專利名稱：：甾族化合物前藥在治療眼后段疾病中的用途的制作方法甾族化合物前藥在治療眼后段疾病中的用途本發(fā)明涉及通過至少一種甾族化合物尤其是通過至少一種皮質(zhì)甾類治療人類或動物的眼科疾病尤其是眼內(nèi)疾病的領(lǐng)域。本發(fā)明具體涉及眼用組合物和裝置，優(yōu)選眼用乳劑，其包含至少一種甾族化合物，優(yōu)選皮質(zhì)甾類。本發(fā)明還涉及這樣的眼用組合物的給藥，具體涉及它們的眼內(nèi)給藥。本發(fā)明還涉及治療活性劑的控制釋放，尤其是皮質(zhì)甾類的眼內(nèi)控制釋放，尤其是在眼后段的控制釋放。眼后段疾病狀態(tài)是主要感染眼后段部位如脈絡(luò)膜或鞏膜、玻璃體、玻璃體腔、-見網(wǎng)膜、^L神經(jīng)和血管以及使眼后段部位血管化或活動的4申經(jīng)的疾病。甾族化合物已經(jīng)廣泛用于治療感染眼后房的眼科疾病，尤其是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、脈絡(luò)膜黃斑水腫(CME)、糖尿病黃斑水腫(DME)、并唐尿病—見網(wǎng)膜病變黃斑、目艮色素層炎和老年黃斑變性(ARMD)。這些治療通常需要全身給藥，引起與治療眼科疾病有關(guān)的已知的顯著不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)大大降低了對通過甾族化合物的全身給藥來治療這些眼科疾病的關(guān)注。對局部、脈絡(luò)膜上腔、結(jié)膜下、眼球后和玻璃體內(nèi)的其它給藥形式進(jìn)行了探索。關(guān)于局部應(yīng)用，反復(fù)局部應(yīng)用后地塞米松向玻璃體的滲透是可以忽略的(l小時1滴0.1%地塞米松磷酸鹽滴劑，10小時后小于2ng/ml)(Weijtens，Ophthalmology,2002)。作為比較，單一口服給藥7.5mg地塞米松(Weijtens,AmJOphthalmol,1998)后觀察到了分別為60ng/ml和5ng/ml的血漿和3皮璃體水平。還證實了結(jié)膜下或球周注射后地塞米松的視網(wǎng)膜下濃度比口服給藥后提高了120倍和13倍(WeijtensetalOphthalmology,2000)。因此，局部眼內(nèi)給藥是高度優(yōu)選的。然而，在眼中大量注射甾族化合物必然使其在所有眼結(jié)構(gòu)中的濃度突然大量增加，并且還能夠引起不合需要的和隨后的眼局部不良反5應(yīng)，尤其是可能導(dǎo)致發(fā)展成青光眼或?qū)е鲁霈F(xiàn)或發(fā)展成白內(nèi)障的眼內(nèi)壓顯著增加。明顯地注意到，眼前段中皮質(zhì)甾類的存在與這些不良反應(yīng)的出現(xiàn)尤其相關(guān)，因而是不合需要的。因此，對以有效量盡可能局部地因而選擇性地在疾病部位給予皮質(zhì)甾類的需求是顯而易見的。治療的有效性與活性化合物的存在尤其相關(guān)，并因此與藥物的半衰期尤其相關(guān)。眼內(nèi)注射時，已知的皮質(zhì)甾類地塞米松的半衰期為3.5小時(Kwak,ArchOphthalmo1,1992)。因此必須反復(fù)注射以維持療效。然而，對于遭受長期或慢性疾病的患者，反復(fù)注射是難于處理的。此外，反復(fù)注射很可能增加有害的不良反應(yīng)如視網(wǎng)膜脫離、endophtalmy禾口白內(nèi)障。由于由反復(fù)注射引起的額外不良反應(yīng)，已經(jīng)開發(fā)了甾族化合物的眼內(nèi)才直入劑RETISERTTM(氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑，Bausch&Lomb)0.59mg是被設(shè)計用來向眼后段局部釋放氟輕松的無菌植入劑。RETISERT最近被FDA批準(zhǔn)用于治療感染眼后段的慢性非傳染性眼色素層炎。然而，這種植入劑的臨床試驗系統(tǒng)地引起作為主要不良反應(yīng)的眼內(nèi)壓(IOP)升高和白內(nèi)障。Holekamp等人發(fā)現(xiàn)在長期隨訪之后，高劑量的眼內(nèi)氟輕松引起顯著的并發(fā)癥發(fā)生率，100%的眼發(fā)展成IOP升高，30%顯示出非缺血性視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞。這些并發(fā)癥需要將接近60%的眼中的植入劑去除(AmJOphthalmol2005)。在非傳染性晚期眼色素層炎患者中植入0.59mg或2.1mg氟輕松導(dǎo)致對降IOP藥的需要增加5倍(Jaffe，Ophthalmology,2005)。在將0.59mg氟輕+>玻璃體內(nèi)植入劑植入糖尿病黃斑水腫患者的隨機(jī)臨床試驗中，最普遍的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重的白內(nèi)障進(jìn)展(43.1%)和嚴(yán)重的眼內(nèi)壓升高(8.6%)(Pearson,ISOPTcommunication,Berlin,2006)?；谑褂肦ETISERT進(jìn)行的臨床試驗，在植入后34周內(nèi)，大約60%的患者會需要降低IOP的藥物來控制眼內(nèi)壓。在平均大約2年的植入后時期內(nèi)，預(yù)期大約32%的患者需要濾過手術(shù)來控制眼內(nèi)壓。此外，在平均大約2年的植入后時期內(nèi)，預(yù)期幾乎所有的有晶狀體眼都發(fā)展成白內(nèi)障并需要白內(nèi)障手術(shù)(sourceBausch&Lomb)。Posurdex是另一種由Allergan開發(fā)的眼內(nèi)裝置，其含有在植入后第一個月期間釋放的700微克地塞米松。其中，已經(jīng)在黃斑持續(xù)水腫的情況下(Williams,ISOPTcommunication,2006)和白內(nèi)障手術(shù)后的抗炎效果(Tan,Ophthalmology,2004)中評價了它的效能。然而，用于治療黃斑水腫的700微克地塞米松植入劑的安全性和效能臨床研究表明15%的患者的IOP顯著升高(至25mmHg)(Williams,ISOPTcommunication,Berlin,2006)。丙酮縮去炎松(Kenalog40TM,BristolMyersSquib)的眼內(nèi)標(biāo)示外使用間接引起藥物的緩慢釋放，因為不溶性甾族化合物在玻璃體腔中注射后沉淀并且僅逐漸溶解。因此，也能夠?qū)⑵湟暈榫忈岀拮寤衔镏苿?。然而，最初不是開發(fā)用于眼內(nèi)使用的這種制劑能夠引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如傳染性眼內(nèi)炎和無菌性眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜毒性和結(jié)晶樣視網(wǎng)膜沉積。不過，它已經(jīng)在玻璃體內(nèi)用于治療各種原因引起的眼部炎癥和黃斑水肺。另外，筋膜下丙酮縮去炎松病例的回顧性分析還揭示出21%患者的眼內(nèi)壓升高(BuiQuoc,JFrOphtalmol，2002)。正在研究開發(fā)的其它含有甾族化合物的裝置是丙酮縮去炎松/聚己酸內(nèi)酯植入劑(Beeley，JBiomedMaterResA，2005)、去炎+>/聚乙烯醇植入劑(Ciulla,BrJOphthalmol,2003)、倍他米木>聚合體植入劑(polymericimplant)(Kato，IOVS，2004和Okabe,IOVS，2003)等。.這種眼內(nèi)的含皮質(zhì)甾類的植入劑的分析表明皮質(zhì)甾類在眼后段內(nèi)的長期存在引起不合需要的不良反應(yīng)，即使治療效果毋庸置疑。因此，亟需以令人滿意的方式為患者成功地輸送治療量的活性甾族化合物的眼用裝置或組合物，即確保安全性和避免任何毒性作用，尤其是避免眼內(nèi)給藥的甾族化合物的不合需要的全身不良反應(yīng)。本發(fā)明的一目的是提供組合物，其在持續(xù)時間段內(nèi)在眼中輸送治療量的活性甾族化合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物在疾病部位輸送治療量的甾族化合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物輸送需要治療患者特定病狀的治療量的甾族化合物。根據(jù)這種實施方案，本發(fā)明的組合物對于個性化治療方法極其有利。本發(fā)明的另一目的是通過減少所需注射的數(shù)量改善患者的舒適度。由于眼內(nèi)注射特別不舒服，該另一目的對患者至關(guān)重要。從這種設(shè)想出發(fā)，本發(fā)明人探索了在眼內(nèi)有效給予甾族化合物、優(yōu)選皮質(zhì)甾類的可選治療途徑本發(fā)明涉及甾族化合物尤其是皮質(zhì)甾類的前藥在制備旨在治療人類或動物眼部疾病狀態(tài)或疾病的藥物或眼用組合物中的用途，所述藥物或眼用組合物通過侵入性手段給藥，優(yōu)選通過眼內(nèi)注射給藥，更優(yōu)選通過玻璃體內(nèi)注射給藥，用于治療有效藥劑的原位持續(xù)釋放。本發(fā)明人觀察到，眼內(nèi)尤其是玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)甾類前藥地塞米松棕櫚酸酯引起地塞米松的原位釋放。不希望與理論關(guān)聯(lián)，本發(fā)明人推測，有可能甾族化合物的前藥、優(yōu)選甾族化合物的親脂性酯被眼部炎癥細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)選擇性攝取。發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞的活性增加可以引起活性部分僅在疾病位置的靶向裂解，沒有非特異性釋放。因此，期望觀察到較少的由治療劑引起的不良反應(yīng)。藥物會在特定的疾病位置釋放，從而減少在前藥沒有水解的其它眼部結(jié)構(gòu)中的不期望的副作用。本發(fā)明還能夠?qū)⒃谘鄄考膊顟B(tài)中的期望作用維持延長的時間段，在所述時間段內(nèi)前藥的量存在于眼部，使得有效量的活性藥物能夠釋放延長的時間段，優(yōu)選至少一個月。因此，本發(fā)明還涉及需要甾族化合物眼內(nèi)治療的患者的個性化治療方法自從給予他/她本發(fā)明的前藥，每一患者都可以根據(jù)他/她的病狀發(fā)展階段在眼內(nèi)釋放精確量的所需活性甾族化合物，從而避免由于玻璃體中額外的且不需要的量的活性甾族化合物而引起的不良反應(yīng)。本發(fā)明的另一優(yōu)勢在于，眼內(nèi)給予本發(fā)明的甾族化合物的酯時沒有觀察到全身不良反應(yīng)。此外，在大量給予本發(fā)明的前藥即甾族化合物的酯時，沒有觀察到與玻璃體中存在大量甾族化合物相關(guān)的通常的不良反應(yīng)，即眼內(nèi)壓。本發(fā)明的另一優(yōu)勢在于本發(fā)明的前藥在給藥時可以保留在玻璃體中，使玻璃體成為可隨時釋放的無活性前藥的儲庫。本發(fā)明的另一優(yōu)勢在于，由于不存在無活性前藥的不良反應(yīng)并且由于甾族化合物從前藥的持續(xù)釋放，可能向眼內(nèi)給藥的前藥的量可能比活性(和毒性)藥物的量重要得多。因此，可以減少注射的次數(shù)。根據(jù)一實施方案，注射的頻率是每月一次或更少，優(yōu)選等于或少于每2個月一次，更優(yōu)選等于或少于每三個月一次，最優(yōu)選等于或少于每四、五或六個月一次。本發(fā)明的"前藥"是指甾族化合物的酯，優(yōu)選親脂性甾族化合物的長鏈酯，優(yōu)選親脂性皮質(zhì)甾類的長鏈酯，所述酯基包含優(yōu)選直接連接到甾族化合物的官能團(tuán)上的多于10個碳原子、優(yōu)選多于14個碳原子、還更優(yōu)選16個碳原子的烷基基團(tuán)。根據(jù)一實施方案，本發(fā)明的甾族化合物的酯不包括磷酸基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，酯基的結(jié)構(gòu)式為-COOR或-OC(O)R,其中R是長的烷基鏈或烯基鏈，優(yōu)選C4-C16烷基鏈，還更優(yōu)選C12、C14、C16、C18、C20飽和或不飽和鏈，更優(yōu)選任何適合的親脂性鏈。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，前藥不具有任何直接治療和/或生理作用，因此被稱為"無活性的"，而通過前藥水解釋放的藥物確實具有生理學(xué)治療作用。相反，在本發(fā)明的意義上，"活性"甾族化合物是指具有直接治療和/或生理作用的甾族化合物。因此，必須區(qū)分有直接治療效果并且是本發(fā)明意義上的"活性"甾族化合物或甾族化合物衍生物的甾族化合物或甾族化合物衍生物，與"無活性的"甾族化合物的酯，即本發(fā)明的前藥。本發(fā)明針對包含至少一種甾族化合物的前藥的組合物在制備旨在族化合物優(yōu)選皮質(zhì)甾類。本發(fā)明的組合物包含至少一種皮質(zhì)甾類的前藥，所述皮質(zhì)甾類優(yōu)選選自雙丙阿氯米松、安西奈德、安西法爾、安西非特、倍氯松、倍他米;^、倍他米松雙丙酸酯、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他^K氯潑尼松、氯可托龍、氫化可的松、可的松、可托多松、醋酸雙氟拉松、地西龍、地奈德、二氟潑尼酯、二羥基可的松(dihydroxycortisone)、去羥米松、地塞米松、地夫可特、二氟拉+>、雙醋二氟拉松、二氯松、倍他米*〉的酯、氟扎可特、flucetonide、氟氯奈德、fludrotisone、氟可的松、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松醋酸酯、氟新諾龍、氟輕松、氟9可龍、氟培龍、氟潑尼龍、氟氬縮松(fluroandrenoloneacetonide)、氟輕松、氟氫縮松、氟米龍、氟替卡松丙酸酯、氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、氫可他酯、氯替潑諾、曱羥松、曱潑尼松(meprednisone)、曱潑尼+》(methylprednisone)、曱潑尼龍、凈泉酸莫米+>、對氟米松、醋酸對氟米松、潑尼松、強(qiáng)的松龍、prednidone、丙酮縮去炎松、丙酮縮去炎松己酸酯和去炎松，及它們的鹽、衍生物和混合物。更優(yōu)選地，皮質(zhì)甾類選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氬化可的松、曱潑尼龍、強(qiáng)的松龍、潑尼松和去炎松。在該實施方案中，本發(fā)明的組合物包含以下藥物的前藥可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、甲潑尼龍、強(qiáng)的松龍、潑尼松和去炎松。在本發(fā)明最優(yōu)選的實施方案中，組合物包含地塞米松的前藥，更優(yōu)選地塞米+>棕櫚酸酯。在另一優(yōu)選實施方案中，組合物包含長鏈甾族化合物的酯，優(yōu)選C12-C18甾族化合物的酯，更優(yōu)選地塞米松硬脂酸酯、地塞米松月桂酸酯、去炎松棕櫚酸酯、去炎松硬脂酸酯、去炎松月桂酸酯、丙酮縮去炎松棕櫚酸酯、丙酮縮去炎松硬脂酸酯、丙酮縮去炎松月桂酸酯。優(yōu)選地，前藥以乳劑的約0.01%w/w至約10%w/w、優(yōu)選0.05%w/w至5%w/w、更優(yōu)選0.1w/w至1%w/w的量包含在乳劑中。根據(jù)一實施方案，前藥以組合物的約0.5。/。w/w至約3。/。w/w的量包含在組合物中，所述組合物優(yōu)選為乳劑。在一優(yōu)選實施方案中，前藥以組合物的約2%w/w的量包含在組合物中，所述組合物優(yōu)選為乳劑。在另一優(yōu)選實施方案中，前藥以組合物的約1。/。w/w的量包含在組合物中，所述組合物優(yōu)選為乳劑。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案中，待給予的前藥的量是治療上相當(dāng)于0.01/rniol至6/xmo1甾族化合物的量，優(yōu)選地塞米;^，優(yōu)選相當(dāng)于0.1/miol至2.5]tmiol甾族化合物的量，優(yōu)選地塞米松，且最優(yōu)選相當(dāng)于0.15/rniol至1.3jtmiol甾族化合物的量，優(yōu)選地塞米+>。在另一實施方案中，所給予的甾族化合物的酯的摩爾量高于通過相同給藥形式注射的所述甾族化合物的最高無毒摩爾量。在本發(fā)明的一優(yōu)選實施方案中，待給予的前藥的量是治療上相當(dāng)于0.1mg至2.5mg地塞米松的量。在另一優(yōu)選實施方案中，待給予的地塞米松棕櫚酸酯的量為0.1mg至3.2mg，優(yōu)選0.2mg至1mg,且最優(yōu)選0.4mg至0.8mg。根據(jù)一實施方案，本發(fā)明的前藥的水溶性小于120/xg/mL,優(yōu)選小于50/ig/mL且更優(yōu)選小于10pig/mL。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的組合物包括至少一種溶解于眼科可接受的油中的甾族化合物前藥。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，載體選自(l)油；適合的油性載體的實例是諸如硅油、石蠟油的礦物油或諸如中鏈甘油三酸酯、大豆蓖麻油(soybeancastoroil)、橄欖油、玉米油、棕櫚油的植物油或任何其它適合于眼內(nèi)注射的油，優(yōu)選選自MCT、蓖麻油和大豆油，或(2)乳劑，其中油相優(yōu)選選自諸如硅油、石蠟油的礦物油或諸如中鏈甘油三酸酯、大豆蓖麻油、橄欖油、玉米油、椋櫚油的植物油或任何其它適合于眼內(nèi)注射的油。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，前藥/油的重量比為0.04至0.3。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，地塞米松棕櫚酸酯/大豆油的比例為0.04至0.3。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，本發(fā)明的組合物包含至少一種溶解于生理學(xué)可接受的油中的甾族化合物前藥，通過不同的技術(shù)將所述油乳化成水包油乳劑，例如用適當(dāng)?shù)娜榛鞲呒羟泻透邏壕|(zhì)的技術(shù)；最終的制劑能夠通過濾過或高壓滅菌器滅菌。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，組合物包含與任何眼科可接受的賦形劑或載體組合的至少一種如上定義的前藥。載體可以選自眼科可接受的油、磷脂嚢泡或水包油乳劑或油包水乳劑或任何其它適當(dāng)?shù)妮d體，其為組合物/乳劑的約20%重量比、至少約30%重量比或至少約40%重量比，優(yōu)選乳劑的10%。所考慮的賦形劑特性包括但不限于在植入部位的生物相容性和生物可降解性、與所關(guān)注的前藥的相容性、以及加工溫度。當(dāng)賦形劑或載體為乳劑時，根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，油相占組合物的至少約1%重量比、至少約5%重量比、至少約10%重量比、至少約20%重量比、至少約30%重量比或至少約40%重量比。在優(yōu)選實施方案中，油占組合物的10%重量比。在該實施方案中，組合物包含至少一種表面活性劑，其量優(yōu)選為組合物的0.1。/。w/w至10%w/w。根據(jù)一實施方案，表面活性劑選自磷脂、泊洛沙姆、泰洛沙伯、聚山梨醇酯和聚氧乙烯脂肪酸酯。在該實施方案中，組合物優(yōu)選包括至少一種等滲劑(isotonicityagent)，其量優(yōu)選為組合物的0.1%w/w至10%w/w。根據(jù)一實施方案，等滲劑是甘油。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物如下所示功能量(w/w)前藥0.01-10%油1-40%表面活性劑0,1-10%緊張劑0.1-10%分散介質(zhì)補(bǔ)足100%根據(jù)一實施方案，本發(fā)明的組合物如下所示功能量(w/w)前藥0.1-5%油8-12%表面活性劑0.5-2%緊張劑1-3%分散介質(zhì)補(bǔ)足100%在本發(fā)明的意義中，術(shù)語"約"的意思是大約或接近，并且在本文列出的數(shù)值或范圍的上下文中是指所述的或者所要求保護(hù)的數(shù)值或范圍的+/-.10%。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，本發(fā)明的組合物通過一次眼內(nèi)注射給藥，更優(yōu)選通過一次玻璃體內(nèi)注射給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，本發(fā)明的組合物通過放置含有本發(fā)明組合物或與本發(fā)明組合物組合的眼內(nèi)植入劑來給藥。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，組合物還包含選自環(huán)孢菌素、抗-VEGF和/或抗生素的活性劑。根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，其中組合物包含地塞米松棕櫚酸酯和至少一種選自環(huán)孢菌素、抗-VEGF和抗生素的活性劑。括眼內(nèi)給予本發(fā)明的組合物。才艮據(jù)一實施方案，本發(fā)明的方法包括向遭受眼部疾病狀態(tài)或疾病的患者的眼部給予甾族化合物前藥。前藥能夠單獨(dú)給藥或在適合于眼內(nèi)給藥的眼用載體中給藥。載體可以是表面活性劑溶液、油、磷脂嚢泡或水包油乳劑或任何其它適當(dāng)載體。所給予的前藥會通過其被內(nèi)源酶原位水解而逐漸釋放，以便在疾病部位產(chǎn)生治療水平的活性藥物。這通過活性藥物對由眼部疾病狀態(tài)或疾病引起的炎癥的特定部位的作用引起眼部疾病狀態(tài)的改善。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，甾族化合物的釋放量取決于患者的疾病狀態(tài)疾病狀態(tài)越嚴(yán)重，釋放的甾族化合物越多。這意味著更嚴(yán)重的疾病狀態(tài)導(dǎo)致釋放更大量的甾族化合物從而使治療與患者疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度相適合。本發(fā)明因此涉及給予治療其特定疾病狀態(tài)所需的精確量甾族化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，本發(fā)明的組合物通過注射的給藥頻率是每月一次，優(yōu)選每兩個月一次，更優(yōu)選每六個月一次。使對反復(fù)給藥的頻率需要減少是本發(fā)明的優(yōu)勢。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，所給予的本發(fā)明的組合物的量為，使得在一個月后，優(yōu)選在脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜的靶組織中的藥物/前藥的摩爾比等于或小于l,優(yōu)選0.5,更優(yōu)選O.l。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，本發(fā)明的組合物為溶液、乳劑、懸浮液形式。本發(fā)明的組合物的實例如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>通過觀察視力的改善、視覺對比敏感度的改善、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管滲漏的減少、一見網(wǎng)膜或黃斑厚度的減少或房水或玻璃體中細(xì)胞ft目的減少，或通過測定閃耀的減少，能夠確定通過本發(fā)明范圍內(nèi)的方法所獲得的眼部疾病狀態(tài)的改善。根據(jù)本發(fā)明的一實施方案，本發(fā)明的組合物的給藥是侵入性的。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物通過植入劑或通過眼內(nèi)注射、優(yōu)選玻璃體內(nèi)注射給藥。本發(fā)明的組合物可用于治療感染眼內(nèi)、優(yōu)選眼后的疾病狀態(tài)或疾病。這些組合物尤其可用于治療如下疾病狀態(tài)或疾病眼色素層炎，黃斑水腫，黃斑變性，視網(wǎng)膜脫離，眼瘤，除病毒以外的細(xì)菌、真菌感染，多灶性脈絡(luò)膜炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR),交感性眼炎，伏-小柳-原田三氏(VKH)綜合征，組織胞漿菌病，彌散性葡萄膜炎(uvealdiffusion)和血管閉塞。在優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物在可植入的裝置中，然后用于治療眼色素層炎、黃斑水腫、血管閉塞疾病狀態(tài)、增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和各種其它視網(wǎng)膜病。由于本發(fā)明在無毒性、限制注射次數(shù)的舒適性、可隨時釋放的藥物的儲存方面對患者的益處，可以認(rèn)為將來直接給予毒性甾族化合物的受關(guān)注度會非常有限。下列實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，不應(yīng)以任何方式認(rèn)為所述實施例是對保護(hù)范圍的限制。實施例7.^秒溯〖定狹逾織尹的她j:術(shù)在、和始,^在、樣梆凝^的為、浙才法開發(fā)了同時測定眼組織中的地塞米+^和地塞米+^棕櫚酸酯的液相色譜-質(zhì)譜方法。用乙腈從組織中提取分析物和內(nèi)標(biāo)(羅紅霉素)并通過帶C8柱和梯度流動相的反相液相色譜分離?；衔锿ㄟ^質(zhì)譜檢測法(常壓電離)用選擇離子監(jiān)測(SIM)來檢測(地塞米松393.0，地塞米松棕櫚酸酯631.5)。該方法對兩種化合物是選擇性的，視網(wǎng)膜的定量限是32.7ng/g且脈絡(luò)膜的定量限是71.6ng/g。采用未稱量過的線性模型(unweighedlinearmodel)。2.嫂裙沐力發(fā)秀^她塞^在、^^^^^和她塞^在、的濃沖J^參^力夢15方法給兔的單側(cè)玻璃體內(nèi)單次注射0.8%(8mg/ml)地塞米松棕櫚酸酯乳刑(100/aL)。在第1、7、14、21、28或60天處死(11=4/時間點(diǎn))。測定組織中的地塞米松(D)和地塞米松棕櫚酸酯(DP)。所有的濃度均以nmol/g組織表示。結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>層；^浙定IVT注射800/ig劑量的前藥后，超過800ng/g(高于治療水平)的地塞米松在靶組織中維持至少兩個月。此外，視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中均保留大量的前藥地塞米松棕櫚酸酯(dexapalmitate),表明了甚至更長持續(xù)時間的釋放。同時，房水中甾族化合物的量無法檢測，表明相鄰部位的不良反應(yīng)較少(如果存在)。注射后兩個月為正常的IOP測量確證了后者的真實性。權(quán)利要求1.包含至少一種甾族化合物的酯的組合物在制備旨在治療人類或動物眼部疾病狀態(tài)或疾病的藥物或眼用組合物中的用途，所述甾族化合物優(yōu)選皮質(zhì)甾類，所述藥物或眼用組合物通過侵入性手段給藥，優(yōu)選通過眼內(nèi)注射給藥。2.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述甾族化合物的酯是甾族化合物的長鏈酯，優(yōu)選皮質(zhì)甾類的長鏈酯，所述酯基包含多于IO個碳原子、優(yōu)選多于14個碳原子、還更優(yōu)選16個碳原子的烷基基團(tuán)。3.如權(quán)利要求1或2中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述甾族化合物選自雙丙阿氯米松、安西奈德、安西法爾、安西非特、倍氯松、倍他米松、倍他米松雙丙酸酯、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他松、氯潑尼松、氯可托龍、氫化可的松、可的松、可托多松、醋酸雙氟拉松、地西龍、地奈德、二氟潑尼酯、二羥基可的松、去羥米松、地塞米松、地夫可特、二氟拉松、雙醋二氟拉松、二氯松、倍他米松的酯、氟扎可特、flucetonide、氟氯奈德、fludrotisone、氟可的+〉、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松醋酸酯、氟新諾龍、氟輕松、氟可龍、氟培龍、氟潑尼龍、氟氫縮松、氟輕松、氟氫縮松、氟米龍、氟替卡松丙酸酯、氫化可的松、丁酸氫化可的松、戊酸氫化可的松、氫可他酯、氯替潑諾、甲羥+>、曱潑尼^Kmeprednisone)、曱潑尼^Kmethylprednisone)、甲潑尼龍、糠酸莫米松、對氟米松、醋酸對氟米松、潑尼松、強(qiáng)的松龍、prednidone、丙酮縮去炎松、丙酮縮去炎松己酸酯和去炎松，及它們的鹽、衍生物和混合物。4.如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述甾族化合物選自可的松、地塞米松、氟新諾龍、氫化可的松、曱潑尼龍、強(qiáng)的松龍、潑尼松和去炎松。5.如權(quán)利要求l所述的用途，其中所述甾族化合物的酯是地塞米^"才樂斗l司^酉旨。6.如權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的用途，其中包含在所述組合物中的所述甾族化合物的酯的量為所述組合物的約0.01%w/w至約10%w/w,優(yōu)選約0.5%w/w至約3%w/w，更優(yōu)選約2%w/w或約1%w/w。7.如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述甾族化合物的酯與任何眼科可接受的賦形劑或載體組合，或在植入劑中。8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述載體選自眼科可接受的油、磷脂嚢泡或水包油乳劑或油包水乳劑或任何其它適當(dāng)載體。9.如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述載體選自油或乳劑，所述油選自MCT、荒麻油和大豆油，所述乳劑中的油相選自MCT、蕙麻油和大豆油。10.如權(quán)利要求8或9所述的用途，其中所述油相為所述組合物/乳劑的至少約1%重量比、至少約5%重量比、至少約10%重量比、至少約20%重量比、至少約30%重量比或至少約40%重量比，優(yōu)選為所述乳劑的10%。11.如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求所述的用途，其中給予的所述甾族化合物的酯會通過其被內(nèi)源酶原位水解而逐漸釋放，以便產(chǎn)生治療水平的甾族化合物。12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述甾族化合物的酯通過每一、二或六個月一次眼內(nèi)注射給藥。13.如權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所給予的本發(fā)明的組合物的量為，使得在一個月后，在視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜中的甾族化合物/甾族化合物的酯的摩爾比等于或小于1,優(yōu)選0.5,更優(yōu)選0.1。14.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述疾病是眼內(nèi)的疾病狀態(tài)或疾病，優(yōu)選眼后部的疾病狀態(tài)或疾病。15.如權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述疾病是眼色素層炎，黃斑水腫，黃斑變性，視網(wǎng)膜脫離，眼瘤，除病毒以外的細(xì)菌、真菌感染，多灶性脈絡(luò)膜炎，糖尿病性視網(wǎng)膜病，增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR),交感性眼炎，伏-小柳-原田三氏(VKH)綜合征，組織胞漿菌病，彌散性葡萄膜炎和血管閉塞。16.如權(quán)利要求1至15中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物還包含選自環(huán)孢菌素、抗-VEGF和/或抗生素的活性劑。17.如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述組合物包含地塞米松棕櫚酸酯和至少一種選自環(huán)孢菌素、抗-VEGF和抗生素的活性劑。全文摘要本發(fā)明公開了包含至少一種甾族化合物的前藥的組合物在制備旨在治療人類或動物眼部疾病狀態(tài)或疾病的眼用組合物中的用途，所述甾族化合物優(yōu)選皮質(zhì)甾類。文檔編號A61K47/48GK101553235SQ200780020172公開日2009年10月7日申請日期2007年6月1日優(yōu)先權(quán)日2006年6月1日發(fā)明者勞拉·拉比諾維奇-吉拉特,格雷戈里·朗貝爾申請人:諾瓦加利制藥公司