鹽。例如，可以與有機(jī)或無機(jī)酸形成鹽。合適酸的非限制性實例包括醋酸、乙酰水楊酸、肥酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、二磺酸、硼酸、酪酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、枸櫞酸、環(huán)戊基丙酸、二葡糖酸、十二烷基磺酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸、庚酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、萘甲酸、煙酸、亞硝酸、草酸、壬酸、磷酸、丙酸、糖精、水楊酸、山梨酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、硫代乙醇酸、硫代硫酸、對甲苯磺酸、十一烯酸、天然的和合成衍生的氨基酸。堿式鹽的非限制性例子包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；與有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽；甲基-D-葡糖胺鹽；和與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。另外，堿性含氮基團(tuán)可以用諸如以下的試劑季按化:低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氣化物、漠化物和鵬化物；二烷基硫酸鹽，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蘧基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳族鹵化物(asthma halides)，例如芐基和苯乙基的漠化物；等。
[0109]“前藥”是指為前體化合物，并且例如在體內(nèi)通過正常代謝過程轉(zhuǎn)化成其活性形式的化合物。
[0110]本發(fā)明的這些和其它方面根據(jù)下列的發(fā)明描述將變得明顯。
[0111]附圖簡述
[0112]圖1示出在毛發(fā)生長小鼠模型中媒介物效應(yīng)的試驗的結(jié)果；
[0113]圖2示出在毛發(fā)生長小鼠模型中單獨(dú)0.03%比馬前列素的效應(yīng)的試驗的結(jié)果；
[0114]圖3示出在毛發(fā)生長小鼠模型中單獨(dú)5%Rogaine(米諾地爾)的效應(yīng)的試驗的結(jié)果;
[0115]圖4示出在毛發(fā)生長小鼠模型中協(xié)同組合物，即0.03%比馬前列素和5%Rogaine (米諾地爾)的效應(yīng)的試驗的結(jié)果；
[0116]圖5是圖1至4的試驗的結(jié)果的總結(jié)；
[0117]圖6示出在毛發(fā)生長 小鼠模型中媒介物效應(yīng)的試驗的結(jié)果；
[0118]圖7示出在毛發(fā)生長小鼠模型中單獨(dú)0.03%比馬前列素的效應(yīng)的試驗的結(jié)果；且
[0119]圖8示出在毛發(fā)生長小鼠模型中單獨(dú)5% Rogaine (米諾地爾)的效應(yīng)的試驗的結(jié)果O
[0120]圖9示出42天研究的結(jié)果，顯示0.03%比馬前列素與0.03%比馬前列素和5%米諾地爾的比較。
[0121]發(fā)明詳述
[0122]禿發(fā)(脫發(fā))，一種正?；虍惓Ｃl(fā)的缺陷，主要是人類的美容問題。這是終毛、容易看到的寬直徑著色毛發(fā)的缺陷。然而，在所謂的禿發(fā)的人中盡管明顯缺乏終毛，但是該皮膚的確含有毳毛，其為細(xì)微的無色毛發(fā)，這可能需要顯微鏡檢查以確定它的存在。該毳毛是終毛的前驅(qū)體。
[0123]當(dāng)藥物可以增強(qiáng)或放大那些藥物的一種或多種效應(yīng)、或副作用的方式相互作用時藥物協(xié)同作用發(fā)生。協(xié)同作用的負(fù)面效應(yīng)是例如當(dāng)使用一種以上影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的抑郁藥(例如為醇和Valium)時的禁忌癥形式。該組合可以導(dǎo)致比每種藥物(如果單獨(dú)使用它們時)的個體效應(yīng)的總和更大的效應(yīng)。在該特定例子中，藥物協(xié)同作用的最嚴(yán)重結(jié)果是夸大的呼吸抑制，其可以是致命的(如果不治療的話)。
[0124]也已經(jīng)在描述如何操作復(fù)雜系統(tǒng)中指出協(xié)同作用。例如，生物系統(tǒng)可以以干擾的非線性方式反應(yīng)，使得結(jié)果可大于個體組分改變的總和。
[0125]在描述本發(fā)明中，協(xié)同作用意味著，本發(fā)明的方法和組合物中所用的這兩種活性藥物的組合達(dá)到結(jié)果，例如刺激哺乳動物(如人)的毛發(fā)生長(如睫毛)，其大于在相同的條件下單獨(dú)使用活性藥物時達(dá)到的結(jié)果。這樣，為了確定在本發(fā)明的組合的范圍內(nèi)的組合，可以簡單地將由兩種藥物的組合達(dá)到的結(jié)果與單獨(dú)的每種個體藥物達(dá)到的結(jié)果相比較。
[0126]根據(jù)本文所述的本發(fā)明，提供了用于增強(qiáng)需要其的哺乳動物毛發(fā)生長的方法，該方法包括向所述哺乳動物施用協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾。因此，根據(jù)本發(fā)明，協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾用于刺激毳毛轉(zhuǎn)化成生長，以及增加終毛的生長速率。
[0127]在本發(fā)明的所述方法中，比馬前列素和米諾地爾的濃度以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0128]一些米諾地爾濃度包括約0.001至約5至約10% w/w、約0.005至約5、約0.01至約5、約0.05至約5、約0.1至約5、約0.5至約5、約I至約5、約1.5至約5、約2至約5、約2.5至約5、約3至約5、約3.5至約5、約4至約5、約4.5、約0.001至約4.5、約0.005至約4.5、約0.01至約4.5、約0.05至約4.5、約0.1至約4.5、約0.5至約4.5、約I至約4.5、約1.5至約4.5、約2至約4.5、約2.5至約4.5、約3至約4.5、約3.5至約4.5、約4至約4.5、約0.001至約4、約0.005至約4、約0.01至約4、約0.05至約4、約0.1至約4、約0.5至約4、約I至約4、約1.5至約4、約2至約4、約2.5至約4、約3至約4、約3.5至約4、約0.001至約3.5、約0.005至約3.5、約0.01至約3.5、約0.05至約3.5、約0.1至約3.5、約0.5至約3.5、約I至約3.5、約1.5至約3.5、約2至約3.5、約2.5至約3.5、約 3至約3.5、約0.001至約3、約0.005至約3、約0.01至約3、約0.05至約3、約0.1至約3、約0.5至約3、約I至約3、約1.5至約3、約2至約3、約2.5至約3、約0.001至約2.5、約0.005至約2.5、約0.01至約2.5、約0.05至約2.5、約0.1至約2.5、約0.5至約2.5、約I至約2.5、約1.5至約2.5、約2至約2.5、約0.001至約2、約0.005至約2、約0.01至約2、約0.05至約2、約0.1至約2、約0.5至約2、約I至約2、約1.5至約2、約0.001至約1.5、約0.005至約1.5、約0.01至約1.5、約0.05至約1.5、約0.1至約1.5、約0.5至約1.5、約
I至約1.5、約0.001至約1、約0.005至約1、約0.01至約1、約0.05至約1、約0.1至約1、約0.5至約1、約0.001至約0.5、約0.005至約0.5、約0.01至約0.5、約0.05至約0.5、約0.1至約0.5、約0.001至約0.1、約0.005至約0.1、約0.01至約0.1、約0.05至約0.1、約0.001 至約 0.05、約 0.005 至約 0.05、約 0.01 至約 0.05、或約 0.001 至約 0.005% (w/w)。在一些實施方案中,米諾地爾以約 0.001,0.005,0.01,0.05,0.1,0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5 或 5% (w/w)存在。
[0129]米諾地爾也可以5.5% w/w至約10% w/w、約6% w/w至約10% w/w、約6.5% w/w至約 10% w/w、約 7% w/w 至約 10% w/w、約 7.5% w/w 至約 10% w/w、約 8% w/w 至約 10%w/w、約 8.5% w/w 至約 10% w/w、約 9% w/w 至約 10% w/w、約 9.5% w/w 至約 10% w/w、約5% w/w 至約 9.5% w/w, 5.5% w/w 至約 9.5% w/w、約 6% w/w 至約 9.5% w/w、約 6.5% w/w 至約 9.5% w/w、約 7% w/w 至約 9.5% w/w、約 7.5% w/w 至約 9.5% w/w、約 8% w/w 至約9.5% w/w、約 8.5% w/w 至約 9.5% w/w、約 9% w/w 至約 9.5% w/w、約 5% w/w 至約 9% w/w, 5.5 % w/w 至約 9 % w/w、約 6 % w/w 至約 9 % w/w、約 6.5 % w/w 至約 9 % w/w、約 7 % w/w 至約 9% w/w、約 7.5% w/w 至約 9% w/w、約 8% w/w 至約 9% w/w、約 8.5% w/w 至約 9%w/w、約 5 % w/w 至約 8.5 % w/w, 5.5 % w/w 至約 8.5 % w/w、約 6 % w/w 至約 8.5 % w/w、約6.5% w/w 至約 8.5% w/w、約 7% w/w 至約 8.5% w/w、約 7.5% w/w 至約 8.5% w/w、約 8%w/w 至約 8.5% w/w、約 5% w/w 至約 8% w/w, 5.5% w/w 至約 8% w/w、約 6% w/w 至約 8%w/w、約 6.5% w/w 至約 8% w/w、約 7% w/w 至約 8% w/w、約 7.5% w/w 至約 8% w/w、約 5%w/w 至約 7.5% w/w, 5.5% w/w 至約 7.5% w/w、約 6% w/w 至約 7.5% w/w、約 6.5% w/w 至約 7.5% w/w、約 7% w/w 至約 7.5% w/w、約 5% w/w 至約 7% w/w, 5.5% w/w 至約 7% w/w、約 6% w/w 至約 7% w/w、約 6.5% w/w 至約 7% w/w、約 5% w/w 至約 6.5 % w/w, 5.5 % w/w至約6.5% w/w,or from約6% w/w至約6.5% w/w存在。在一些實施方案中，米諾地爾以約 5,5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5 或 10% (w/w)存在。[0130]比馬前列素可以為0.1或0.3% w/v存在。比馬前列素的其它濃度可以約0.005至約5、約0.01至約5、約0.05至約5、約0.1至約5、約0.5至約5、約I至約5、約1.5至約5、約2至約5、約2.5至約5、約3至約5、約3.5至約5、約4至約5、約4.5、約0.001至約4.5、約0.005至約4.5、約0.01至約4.5、約0.05至約4.5、約0.1至約4.5、約0.5至約4.5、約I至約4.5、約1.5至約4.5、約2至約4.5、約2.5至約4.5、約3至約4.5、約3.5至約4.5、約4至約4.5、約0.001至約4、約0.005至約4、約0.01至約4、約0.05至約4、約0.1至約4、約0.5至約4、約I至約4、約1.5至約4、約2至約4、約2.5至約4、約3至約4、約3.5至約4、約0.001至約3.5、約0.005至約3.5、約0.01至約3.5、約0.05至約3.5、約0.1至約3.5、約0.5至約3.5、約I至約3.5、約1.5至約3.5、約2至約3.5、約2.5至約3.5、約3至約3.5、約0.001至約3、約0.005至約3、約0.01至約3、約0.05至約3、約0.1至約3、約0.5至約3、約I至約3、約1.5至約3、約2至約3、約2.5至約3、約0.001至約2.5、約0.005至約2.5、約0.01至約2.5、約0.05至約2.5、約0.1至約2.5、約0.5至約2.5、約I至約2.5、約1.5至約2.5、約2至約2.5、約0.001至約2、約0.005至約2、約0.01至約2、約0.05至約2、約0.1至約2、約0.5至約2、約I至約2、約1.5至約2、約0.001至約1.5、約0.005至約1.5、約0.01至約1.5、約0.05至約1.5、約0.1至約1.5、約
0.5至約1.5、約I至約1.5、約0.001至約1、約0.005至約1、約0.01至約1、約0.05至約
1、約0.1至約1、約0.5至約1、約0.001至約0.5、約0.005至約0.5、約0.01至約0.5、約0.05至約0.5、約0.1至約0.5、約0.001至約0.1、約0.005至約0.1、約0.01至約0.1、約0.05至約0.1、約0.001至約0.05、約0.005至約0.05、約0.01至約0.05、或約0.001至^ 0.005% (w/w)存在。在一些實施方案中，比馬前列素約0.001、0.005、0.01、0.05、0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5 或 5% (w/w)存在。
[0131]在本發(fā)明的一個方面中，提供了一種用于在向需要治療的溫血哺乳動物局部施用一種選自由比馬前列素和米諾地爾組成的組的化合物后促進(jìn)所述化合物的毛發(fā)生長活性以緩解特征為毛發(fā)不足或缺乏的疾患的方法，其中所述方法包括向所述動物局部或以其它方式共施用所述化合物協(xié)同有效量的其它化合物，其中所述其它化合物的量足以促進(jìn)所述化合物的毛發(fā)生長活性。
[0132]優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法的這個方面中，比馬前列素和米諾地爾的濃度以含有0.0000001重量％至10重量％比馬前列素和0.001重量％至10重量％米諾地爾的組合物形式施用。
[0133]在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種用于緩解哺乳動物的特征為毛發(fā)不足或缺乏的疾患的方法，該方法包括向所述哺乳動物局部地或以其它方式區(qū)域地施用有效量的藥物組合物，其包含:(1)協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合，和(2)由此適用于局部或其它區(qū)域施涂的無毒的、藥學(xué)上可接受的載體。
[0134]在本發(fā)明的又一方面中，提供了一種用于使毳毛或中間毛發(fā)生長轉(zhuǎn)變?yōu)榻K毛的方法，該方法包括向哺乳動物皮膚的毳毛位置上施涂協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合。[0135]最終，本發(fā)明提供了一種用于刺激毛囊以增強(qiáng)毛發(fā)生長以及選自毛囊相關(guān)毛發(fā)的光澤、光輝、輝度、光彩、光度、光亮或光澤的一種或多種特性的方法，該方法包括以協(xié)同有效量向哺乳動物皮膚的毳毛位置上施涂有效量的比馬前列素和米諾地爾的組合。
[0136]除了所公開的本發(fā)明方法之外，提供了一種用于局部施涂至哺乳動物皮膚的在媒介物中的比馬前列素和米諾地爾的組合物，由此比馬前列素和米諾地爾的組合在人或動物中產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長，并且其中所述組合物與包含單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾的組合物相比產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長的協(xié)同效果。
[0137]目前已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，使用比馬前列素和米諾地爾的組合改善了用單獨(dú)的比馬前列素獲得的效果。實際上，這種改善在本質(zhì)上是協(xié)同的，因為改善或促進(jìn)毛發(fā)生長的效果也大于用單獨(dú)的米諾地爾獲得的效果。
[0138]本發(fā)明實踐中所用的化合物之一為N-乙基庚酰胺-5-順式-2- (3 α -羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5_ 二羥基環(huán)戊烷[1α，20，3α，5α]，其也稱為比馬前列素且由Allergan, Inc., California, USA以.Lumigan?名稱銷售。該化合物具有以下結(jié)構(gòu):
[0139]
【權(quán)利要求】
1.一種用于促進(jìn)需要其的人的毛發(fā)生長的方法，所述方法包括向所述人施用協(xié)同有效量的比馬前列素和米諾地爾。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，包括向所述人施用包含0.0000001%至10% w/w比馬前列素和0.001%至10% w/w米諾地爾的組合物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中以包含0.1 % w/w比馬前列素和約5% w/w米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
4.如權(quán)利要求1所述的方法,其中以包含0.3% w/w比馬前列素和約5重量％米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中以包含0.3重量％比馬前列素和約5重量％米諾地爾的組合物向人施用所述比馬前列素和所述米諾地爾。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述組合物施涂到頭皮上。
7.一種用于局部施涂至人類皮膚的包含在媒介物中的比馬前列素和米諾地爾的組合物，由此單一組合物中比馬前列素和米諾地爾的組合與施用單獨(dú)的比馬前列素和米諾地爾相比，在人類中產(chǎn)生更快起效的毛發(fā)生長。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物適用于作為泡沫形式局部施涂至哺乳動物皮膚，其中所述發(fā)泡液體組合物包含比馬前列素和米諾地爾以及表面活性劑，其中所述表面活性劑任選地包括泡沫穩(wěn)定劑；含水-醇溶劑，且其中所述含水-醇溶劑包含水和醇。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物適用于作為凝膠形式局部施涂至哺乳動物皮膚，其中所述凝膠包含比馬前列素和米諾地爾以及表面活性劑。
10.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述發(fā)泡液體組合物進(jìn)一步包含酸和水溶性溶劑，其中所述酸是無機(jī)酸或含有8個碳或更少碳的有機(jī)酸，且所述水溶性溶劑選自由丁二醇、甘油、聚甘油、乙二醇和丙二醇組成的組，且所述醇選自由甲醇、乙醇、丙醇及其混合物組成的組。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述酸是乳酸，且所述水溶性溶劑是丙二醇。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述凝膠包含:約30%至約80%的第一溶劑，其選自由丙二醇、二丙二醇、己二醇、1，3- 丁二醇、PEG-200、PEG-400和甘油組成的組；約10%至約50%的第二溶劑，其選自乙醇、丙醇和丁醇；約0.01%至約50%的交聯(lián)丙烯酸共聚物；約0%至約3%的中和劑；和水。
13.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物在治療毛發(fā)損失或預(yù)防毛發(fā)損失中是有用的。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述組合物包含0.1% w/w比馬前列素和5%w/w米諾地爾。
15.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物在治療斑禿中是有用的。
16.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物在治療由于化療引起的毛發(fā)損失中是有用的。
17.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述組合物在治療由休止期脫發(fā)引起的毛發(fā)損失、斑禿、疤痕性禿發(fā)、雄激素性禿發(fā)、自身誘導(dǎo)性毛發(fā)損失、先天性缺睫癥、由于感染試劑或疾病引起的毛發(fā)損失、毛發(fā)軸缺陷、硬皮病、頭癬、全禿、普禿、創(chuàng)傷性禿發(fā)、牽引性禿發(fā)、由于激素變化引起的毛發(fā)損失、由于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和甲狀腺機(jī)能減退引起的毛發(fā)損失、黏蛋白性禿發(fā)、由于頭皮感染引起的毛發(fā)損失、及由于梅毒引起的毛發(fā)損失、狼瘡和鐵質(zhì)缺乏中是有用的。
18.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中將所述組合物施涂至選自由眼瞼邊緣、眉毛區(qū)域或頭皮組成的組中的一者。
19.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中每天施涂所述組合物至少一次。
20.如權(quán)利要求7所述的組合物,其中所述組合物包含0.3% w/w比馬前列素和5% w/w米 諾地爾。
【文檔編號】A61Q7/00GK103747775SQ201280016300
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2012年1月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月31日
【發(fā)明者】D·F·伍德沃, J·W·王 申請人:阿勒根公司