專利名稱：通過受控的沉淀來沉淀和分離6,6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-酰胺化合物的方法 ...的制作方法
專利說明通過受控的沉淀來沉淀和分離6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-酰胺化合物的方法和含有其的藥學(xué)制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明針對一種用于沉淀及分離具有治療特性的化合物，更特定而言沉淀及分離3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺的方法及含有該化合物的顆粒藥學(xué)制劑。

背景技術(shù)：
本申請案的本節(jié)或任何節(jié)中的任何出版物的識別并非承認(rèn)該出版物為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
一種提供固體形式藥學(xué)化合物的方法為通過合并反溶劑及待沉淀的化合物溶液從而自溶液沉淀化合物(溶劑/反溶劑沉淀方法)。通常，當(dāng)使用溶劑/反溶劑沉淀方法制備沉淀時，經(jīng)沉淀物質(zhì)的特征展示在溶液與反溶劑混合期間，存在的所產(chǎn)生的濃度梯度靈敏度隨著經(jīng)由合并溶液及反溶劑所形成的粒子速度增加而增加。沉淀產(chǎn)物特征的實施例包括由沉淀方法所提供的初始粒度范圍、沉淀粒子(初始粒子的凝聚物)的尺寸、體積表面積(bulk surface area)及堆密度(bulk density)及包括于沉淀粒子內(nèi)的溶劑量，該特征可受溶劑/反溶劑沉淀方法中濃度梯度的存在影響。
通常以分批法進(jìn)行溶劑/反溶劑沉淀方法。一般而言，通過在混合條件下以慢速率將較小等分試樣的待沉淀化合物溶液引入含有反溶劑的槽中來進(jìn)行分批法。在此類型的分批方法中，反溶劑槽中的混合剪切通常不足以提供充分不受濃度梯度影響的反溶劑與溶液的混合，以致該方法無法提供具有低溶劑內(nèi)含物的一致且受控粒度范圍的顆粒。
據(jù)稱成核速率與混合速率在相同數(shù)量級上或成核速率比混合速率快的溶劑/反溶劑沉淀方法為混合受控方法。在用于產(chǎn)生沉淀粒子物質(zhì)的混合受控方法中，一些工作人員已采用包括溶劑與反溶劑基本上對流的高速碰撞以提供更佳控制的粒度范圍且在經(jīng)沉淀物質(zhì)中維持低溶劑內(nèi)含物的方法，見(例如)頒予Midler等人的美國專利第5,314,506號(′506專利)及頒予Am-Ende等人的第6,558,435號，各專利教導(dǎo)通過利用溶液及反溶劑的基本上針鋒相對的沖擊噴流以產(chǎn)生受控尺寸的晶體，從而產(chǎn)生溶解化合物的高強度微量混合及沉淀晶體。頒予Lindrud等人的美國專利第6,302,958號教導(dǎo)利用如′506專利所教導(dǎo)的碰撞流且另外利用置于撞擊區(qū)域中的超音波探頭來將混合速率增加至混合液體的均質(zhì)速率在小于混合區(qū)域內(nèi)晶體成核時間的時間量級上的點?；旌鲜芸爻恋碜饔玫倪@些解決方案的每一者需要使用精確機械且依賴于流體動力學(xué)的精確控制來控制經(jīng)沉淀結(jié)晶固體的物理方面。
頒予Saskena等人的美國專利第7,012,066號(′066專利)描述式A的6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]-己烷-酰胺化合物，

式A 其中Ra表示′066專利中描述為R3、Z、R4、W及Y的部分，且Rb表示′066專利中描述為經(jīng)R1及R2取代的亞甲基的部分。描述于′066專利中的化合物的一特定實施例為3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B的化合物，見′066專利第113欄、實施例XXIV(第448至451欄)及第1259欄)。這些化合物具有如治療HCV感染中的C型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑的所要特性。


式B 當(dāng)將該化合物并入用于治療或預(yù)防受HCV蛋白酶抑制劑療法作用的病癥的藥物中時，需要以具有一致物理特性的高純化形式(例如以具有微米范圍內(nèi)的平均尺寸的凝聚微粒物質(zhì)形式)提供例如式A或B的化合物的用于藥學(xué)制劑中的活性化合物(API)，該活性化合物具有狹窄微粒尺寸分布、一致堆密度、低量的內(nèi)含溶劑及清晰界定的熔點。因為可使用結(jié)晶動力學(xué)來確保高純度且可利用其確保物理特性一致，所以若化合物可結(jié)晶則為優(yōu)選的。嘗試提供結(jié)晶形式的式B化合物但未獲得成功。
在提供適用于藥學(xué)用途的化合物時，通常通過使固體化合物自化合物的溶液沉淀來純化及分離藥學(xué)上的活性化合物。一種通用沉淀法(本文中稱作溶液/反溶劑方法)是通過將所要化合物的溶液混合入足夠量的反溶劑中以提供所要化合物具有降低的溶解度的溶劑/反溶劑混合物來進(jìn)行。因此，當(dāng)混合所要化合物的溶液與反溶劑時，所要化合物形成初始粒子，該初始粒子自形成包含沉淀粒子及合并的溶劑與反溶劑液體的漿料的合并液體聚集且沉淀。
當(dāng)溶劑/反溶劑方法用于在分批結(jié)晶器中供應(yīng)式B化合物時，沉淀出具有高度不同的初始粒度及廣泛范圍的凝聚物尺寸的無定形微粒物質(zhì)，從而需要對由該沉淀方法產(chǎn)生的微粒材料進(jìn)行二次分類。此外，由溶液/反溶劑方法自分批結(jié)晶器提供的式B化合物的沉淀產(chǎn)物，得到批次間保留溶劑量廣泛不同的沉淀物質(zhì)，且通常提供需要延長干燥時間以餾出過量內(nèi)含溶劑或具有膠形式而非粒子形式的產(chǎn)物(且因此不合用)。
發(fā)明目的和概要 鑒于前述事實，需要一種提供固體、高純度、經(jīng)沉淀粒子形式及/或凝聚微粒形式的式A化合物(例如3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物))的方法，該方法一致性地產(chǎn)生具有狹窄尺寸范圍(例如約200nm至約300nm粒度)的固體、狹窄弦長范圍的凝聚微粒及沉淀粒子，且另外提供超過內(nèi)含溶劑量的所要對照含量。本發(fā)明提供這些及其它目的及/或優(yōu)點。
因此，在本發(fā)明的一方面中公開一種以包含在約200nm至約300nm的尺寸范圍內(nèi)的初始粒子的無定形固體微粒形式沉淀式A化合物(例如3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物))的方法，該方法包含在受控湍流條件下將式B化合物的溶液流引入用于式B化合物的反溶劑流內(nèi)。在一些實施例中，優(yōu)選使溶液流的雷諾數(shù)(Reynolds number)(Re)維持在至少足以提供湍流的值，例如至少約2,000的值，更佳為至少約5,500的值，更佳為至少約10,000的值。在一些實施例中，優(yōu)選使反溶劑流的雷諾數(shù)維持于至少約9,000的值，優(yōu)選至少約15,000的值，更佳為至少約20,000的值。在一些實施例中，優(yōu)選合并不存在任何并流組分的流。在一些實施例中，優(yōu)選以相對于反溶劑流基本上成90度角來合并溶劑流與反溶劑流。在一些實施例中，優(yōu)選合并不存在任何流碰撞組分的流的各流。
在一些實施例中，本發(fā)明方法包含利用式B的溶液流，其中溶液流的雷諾數(shù)維持在至少約5,500的值，且溶劑流與反溶劑流的體積比為約1∶15至約1∶3溶液∶反溶劑，優(yōu)選約1∶4溶液∶反溶劑。
在一些實施例中，優(yōu)選使發(fā)生溶液與反溶劑之間的接觸的設(shè)備區(qū)域維持在約-25℃至約+25℃，優(yōu)選約-25℃至約+20℃的溫度下。優(yōu)選使發(fā)生溶液與反溶劑之間的接觸的設(shè)備區(qū)域維持在約-15℃的溫度下。在一些實施例中，優(yōu)選使反溶劑維持在約-25℃至約+20℃的溫度下，優(yōu)選約-20℃的溫度下。在一些實施例中，優(yōu)選使式B化合物的溶液維持在約-10℃至約+20℃的溫度下，優(yōu)選約0℃的溫度下。在一些實施例中，將反溶劑及溶液冷卻至所要溫度且在周圍溫度下操作合并溶液與反溶劑的設(shè)備區(qū)域，例如混合三通管。
在一些實施例中，式B化合物的溶液優(yōu)選包含甲基叔丁基醚(MTBE)作為溶劑。在一些實施例中，溶液優(yōu)選含有一定量的式B化合物以提供具有約80mg/ml(0.15M)至約250mg/ml(0.48M)的式B化合物的溶液，優(yōu)選約166mg/ml至約200mg/ml的式B化合物，更佳為約166mg/ml的式B化合物。在一些實施例中，溶劑優(yōu)選是選自甲基叔丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯與MTBE的混合物。在一些實施例中，反溶劑優(yōu)選正庚烷。在一些實施例中，優(yōu)選在沉淀之前通過(例如)以干燥劑干燥溶液、蒸餾或CUNO過濾自溶液基本上移除水。在一些實施例中，溶劑為丙酮且反溶劑為水。
在一些實施例中，優(yōu)選通過利用溶液與反溶劑的連續(xù)摻合流形成溶劑、反溶劑及沉淀粒子的漿料(初始漿料)來進(jìn)行沉淀方法。在一些實施例中，優(yōu)選使初始漿料自合并溶液與反溶劑的區(qū)域傳導(dǎo)至收集初始漿料的儲料槽。在一些實施例中，任選將靜態(tài)混合器置于摻合區(qū)域與儲料槽之間的管道中，漿料經(jīng)由該管道傳導(dǎo)。在一些利用溶液與反溶劑的連續(xù)摻合流的方法中，優(yōu)選通過一或多種選自傾析、過濾及離心的技術(shù)收集經(jīng)沉淀固體。
在一些實施例中，優(yōu)選收集通過在儲料槽中合并溶液與反溶劑的流所形成的漿料，且另外對所收集漿料進(jìn)行蒸餾步驟。
在一些實施例中，優(yōu)選移除一定量液體以提供具有初始漿料體積的約90體積％至約25體積％的體積，更佳為提供初始漿料體積的約90體積％至約30體積％的體積，更佳提供約為三分之一初始漿料體積的漿料體積的殘余漿料。
在一些實施例中，在受控壓力/溫度蒸餾體系中進(jìn)行蒸餾步驟以促進(jìn)沉淀固體(沉淀粒子)的可再生凝聚，由此形成受控弦長、體積表面積及堆密度的凝聚微粒。在一些實施例中，優(yōu)選在低壓條件(優(yōu)選大于約-0.97巴(表壓)的壓力條件)下于小于約32℃的溫度下進(jìn)行蒸餾步驟。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約30℃的溫度下餾出約18體積％至約22體積％的初始漿料體積。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約26℃的溫度下餾出第一10體積％的初始漿料體積。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約25℃的溫度下餾出第一8體積％的初始漿料體積。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約23℃的溫度下餾出第一6體積％的初始漿料體積。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約22℃的溫度下餾出第一4體積％的原始漿料體積。在一些實施例中，優(yōu)選在小于約21℃的溫度下餾出第一2體積％的初始漿料體積。
在一些實施例中，該方法在初始漿料濃縮后進(jìn)一步包含通過過濾來分離凝聚微粒，隨后以反溶劑等分試樣洗滌濾餅。在一些實施例中，優(yōu)選以約4倍濾餅體積的體積的正庚烷洗滌濾餅。在一些實施例中，優(yōu)選以等于濾餅質(zhì)量的質(zhì)量的反溶劑洗滌濾餅。在一些實施例中，優(yōu)選以等于濾餅質(zhì)量的2等分試樣的反溶劑洗滌濾餅。在一些實施例中，優(yōu)選以反溶劑洗滌濾餅直至濾餅中殘余溶劑含量小于約1至約1.5重量％。
在一些實施例中，該方法在洗滌濾餅之后進(jìn)一步包含在周圍環(huán)境下于約25℃至約45℃的溫度下干燥所分離的凝聚微粒，歷時足以將總殘余溶劑降低至小于約1.0重量％，優(yōu)選小于約0.8重量％的值的時間。
在一些實施例中，優(yōu)選選擇3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物)的濃度、溶液與反溶劑的流的體積比及合并流的線速度以產(chǎn)生式B化合物的沉淀，該沉淀具有小于約1.0微米的初始粒子、約1微米至約2.5微米、優(yōu)選約1.5微米的中值沉淀粒度(初始粒子的聚集)、約1微米至約50微米的沉淀粒度分布及小于約1重量％的內(nèi)含溶劑含量。在一些實施例中，優(yōu)選選擇產(chǎn)生約16m2/g至約33m2/g，優(yōu)選約25m2/g至約32.5m2/g的體積表面積的初始漿料中的沉淀顆粒的方法條件。在一些實施例中，優(yōu)選選擇提供如下漿料的方法條件，其中漿料中的固體具有約20℃至約50℃，優(yōu)選約25℃至約50℃的軟化點。在一些實施例中，優(yōu)選在產(chǎn)生具有約5m2/g至約12m2/g范圍的體積表面積的凝聚微粒的條件下，對最初收集的漿料進(jìn)行蒸餾步驟。在一些實施例中，優(yōu)選選擇產(chǎn)生具有約7m2/g的中值體積表面積的凝聚微粒的蒸餾步驟條件。
本發(fā)明的另一方面為提供藥學(xué)制劑，其具有約0.4mg/ml至約0.6mg/ml的堆密度，優(yōu)選約0.47mg/ml的堆密度及約0.64mg/ml的敲緊(tapped)密度且包含根據(jù)本發(fā)明所制備的凝聚微粒。在一些實施例中，顆粒藥學(xué)制劑優(yōu)選包含至多50重量％包含根據(jù)本發(fā)明的方法所制備的式B化合物的API(優(yōu)選50重量％API)、至多14重量％乳糖單水合物(優(yōu)選14重量％乳糖單水合物)、至多6重量％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(優(yōu)選6重量％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、至多10重量％微晶纖維素(優(yōu)選10重量％微晶纖維素)、至多15重量％預(yù)膠凝化淀粉(優(yōu)選15重量％預(yù)膠凝化淀粉)、至多6重量％月桂基硫酸鈉(優(yōu)選3重量％月桂基硫酸鈉)及至多2重量％硬脂酸鎂(優(yōu)選2重量％硬脂酸鎂)。
在一些實施例中，優(yōu)選通過一種包含以下步驟的方法來制備顆粒藥學(xué)制劑 (a)通過一種包含以下步驟的方法形成第一顆粒 (i)摻合足以提供至多58重量％，優(yōu)選55.6重量％第一顆粒的量的根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式B化合物(API)、足以提供至多6.0重量％，優(yōu)選5.6重量％第一顆粒的量的微晶纖維素、足以提供至多18重量％，優(yōu)選16.6重量％第一顆粒的量的預(yù)膠凝化淀粉、足以提供至多4重量％，優(yōu)選3.3重量％第一顆粒的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及足以提供至多16重量％，優(yōu)選15.6重量％第一顆粒的量的乳糖單水合物，以提供第一干式摻合混合物； (ii)使用包含足以提供至多6.6重量％，優(yōu)選3.3重量％第一顆粒的月桂基硫酸鈉(SLS)的量的粒化流體(溶于等于約七倍SLS重量的量的水中)將來自步驟″a(i)″的混合物制成顆粒； (iii)濕磨來自步驟″ii″的顆粒以提供均勻粒度； (iv)干燥步驟(iii)中所制備的濕顆粒直至顆粒顯示干燥失重(LOD)小于2.5重量％； (b)經(jīng)由篩研磨經(jīng)干燥的第一顆粒以提供分級顆粒； (c)通過使來自步驟″a(iv)″的分級顆粒與足以提供至多6重量％、優(yōu)選5.1重量％第二干式摻合混合物的量的微晶纖維素及足以提供至多6.2重量％、優(yōu)選3.1重量％第二干式摻合混合物的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉摻合從而形成第二干式摻合混合物；且 (d)通過干式摻合第二干式摻合混合物與足以提供至多3重量％、優(yōu)選2重量％顆粒產(chǎn)物的量的硬脂酸鎂從而形成顆粒藥學(xué)制劑產(chǎn)物。
在一些實施例中，優(yōu)選通過用根據(jù)上述方法所制備的足以提供含于顆粒制劑中的所要量的API的量的顆粒藥學(xué)制劑來填充膠囊以提供膠囊劑型的藥物。在一些實施例中，優(yōu)選使用用于摻合及?；母呒羟谢旌掀??；瘷C、裝備有具有0.375英寸孔的篩的濕磨機、流化床干燥器及裝備有具有0.040英寸孔的篩的干磨機制備第一顆粒。在一些實施例中，優(yōu)選在箱式摻合器中進(jìn)行干式摻合操作。
在一些實施例中，優(yōu)選由干式摻合40Kg式B化合物(API)(根據(jù)上述沉淀法所制備且呈制備原樣使用)與4.0Kg微晶纖維素、11.2Kg乳糖單水合物、12.0Kg預(yù)膠凝化淀粉及2.4Kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉制成第一干式摻合混合物所制成的混合物來形成第一顆粒。在一些實施例中，優(yōu)選提供包含溶于48Kg水中的2.4Kg月桂基硫酸鈉的粒化流體且優(yōu)選使干式摻合混合物?；敝劣^察不到自由流動粉末。在一些實施例中，優(yōu)選在流化床干燥器中干燥顆粒直至證明干燥失重小于約2.5重量％。在一些實施例中，優(yōu)選在裝備有0.032英寸篩的篩磨機中研磨干燥顆粒以提供具有平均32目尺寸的顆粒物質(zhì)。在一些實施例中，優(yōu)選使干燥研磨顆粒與4.0Kg額外微晶纖維素及2.4Kg額外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉摻合，以提供第二干式摻合混合物，接著使1.6Kg硬脂酸鎂與該第二干式摻合混合物摻合以提供顆粒藥學(xué)制劑。
在一些實施例中，任選將等分量的上述顆粒藥學(xué)制劑裝入明膠膠囊內(nèi)以提供具有下表所示的組分重量的劑型(各劑量具有約200mg API)。
a添加以供加工；在制造過程期間蒸發(fā)。
b0號，藍(lán)色，不透明，不含防腐劑，二片式硬質(zhì)明膠膠囊。
c假定沉淀活性為100％的重量-上調(diào)實際制劑重量以降低活性。
本發(fā)明的另一方面為供應(yīng)包含一定量顆粒藥學(xué)制劑的劑型，該藥學(xué)制劑包含至多58重量％的式B化合物的API、至多6重量％的微晶纖維素、至多18重量％的預(yù)膠凝化淀粉、至多4重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、至多16重量％的乳糖單水合物及至多6重量％的月桂基硫酸鈉，其進(jìn)一步由約0.4g/ml至約0.6g/ml的堆密度來表征，且其中API的微粒形式為由約5m2/g至約12m2/g的體積表面積及約0.15g/ml至約0.19g/ml的堆密度表征的凝聚微粒，當(dāng)該劑型以單劑量給藥時其進(jìn)一步以含有800mg API且在約3.0小時展現(xiàn)出2106的Cmax及7029的AUC表征。
在一些實施例中，優(yōu)選通過以一或多種選自如本文所述的式I-XXVIII化合物的化合物來取代上述式B的API，以提供上述藥學(xué)制劑。該制劑可用于抑制HCV蛋白酶及/或組織蛋白酶活性且具有良好溶解特性以促進(jìn)式I-XXVIII化合物的吸收。
在一些實施例中，優(yōu)選自以下文檔(其以引用的方式并入本文中)中所提及的HCV蛋白酶抑制劑選擇至少一種HCV蛋白酶抑制劑US20040048802A1，US20040043949A1，US20040001853A1，US20030008828A1，US20020182227A1，US20020177725A1，US20020150947A1，US20050267018A1，US20020034732A1，US20010034019A1，US20050153877A1，US20050074465A1，US20050053921A1，US20040253577A1，US20040229936A1，US20040229840A1，US20040077551A1，EP1408031A1，WO9837180A2，US6696281B1，JP11137252A，WO0111089A1，US6280940B1，EP1106702A1，US20050118603A1，JP2000007645A，WO0053740A1，WO0020400A1，WO2004013349A2，WO2005027871A2，WO2002100900A2，WO0155703A1，US20030125541A1，US20040039187A1，US6608027B1，US20030224977A1，WO2003010141A2，WO2003007945A1，WO2002052015A2，WO0248375A2，WO0066623A2，WO0009543A2，WO9907734A2，US6767991B1，US20030187018A1，US20030186895A1，WO2004087741A1，WO2004039970A1，WO2004039833A1，WO2004037855A1，WO2004030670A1，US20040229818A1，US20040224900A1，WO2005028501A1，WO2004103996A1，WO2004065367A1，WO2004064925A1，WO2004093915A1，WO2004009121A1，WO2003066103A1，WO2005034850A2，WO2004094452A2，WO2004015131A2，WO2003099316A1，WO2003099274A1，WO2003053349A2，WO2002060926A2，WO0040745A1，US6586615B1，WO2002061048A2，WO0248157A2，WO0248116A2，WO2005017125A2，WO0022160A1，US20060051745A1，WO2004021871A2，WO2004011647A1，WO9816657A1，US5371017A，WO9849190A2，US5807829A，WO0005243A2，WO0208251A2，WO2005067437A2，WO9918856A1，WO0004914A1，WO0212543A2，WO9845040A1，WO0140262A1，WO0102424A2，WO0196540A2，WO0164678A2，US5512391A，WO0218369A2，WO9846597A1，WO2005010029A1，WO2004113365A2，WO2004093798A2，WO2004072243A2，WO9822496A2，WO2004046159A1，JP11199509A，WO2005012288A1，WO2004108687A2，WO9740168A1，US20060110755A1，WO2002093519A2，US6187905B1，WO2003077729A2，WO9524414A1，WO2005009418A2，WO2004003000A2，US20050037018A1，WO9963998A1，WO0063444A2，WO9938888A2，WO9964442A1，WO0031129A1，WO0168818A2，WO9812308A1，WO9522985A1，WO0132691A1，WO9708304A2，WO2002079234A1，JP10298151A，JP09206076A，JP09009961A，JP2001103993A，JP11127861A，JP11124400A，JP11124398A，WO2003051910A2，WO2004021861A2，WO9800548A1，WO2004026896A2，WO0116379A1，US5861297A，WO2004007512A2，WO2004003138A2，WO2002057287A2，WO2004009020A2，WO2004000858A2，WO2003105770A2，WO0114517A1，WO9805333A1，US6280728B1，EP1443116A1，US20040063911A1，WO2003076466A1，WO2002087500A2，WO0190121A2，WO2004016222A2，WO9839030A1，WO9846630A1，WO0123331A1，WO9824766A1，US6168942B1，WO0188113A2，WO2005018330A1，WO2005003147A2，WO9115596A1，WO9719103A1，WO9708194A1，WO2002055693A2，WO2005030796A1，WO2005021584A2，WO2004113295A1，WO2004113294A1，WO2004113272A1，WO2003062228A1，WO0248172A2，WO0208198A2，WO0181325A2，WO0177113A2，WO0158929A1，WO9928482A2，WO9743310A1，WO9636702A2，WO9635806A1，WO9635717A2，US6326137B1，US6251583B1，US5990276A，US5759795A，US5714371A，US6524589B1，WO0208256A2，WO0208187A1，WO2003062265A2，US7012066B2，JP07184648A，JP06315377A，WO2002100851A2，WO2002100846A1，WO0039348A1，JP06319583A，JP11292840A，JP08205893A，WO0075338A2，WO0075337A1，WO2003059384A1，WO2002063035A2，WO2002070752A1，US6190920B1，WO2002068933A2，WO0122984A1，JP04320693A，JP2003064094A，WO0179849A2，WO0006710A1，WO0001718A2，WO0238799A2，WO2005037860A2，WO2005035525A2，WO2005025517A2，WO2005007681A2，WO2003035060A1，WO2003006490A1，WO0174768A2，WO0107027A2，WO0024725A1，WO0012727A1，WO9950230A1，WO9909148A1，WO9817679A1，WO9811134A1，WO9634976A1，WO2003087092A2，WO2005028502A1，US5837464A，DE20201549U1，WO2003090674A2，WO9727334A1，WO0034308A2，US6127116A，US20030054000A1，JP2001019699A，US6596545B1，US6329209B1，IT1299179，CA2370400，KR2002007244，KR165708，KR2000074387，KR2000033010，KR2000033011，KR2001107178，KR2001107179，ES2143918，KR2002014283，KR149198，KR2001068676。
附圖簡單說明

圖1呈現(xiàn)用于根據(jù)本發(fā)明合并溶液及反溶劑的三通配件裝置的橫截面示意圖。
圖2呈現(xiàn)包括用于根據(jù)本發(fā)明產(chǎn)生沉淀的混合三通管的裝置的示意流程圖。
圖3呈現(xiàn)在所產(chǎn)生沉淀的軟化點上蒸餾效果的圖示。
圖4呈現(xiàn)制造過程的示意圖。
圖5呈現(xiàn)使用攪拌分批法所制備的比較顆粒物質(zhì)的軟化點的圖示。
圖6呈現(xiàn)與未使用SLS類似制備的制劑相比較，在制劑中使用SLS的生物利用度效果的圖示。
圖7a呈現(xiàn)展示出在暴露于軟化溫度以上的溫度前的顆粒形態(tài)學(xué)的SEM 25倍放大率顯微照片。
圖7b呈現(xiàn)展示出在暴露于軟化溫度以上的溫度后的顆粒形態(tài)學(xué)的SEM 25倍放大率顯微照片。
圖8呈現(xiàn)沉淀凝聚物的弦長隨著由合并反溶劑與溶液流所獲得的雷諾數(shù)變化的比較。
圖9呈現(xiàn)經(jīng)沉淀及經(jīng)凝聚物質(zhì)中的處理階段與體積表面積之間的相關(guān)性。
圖10呈現(xiàn)以單劑量給藥800mg劑量與經(jīng)3小時多次給藥200mg劑量之間的Cmax與AUC的比較(見下文實施例V，詳述)。
發(fā)明詳述 一種制造式B化合物的方法描述于頒予Saskena等人的美國專利第7,012,066號(′066專利)中。特別地，′066專利在第113欄、實施例XXIV(第448至451欄)及第1259欄處具體描述式B化合物的制備。特別地，這些小節(jié)及整個′066專利以引用的方式并入本文中。用于合成式B化合物的改良方法描述于2006年11月13日申請的美國專利申請案第11/598,528號中(′528申請案)及2006年12月20日申請的國際專利申請案第2006/048613號(′613申請案)中。在第10至13頁及實施例1至2上，′528申請案描述′066專利中所述的用于制備式B化合物的方法的改良，該頁(與整個′528申請案一起)以引用的方式并入本文中。在第19至39頁上，′613申請案描述′066專利中所述的用于制備式B化合物的方法的改良上的改良，該頁(與整個′613申請案一起)以引用的方式并入本文中。
如本文中所用的術(shù)語″反溶劑″為當(dāng)將反溶劑混入包含溶劑及所關(guān)注化合物的溶液中時，降低所關(guān)注化合物溶解度的液體。因此，足夠量的反溶劑與包含所關(guān)注化合物的溶液混合使所關(guān)注化合物以微粒物質(zhì)的形式自溶液及沉淀中析出。
本文所用的術(shù)語″弦長″是指橫貫一粒子所需的理論繩索的長度。因此，各微粒具有其尺寸及形狀的弦長分布特征。
如本文中所用的″初始粒子″為通過合并溶液與反溶劑而成核的最初形成的粒子?！宄跏剂６取迨侵赋跏剂Ｗ拥某叽缜沂怯蓲呙桦娮语@微術(shù)(SEM)測定。
如本文中所用的術(shù)語″沉淀粒子″是指在漿料中通過初始粒子的聚集作用所形成的粒子。如本文中所用的術(shù)語″凝聚微?！迨侵赋恋砹Ｗ拥哪?。如本文所用的術(shù)語″粒子″及″微?！鍖儆谟沙恋矸椒ㄋ纬傻奈镔|(zhì)，且″顆?！迨侵噶Ｗ拥哪刍蚓奂虺煞莼旌衔锏木奂蚰郏缬晒腆w與?；黧w的粉末混合物凝聚所制備的″顆?！?。
如本文中所用的″中值沉淀粒度″、″中值聚集物粒度″及″粒度分布″是由激光衍生(LC)測量法測定。
除非另外說明，否則如本文中所用的縮寫″nm″指納米。
除非另外說明，否則如本文中所用的縮寫″M″指摩爾。
如本文中所用的術(shù)語″雷諾數(shù)″(Re)為自流體動力學(xué)產(chǎn)生的常規(guī)定義，是如下定義的無因次參數(shù) Re＝ρUL/μ＝UL/v 其中 ρ＝流體密度 μ＝粘度系數(shù) v＝運動粘度 U＝特征速度 L＝特征長度量級 如已知，雷諾數(shù)反映流體是否在層流或湍流的條件下流動。一般而言，層流情況在小于約Re＝2100的雷諾數(shù)下存在。在約Re＝2100之上，流動開始變得湍流，且在約Re＝10,000之上，流動變得紊亂。
當(dāng)物質(zhì)沉淀以提供用于含于藥物中的活性藥學(xué)成份(API)時，必須緊密控制平均初始粒度及初始粒度范圍分布、初始粒子(沉淀粒子)的凝聚物的平均尺寸(弦長)及凝聚微粒物質(zhì)的尺寸范圍分布(這些術(shù)語如上文所定義)。也需要緊密控制凝聚微粒物質(zhì)的體積表面積及堆密度，及包括在初始粒子及沉淀粒子兩者以及凝聚物微粒物質(zhì)內(nèi)的溶劑量。這些參數(shù)影響所產(chǎn)生的微粒物質(zhì)的物理特性，例如對于藥物制劑而言重要的軟化點、堆密度及加工性能。API的藥理學(xué)特性也受影響，例如溶解速率、穩(wěn)定性及生物利用度，且微粒在精制凝聚微粒狀物質(zhì)中可經(jīng)受的額外加工步驟中所用的參數(shù)也受影響，例如微粒物質(zhì)自沉淀漿料分離所經(jīng)受的干燥時間及最高干燥溫度。
如上所述，用于沉淀式B化合物的溶液/反溶劑方法需要使用具有溶于其中的高濃度式B的溶液以最小化用于沉淀化合物的反溶劑體積且最小化不可回收的式B的量。當(dāng)使用現(xiàn)有技術(shù)的分批結(jié)晶器來進(jìn)行式B化合物的沉淀時，溶劑與反溶劑混合時的大濃度梯度產(chǎn)生具有大粒度范圍及不合需要的大平均初始粒度及不合需要的大平均凝聚物微粒尺寸的沉淀物質(zhì)。此外，沉淀產(chǎn)物缺乏關(guān)于微粒平均尺寸及內(nèi)含溶劑量的批次間一致性。另外，對于以工業(yè)規(guī)模分離及純化活性化合物而言，進(jìn)行分批操作是不便且低效的。
本發(fā)明的一方面為一種用于通過溶液/反溶劑技術(shù)來沉淀無定形化合物的方法，其中沉淀具有受控狹窄尺寸范圍(微米)及受控狹窄體積表面積范圍(m2/g)。本發(fā)明方法任選進(jìn)一步包含通過自沉淀方法中最初制備的漿料(初始漿料)中餾出一些上清液以使得沉淀化合物經(jīng)受受控凝聚，從而提供具有狹窄尺寸范圍及狹窄體積表面積范圍的顆粒物質(zhì)。依次論述該方法的這些方面中的每一個。
令人驚訝地，本發(fā)明提供一種一貫產(chǎn)生具有狹窄尺寸范圍及狹窄弦長范圍的固體的沉淀方法。本發(fā)明方法包含合并反溶劑流與含有待沉淀化合物的溶液流，其中以溶液流以基本上90度的角度(相對于反溶劑流流動方向所測量)垂直于反溶劑流來合并各流，且其中選擇用于提供反溶劑流的條件以得到至少約9,000的雷諾數(shù)，且選擇用于提供溶液流的條件以得到至少足以產(chǎn)生湍流的雷諾數(shù)(例如，Re＝至約2,000)。優(yōu)選地，在經(jīng)選擇以提供Re等于至少約9,000，更佳至少約20,000的條件下供給反溶劑且在得到Re等于至少約5,500的雷諾數(shù)的條件下供給溶液。
因此，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)使用本發(fā)明的方法可提供式B化合物的無定形固體形式，其具有在約200nm至約300nm范圍內(nèi)的受控初始粒度而體積表面積為約25m2/g至約32m2/g。此外，當(dāng)進(jìn)行任選的后續(xù)凝聚步驟(如下所述)時，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法提供具有所要凝聚弦長、約5m2/g至約8m2/g的體積表面積及約0.15g/ml至約0.19g/ml的堆密度的微粒。
參看圖1，根據(jù)本發(fā)明的方法通過使用簡單裝置可連續(xù)地進(jìn)行式B化合物的沉淀，該簡單裝置具有包含混合三通管(1)及任選連接至三通管管道的出口端管(2)的靜態(tài)混合器(3)的混合室，其中反溶劑流經(jīng)由反溶劑入口管線(5)在箭頭(6)的方向上穿過直管道入口(4)，且包含式B化合物的溶液流經(jīng)由溶液入口管線(8)在箭頭(9)的方向上進(jìn)入分枝管道(7)。在一實施例中，三通管(1)為配備有1/2″入口管線(5)、3/8″靜態(tài)混合器(3)及1/8″溶液入口管線(8)的標(biāo)準(zhǔn)3/8″鋼制三通管。通過以產(chǎn)生至少約5,500的雷諾數(shù)的速率向該裝置提供溶液流且通過以達(dá)到至少約9,000的雷諾數(shù)的速率提供適量反溶劑來使用此裝置進(jìn)行本發(fā)明的沉淀方法。在一些使用具有該相對尺寸的裝置的實施例中，優(yōu)選建立條件提供一產(chǎn)生所要雷諾數(shù)且將反溶劑體積與溶液體積的體積比維持為約3∶1反溶劑∶溶液至約15∶1反溶劑∶溶液的流(例如，溶液流)。優(yōu)選地，供給混合三通管的反溶劑與溶液的體積比為約4∶1反溶劑∶溶液的比率。發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)當(dāng)以產(chǎn)生至少約5,500、優(yōu)選至少約10,000的雷諾數(shù)的速率向混合三通管提供溶液，且以產(chǎn)生至少約9,000、優(yōu)選至少約15,000且優(yōu)選至少約20,000的雷諾數(shù)的速率向混合三通管提供反溶劑時，可使用所述簡單混合裝置便利地達(dá)成這些所要體積比。在一些實施例中，優(yōu)選在產(chǎn)生至少25,000的雷諾數(shù)的條件下供給反溶劑。
使用式B化合物，發(fā)明人已驚奇地發(fā)現(xiàn)當(dāng)在上述條件下于簡單裝置中合并溶液與反溶劑時，將在三通管中達(dá)成反溶劑與溶液的充分快速的混合，以一貫地提供具有狹窄初始粒度范圍的式B化合物的微粒無定形固體從而促進(jìn)顆粒凝聚物的供應(yīng)，該顆粒凝聚物具有適于用作藥物供應(yīng)中的活性藥學(xué)成份(API)的所要物理特性。
使用(例如)具有混合室的裝置，該混合室由具有3/8″標(biāo)稱外徑管道(配備有3/8″入口及出口管)及1/4標(biāo)稱外徑分枝端管(配備有1/8″供給管)的垂直(plumbing)三通管配件所建構(gòu)，通過經(jīng)混合三通管管道供給約3300ml/min至約4200ml/min的正庚烷反溶劑流速及經(jīng)混合三通管分枝端管供給約380ml/min至約880ml/min的溶液流速來實現(xiàn)所要流動條件，其中溶液包含MTBE且具有溶于MTBE中的約80mg/ml至約250mg/ml的式B化合物。應(yīng)了解，可通過改變反溶劑與溶液的供應(yīng)速率來使用混合室的其它直徑及構(gòu)造，從而達(dá)成最小所要雷諾數(shù)且提供反溶劑與溶液的所要體積比。
用于本發(fā)明方法的適合混合室可便利地由標(biāo)準(zhǔn)市售90度三通配件來提供，例如常規(guī)垂直三通配件、壓縮三通配件及SwagelokTM三通配件。雖然不需要反溶劑與溶液流之間呈嚴(yán)格90度關(guān)系，但優(yōu)選利用實質(zhì)程度上不以任何并流組分向反溶劑流(自反溶劑參照系)供給式B化合物的溶液的垂直配件。就具有賦予一些并流特征的入口的配件而言，應(yīng)了解應(yīng)作出調(diào)整以增加合并的反溶劑與溶液流的雷諾數(shù)，提供更擾動的混合環(huán)境以補償組合的并流組分。
因此(例如)若混合室具有Y型配件的構(gòu)造，該配件具有相隔小于120度的輸入端管(因此其與共享端管形成大于120度的角度)，則可選擇導(dǎo)致輸入流雷諾數(shù)相伴增加的條件利用該兩個狹窄角度端管以供溶液及反溶劑輸入，從而抵消合并流的并流組分。反之，若該三通管與共享端管一起使用且將一狹窄角度端管用作入口端管且因此使流與碰撞組分合并，則可利用改良合并流混合的流與碰撞組分合并的程度使用導(dǎo)致輸入流的雷諾數(shù)相伴降低的條件選擇。因此，具有端管構(gòu)造而非三通管構(gòu)造的配件可用于本發(fā)明的方法中，同時合適地改變條件以提供具有賦予合并流基本上并流或碰撞組分的定向的構(gòu)造必要的雷諾數(shù)。
可在混合室的出口端管上任選利用例如購自KoFlo Corporation(Cary，IL)的1-TU-3L-12-1型靜態(tài)混合器的常規(guī)靜態(tài)混合器以在合并各流之后對通過增加溶液與反溶劑的混合時間及強度所產(chǎn)生微粒的物理特性提供另外控制。
視待沉淀化合物而定可使用不同溶劑與反溶劑組合。對于式B化合物而言，反溶劑優(yōu)選是選自由具有約5個碳原子至約12個碳原子，優(yōu)選約5個碳原子至約8個碳原子的直鏈或分枝鏈烴組成的組，更佳為具有約5至約8個碳原子的直鏈烴，更佳為正庚烷。對于式B化合物而言，用于提供式B化合物的溶液的溶劑優(yōu)選是選自丙酮、甲基叔丁基醚(MTBE)及乙酸乙酯與MTBE的混合物，該溶劑更佳為MTBE。當(dāng)選擇丙酮作為溶劑時，優(yōu)選使用水作為反溶劑。當(dāng)選擇MTBE或MTBE與乙酸乙酯的混合物作為溶劑時，優(yōu)選使用正庚烷作為反溶劑。在根據(jù)本發(fā)明方法沉淀式B化合物時，優(yōu)選使用MTBE作為溶劑且使用正庚烷作為反溶劑。
在一些實施例中，當(dāng)不需要進(jìn)行自所收集的最初形成的漿料(本文所述)餾出上清液的后續(xù)任選步驟時，優(yōu)選在合并各流且形成沉淀之前嚴(yán)格干燥溶液及反溶劑，由此基本上除去來自最初形成漿料的水?？墒褂玫母稍锓椒ǖ膶嵤├ㄓ晌橘|(zhì)過濾(例如，CUNO過濾)、蒸鎦法及使溶液或反溶劑與干燥劑接觸(例如，分子篩)。
優(yōu)選以待沉淀化合物的高濃度溶液進(jìn)行本發(fā)明的沉淀方法。在一些實施例中，式B化合物的溶液優(yōu)選含有每毫升溶液約80g式B化合物(0.15M)至每毫升溶液約250mg式B化合物(0.48M)。在一些實施例中，優(yōu)選使用每毫升溶液包含約166mg式B化合物的溶液(0.32M)。在一些實施例中，優(yōu)選利用這些濃度以使得溶液維持在約-20℃至約+25℃的溫度下，優(yōu)選維持于約-10℃至約+20℃的溫度下且更佳使溶液維持于0℃下。在本發(fā)明的沉淀方法的一些實施例中，當(dāng)待沉淀的化合物為式B化合物時，優(yōu)選使反溶劑與式B化合物的溶液維持在約-25℃至約+25℃，優(yōu)選約-25℃至+20℃的溫度下。在一些實施例中，優(yōu)選使用每毫升溶液包含約166mg式B化合物的溶液(0.32M)且使溶液維持在約0℃的溫度下。
本發(fā)明沉淀方法可在一包括熱受控供給管線、混合室(例如，冷卻管線-示蹤混合三通管)及管道的裝置內(nèi)進(jìn)行以維持任何所要溫度。在一些實施例中，優(yōu)選使供給管線及混合室維持在環(huán)境溫度下，通常為約25℃，且以已維持在所要溫度下的反溶劑與式B化合物的溶液供給混合室，使得在合并各流時所產(chǎn)生的漿料在穿過系統(tǒng)時溫至環(huán)境溫度。在沉淀方法的一些實施例中，優(yōu)選使溶液與反溶劑的供給維持在約-25℃至約+20℃的溫度下。在沉淀方法的一些實施例中，優(yōu)選使式B化合物的溶液的供給維持在約-10℃至約20℃的溫度下。
在一些實施例中，優(yōu)選追蹤用于式B化合物的溶液的供給管道直至具有冷卻管線的混合室，且由此使進(jìn)入混合室的溶液維持在約0℃的溫度下。在一些實施例中，優(yōu)選追蹤反溶劑供給管道直至具有冷卻管線的混合室，以使得反溶劑供給維持在約-20℃的溫度下。當(dāng)式B化合物的溶液在0℃下供給混合室且反溶劑在-20℃下供給混合室時，通常發(fā)現(xiàn)所產(chǎn)生的漿料具有約-15℃的溫度。
用于沉淀式B化合物的本發(fā)明方法可用作連續(xù)沉淀方法的部分。例如參看圖2，如圖2中示意性展示，混合三通管(1)的入口管道端管可自儲料槽(2)供給，可經(jīng)由止回閥(6)自儲料槽(3)將式B化合物的溶液供給混合三通管(1)的反溶劑及分枝端管入口。所合并的溶液及反溶劑(其在式B化合物沉淀時產(chǎn)生漿料)可自混合三通管(1)出口，任選經(jīng)由靜態(tài)混合器(7)，傳導(dǎo)至儲料槽(8)。因此化合物可以此方法連續(xù)沉淀于混合三通管內(nèi)。進(jìn)一步參看圖2，若混合三通管中形成的漿料經(jīng)由具有可導(dǎo)向至若干儲料槽(8)中的一個的出口的導(dǎo)管傳導(dǎo)，當(dāng)各槽達(dá)到容量時所收集的漿料可經(jīng)進(jìn)一步加工，同時用導(dǎo)向新儲料槽的混合三通管的出口在混合三通管中繼續(xù)進(jìn)行沉淀方法。或者，混合三通管的出口及任選靜態(tài)混合器可直接傳導(dǎo)至用于自液體分離沉淀的儀器，例如真空過濾儀器、離心機或用于傾析合并的溶劑及反溶劑的沉降槽。
參看圖2，當(dāng)由反溶劑的儲料槽(2)及式B化合物溶液的儲料槽(3)來供給混合儀器時，經(jīng)由混合三通管的反溶劑及溶液的流量可由任何構(gòu)件受控，例如選自(例如)節(jié)流閥、針形閥、計量泵、流量計及質(zhì)量流量控制器的控制閥(4)。應(yīng)了解也可使用其它調(diào)節(jié)液體流量的構(gòu)件。如圖2中所述，壓力計(5)及其它過程監(jiān)測儀器可安裝于系統(tǒng)中的不同點以便幫助控制該過程。
如上所述且如圖2中所指出，在現(xiàn)有發(fā)展的方法的一些實施例中，將混合三通管中所產(chǎn)生的漿料引導(dǎo)至裝備有攪拌器(10)的儲料槽(8)中。在收集一定量漿料之后，任選在部分真空下將所收集漿料的一些上清液自槽中餾出，由此濃縮漿料且使沉淀粒子凝聚以提供所要體積表面積及堆密度的凝聚微粒。凝聚期間，使高體積表面積沉淀粒子凝聚以產(chǎn)生具有降低的體積表面積(優(yōu)選約5m2/g至約8m2/g的表面積)的顆粒物質(zhì)，且相應(yīng)地將凝聚的微粒物質(zhì)的堆密度自沉淀粒子物質(zhì)的約0.25g/ml至約0.35g/ml范圍內(nèi)的堆密度改變至凝聚微粒物質(zhì)的約0.15g/ml至約0.2g/ml的堆密度。如本文中所述，蒸餾期間體積表面積的變化可由PSD測量探針(9)來監(jiān)測。
使用任選蒸餾步驟的另一益處為降低沉淀粒子及凝聚微粒中保留的揮發(fā)性組分的量。可保留于沉淀物質(zhì)中的揮發(fā)性組分的實施例包括MTBE、乙酸及水，各揮發(fā)性組分的存在由沉淀方法之前或期間制備及處理式B化合物所產(chǎn)生。任選蒸餾步驟的額外優(yōu)點包括減少必須處理以便自漿料中分離經(jīng)沉淀微粒的液體體積，且減少剩余在漿料上清液中的式B化合物的量。在任選蒸餾步驟期間，必須小心控制蒸餾的溫度及壓力以維持經(jīng)分離固體產(chǎn)物中的凝聚微粒弦長的狹窄分布。
不希望受理論束縛，相信減少剩余在沉淀固體中的揮發(fā)性組分(例如MTBE、水及MTBE與水的混合物)的量將提高固體的軟化點，且因此降低達(dá)到″膠粘″稠度的沉淀固體的可能性，同時允許所收集沉淀的較高干燥溫度。參看圖3，可見漿料中MTBE的百分比降低，而漿料中微粒的軟化溫度升高。類似關(guān)系存在于經(jīng)沉淀物質(zhì)的軟化溫度與漿料中所存在的水量之間。發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)與單獨的水或MTBE相比較，合并水與MTBE具有降低沉淀物質(zhì)的軟化點的協(xié)同效應(yīng)。因此，當(dāng)使用MTBE作為本發(fā)明的沉淀方法中的溶劑時，希望將水移除至可能的最低量。
在(例如)通過機械攪拌器攪拌漿料時進(jìn)行任選的真空蒸餾步驟。優(yōu)選在低于漿料中沉淀固體的軟化點的溫度下，以所收集漿料的上清液來進(jìn)行蒸餾步驟。在一些實施例中，優(yōu)選使上清液的溫度維持在約25℃下，直至已餾出至少10體積％的所收集上清液。在一些實施例中，使所收集漿料的溫度維持在約20℃或20℃以下直至已餾出至少約2體積％所收集漿料，且接著隨著每餾出另外2體積％的最初收集漿料，以1℃的增量將其自20℃加熱至26℃。在一些實施例中，在餾出13體積％的最初收集漿料之后，使溫度維持在32℃或32℃以下直至漿料體積變成約最初收集漿料的三分之一體積。在一些實施例中，優(yōu)選使上清液自漿料餾出直至存在于漿料的剩余上清液中的水量為約0.003重量％或0.003重量％以下。在一些實施例中，繼續(xù)蒸餾直至存在于漿料上清液中的MTBE量小于約0.2重量％，優(yōu)選約0.12重量％至約0.2重量％。在一些實施例中，優(yōu)選使?jié)饪s漿料的體積減少至約三分之一最初收集的漿料體積。
應(yīng)了解，當(dāng)存在于溶液中的揮發(fā)性組分的類型及量不同于上述最初收集漿料中的揮發(fā)性組分的類型及量時，蒸餾及凝聚步驟將需要背離前述蒸餾流程的條件。通過取樣批料且測定漿料樣本中沉淀的軟化溫度，接著在各階段在避免軟化漿料中沉淀的適合溫度下進(jìn)行漿料的蒸餾，且根據(jù)進(jìn)行蒸餾及凝聚且維持滿意速率及凝聚微粒的所要尺寸范圍來調(diào)節(jié)所施加的真空，可選擇凝聚給定批次沉淀所需的溫度/壓力。
應(yīng)了解，通過在進(jìn)行本發(fā)明的沉淀方法前自溶液中除去揮發(fā)性組分(尤其為水)，在沉淀步驟中利用低反溶劑溶液比率可進(jìn)行沉淀方法，例如在這些條件下可使用2∶1反溶劑∶溶液、優(yōu)選3∶1反溶劑∶溶液的比率。當(dāng)以基本上不含水的溶液使用該比率時，預(yù)期可調(diào)節(jié)沉淀方法的參數(shù)以提供具有所要粒度及體積表面積的沉淀，同時維持由本發(fā)明的沉淀方法所提供的狹窄粒度分布。
自上述論述應(yīng)了解本發(fā)明的方法可用于其它混合-受控沉淀方法，以產(chǎn)生具有狹窄及受控粒度、弦長、體積表面積及堆密度的經(jīng)沉淀微粒物質(zhì)。其它化合物的實施例包括晶體或無定形的式A化合物及結(jié)構(gòu)式I至XXVIII的化合物。
接著將描述由本發(fā)明所提供的經(jīng)沉淀微粒狀物質(zhì)所制備的藥學(xué)制劑。
藥學(xué)制劑 在本發(fā)明的一些實施例中，將上述經(jīng)沉淀物質(zhì)并入制劑中以供用作治療HCV感染中的藥物，經(jīng)沉淀物質(zhì)中優(yōu)選包含式B化合物。在一些實施例中，優(yōu)選自式B化合物的沉淀形式制備藥物，該沉淀形式具有小于約1.0微米的初始粒度、優(yōu)選約200nm至約300nm的初始粒度、約1微米至約2.5微米、優(yōu)選約1.5微米的中值沉淀粒度(初始粒子的聚集)、約1微米至約50微米的沉淀粒度分布及小于約1重量％的內(nèi)含溶劑含量。在一些實施例中，優(yōu)選在藥學(xué)制劑中使用包含式B化合物的經(jīng)凝聚微粒(沉淀微粒的凝聚)，該微粒具有約5m2/g至約12m2/g的體積表面積范圍。如下文所述，更佳為具有約7m2/g的中值體積表面積及約0.15g/ml至約0.19g/ml的堆密度的經(jīng)凝聚微粒，例如通過使含有沉淀粒子(具有約16m2/g至約33m2/g，優(yōu)選約25m2/g至約32.5m2/g的體積表面積)的初始沉淀漿料在低于初始沉淀固體軟化點的溫度下經(jīng)受冷凝步驟所制備的凝聚微粒。在一些實施例中，優(yōu)選以適用作膠囊填充物的顆粒形式來制備藥學(xué)制劑，以提供包含式B化合物的凝聚微粒物質(zhì)。在一些實施例中，制劑包含如下顆粒，該顆粒包含至多58重量％的式B化合物(API)、至多6重量％的微晶纖維素、至多18重量％的預(yù)膠凝化淀粉、至多4重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、至多16重量％的乳糖單水合物及至多6重量％的月桂基硫酸鈉。在一些實施例中，顆粒優(yōu)選具有約0.4g/ml至約0.6g/ml的堆密度，更佳為約0.468g/ml的堆密度。
如本文中所使用的短語″API的重量″是指含于供應(yīng)API的物質(zhì)中的活性藥學(xué)成份(以重量計)的量。因此，若物質(zhì)包含80％活性藥學(xué)成份，則必須使用100克該物質(zhì)以提供80克的API。因此，制劑中所用的API重量是指用以向組合物提供API的物質(zhì)質(zhì)量中所存在的100％API理論重量，且提供該重量API的物質(zhì)的實際重量相應(yīng)調(diào)整。
在一些實施例中，優(yōu)選使用包含以下步驟的方法將等分試樣的由本發(fā)明提供的沉淀微粒物質(zhì)并入適于供應(yīng)藥學(xué)制劑的顆粒中 (a)通過摻合足以提供至多58重量％，優(yōu)選55.6重量％的顆粒的根據(jù)本發(fā)明方法所制備的量的沉淀微粒物質(zhì)(API)、足以提供至多6.0重量％，優(yōu)選5.6重量％顆粒的量的微晶纖維素、足以提供至多18重量％，優(yōu)選16.6重量％顆粒的量的預(yù)膠凝化淀粉、足以提供至多4重量％，優(yōu)選3.3重量％顆粒的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及足以提供至多16重量％，優(yōu)選15.6重量％顆粒的量的乳糖單水合物來提供干式摻合混合物； (b)使用包含足以提供至多6.6重量％，優(yōu)選3.3重量％顆粒的量的月桂基硫酸鈉(SLS)的?；黧w(溶解于等于約12倍至約13倍所用SLS重量的重量的水中)將來自步驟″a″的干式摻合混合物粒化； (c)濕磨來自步驟″b″的顆粒以提供均勻顆粒尺寸； (d)干燥步驟(b)中所制備的濕顆粒直至顆粒顯示干燥失重(LOD)小于2.5重量％，優(yōu)選約1.5重量％至約2.5重量％；且 (e)經(jīng)由篩來研磨經(jīng)干燥的第一顆粒以提供分級顆粒。
在一些實施例中，優(yōu)選使用低剪切或高剪切混合器以干式摻合步驟″a″中的物質(zhì)，優(yōu)選使用高剪切混合器/?；瘷C，其也便利地用于后續(xù)步驟″b″中從而使干式摻合混合物粒化。在一些實施例中，優(yōu)選在裝備有具有0.375英寸孔的篩的濕磨機中濕磨來自步驟″b″的顆粒。在一些實施例中，優(yōu)選在選自爐及流化床干燥器的裝置中干燥濕顆粒，更佳使用流化床干燥器。在一些實施例中，優(yōu)選使用裝備有具有0.040英寸孔的篩的干磨機來進(jìn)行干磨步驟″e″。應(yīng)了解可使用其它技術(shù)來制備該顆粒，包括使用低或高剪切摻合器/粒化機設(shè)備且將手動或自動篩分設(shè)備用于濕磨及干磨兩者。
在一些實施例中，優(yōu)選使如上制備的分級顆粒并入包含顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、顆粒外微晶纖維素及顆粒外硬脂酸鎂的藥學(xué)組合物中。在一些實施例中，藥學(xué)組合物優(yōu)選50重量％API(顆粒內(nèi))、14重量％乳糖單水合物(顆粒內(nèi))、5重量％顆粒內(nèi)微晶纖維素、5重量％顆粒外微晶纖維素、3重量％顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量％顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、15重量％預(yù)膠凝化淀粉(顆粒內(nèi))、3重量％月桂基硫酸鈉(顆粒內(nèi))及2重量％硬脂酸鎂(顆粒外)。
在一些實施例中，通過使含有API的顆粒與賦形劑進(jìn)一步摻合以提供自其制造劑型的顆粒藥學(xué)制劑產(chǎn)物，從而制備含有分級顆粒的顆粒狀藥學(xué)制劑。在一些實施例中，此舉通過利用上述方法以使用進(jìn)一步包含以下步驟的步驟制備顆粒來完成 (a)使來自上述?；椒ǖ牟襟E″e″的分級顆粒與其量等于存在于該分級顆粒中的微晶纖維素的量的微晶纖維素及其量等于存在于該分級顆粒中的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉干式摻合以提供均質(zhì)顆粒粉末；且 (b)使來自干式摻合步驟″a″的均質(zhì)顆粒粉末與足以提供2重量％干式摻合產(chǎn)物的量的硬脂酸鎂干式摻合， 由此提供顆粒藥學(xué)制劑。
在一些實施例中，可使用其量大于顆粒中存在的量的微晶纖維素。在一些實施例中，可使用其量大于顆粒中存在的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，盡管人們了解可通過使用任何干式摻合微粒物質(zhì)的適合構(gòu)件來提供均質(zhì)摻合物，優(yōu)選使用選自滾筒式摻合器及箱式摻合器，更佳為箱式摻合器的摻合方法來進(jìn)行如上所述的摻合步驟″a″及″b″。
在一些實施例中，優(yōu)選通過用根據(jù)上述方法所制備的足以提供含于顆粒藥學(xué)制劑中的治療血清水平的API的量的顆粒藥學(xué)制劑填充膠囊來提供膠囊劑型的藥物。
在一些實施例中，優(yōu)選通過使干式摻合混合物粒化來形成藥學(xué)制劑中所用的顆粒，該干式摻合混合物是通過干式摻合40Kg式B化合物(API)(其根據(jù)上述沉淀法所制備且呈制備原樣使用)、4.0Kg微晶纖維素、11.2Kg乳糖單水合物、12.0Kg預(yù)膠凝化淀粉及2.4Kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉而制成。在一些實施例中，優(yōu)選提供溶解于48Kg水中的包含2.4Kg月桂基硫酸鈉的?；黧w，且優(yōu)選將干式摻合混合物?；敝劣^察不到自由流動粉末。在一些實施例中，優(yōu)選在流化床干燥器中干燥顆粒直至證明其干燥失重小于約2.5重量％。在一些實施例中，優(yōu)選在裝備有0.032英寸篩的篩磨機中研磨干燥顆粒以提供具有平均32目尺寸的顆粒物質(zhì)。在一些實施例中，優(yōu)選使干燥研磨顆粒與4.0Kg額外微晶纖維素及2.4Kg額外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉摻合以提供第二干式摻合混合物，接著摻合1.6Kg硬脂酸鎂與該第二干式摻合混合物以提供顆粒產(chǎn)物。
對于在本發(fā)明的顆粒中使用而言，優(yōu)選使用相當(dāng)于Avicel PH102的微晶纖維素，優(yōu)選使用極細(xì)級乳糖單水合物，優(yōu)選使用相當(dāng)于來自Colorcon的預(yù)膠凝化淀粉1500，優(yōu)選使用NF級交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；且優(yōu)選使用相當(dāng)于來自Stepan的NF級月桂基硫酸鈉及源自植物堿硬脂酸的NF級硬脂酸鎂。適合物質(zhì)為市售的，例如購自FMC的Avicel PH102微晶纖維素、購自Foremost Farms的極細(xì)級乳糖單水合物、購自Colorcon的預(yù)膠凝化淀粉1500、購自FMC的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉NF級、購自Stepan的月桂基硫酸鈉Stepanol WA-100NF及購自Greven的植物級硬脂酸鎂。
在一些實施例中，任選將均質(zhì)粉末的等分試樣裝填至明膠膠囊中以提供具有下表所示的組分重量的劑型(各劑量具有約200mg的API)。
a添加以供處理；在制造過程期間蒸發(fā)。
b0號，藍(lán)色，不透明，不含防腐劑，二片式硬質(zhì)明膠膠囊。
c假定沉淀活性為100％的重量-上調(diào)API源材料則活性降低。
應(yīng)了解各賦形劑可不止起到一個作用，例如粘合劑也可帶有崩解劑性質(zhì)。因此，功能的指定指表現(xiàn)出主要而非獨占性作用，該作用通過上表中給出的賦形劑來執(zhí)行。
替代實施例 在一些實施例中，優(yōu)選提供上述方法的藥學(xué)制劑，其含有如API的一或多種選自如本文所述的式I-XXVIII化合物的化合物。該制劑可用于抑制HCV蛋白酶及/或組織蛋白酶活性且具有良好溶解特性以促進(jìn)式I-XXVIII化合物的吸收。
在一些實施例中，優(yōu)選自以下文檔(其以引用的方式并入本文中)中所涉及的HCV蛋白酶抑制劑選擇至少一種HCV蛋白酶抑制劑US20040048802A1，US20040043949A1，US20040001853A1，US20030008828A1，US20020182227A1，US20020177725A1，US20020150947A1，US20050267018A1，US20020034732A1，US20010034019A1，US20050153877A1，US20050074465A1，US20050053921A1，US20040253577A1，US20040229936A1，US20040229840A1，US20040077551A1，EP1408031A1，WO9837180A2，US6696281B1，JP11137252A，WO0111089A1，US6280940B1，EP1106702A1，US20050118603A1，JP2000007645A，W00053740A1，WO0020400A1，WO2004013349A2，WO2005027871A2，WO2002100900A2，WO0155703A1，US20030125541A1，US20040039187A1，US6608027B1，US20030224977A1，WO2003010141A2，WO2003007945A1，WO2002052015A2，WO0248375A2，WO0066623A2，WO0009543A2，WO9907734A2，US6767991B1，US20030187018A1，US20030186895A1，WO2004087741A1，WO2004039970A1，WO2004039833A1，WO2004037855A1，WO2004030670A1，US20040229818A1，US20040224900A1，WO2005028501A1，WO2004103996A1，WO2004065367A1，WO2004064925A1，WO2004093915A1，WO2004009121A1，WO2003066103A1，WO2005034850A2，WO2004094452A2，WO2004015131A2，WO2003099316A1，WO2003099274A1，WO2003053349A2，WO2002060926A2，WO0040745A1，US6586615B1，WO2002061048A2，WO0248157A2，WO0248116A2，WO2005017125A2，WO0022160A1，US20060051745A1，WO2004021871A2，WO2004011647A1，WO9816657A1，US5371017A，WO9849190A2，US5807829A，WO0005243A2，WO0208251A2，WO2005067437A2，WO9918856A1，WO0004914A1，WO0212543A2，WO9845040A1，WO0140262A1，WO0102424A2，WO0196540A2，WO0164678A2，US5512391A，WO0218369A2，WO9846597A1，WO2005010029A1，WO2004113365A2，WO2004093798A2，WO2004072243A2，WO9822496A2，WO2004046159A1，JP11199509A，WO2005012288A1，WO2004108687A2，WO9740168A1，US20060110755A1，WO2002093519A2，US6187905B1，WO2003077729A2，WO9524414A1，WO2005009418A2，WO2004003000A2，US20050037018A1，WO9963998A1，WO0063444A2，WO9938888A2，WO9964442A1，WO0031129A1，WO0168818A2，WO9812308A1，WO9522985A1，WO0132691A1，WO9708304A2，WO2002079234A1，JP10298151A，JP09206076A，JP09009961A，JP2001103993A，JP11127861A，JP11124400A，JP11124398A，WO2003051910A2，WO2004021861A2，WO9800548A1，WO2004026896A2，WO0116379A1，US5861297A，WO2004007512A2，WO2004003138A2，WO2002057287A2，WO2004009020A2，WO2004000858A2，WO2003105770A2，WO0114517A1，WO9805333A1，US6280728B1，EP1443116A1，US20040063911A1，WO2003076466A1，WO2002087500A2，WO0190121A2，WO2004016222A2，WO9839030A1，WO9846630A1，WO0123331A1，WO9824766A1，US6168942B1，WO0188113A2，WO2005018330A1，WO2005003147A2，WO9115596A1，WO9719103A1，WO9708194A1，WO2002055693A2，WO2005030796A1，WO2005021584A2，WO2004113295A1，WO2004113294A1，WO2004113272A1，WO2003062228A1，WO0248172A2，WO0208198A2，WO0181325A2，WO0177113A2，WO0158929A1，WO9928482A2，WO9743310A1，WO9636702A2，WO9635806A1，WO9635717A2，US6326137B1，US6251583B1，US5990276A，US5759795A，US5714371A，US6524589B1，WO0208256A2，WO0208187A1，WO2003062265A2，US7012066B2，JP07184648A，JP06315377A，WO2002100851A2，WO2002100846A1，WO0039348A1，JP06319583A，JP11292840A，JP08205893A，WO0075338A2，WO0075337A1，WO2003059384A1，WO2002063035A2，WO2002070752A1，US6190920B1，WO2002068933A2，WO0122984A1，JP04320693A，JP2003064094A，WO0179849A2，WO0006710A1，WO0001718A2，WO0238799A2，WO2005037860A2，WO2005035525A2，WO2005025517A2，WO2005007681A2，WO2003035060A1，WO2003006490A1，WO0174768A2，WO0107027A2，WO0024725A1，WO0012727A1，WO9950230A1，WO9909148A1，WO9817679A1，WO9811134A1，WO9634976A1，WO2003087092A2，WO2005028502A1，US5837464A，DE20201549U1，WO2003090674A2，WO9727334A1，WO0034308A2，US6127116A，US20030054000A1，JP2001019699A，US6596545B1，US6329209B1，IT1299179，CA2370400，KR2002007244，KR165708，KR2000074387，KR2000033010，KR2000033011，KR2001107178，KR2001107179，ES2143918，KR2002014283，KR149198，KR2001068676。
優(yōu)選地，以每天約100至約4000mg的劑量范圍提供HCV蛋白酶抑制劑(例如每天100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg，750mg，800mg，850mg，900mg，950mg，1000mg，1050mg，1100mg，1150mg，1200mg，1250mg，1300mg，1350mg，1400mg，1450mg，1500mg，1550mg，1600mg，1650mg，1700mg，1750mg，1800mg，1850mg，1900mg，1950mg，2000mg，2050mg，2100mg，2150mg，2200mg，2250mg，2300mg，2350mg，2400mg，2450mg，2500mg，2550mg，2600mg，2650mg，2700mg，2750mg，2800mg，2850mg，2900mg，2950mg，3000mg，3050mg，3100mg，3150mg，3200mg，3250mg，3300mg，3350mg，3400mg，3450mg，3500mg，3550mg，3600mg，3650mg，3700mg，3750mg，3800mg，3850mg，3900mg，3950mg，4000mg)的量向有需要的患者提供制劑。在一優(yōu)選實施例中，以每天約400mg至約2500mg的劑量范圍給藥HCV蛋白酶抑制劑。在另一優(yōu)選實施例中，以每天約1900mg至約4000mg的劑量范圍給藥HCV蛋白酶抑制劑。在另一優(yōu)選實施例中，以每天約1050mg至約2850mg的劑量范圍給藥HCV蛋白酶抑制劑。
在一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑是以每天約1920mg至約4000mg、優(yōu)選每天約1920mg至約3000mg或每天約2560mg至約4000mg的劑量范圍給藥。
在一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式XXVII化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑是以每天約1080mg至約3125mg、優(yōu)選每天約1800至約2813mg的劑量范圍給藥。
在一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式XXVIII化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑以每天約1080mg至約3125mg、優(yōu)選每天約1800至約2813mg的劑量范圍給藥。
應(yīng)注意，HCV蛋白酶抑制劑的劑量可以每天單劑量(也即，QD)或分為每天2-4次劑量(也即，BID、TID或QID)給藥。在一實施例中，以約600mg QID至約800mg QID的劑量范圍給藥HCV蛋白酶抑制劑。在一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑是以800mg TID、600mg QID或800mgQID的劑量給藥。在另一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式XXVII化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑是以750mg TID的劑量給藥。同樣在另一實施例中，其中HCV蛋白酶抑制劑為式XXVIII化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯，該HCV蛋白酶抑制劑是以750mg TID的劑量給藥。
優(yōu)選經(jīng)口給藥HCV蛋白酶抑制劑。
式I化合物的結(jié)構(gòu)公開于2003年7月31日公布的PCT國際公開案WO03/062265中。公開于此公開案中的某些化合物的非限制性實施例包括列于第48-75頁(以引用的方式并入本文中)中的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
在一實施例中，API是選自式Ia化合物

式Ia， 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯。
如2005年11月10日公開的美國專利公開案US2005/0249702中所公開，最近已將式Ia化合物分離成其式Ib及Ic的異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體。在一實施例中，至少一種化合物為式Ic(HCV NS3絲氨酸蛋白酶的有效抑制劑)、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯
式Ib 式Ic 式Ic化合物的化學(xué)名稱為(1R，2S，5S)-N-[(1S)-3-氨基-1-(環(huán)丁基甲基)-2，3-二氧代丙基]-3-[(2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酰胺。
用于制造式I化合物的方法公開于美國專利公開案第2005/0059648號、第2005/0020689號及第2005/0059800號中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式II化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于WO02/08256及美國專利第6,800,434號第5欄至247欄中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式III化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO02/08187及美國專利公開案2002/0160962第3頁第22段至第132頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式IV化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO03/062228及美國專利公開案2003/0207861第3頁第25段至第26頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式V化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于美國專利公開案2005/0119168第3頁第
段至第215頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式VI化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于美國專利公開案系列第2005/0085425號第3頁第0023段至第139頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式VII、VIII及IX的化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/051980及美國專利公開案2005/0164921第3頁第
段至第113頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式X化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/085275及美國專利公開案2005/0267043第4頁第
段至第519頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XI化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/087721及美國專利公開案2005/0288233第3頁第
段至第280頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/087725及美國專利公開案2005/0245458第4頁第
段至第194頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XIII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/085242及美國專利公開案2005/0222047第3頁第
段至第209頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XIV化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案第WO2005/087731號第8頁第20行至第683頁第6行中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XV化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/058821及美國專利公開案2005/0153900第4頁第
段至第83頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XVI化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/087730及美國專利公開案2005/0197301第3頁第
段至第156頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XVII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/085197及美國專利公開案2005/0209164第3頁第
段至第87頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XVIII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于美國專利公開案2006/0046956第4頁第
段至第50頁第
段中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XIX化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2005/113581及美國專利公開案2005/0272663第3頁第
段至第76頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XX化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案第WO2000/09558號第4頁第17行至第85頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XXI化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案第WO2000/09543號第4頁第14行至第124頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XXII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO2000/59929及美國專利第6,608,027號第65欄第65行至第141欄第20行中，各專利以引用的方式并入本文中。
適合的式XXIII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO02/18369第4頁第14行至第311頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XXIV化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于美國專利公開案第2002/0032175號、第2004/0266731號及美國專利第6,265,380號第3欄第35行至第121欄及第6,617,309號第3欄第40行至第121欄中，各專利以引用的方式并入本文中。
適合的式XXV化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO 1998/22496第3頁至第122頁中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XXVI化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于美國專利第6,143,715號第3欄第6行至第62欄第20行中，其以引用的方式并入本文中。
適合的式XXVII及式XXVIII化合物及其制造方法的非限制性實施例公開于國際專利公開案WO02/18369第4頁第4行至第311頁中，其以引用的方式并入本文中。更特定而言，見國際專利公開案WO02/18369，實施例17、27、86及126，其以引用的方式并入本文中。特別地，對于化合物XXVII而言，見WO02/18369第146-153頁的實施例27，其詳述制造第90頁中所說明的化合物″CU″的方法，及實施例126，其詳述制造第225頁之中間體化合物cxxxviii的方法。同樣，對于化合物XXVIIIa而言，見WO02/18369第139-140頁的實施例17，其詳述制造第52頁中所說明的化合物″BW″的方法，及實施例86，其詳述制造第207頁的中間體化合物lxxxix的方法。
對于上述替代化合物的每一者而言，各種化合物的異構(gòu)體(若存在)，包括對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及外消旋體以及這些立體異構(gòu)體的混合物及外消旋混合物，也應(yīng)視為本發(fā)明的一部分。
以下描述式I至XXVIII的化合物的結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
且包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式I中 Y是選自由以下部分組成的組烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基及雜環(huán)烷基氨基，其限制條件為Y可任選經(jīng)X11或X12取代； X11為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X11可另外任選經(jīng)X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該烷基、烷氧基及芳基可另外任選經(jīng)獨立地選自X12的部分取代； R1為COR5，其中R5為COR7，其中R7為NHR9，其中R9是選自由以下組成的組H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、[CH(R1′)]pCOOR11、[CH(R1′)]pCONR12R13、[CH(R1′)]pSO2R11、[CH(R1′)]pCOR11、[CH(R1′)]pCH(OH)R11、CH(R1′)CONHCH(R2)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2)R′、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)COOR11及CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)CONR12R13，其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R11、R12、R13及R′是獨立地選自由以下組成的組H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基烷基及雜芳烷基； Z是選自O(shè)、N、CH或CR； W可存在或不存在，且若W存在，則W是選自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或SO2； Q可存在或不存在，且當(dāng)Q存在時，Q為CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR′)p、O、NR、S或SO2；且當(dāng)Q不存在時，M可存在或不存在；當(dāng)Q及M不存在時，A直接連接至L； A為O、CH2、(CHR)p、(CHR-CHR′)p、(CRR′)p、NR、S、SO2或鍵； E為CH、N、CR或朝向A、L或G的雙鍵； G可存在或不存在，且當(dāng)G存在時，G為(CH2)p、(CHR)p或(CRR′)p；且當(dāng)G不存在時，J存在且E直接連接式I中G所連接的碳原子； J可存在或不存在，且當(dāng)J存在時，J為(CH2)p、(CHR)p或(CRR′)p、SO2、NH、NR或O；且當(dāng)J不存在時，G存在且E直接連接式I中所示直接連接至J的N； L可存在或不存在，且當(dāng)L存在時，L為CH、CR、O、S或NR；且當(dāng)L不存在時，則M可存在或不存在；且若M存在且L不存在，則M直接且獨立連接至E，且J直接且獨立連接至E； M可存在或不存在，且當(dāng)M存在時，M為O、NR、S、SO2、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR′)p或(CRR′)p； p為0至6的數(shù)；且 R、R′、R2、R3及R4是獨立選自由以下組成的組H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C3-C8環(huán)烷基；C3-C8雜環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素；(環(huán)烷基)烷基及(雜環(huán)烷基)烷基，其中該環(huán)烷基由3至8個碳原子及0至6個氧、氮、硫或磷原子構(gòu)成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基芳基；及烷基雜芳基； 其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基部分可任選及化學(xué)適當(dāng)?shù)亟?jīng)取代，該術(shù)語″經(jīng)取代″是指任選且化學(xué)適合地經(jīng)一或多個選自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亞砜、砜、磺?；?、酰肼及異羥肟酸酯組成的組的部分取代； 此外其中該單元N-C-G-E-L-J-N表示五元或六元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其限制條件為當(dāng)該單元N-C-G-E-L-J-N表示五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，或當(dāng)式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的雙環(huán)結(jié)構(gòu)表示五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)時，則該五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)缺乏羰基作為環(huán)狀環(huán)的一部分。
結(jié)構(gòu)式II的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式II中 Z為NH； X為烷基磺酰基、雜環(huán)基磺?；?、雜環(huán)基烷基磺?；⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、烷基羰基、雜環(huán)基羰基、雜環(huán)基烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、烷氧基羰基、雜環(huán)氧基羰基、芳氧基羰基、雜芳氧基羰基、烷基氨基羰基、雜環(huán)基氨基羰基、芳基氨基羰基或雜芳基氨基羰基部分，其限制條件為X可另外任選經(jīng)R12或R13取代； X1為H；C1-C4直鏈烷基；C1-C4分枝鏈烷基或；CH2-芳基(經(jīng)取代或未經(jīng)取代)； R12為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基部分，其限制條件為R12可另外任選經(jīng)R13取代。
R13為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基部分，其限制條件為烷基、烷氧基及芳基可另外任選經(jīng)獨立選自R13的部分取代。
P1a、P1b、P2、P3、P4、P5及P6獨立為H；C1-C10直鏈或分枝鏈烷基；C2-C10直鏈或分枝鏈烯基；C3-C8環(huán)烷基，C3-C8雜環(huán)；(環(huán)烷基)烷基或(雜環(huán)基)烷基，其中該環(huán)烷基是由3至8個碳原子及0至6個氧、氮、硫或磷原子構(gòu)成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基、雜芳基、芳基烷基或雜芳基烷基，其中該烷基具有1至6個碳原子； 其中該烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基；(環(huán)烷基)烷基及(雜環(huán)基)烷基部分可任選經(jīng)R13取代，且此外其中該P1a及P1b可任選彼此連接以形成螺環(huán)或螺雜環(huán)，其中該螺環(huán)或螺雜環(huán)含有0至6個氧、氮、硫或磷原子，且可另外任選經(jīng)R13取代；且 P1′為H、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；其限制條件為該P1′可另外任選經(jīng)R13取代。
結(jié)構(gòu)式III的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式III中 G為羰基； J及Y可相同或不同且是獨立選自由以下部分組成的組H、烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基及雜環(huán)烷基氨基，其限制條件為Y可另外任選經(jīng)X11或X12取代； X11是選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基部分組成的組，其限制條件為X11可另外任選經(jīng)X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該烷基、烷氧基及芳基可另外任選經(jīng)獨立選自X12的部分取代； R1為COR5或C(OR)2，其中R5是選自由H、OH、OR8、NR9R10、CF3、C2F5、C3F7、CF2R6、R6及COR7組成的組，其中R7是選自由H、OH、OR8、CHR9R10及NR9R10組成的組，其中R6、R8、R9及R10可相同或不同且是獨立選自由以下組成的組H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、CH(R1′)COOR11、CH(R1′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)R′、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)COOR11、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONR12R13、CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)COOR11、及CH(R1′)CONHCH(R2′)CONHCH(R3′)CONHCH(R4′)CONHCH(R5′)CONR12R13，其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R11、R12、R13及R′可相同或不同且是獨立選自由H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基芳基、烷基雜芳基、芳基烷基及雜芳烷基組成的組； Z是選自O(shè)、N或CH； W可存在或不存在，且若W存在，則W是選自C＝O、C＝S或SO2；且 R、R′、R2、R3及R4是獨立選自由以下組成的組H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C3-C8環(huán)烷基；C3-C8雜環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基；氧、氮、硫或磷原子(其中該氧、氮、硫或磷原子計數(shù)為0至6)；(環(huán)烷基)烷基及(雜環(huán)烷基)烷基，其中該環(huán)烷基是由3至8個碳原子，及0至6個氧、氮、硫或磷原子構(gòu)成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基芳基；及烷基雜芳基； 其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基部分可任選經(jīng)取代，其中該術(shù)語″經(jīng)取代″是指任選且化學(xué)適合地經(jīng)一或多個選自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亞砜、砜、磺?；濉Ⅴｋ录爱惲u肟酸酯組成的組的部分取代。
結(jié)構(gòu)式IV的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式IV中 Y是選自由以下部分組成的組烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基及雜環(huán)烷基氨基，其限制條件為Y可任選經(jīng)X11或X12取代； X11為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，其限制條件為X11可另外任選經(jīng)X12取代； X12為羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，其限制條件為該烷基、烷氧基及芳基可另外任選經(jīng)獨立選自X12的部分取代； R1是選自以下結(jié)構(gòu)
其中k為可相同或不同的0至5的數(shù)，R11表示任選的取代基，其中各取代基是獨立地選自由以下基團組成的組烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、雜環(huán)烷基氨基、羥基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基及硝基，其限制條件為R11(當(dāng)R11≠H時)可任選經(jīng)X11或X12取代； Z是選自O(shè)、N、CH或CR； W可存在或不存在，且若W存在，則W是選自C＝O、C＝S、C(＝N-CN)或S(O2)； Q可存在或不存在，且當(dāng)Q存在時，Q為CH、N、P、(CH2)p、(CHR)p、(CRR′)p、O、N(R)、S或S(O2)；且當(dāng)Q不存在時，M可存在或不存在；當(dāng)Q及M不存在時，A直接連接至L； A為O、CH2、(CHR)p、(CHR-CHR′)p、(CRR′)p、N(R)、S、S(O2)或鍵； E為CH、N、CR或朝向A、L或G的雙鍵； G可存在或不存在，且當(dāng)G存在時，G為(CH2)p、(CHR)p或(CRR′)p；且當(dāng)G不存在時，J存在且E直接連接式I中G所連接的碳原子； J可存在或不存在，且當(dāng)J存在時，J為(CH2)p、(CHR)p或(CRR′)p、S(O2)、NH、N(R)或O；且當(dāng)J不存在時，G存在且E直接連接式I中所示連接至J的N；L可存在或不存在，且當(dāng)L存在時，L為CH、C(R)、O、S或N(R)；且當(dāng)L不存在時，則M可存在或不存在；且若M存在而L不存在，則M直接且獨立連接至E，且J直接且獨立連接至E； M可存在或不存在，且當(dāng)M存在時，M為O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR′)p或(CRR′)p； p為0至6的數(shù)；且 R、R′、R2、R3及R4可相同或不同，其各自是獨立選自由H；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C3-C8環(huán)烷基；C3-C8雜環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環(huán)烷基)烷基及(雜環(huán)烷基)烷基組成的組，其中該環(huán)烷基是由3至8個碳原子，及0至6個氧、氮、硫或磷原子構(gòu)成，且該烷基具有1至6個碳原子；芳基；雜芳基；烷基芳基；及烷基雜芳基； 其中該烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)烷基部分可任選經(jīng)取代，其中該術(shù)語″經(jīng)取代″是指經(jīng)一或多個可相同或不同的部分取代，各獨立選自由烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亞砜、砜、磺酰基脲、酰肼及異羥肟酸酯組成的組； 此外其中該單元N-C-G-E-L-J-N表示五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)或六元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，其限制條件為當(dāng)該單元N-C-G-E-L-J-N表示五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)，或當(dāng)式I中包含N、C、G、E、L、J、N、A、Q及M的雙環(huán)結(jié)構(gòu)表示五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)時，則該五元環(huán)狀環(huán)結(jié)構(gòu)缺乏作為該五元環(huán)狀環(huán)的一部分的羰基。
結(jié)構(gòu)式V的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式V中 (1)R1為-C(O)R5或-B(OR)2； (2)R5為H、-OH、-OR8、-NR9R10、-C(O)OR8、-C(O)NR9R10、-CF3、-C2F5、C3F7、-CF2R6、-R6、-C(O)R7或NR7SO2R8； (3)R7為H、-OH、-OR8或-CHR9R10； (4)R6、R8、R9及R10是獨立選自由以下組成的組H、烷基、烯基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、R14，-CH(R1’)CH(R1’)C(O)OR11，[CH(R1’)]pC(O)OR11，-[CH(R1’)]pC(O)NR12R13，-[CH(R1’)]pS(O2)R11，-[CH(R1’)]pC(O)R11，-[CH(R1’)]pS(O2)NR12R13，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)(R’)，CH(R1’)CH(R1’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)R11，-CH(R1’)CH(R1’)S(O2)NR12R13，-CH(R1’)CH(R1’)C(O)R11，-[CH(R1’)]pCH(OH)R11，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11，C(O)N(H)CH(R2’)C(O)OR11，-C(O)N(H)CH(R2’)C(O)R11，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)NR12R13，-CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)R’，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)OR11，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)CH(R3’)NR12R13，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)NR12R13，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)OR11，H(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)NR12R13，CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)OR11，和CH(R1’)C(O)N(H)CH(R2’)C(O)N(H)CH(R3’)C(O)N(H)CH(R4’)C(O)N(H)CH(R5’)C(O)NR12R13； 其中R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R11、R12及R13可相同或不同，各部分是獨立選自由以下基團組成的組H、鹵素、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基雜芳基、雜環(huán)烷基、芳基烷基及雜芳烷基； 或 R12及R13連接在一起，其中組合為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R14存在或不存在且若存在，則是選自由H、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、烷基芳基、烯丙基、烷基雜芳基、烷氧基、芳基烷基、烯基、炔基及雜芳烷基組成的組； (5)R及R′存在或不存在且若存在則可相同或不同，各部分是獨立選自由以下基團組成的組H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)烷基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基氨基、芳基氨基、氨基、酰氨基、芳硫基氨基、芳基羰基氨基、芳基氨基羧基、烷基氨基羧基、雜烷基、烯基、炔基、(芳基)烷基、雜芳基烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、(烷基)芳基、烷基雜芳基、烷基雜芳基及(雜環(huán)烷基)烷基，其中該環(huán)烷基是由3至8個碳原子，及0至6個氧、氮、硫或磷原子構(gòu)成，且該烷基具有1至6個碳原子； (6)L′為H、OH、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基； (7)M′為H、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基或氨基酸側(cè)鏈； 或L′及M′連接在一起以形成環(huán)結(jié)構(gòu)，其中結(jié)構(gòu)式1的部分由下式表示
且其中結(jié)構(gòu)式2由下式表示
其中在式2中 E存在或不存在且若存在則為C、CH、N或C(R)；J存在或不存在，且當(dāng)J存在時，J為(CH2)p、(CHR-CHR′)p、(CHR)p、(CRR′)p、S(O2)、N(H)、N(R)或O；當(dāng)J不存在且G存在時，L直接連接至標(biāo)記為位置2的氮原子； p為0至6的數(shù)； L存在或不存在，且當(dāng)L存在時，L為C(H)或C(R)；當(dāng)L不存在時，M存在或不存在；若M存在而L不存在，則M直接且獨立連接至E，且J直接且獨立連接至E； G存在或不存在，且當(dāng)G存在時，G為(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR′)p或(CRR′)p；當(dāng)G不存在時，J存在且E直接連接至標(biāo)記為位置1的碳原子上； Q存在或不存在，且當(dāng)Q存在時，Q為NR、PR、(CR＝CR)、(CH2)p、(CHR)p、(CRR′)p、(CHR-CHR′)p、O、NR、S、SO或SO2；當(dāng)Q不存在時，M(i)直接連接至A或(ii)為L上的獨立取代基，該獨立取代基是選自-OR、 -CH(R)(R′)、S(O)0-2R或-NRR′或(iii)不存在；當(dāng)Q及M兩者均不存在時，A直接連接至L或A為E上的獨立取代基，該獨立取代基是選自-OR、-CH(R)(R′)、S(O)0-2R或-NRR′或A不存在； A存在或不存在且若存在，則A為O、O(R)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR′)p、(CRR′)p、N(R)、NRR′、S、S(O2)、-OR、CH(R)(R′)或NRR′；或A連接至M形成脂環(huán)、脂族或雜脂環(huán)橋； M存在或不存在，且當(dāng)M存在時，M為鹵素、O、OR、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p(CHR-CHR′)p或(CRR′)p；或M連接至A形成脂環(huán)、脂族或雜脂環(huán)橋； (8)Z′是由結(jié)構(gòu)式3來表示
其中在式3中 Y是選自由以下基團組成的組H、芳基、烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、雜烷基-雜芳基、雜烷基-雜環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基及雜環(huán)烷基氨基，且Y未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或兩個取代基所取代，該取代基相同或不同且是獨立選自X11或X12； X11為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X11未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或多個X12部分取代，該X12部分相同或不同且經(jīng)獨立選擇； X12為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；⑼榛酋０被?、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、磺?；?、環(huán)烷基磺酰氨基、雜芳基-環(huán)烷基磺酰氨基、雜芳基-磺酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，且該烷基、烷氧基及芳基未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或多個部分取代，該部分相同或不同且獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基； Z為O、N、C(H)或C(R)； R31為H、羥基、芳基、烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)烷氧基、雜烷基-雜芳基、環(huán)烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基或雜環(huán)烷基氨基，且R31未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或兩個取代基取代，該取代基相同或不同且獨立選自X13或X14； X13為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且R13未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或多個相同或不同且經(jīng)獨立選擇的X14部分取代； X14為羥基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、雜烷基羰基、雜芳基羰基、環(huán)烷基磺酰氨基、雜芳基-環(huán)烷基磺酰氨基、雜芳基磺酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基或硝基，且該烷基、烷氧基及芳基未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或多個部分取代，該部分相同或不同且獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、雜芳基、烷基雜芳基或雜芳基烷基； W可存在或不存在，且若W存在，則W為C(＝O)、C(＝S)、C(＝N-CN)或S(O2)； (9)X由結(jié)構(gòu)式4來表示
其中在式4中 a為2、3、4、5、6、7、8或9； b、c、d、e及f為0、1、2、3、4或5； A為C、N、S或O； R29及R29′是獨立存在或不存在，且若存在，則可相同或不同，其各自獨立經(jīng)一或兩個取代基所取代，該取代基獨立選自由以下基團組成的組H、鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基氨基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、C(O)O-烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、硝基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺酰基、芳基亞磺?；?、雜芳基亞磺?；?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1及Y2可相同或不同且是獨立選自由以下組成的組氫、烷基、芳基及芳烷基；或 R29及R29′連接在一起以組合為具有0至6個碳的脂族或雜脂族鏈； R30存在或不存在且若存在，則經(jīng)一或兩個獨立選自由H、烷基、芳基、雜芳基及環(huán)烷基組成的組的取代基取代； (10)D由結(jié)構(gòu)式5來表示
其中在式5中 R32、R33及R34存在或不存在且若存在，則獨立經(jīng)一或兩個獨立選自由以下組成的組的取代基所取代H、鹵基、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氨基、螺烷基、環(huán)烷基氨基羰基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基、-C(O)O-烷基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基烷基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；⑾趸?、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；?、芳硫基、雜芳基硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)烯基、Y1Y2N-烷基、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-，其中Y1及Y2可相同或不同且是獨立選自由以下組成的組氫、烷基、芳基及芳烷基；或 R32及R34連接在一起以便組合形成環(huán)烷基的部分； g為1、2、3、4、5、6、7、8或9； h、i、j、k、l及m為0、1、2、3、4或5；且 A為C、N、S或O， (11)其限制條件為當(dāng)結(jié)構(gòu)式2
式2 為
且 W′為CH或N，以下條件性排除(i)及(ii)兩者適用 條件性排除(i)Z′不為-NH-R36，其中R36為H、C6或10芳基、雜芳基、-C(O)-R37、-C(O)-OR37或-C(O)-NHR37，其中R37為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； 且 條件性排除(ii)R1不為-C(O)OH，-C(O)OH的藥學(xué)上可接受的鹽、-C(O)OH或-C(O)NHR38的酯，其中R38是選自由C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6至10芳基或C7-16芳烷基組成的組。
結(jié)構(gòu)式VI的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
且包括其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或酯； 其中在式VI中 ″Cap″為H、烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基或雜環(huán)基氨基，其中該烷基、烷基芳基、雜烷基、雜芳基、芳基雜芳基、烷基雜芳基、環(huán)烷基、烷氧基、烷基芳氧基、芳氧基、雜芳氧基、雜環(huán)氧基、環(huán)烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基芳基氨基、芳基氨基、雜芳基氨基、環(huán)烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基或雜環(huán)基氨基的每一者可未經(jīng)取代或任選經(jīng)一或兩個取代基所取代，該取代基可相同或不同且獨立選自X1及X2； P′為-NHR； X1為烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基或雜芳基烷基，且X1可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個可相同或不同且獨立選擇的X2部分所取代； X2為羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵素、氰基、酮、酯或硝基，其中該烷基、烷氧基及芳基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個部分所取代，該部分可相同或不同且是獨立選自烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基雜芳基、雜芳基、雜環(huán)基氨基、烷基雜芳基及雜芳基烷基； W可存在或不存在，且當(dāng)W存在時，W為C(＝O)、C(＝S)、C(＝NH)、C(＝N-OH)、C(＝N-CN)、S(O)或S(O2)； Q可存在或不存在，且當(dāng)Q存在時，Q為N(R)、P(R)、CR＝CR′、(CH2)p、(CHR)p、(CRR′)p、(CHR-CHR′)p、O、S、S(O)或S(O2)；當(dāng)Q不存在時，M(i)直接連接至A或(ii)M為L上的獨立取代基且A為E上的獨立取代基，其中該獨立取代基是選自-OR、-CH(R′)、S(O)0-2R或-NRR′；當(dāng)Q與M兩者均不存在時，A直接連接至L或A為E上的選自-OR、CH(R)(R′)、-S(O)0-2R或-NRR′的獨立取代基； A存在或不存在且若存在，則A為-O-、-O(R)CH2-、 -(CHR)p-、-(CHR-CHR′)p-、(CRR′)p、N(R)、NRR′、S或S(O2)，且當(dāng)Q不存在時，A為-OR、-CH(R)(R′)或-NRR′；且當(dāng)A不存在時，Q及E通過鍵相連接或Q為M上的獨立取代基； E存在或不存在且若存在，則E為CH、N、C(R)； G可存在或不存在，且當(dāng)G存在時，G為(CH2)p、(CHR)p或(CRR′)p；當(dāng)G不存在時，J存在且E直接連接至標(biāo)記為位置1的碳原子上； J可存在或不存在，且當(dāng)J存在時，J為(CH2)p、(CHR-CHR′)p、(CHR)p、(CRR′)p、S(O2)、N(H)、N(R)或O；當(dāng)J不存在且G存在時，L直接連接至標(biāo)記為位置2的氮原子上； L可存在或不存在，且當(dāng)L存在時，L為CH、N或CR；當(dāng)L不存在時，M存在或不存在；若M存在而L不存在，則M直接且獨立連接至E，且J直接且獨立連接至E； M可存在或不存在，且當(dāng)M存在時，M為O、N(R)、S、S(O2)、(CH2)p、(CHR)p、(CHR-CHR′)p或(CRR′)p； p為0至6的數(shù)； R、R′及R3可相同或不同，其各自是獨立選自由以下各基團組成的組H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、芳硫基氨基、芳基羰基氨基、芳基氨基羧基、烷基氨基羧基、雜烷基、雜烯基、烯基、炔基、芳基烷基、雜芳基烷基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、鹵素、(環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷基芳基、烷基雜芳基、烷基雜芳基及(雜環(huán)基)烷基； (CRR′)中的R及R′可連接在一起以組合形成環(huán)烷基或雜環(huán)基部分；且 R1為羰基。
結(jié)構(gòu)式VII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式VII中 M為O、N(H)或CH2； n為0-4； R1為-OR6、-NR6R7或
其中R6及R7可相同或不同，其各自是獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、羥基、氨基、芳基氨基及烷基氨基組成的組； R4及R5可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、芳基及環(huán)烷基組成的組；或R4與R5共同形成環(huán)狀5元至7元環(huán)的部分以使得部分

由其中k為0至2的

來表示； X是選自由以下各基團組成的組

其中p為1至2，q為1-3且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或環(huán)烷基氨基； 且 R3是選自由以下各基團組成的組芳基、雜環(huán)基、雜芳基、
其中Y為O、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8是獨立選自由氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵基、烷硫基、芳硫基及烷氧基組成的組。
結(jié)構(gòu)式VIII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式VIII中 M為O、N(H)或CH2； R1為-C(O)NHR6，其中R6為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、羥基、氨基、芳基氨基或烷基氨基； P1是選自由烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基鹵代烷基組成的組； P3是選自由烷基、環(huán)烷基、芳基及經(jīng)芳基稠合的環(huán)烷基組成的組； R4與R5可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、芳基及環(huán)烷基組成的組；或R4與R5共同形成環(huán)狀5元至7元環(huán)的部分以使得部分

由其中k為0至2的

來表示； X是選自由以下各基團組成的組
其中p為1至2，q為1至3且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或環(huán)烷基氨基； 且 R3是選自由以下各基團組成的組芳基、雜環(huán)基、雜芳基、

其中Y為O、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8是獨立選自由氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、烷硫基、芳硫基及烷氧基組成的組。
結(jié)構(gòu)式IX的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式IX中 M為O、N(H)或CH2； n為0-4； R1為-OR6、-NR6R7或
其中R6與R7可相同或不同，其各自是獨立選自由氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、羥基、氨基、芳基氨基及烷基氨基組成的組； R4與R5可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、芳基及環(huán)烷基組成的組；或R4與R5共同形成環(huán)狀5元至7元環(huán)的部分以使得部分

由其中k為0至2的

來表示； X是選自由以下基團組成的組
其中p為1至2，q為1至3且P2為烷基、芳基、雜芳基、雜烷基、環(huán)烷基、二烷基氨基、烷基氨基、芳基氨基或環(huán)烷基氨基； 且 R3是選自由以下基團組成的組芳基、雜環(huán)基、雜芳基、
其中Y為O、S或NH，且Z為CH或N，且R8部分可相同或不同，各R8是獨立選自由氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、氨基、芳基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵基、烷硫基、芳硫基及烷氧基組成的組。
結(jié)構(gòu)式X的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式X中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基、烯基-、炔基-、芳基、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及鹵基；或A與M互相連接以使得以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C(R)； L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是由H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-組成的組；或NRR′中的R及R′互相連接以使得NRR′形成四元至八元雜環(huán)基； 且Y是選自以下部分
其中G為NH或O；且R15、R16、R17及R18可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或R15與R16互相連接形成四元至八元環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)基結(jié)構(gòu)，且同樣R17及R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自由以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、磺酰氨基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
在一實施例中，″至少一種化合物″為結(jié)構(gòu)式XI的化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XI中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、NR9R10、SR、SO2R及鹵基；或A與M互相連接(換言之，A-E-L-M連接在一起)以便以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C(R)； L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基-、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-組成的組；或NRR′中的R及R′互相連接以使得NR9R10形成四元至八元雜環(huán)基； Y是選自以下部分
其中Y30及Y31是選自
其中u為0-6的數(shù)； X是選自O(shè)、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2； G為NH或O；且 R15、R16、R17、R18、R19、T1、T2、T3及T4可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或R17與R18互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、磺酰氨基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XII中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及鹵基；或A與M互相連接以使得以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C(R)； L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-組成的組；或NRR′中的R與R′互相連接以使得NRR′形成四元至八元雜環(huán)基； 且Y是選自以下部分
其中G為NH或O；且R15、R16、R17、R18及R19可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或(i)R15與R16互相連接形成四元至八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)或R15與R19互相連接以形成四元至八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且(ii)同樣R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、雜芳基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XIII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XIII中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及鹵基；或A與M互相連接(換言之，A-E-L-M連接在一起)以使得以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C(R)； L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基-、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-、及雜芳基-烷基-組成的組；或NRR′中的R與R′互相連接以使得NRR′形成四元至八元雜環(huán)基； 且Y是選自以下部分
其中G為NH或O，且R15、R16、R17、R18、R19及R20可相同或不同，其各自是獨立選自由H、C1-C10烷基、C1-C10雜烷基、C2-C10烯基、C2-C10雜烯基、C2-C10炔基、C2-C10雜炔基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8雜環(huán)基、芳基、雜芳基組成的組，或(i)R15與R16可互相連接形成四元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基，或R15與R19互相連接形成五元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基，或R15與R20互相連接形成五元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基，且(ii)同樣R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基， 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XIV的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XIV中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基、烯基-、炔基-、芳基、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基或雜芳基烷基； A及M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及鹵基； 或A與M互相連接以使得以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C＝； L為C(H)、C＝、CH2C＝或C＝CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是獨立選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或NRR′中的R與R′互相連接以使得NRR′形成四元至八元雜環(huán)基； 且Y是選自以下部分

其中G為NH或O；且R15、R16、R17及R18可相同或不同，其各自是選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基及雜芳基組成的組，或(i)R15與R16互相連接形成四元至八元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，且(ii)同樣R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基、芳基、雜芳基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XV化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XV中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、環(huán)烷基-、芳基烷基或雜芳基烷基； E與J可相同或不同，其各自是選自由R、OR、NHR、NRR7、SR、鹵基及S(O2)R組成的組，或E與J可直接互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或三元至八元雜環(huán)基部分； Z為N(H)、-N(R)或O，其限制條件為當(dāng)Z為O時，G存在或不存在且若G存在且Z為O，則G為C(＝O)； G可存在或不存在，且若G存在，則G為C(＝O)或S(O2)，且當(dāng)G不存在時，Z直接連接至Y； Y是選自由以下基團組成的組

R、R7、R2、R3、R4及R5可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基-、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-，其中該雜烷基、雜芳基及雜環(huán)基各自獨立具有1至6個氧、氮、硫或磷原子； 其中該烷基、雜烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基部分各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自由以下部分組成的組的部分取代烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵基、羥基、硫基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、酯、羧酸、氨基甲酸酯、脲、酮、醛、氰基、硝基、磺酰氨基、亞砜、砜、磺?；?、酰肼及異羥肟酸酯。
結(jié)構(gòu)式XVI化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XVI中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； R2與R3可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基； Y是選自以下部分
其中G為NH或O；且R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24及R25可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基，或(i)R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基；(ii)同樣，R15與R19獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(iii)同樣，R15與R16獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(iv)同樣，R15與R20獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(v)同樣，R22與R23獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或四元至八元雜環(huán)基；且(vi)同樣，R24與R25獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或四元至八元雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自由以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、磺酰氨基、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XVII化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XVII中 R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、NHR、NRR′、SR、SO2R及鹵基；或A與M互相連接以使得以上式I中所示的部分
形成三元、四元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C＝； L為C(H)、C＝、CH2C＝或C＝CH2； R、R′、R2及R3可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基-、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-；或NRR′中的R與R′互相連接以使得NRR′形成四元至八元雜環(huán)基； Y是選自以下部分
其中Y30是選自；
其中u為0-1的數(shù)； X是選自O(shè)、NR15、NC(O)R16、S、S(O)及SO2； G為NH或O；且 R15、R16、R17、R18、R19、T1、T2及T3可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基；或R17與R18互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自由以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；⒒酋０被?、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮基、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XVIII化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XVIII中 R8是選自由烷基-、芳基-、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-、雜芳基烷基-及雜環(huán)基烷基組成的組； R9是選自由H、烷基、烯基、炔基、芳基及環(huán)烷基組成的組； A與M可相同或不同，其各自是獨立選自R、OR、N(H)R、N(RR′)、SR、S(O2)R及鹵基；或A與M互相連接(換言之，A-E-L-M連接在一起)以使得上式I中所示的部分
形成三元、四元、五元、六元、七元或八元環(huán)烷基、四元至八元雜環(huán)基、六元至十元芳基或五元至十元雜芳基； E為C(H)或C(R)； L為C(H)、C(R)、CH2C(R)或C(R)CH2； R與R′可相同或不同，其各自是選自由以下基團組成的組H、烷基-、烯基-、炔基-、環(huán)烷基-、雜烷基-、雜環(huán)基-、芳基-、雜芳基-、(環(huán)烷基)烷基-、(雜環(huán)基)烷基-、芳基烷基-及雜芳基烷基-；或N(RR′)中的R與R′互相連接以使得N(RR′)形成四元至八元雜環(huán)基； R2與R3可相同或不同，其各自獨立選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組； Y是選自以下部分
其中G為NH或O；且R15、R16、R17、R18、R19及R20可相同或不同，其各自是選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或(i)R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基；(ii)同樣，R15與R19獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(iii)同樣，R15與R16獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；且(iv)同樣，R15與R20獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、螺連接的環(huán)烷基及雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自由以下部分組成的組部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、磺酰氨基、烷基、烯基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XIX的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XIX中 Z是選自由雜環(huán)基部分、N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)(環(huán)烷基)、-N(環(huán)烷基)2、-N(H)(芳基)、-N(芳基)2、-N(H)(雜環(huán)基)、-N(雜環(huán)基)2、-N(H)(雜芳基)及-N(雜芳基)2組成的組； R1為NHR9，其中R9為H、烷基-、烯基-、炔基-、芳基、雜烷基-、雜芳基-、環(huán)烷基-、雜環(huán)基-、芳基烷基-或雜芳基烷基； R2與R3可相同或不同，其各自是選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組； Y是選自以下部分
其中G為NH或O；且R15、R16、R17、R18、R19、R20及R21可相同或不同，其各自是選自由H、烷基、雜烷基、烯基、雜烯基、炔基、雜炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳基烷基、雜芳基及雜芳基烷基組成的組，或(i)R17與R18獨立互相連接形成三元至八元環(huán)烷基或雜環(huán)基；(ii)同樣，R15與R19獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(iii)同樣，R15與R16獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基；(iv)同樣，R15與R20獨立互相連接形成四元至八元雜環(huán)基； 其中該烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基各自可未經(jīng)取代或任選獨立經(jīng)一或多個選自以下部分組成的組的部分取代羥基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、芳硫基、氨基、酰氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺?；⒒酋０被?、烷基、芳基、雜芳基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、酮、羧基、烷氧羰基、羧酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、鹵基、氰基及硝基。
結(jié)構(gòu)式XX的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XX中 a為0或1；b為0或1；Y為H或C1-6烷基； B為H、式R7-C(O)-的酰基衍生物或式R7-SO2的磺?；苌铮渲? R7為(i)任選經(jīng)羧基、C1-6烷?；趸駽1-6烷氧基取代的C1-10烷基； (ii)任選經(jīng)羧基、(C1-6烷氧基)羰基或苯基甲氧基羰基取代的C3-7環(huán)烷基； (iii)任選經(jīng)C1-6烷基、羥基或氨基(任選經(jīng)C1-6烷基取代)取代的C6或C10芳基或C7-16芳烷基；或 (iv)任選經(jīng)C1-6烷基、羥基、氨基(任選經(jīng)C1-6烷基取代)或酰氨基(任選經(jīng)C1-6烷基取代)取代的Het； R6(若存在)為經(jīng)羧基取代的C1-6烷基； R5(若存在)為任選經(jīng)羧基取代的C1-6烷基； R4為C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基或C4-10(烷基環(huán)烷基)； R3為C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基或C4-10(烷基環(huán)烷基)； R2為CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20，其中R20為任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代的飽和或不飽和C3-7環(huán)烷基或C4-10(烷基環(huán)烷基)或R20為任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代的C6或C10芳基或C7-16芳烷基， 或R20為任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代的Het或(低級烷基)-Het， 其中各R21獨立為C1-6烷基；C1-6烷氧基；任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代的氨基；磺?；?；NO2；OH；SH；鹵基；鹵代烷基；任選經(jīng)C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-16芳烷基、Het或(低級烷基)-Het單取代的酰氨基；羧基；羧基(低級烷基)；C6或C10芳基、C7-16芳烷基或Het，該芳基、芳烷基或Het任選經(jīng)R22取代； 其中R22為C1-6烷基；C1-6烷氧基；任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代的氨基；磺?；籒O2；OH；SH；鹵基；鹵代烷基；羧基；酰胺或(低級烷基)酰胺； R1為任選經(jīng)鹵素取代的C1-6烷基或C2-6烯基；且 W為羥基或經(jīng)N取代的氨基。
在式XX化合物的以上所示結(jié)構(gòu)中，術(shù)語P6、P5、P4、P3、P2及P1表示如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各氨基酸部分。
結(jié)構(gòu)式XXI化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXI中 B為H、C6或C10芳基、C7-16芳烷基；任選經(jīng)C1-6烷基取代的Het或(低級烷基)-Het；C1-6烷氧基；C1-6烷酰基；羥基；羥基烷基；鹵基；鹵代烷基；硝基；氰基；氰基烷基；任選經(jīng)C1-6烷基取代的氨基；酰氨基；或(低級烷基)酰胺； 或B為式R4-C(O)-的?；苌?；式R4-O-C(O)-的羧基衍生物；式R4-N(R5)-C(O)-的酰胺衍生物；式R4-N(R5)-C(S)-的硫代酰胺衍生物；或式R4-SO2的磺?；苌?，其中 R4為(i)任選經(jīng)羧基、C1-6烷?；?、羥基、C1-6烷氧基、氨基(任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代)、酰氨基或(低級烷基)酰胺取代的C1-10烷基； (ii)C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷氧基或C4-10烷基環(huán)烷基，其均任選經(jīng)羥基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、氨基(任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代)、酰氨基或(低級烷基)酰胺取代； (iii)任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代的氨基；酰氨基；或(低級烷基)酰胺； (iv)任選經(jīng)C1-6烷基、羥基、酰氨基、(低級烷基)酰胺或氨基(任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代)取代的C6或C10芳基或C7-16芳烷基；或 (v)任選經(jīng)C1-6烷基、羥基、酰氨基、(低級烷基)酰胺或氨基(任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代)取代的Het或(低級烷基)-Het； R5為H或C1-6烷基； 其限制條件為當(dāng)R4為酰胺或硫代酰胺時，R4不為(ii)環(huán)烷氧基； Y為H或C1-6烷基； R3為C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基或C4-10烷基環(huán)烷基，其均任選經(jīng)羥基、C1-6烷氧基、C1-6硫基烷基、酰氨基、(低級烷基)酰氨基、C6或C10芳基或C7-16芳烷基取代； R2為CH2-R20、NH-R20、O-R20或S-R20，其中R20為飽和或不飽和C3-7環(huán)烷基或C4-10(烷基環(huán)烷基)，其均任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代，或R20為C6或C10芳基或C7-14芳烷基，其均任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代， 或R20為Het或(低級烷基)-Het，其均任選經(jīng)R21單取代、二取代或三取代， 其中各R21獨立為C1-6烷基；C1-6烷氧基；低級硫基烷基；磺?；?；NO2；OH；SH；鹵基；鹵代烷基；任選經(jīng)C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-14芳烷基、Het或(低級烷基)-Het單取代或二取代的氨基；任選經(jīng)C1-6烷基、C6或C10芳基、C7-14芳烷基、Het或(低級烷基)-Het單取代的酰氨基；羧基；羧基(低級烷基)；C6或C10芳基、C7-14芳烷基或Het，該芳基、芳烷基或Het任選經(jīng)R22取代； 其中R22為C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷氧基；任選經(jīng)C1-6烷基單取代或二取代的氨基；磺酰基；(低級烷基)磺酰基；NO2；OH；SH；鹵基；鹵代烷基；羧基；酰胺；(低級烷基)酰胺；或任選經(jīng)C1-6烷基取代的Het； R1為H；C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其均任選經(jīng)鹵素取代。
結(jié)構(gòu)式XXII化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXII中 W為CH或N， R21為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、羥基或N(R23)2，其中各R23獨立為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； R22為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6硫基烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C2-7烷氧基烷基、C3-6環(huán)烷基、C6或10芳基或Het，其中Het為含有1至4個選自氮、氧及硫的雜原子的五元、六元或七元飽和或不飽和雜環(huán)； 該環(huán)烷基、芳基或Het經(jīng)R24取代，其中R24為H、鹵基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、NO2、N(R25)2、NH-C(O)-R25或NH-C(O)-NH-R25，其中各R25獨立為H、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； 或R24為NH-C(O)-OR26，其中R26為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； R3為羥基、NH2或式-NH-R31的基團，其中R31為C6或10芳基、雜芳基、-C(O)-R32、-C(O)-NHR32或-C(O)-OR32，其中R32為C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； D為5至10個原子的飽和或不飽和亞烷基鏈，其任選含有1至3個獨立選自O(shè)、S或N-R41的雜原子，其中R41為H、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-C(O)-R42，其中R42為C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或C6或10芳基；R4為H或來該鏈D的任何碳原子上的1至3個取代基，該取代基獨立選自由以下基團組成的組C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵基、氨基、氧代、硫基及C1-6硫基烷基，且 A為式-C(O)-NH-R5的酰胺，其中R5是選自由C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6或10芳基及C7-16芳烷基組成的組； 或A為羧酸。
結(jié)構(gòu)式XXIII的化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXIII中 R0為鍵或二氟亞甲基； R1為氫； R2及R9各自獨立為任選經(jīng)取代的脂族基、任選經(jīng)取代的環(huán)基或任選經(jīng)取代的芳族基； R3、R5及R7各自獨立為 任選經(jīng)取代的(1，1-或1，2-)環(huán)亞烷基；或 任選經(jīng)取代的(1，1-或1，2-)雜環(huán)亞烷基；或 亞甲基或亞乙基，其經(jīng)一個選自由任選經(jīng)取代的脂族基、任選經(jīng)取代的環(huán)基或任選經(jīng)取代的芳族基組成的組的取代基取代，且其中亞甲基或亞乙基進(jìn)一步任選經(jīng)脂族基取代基所取代；或； R4、R6、R8及R10各自獨立為氫或任選經(jīng)取代的脂族基；

為經(jīng)取代的單環(huán)氮雜雜環(huán)基或任選經(jīng)取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基或任選經(jīng)取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)烯基，其中不飽和性位于攜帶R9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)-R5-C(O)-N部分且連接-C(O)-N(R4)-R3-C(O)C(O)NR2R1部分的環(huán)的環(huán)遠(yuǎn)端；L為-C(O)-、-OC(O)-、-NR10C(O)-、-S(O)2-或-NR10S(O)2-；且n為0或1， 其限制條件為 當(dāng)

為經(jīng)取代的

時，L為-OC(O)-且R9為任選經(jīng)取代的脂族；或R3、R5及R7的至少之一為亞乙基，其經(jīng)一個選自由任選經(jīng)取代的脂族基、任選經(jīng)取代的環(huán)基或任選經(jīng)取代的芳族基組成的組的取代基取代，且其中亞乙基進(jìn)一步任選經(jīng)脂族基取代基所取代；或R4為任選經(jīng)取代的脂族基。
結(jié)構(gòu)式XXIV化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXIV中 W為
m為0或1； R2為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜環(huán)基烯基、雜芳基或雜芳烷基；其中任何R2碳原子任選經(jīng)J取代； J為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、酮、羥基、氨基、烷基氨基、烷?；被?、芳?；被⒎纪轷；被Ⅳ然?、羧基烷基、羧酰氨基烷基、鹵基、氰基、硝基、甲?；Ⅴ；?、磺?；蚧酋０被胰芜x經(jīng)1-3個J1基取代； J1為烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、酮、羥基、氨基、烷?；被?、芳?；被Ⅳ然?、羧基烷基、羧酰氨基烷基、鹵基、氰基、硝基、甲?；⒒酋；蚧酋０被? L為烷基、烯基或炔基，其中任何氫任選經(jīng)鹵素取代，且其中結(jié)合至任何末端碳原子的任何氫或鹵素原子任選經(jīng)氫硫基或羥基取代； A1為鍵； R4為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代； R5及R6獨立為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代； X為鍵、-C(H)(R7)-、-O-、-S-或-N(R8)-； R7為氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代； R8為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳烷?；㈦s環(huán)基烷?；?heterocyclanoyl)、雜芳烷?；?、-C(O)R14、-SO2R14或羧酰氨基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代；或R8及Z連同其所結(jié)合的原子形成任選經(jīng)1-3個J基團取代的含氮單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)； R14為烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基； Y為鍵、-CH2-、-C(O)-、-C(O)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)(NR7)-，其中R7如上所定義； Z為烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、-OR2或-N(R2)2，其中任何碳原子任選經(jīng)J取代，其中R2如上所定義； A2為鍵或
R9為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代； M為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基或雜芳烷基，其任選經(jīng)1-3個J基團取代，其中任何烷基碳原子可經(jīng)雜原子置換； V為鍵、-CH2-、-C(H)(R11)-、-O-、-S-或-N(R11)-； R11為氫或C1-3烷基； K為鍵、-O-、-S-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或 -S(O)(NR11)-，其中R11如上所定義； T為-R12、-烷基-R12、-烯基-R12、-炔基-R12、-OR12、 -N(R12)2、-C(O)R12、-C(＝NO烷基)R12或
R12為氫、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、環(huán)亞烷基或雜環(huán)亞烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代或第一R12及第二R12連同其所結(jié)合的氮形成任選經(jīng)1-3個J基取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)； R10為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任選經(jīng)1-3個氫J基團取代； R15為烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、雜芳基、雜芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，且任選經(jīng)1-3個J基團取代；且 R16為氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。
結(jié)構(gòu)式XXV化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXV中 E表示CHO或B(OH)2； R1表示低級烷基、鹵代低級烷基、氰基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、芳基低級烷硫基低級烷基、芳基低級烷基、雜芳基低級烷基、低級烯基或低級炔基； R2表示低級烷基、羥基低級烷基、羧基低級烷基、芳基低級烷基、氨基羰基低級烷基或低級環(huán)烷基低級烷基；且 R3表示氫或低級烷基； 或R2與R3共同表示任選經(jīng)羥基取代的二亞甲基或三亞甲基； R4表示低級烷基、羥基低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷基、羧基低級烷基、芳基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、氰基低級烷硫基低級烷基、芳基低級烷硫基低級烷基、低級烯基、芳基或低級環(huán)烷基； R5表示低級烷基、羥基低級烷基、低級烷硫基低級烷基、芳基低級烷基、芳基低級烷硫基低級烷基、氰基低級烷硫基低級烷基或低級環(huán)烷基； R6表示氫或低級烷基； R7表示低級烷基、羥基低級烷基、羧基低級烷基、芳基低級烷基、低級環(huán)烷基低級烷基或低級環(huán)烷基； R8表示低級烷基、羥基低級烷基、羧基低級烷基或芳基低級烷基； 且 R9表示低級烷基羰基、羧基低級烷基羰基、芳基羰基、低級烷基磺酰基、芳基磺?；?、低級烷氧基羰基或芳基低級烷氧基羰基。
結(jié)構(gòu)式XXVI化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯； 其中在式XXVI中 B為式R11-C(O)-的?；苌?，其中R11為任選經(jīng)羧基取代的C1-10烷基；或R11為任選經(jīng)C1-6烷基取代的C6或C10芳基或C7-16芳烷基； a為0或1； R6(若存在)為羧基(低級)烷基； b為0或1； R5(若存在)為C1-6烷基或羧基(低級)烷基； Y為H或C1-6烷基； R4為C1-10烷基；C3-10環(huán)烷基； R3為C1-10烷基；C3-10環(huán)烷基； W為下式的基團
其中R2為任選經(jīng)羧基取代的C1-10烷基或C3-7環(huán)烷基；C6或C10芳基；或C7-16芳烷基；或 W為下式的基團
其中X為CH或N；且 R2′為結(jié)合X以形成五元或六元環(huán)的C3-4亞烷基，該環(huán)任選經(jīng)OH；SH；NH2；羧基；R12；OR12、SR12、NHR12或NR12R12′取代，其中R12及R12′獨立為 環(huán)C3-16烷基或非環(huán)C1-16烷基或環(huán)C3-16烯基或非環(huán)C2-16烯基，該烷基或烯基任選經(jīng)NH2、OH、SH、鹵基或羧基取代；該烷基或烯基任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子；或 R12及R12′獨立為C6或C10芳基或C7-16芳烷基，其任選經(jīng)C1-6烷基、NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低級)烷基取代；該芳基或芳烷基任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子； 該環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或芳烷基任選與第二5元、6元或7元環(huán)稠合形成環(huán)系統(tǒng)或雜環(huán)，該第二環(huán)任選經(jīng)NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低級)烷基取代；C6或C10芳基或雜環(huán)；該第二環(huán)任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子； Q為下式的基團
其中Z為CH； X為O或S； R1為H、任選經(jīng)硫基或鹵基取代的C1-6烷基或C1-6烯基； 且 R13為CO-NH-R14，其中R14為氫、環(huán)C3-10烷基或非環(huán)C1-10烷基或環(huán)C3-10烯基或非環(huán)C2-10烯基，該烷基或烯基任選經(jīng)NH2、OH、SH、鹵基或羧基取代；該烷基或烯基任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子；或 R14為C6或C10芳基或C7-16芳烷基，其任選經(jīng)C1-6烷基、NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低級)烷基取代或經(jīng)另一C3-7環(huán)烷基、C6或C10芳基或雜環(huán)取代；該芳基或芳烷基任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子； 該環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或芳烷基任選與第二5元、6元或7元環(huán)稠合形成環(huán)系統(tǒng)或雜環(huán)，該第二環(huán)任選經(jīng)NH2、OH、SH、鹵基、羧基或羧基(低級)烷基取代或經(jīng)另一C3-7環(huán)烷基、C6或C10芳基或雜環(huán)取代；該第二環(huán)任選含有至少一個獨立選自由O、S及N組成的組的雜原子； 其限制條件為當(dāng)Z為CH時，則R13不為α-氨基酸或其酯； Q為下式的膦酸酯
其中R15及R16獨立為C6-20芳氧基；且R1如上所定義。
在式XXVI化合物的上文所示結(jié)構(gòu)中，術(shù)語P6、P5、P4、P3、P2及P1表示如本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的各氨基酸部分。因此，式XXVI化合物的實際結(jié)構(gòu)為
結(jié)構(gòu)式XXVII化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯。
結(jié)構(gòu)式XXVIII化合物具有以下結(jié)構(gòu)
或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或酯。
本發(fā)明提供一種藥學(xué)制劑，其包含至少一種選自式I至XXVIII的活性化合物，其中最初含于制劑中的至少一種活性化合物于10分鐘內(nèi)至少約20％溶解。在選定實施例中，最初含于制劑中的至少一種活性化合物10分鐘內(nèi)至少約60％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于20分鐘內(nèi)至少約50％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于20分鐘內(nèi)至少約80％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于30分鐘內(nèi)至少約65％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于30分鐘內(nèi)至少約90％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于45分鐘內(nèi)至少約80％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于45分鐘內(nèi)至少約95％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于60分鐘內(nèi)至少約85％溶解；最初含于制劑中的至少一種活性化合物于60分鐘內(nèi)至少約98％溶解。在一實施例中，在37℃下于充填有900mL溶解介質(zhì)的USPII裝置槳式攪拌機中測試溶解，該溶解介質(zhì)由pH 6.8的磷酸鈉緩沖液緩沖的0.5％月桂基硫酸鈉溶液組成。
實施例 隨后為本發(fā)明方法的實施例及通過常規(guī)攪拌分批反應(yīng)器沉淀的微粒的比較實施例。對于隨后的各實施例而言，根據(jù)公開國際專利申請案第WO 02/08244號中所詳述的程序來制備式B化合物，該專利申請以引用的方式并入本文中。
除非相反指出，否則所有試劑均為市售的USP或食品級純凈物品且呈接收原樣使用。若指出，則根據(jù)以下程序獲得粒度信息。
對于隨后的實施例而言，通過使用聚焦光束反射率測量法(FBRM)來測量漿料中所產(chǎn)生的微粒物質(zhì)而獲得粒度信息，其中根據(jù)制造商用于獲得該測量的說明以來自Mettler Toledo的Lasentec探針來進(jìn)行該聚焦光束反射率測量。測量在真空蒸餾前對自儲料槽獲得的漿料樣本進(jìn)行。該程序及設(shè)備可測量超過1微米直至1000微米尺寸范圍的微粒物質(zhì)。通過掃描電子顯微術(shù)(SEM)來定量表征初始粒度。在不同條件下通過SEM來觀測微粒聚集作用及聚集物形態(tài)學(xué)的變化以測定經(jīng)沉淀物質(zhì)的軟化點。對于軟化點的SEM測定而言，當(dāng)加熱漿料時以各溫度間隔周期性獲得漿料的樣本。通過過濾收集樣本中的固體、真空干燥1至2小時且使用常規(guī)SEM檢查經(jīng)干燥樣本。參看圖7a，未經(jīng)歷軟化的微粒物質(zhì)的顯微照片在較低放大率下顯示結(jié)節(jié)性粒子外觀。參看7b，當(dāng)以相同放大率檢查時，已暴露于高于軟化點的溫度下的粒子顯示不存在結(jié)節(jié)性粒子外觀。當(dāng)通過SEM以此方式檢查時，自沉淀顯示開始失去結(jié)節(jié)性粒子外觀時的樣本溫度來推測軟化點。
通過SEM觀測檢驗也顯示軟化點可由FBRM測量法來測定(根據(jù)制造商說明書進(jìn)行)，完成對經(jīng)歷受控加熱的漿料樣本的FBRM測量。因此，以介于200rpm與300rpm之間的速率攪拌含有漿料的反應(yīng)器。以1℃/min的速率將經(jīng)攪拌的漿料自-20℃加熱至高于150℃。在加熱循環(huán)期間連續(xù)獲得FBRM測量且軟化點測定為相當(dāng)于超過加熱方案的粒子計數(shù)曲線中最大值的溫度。
實施例I 通過將連接壓力計(機械式壓力計，購自Cole Parmer)及計量流量控制閥(1.5加侖/分鐘，最大值，水，購自R.S.Crum&Company)的一定長度的1/2″鋼管緊固至三通管的一管道端管以用作反溶劑入口，由在管道端管及1/4NPT螺紋分枝端管上裝備有3/8″壓合配件的不銹鋼三通配件來建構(gòu)混合三通管。將3/8″靜壓管混合器(購自Cole Parmer的KofloCorporation)緊固至三通管的另一管道端管以用作出口。以鋼制1/4″NPTX 1/8″壓合配件配接器(市售物品)裝配三通管的分枝端管以用作式B溶液的入口管線。將裝配有機械壓力計(Cole/Parmer)及流量控制計量閥(1.1加侖/分鐘，最大值，水，購自R.S.Crum&Company)的1/8″316L不銹鋼管線連接至裝配三通配件的分枝端管的壓合配接器。
3/8″入口管線(反溶劑供給)中的控制閥連接至含有約20L正庚烷的供應(yīng)槽。1/8″入口管線(溶液供給)中的控制閥連接至持有約2.85L式B化合物的0.41M溶液的貯槽。通過將608.5g式B化合物溶解于2450ml甲基叔丁基醚(MTBE)中來制備式B的溶液。
混合三通管的靜態(tài)混合器的出口連接至5L燒瓶，該燒瓶裝備有機械攪拌器、用于測定粒度的Lasentec探針及加熱套。
通過設(shè)置流量控制閥以供給3400ml/min的正庚烷及840ml/min的MTBE/式B化合物溶液來制備式B化合物的沉淀漿料。將溶液、反溶劑及混合三通管維持在20℃下。當(dāng)反溶劑及溶液的溫度已穩(wěn)定時，開始流動直至10.4L反溶劑及2.85L溶液已穿過混合三通管進(jìn)入燒瓶內(nèi)。燒瓶中漿料內(nèi)進(jìn)行的FBRM測量法表明凝聚微粒具有15.8微米的平均弦長，而微粒弦長范圍為約1微米至約110微米。也評估因此產(chǎn)生的等分量的漿料以測定其中沉淀的軟化點。因此，在經(jīng)攪拌的3L反應(yīng)器中以1℃/min的速率加熱等分試樣，同時使用

探針進(jìn)行FBRM測量。以此方式測得軟化溫度為36.2℃。
通過加壓過濾且在25℃下在室內(nèi)真空(約60至70托)下真空干燥2小時，隨后在35℃下室內(nèi)真空下干燥8小時從而回收上文制備的微粒。在45℃下在室內(nèi)真空下將產(chǎn)物最終干燥另外16小時。評估經(jīng)干燥微粒且發(fā)現(xiàn)其具有小于1微米直至約2微米的初始粒度范圍。比表面積(BET吸收法)經(jīng)測定為約19.11m2/g。通過稱重25ml(未壓緊(unpacked))樣本來測定分離物質(zhì)的堆密度。發(fā)現(xiàn)堆密度為0.3g/ml。
使用3.7L式B化合物的0.24M MTBE溶液在上述設(shè)備中進(jìn)行第二運行(run)，該式B化合物的溶液是通過將456g式B化合物溶解于3600mlMTBE中來制備。設(shè)置反溶劑流量控制閥以供給3750ml/min的正庚烷且設(shè)置溶液控制閥來供給635ml/min的式B化合物的溶液。將溶液、反溶劑及混合設(shè)備全部維持在20℃下。當(dāng)溫度穩(wěn)定時，開始流動直至20.3L反溶劑及3.7L溶液已穿過混合三通管且進(jìn)入儲料槽內(nèi)。
在32℃下在約60托的真空下將進(jìn)入儲料槽的2500ml等分試樣的漿料真空蒸餾直至其降低至原始體積的約35％(大約870mL)。使用上述FBRM測量法測定漿料中沉淀的軟化點，且發(fā)現(xiàn)軟化點為51.6℃。通過真空過濾回收沉淀，以單個1L正庚烷等分試樣洗滌且評估殘余MTBE。發(fā)現(xiàn)濕濾餅含有小于1重量％的殘余MTBE。在室內(nèi)真空下在35℃下真空干燥沉淀歷時8小時，且隨后在45℃下再真空干燥16小時。
發(fā)現(xiàn)經(jīng)分離的物質(zhì)具有小于1微米的初始粒度及具有約2微米至約30微米的粒度范圍分布的11微米凝聚平均粒度。BET表面積測量表明微粒具有約10.3m2/g的平均體積表面積，而樣本在約5m2/g至約25m2/g的范圍內(nèi)。經(jīng)分離微粒的平均堆密度經(jīng)測定為0.191g/m3，而堆密度在約15g/cm3至約0.35g/cm3的范圍內(nèi)。
實施例II 利用具有1/2″標(biāo)稱OD管道的垂直三通管制造更大量級的混合三通管，利用實施例I中所述的較小混合三通管中所利用的流量計及壓力計的相同類型排列，以1/2″壓合配件及3/16″分枝端管來終止該混合三通管的各端管。將混合三通管的出口連接至具有1/2外徑的靜態(tài)混合器。通過使用保持在5℃溫度下(因此雷諾數(shù)為9700)的2,900ml/min正庚烷及保持在5℃溫度下(因此雷諾數(shù)為2700)的包含0.41M式B化合物的MTBE溶液的716ml/min溶液來制備漿料。在攪拌儲料槽中收集混合三通管的輸出物。在攪拌器運行同時，將貯槽內(nèi)容物置于約30至50托的真空(室內(nèi)真空)下，且在約12℃至約17℃的溫度下自儲料槽真空蒸餾漿料的上清液。利用真空蒸餾將漿料體積降低為約40％原始體積(約600L)。通過離心過濾回收經(jīng)沉淀的物質(zhì)。以約240L正庚烷洗滌濾餅。在室內(nèi)真空(約30至50托)下使?jié)駷V餅在25℃下真空干燥4小時，隨后在35℃下真空干燥10小時且接著在45℃下再真空干燥12小時。
在沉淀進(jìn)行期間，通過將約500ml體積至約700ml體積的樣本置于容器中且加熱同時使用FBRM測量監(jiān)測漿料中微粒物質(zhì)的軟化點，來評估儲料槽中漿料的等分試樣。此研究的結(jié)果報導(dǎo)于圖3中。如圖3中所示，隨著由餾出MTBE及水引起的漿料濃度的增加，所產(chǎn)生的微粒物質(zhì)的軟化點升高。對自漿料中獲得的沉淀的分析展示其具有8.14m2/g的體積表面積及0.23g/cm3的堆密度，及1.57微米的中值微粒尺寸。
實施例III 使用具有1″標(biāo)稱OD管道的垂直三通管來制造混合室，以1″壓合配件及1/4″分枝端管來終止該混合室的各端管。在此實施例中使用上述實施例I中所述裝置所利用的流量計及壓力計的相同構(gòu)造。通過使用保持在-20℃的溫度下(因此雷諾數(shù)為23,650)的20,000ml/min正庚烷及保持在0℃溫度下(因此雷諾數(shù)為10,650)的包含0.32M式B化合物的MTBE溶液的5,000ml/min溶液來制備漿料。在配備有控溫夾套、真空管線及攪拌槳的攪拌儲料槽中收集混合三通管的輸出物，歷時約5.5小時。當(dāng)容器密封時，通過在15℃下運行夾套溫度使?jié){料自所收集的溫度加溫。當(dāng)漿液已達(dá)到12.1℃的溫度時，抽空容器直至達(dá)到-0.800巴(表壓)的壓力且開始蒸餾。在蒸餾期間，使維持下表所示的壓力及夾套溫度直至漿液體積已達(dá)到最初收集漿料體積的33.33％。對自漿料分離的沉淀的分析展示其具有7.2m2/g的體積表面積、0.18g/cm3的堆密度、1.46微米的中值微粒尺寸及0.25微米至18微米的微粒尺寸范圍。

1所收集的初始漿料體積 圖8中所示的圖表描述實施例II中所產(chǎn)生的沉淀(反溶劑雷諾數(shù)＝9700，溶液雷諾數(shù)＝2700)與實施例III中所產(chǎn)生的沉淀(反溶劑雷諾數(shù)＝23,650，溶液雷諾數(shù)＝10,650)的弦長分布的比較。如圖8中可見，實施例III中用于產(chǎn)生較高雷諾數(shù)的條件導(dǎo)致較高成核速率(如增加的粒子計數(shù)所證明)且提供較狹窄弦長分布。
如下表所述進(jìn)行額外的操作。使用如下表所述的設(shè)備，以如下表所示制備的所得初始粒度及凝聚微粒，進(jìn)行命名為″A″、″B″及″C″的組表示的各獨立組操作。
*注意使用具有1/2″標(biāo)稱管道外徑及標(biāo)稱3/16″分枝端管外徑的混合三通管來進(jìn)行由″A″表示的批次，使用具有1/2″標(biāo)稱管線外徑及標(biāo)稱1/8″分枝端管外徑的混合三通管來進(jìn)行由″B″表示的批次，且使用具有1″標(biāo)稱管道外徑及1/4″標(biāo)稱分枝端管外徑的混合三通管來進(jìn)行由″C″表示的批次。
使各實施例C1及C2中產(chǎn)生的漿料經(jīng)受蒸餾步驟。在最終顆粒產(chǎn)物中，C1中所產(chǎn)生的沉淀的體積表面積自24.85m2/g減小至6.13m2/g，且C2中所產(chǎn)生的沉淀自32.41m2/g減小至6.31m2/g。圖9指出這些兩個操作體積表面積在蒸餾步驟中減小且其后在方法的整個剩余部分中基本上保持相同。
比較實施例I 利用裝備有90mm反退式曲線葉輪(retreat curve impeller)的3L攪拌碟形底分批反應(yīng)器來制備式B化合物的沉淀的比較實施例，該反應(yīng)器含有維持在-20℃下的1780ml正庚烷。在攪拌(550rpm)下，將每毫升溶液含有132mg式B化合物的330ml體積的MTBE溶液經(jīng)29min的時間引入反溶劑內(nèi)。在室內(nèi)真空(30-60托)下將所得漿料蒸餾至1600ml的體積。通過加壓過濾收集沉淀，以400ml庚烷洗滌且在35℃的夾套溫度下在完全真空下于攪拌過濾干燥器中干燥15.5小時，隨后在50℃下干燥7.3小時。濾液含有約5重量％的MTBE。所收集物質(zhì)具有0.16g/ml的堆密度，指示較大初始粒度的僅為1.76m2/g的BET表面積。微粒的SEM檢查展示粒子經(jīng)稠合(熔融)。濕濾餅的軟化點經(jīng)測定為低于約30℃。
與分批沉淀物質(zhì)相比，根據(jù)本發(fā)明所制備的沉淀更均勻，且具有允許等量活性內(nèi)容物的較小劑型的改良堆密度。此外，分離微粒物質(zhì)升高的軟化點允許更積極的干燥條件以縮短處理時間。
其后為使用如上所示制備的沉淀來制備藥學(xué)制劑的實施例。
藥學(xué)制劑 在實驗室規(guī)模設(shè)備(3Kg量級)中制備如下所述的實施例藥學(xué)制劑且其包含在低剪切混合器中?；⒃诤嫦渲懈稍?、在滾筒式摻合器中摻合及手動填充膠囊，或在工業(yè)規(guī)模設(shè)備(40Kg或高于40Kg)中制備，該設(shè)備包括Collette高剪切?；瘷C、Glatt流化床干燥器、Bohle箱式摻合器、Quadro Comil篩磨機(用于干磨及濕磨兩者)及Bosch膠囊填充機。在所有實施例中，根據(jù)GMP標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)制造方法及包括篩檢、?；⒀心?、流化床干燥及粉末混合的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行操作。
除非相反指出，否則制劑中所用的所有物質(zhì)均為滿足美國藥典/國民配方集(USP/NF)的現(xiàn)行要求的市售物品。根據(jù)以上實施例II來制備用于制備藥學(xué)制劑的活性藥學(xué)成份。根據(jù)沉淀微粒物質(zhì)的上述描述，所有API均呈制備原樣使用且具有特征體積表面積、平均弦長、平均粒度、堆密度及體積表面積。
實施例IV-40Kg藥學(xué)制劑的制備 使用以下程序以40Kg分批量級制備本發(fā)明的顆粒藥學(xué)制劑。將2.000Kg微晶纖維素(Avicel PH102，F(xiàn)MC)、1.200Kg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(NF級)、6.000Kg預(yù)膠凝化淀粉1500(Colorcon)、4.586Kg乳糖單水合物(NF，極細(xì)級，F(xiàn)oremost Farms)及21.014Kg根據(jù)以上實施例II所制備的式B化合物，具有8.14m2/g的中值體積表面積及0.23g/cm3的堆密度，及1.57微米的中值微粒尺寸，置于裝備有混合槳及調(diào)制盤葉片的Collette?；瘷C/高速混合器內(nèi)。所用API的重量反映自理論20Kg調(diào)整質(zhì)量以補償API活性。因此，所用21.014Kg API具有等于具100％活性的20Kg理論物質(zhì)的活性。通過以15.7英尺/秒操作高剪切混和器2分鐘以提供均質(zhì)粉末，從而使存在于混合器中的API及賦形劑進(jìn)行干式摻合。使用溶于17Kg純水中的包含1.200Kg月桂基硫酸鈉(NF/USP，Stepan)的溶液，通過在混合器/?；瘷C中以每分鐘3Kg溶液噴灑至均質(zhì)粉末上來進(jìn)行粉末的濕式粒化，其中混合器槳片以18.9英尺/秒操作且調(diào)制盤葉片以2500RPM操作。當(dāng)所有?；黧w已噴灑時，通過將另外8.10Kg純水噴灑至?；瘷C/混合器內(nèi)來沖洗含有粒化流體的貯槽及向噴灑裝置進(jìn)料?；黧w的管線。其后，以遍及粒化機夾套的冷卻水操作?；瘷C以使得顆粒維持在30℃以下的溫度直至混合器動力需求升至11.1kW。在?；瘯r間結(jié)束時，將因此制得的濕顆粒排放至裝備有0.375英寸正方形-孔篩及圓形葉輪棒的Quadro Comil中。使全部量的濕顆粒穿過研磨機。將經(jīng)研磨的濕顆粒轉(zhuǎn)移至Glatt WSG60流化床處理器中且在55℃、1000CFM氣流下干燥直至樣本顯示干燥水分失重為2.2重量％。
使用裝備有0.040英寸孔徑的較大篩及圓棒葉輪的Quadro Comil將所制備的全部量干燥顆粒干式研磨/篩分。將基本上與如上所述相同的方式制備的第二批顆粒物質(zhì)也在相同條件下研磨且與第一批研磨物質(zhì)合并以產(chǎn)生69,560g研磨物質(zhì)的合并重量。將此全部量的研磨物質(zhì)與3,864g微晶纖維素(顆粒外，Avicel PH102，微晶纖維素的重量等于研磨物質(zhì)中所存在的顆粒內(nèi)微晶纖維素)及2,319g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(顆粒外，NF級，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量等于研磨物質(zhì)中所存在的顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的量)一起轉(zhuǎn)移至400L Bohle箱式摻合器中。使箱式摻合器的組分以8RPM干式摻合約30分鐘，產(chǎn)生均質(zhì)微粒摻和物。使硬脂酸鎂(1,546g，Greven)穿過30目篩且添加至含有微粒摻和物的Bohle摻合器中。使摻合器內(nèi)容物以8.0RPM干式摻合9分鐘產(chǎn)生具有0.468g/ml的堆密度及0.642g/ml的敲緊密度的均質(zhì)顆粒藥學(xué)制劑，該藥學(xué)制劑包含50重量％API(顆粒內(nèi))且包含10重量％微晶纖維素(5重量％顆粒內(nèi)，5重量％顆粒外)、14重量％乳糖單水合物(顆粒內(nèi))、6重量％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(3重量％顆粒內(nèi)，3重量％顆粒外)、15重量％預(yù)膠凝化淀粉(顆粒內(nèi))、3重量％月桂基硫酸鈉(顆粒內(nèi))及2重量％硬脂酸鎂(顆粒外)。
顆粒藥學(xué)制劑的PK結(jié)果 使用裝備有19mm定量盤(相當(dāng)于每膠囊200mg活性物質(zhì))的Bosch膠囊填充機將以上制備的0.400g份(平均)的顆粒藥學(xué)制劑裝填至0號膠囊中。
向健康志愿者給藥這些膠囊的樣本，一次4顆膠囊或經(jīng)三小時的時間以1小時給藥間隔給藥。結(jié)果展示于圖10中，其表明在3.1小時處2106ng/ml的Cmax(單劑量)且在4.25小時處1631ng/ml的Cmax(多劑量)。發(fā)現(xiàn)相應(yīng)單劑量AUC為7029ng.hr/ml且發(fā)現(xiàn)相應(yīng)多劑量AUC為6410ng.ml/hr，表明制劑可提供其中含有治療水平的HCV蛋白酶抑制劑API。
實施例V-藥學(xué)制劑 如下表所指示，雖然利用用于較大(250Kg)及較小(3Kg)分批尺寸的適當(dāng)規(guī)模設(shè)備，使用實施例IV中所述的方法制備額外批次的顆粒藥學(xué)制劑。參看下表，報導(dǎo)用于各批次中的組分重量(一半所報導(dǎo)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及微晶纖維素以顆粒內(nèi)物質(zhì)形式存在于產(chǎn)物顆粒藥學(xué)制劑中，且另一半根據(jù)實施例IV中所述的方法與顆粒物質(zhì)在制劑制備時摻合，且因此其為顆粒外物質(zhì))。
a在包膠囊之前可將兩種摻和物并成一種摻和物。
b一半為顆粒內(nèi)，一半為顆粒外 膠囊溶解特征 將以上制備的各顆粒藥學(xué)制劑的等分試樣置于膠囊內(nèi)且根據(jù)以下方法測試溶解特征。所使用的溶解測試裝置為充填有900mL溶解介質(zhì)的USPII裝置槳式攪拌機，該溶解介質(zhì)由經(jīng)pH 6.8的磷酸鈉緩沖液緩沖的0.5％月桂基硫酸鈉溶液組成。在37℃下進(jìn)行溶解測試。在使溶解介質(zhì)維持在測試溫度并將槳設(shè)定為50RPM下進(jìn)行測試。將測試膠囊投入溶解介質(zhì)中并驅(qū)動槳。周期性抽出溶解介質(zhì)的等分試樣且通過HPLC分析活性內(nèi)容物。依據(jù)HPLC測定計算溶解介質(zhì)中存在的活性化合物的總量且以其在溶解于溶解介質(zhì)的膠囊中最初所含的活性化合物總量的百分比來報導(dǎo)。取自以各批量所制備的膠囊的代表性樣品的結(jié)果以6顆膠囊的平均值展示于下表中。
比較PK結(jié)果 將使用如上對于3Kg批次所述的制劑及由相同方法所制備(雖然是實驗室規(guī)模上且在流體粒化中不使用月桂基硫酸鈉)的制劑制備的膠囊給藥12個健康人類志愿者。因此，各測試受試者接受含有單一給藥形式的200mg API的2顆膠囊。在給藥前(0小時)及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12及24小時自各志愿者收集血液樣本，而接受API的那些受試者的平均濃度值以由正方形數(shù)據(jù)點表示的跡線形式于圖6中圖示。接受活性藥物的志愿者的血清藥品水平也報導(dǎo)于下表中，該表含有的一列是3％SLS及不含SLS制劑的每一者的結(jié)果。來自此研究的藥物動力學(xué)(PK)資料展示在粒化流體中對于具有月桂基硫酸鈉所制備的劑型而言，單一給藥后平均最大血漿濃度(Cmax)為平均864ng/ml，達(dá)到最大濃度的中值時間(小時)(Tmax)為1.71小時且AUC 24(給藥24小時后血漿濃度時間曲線下的面積，ng.hr/mL)為2540。

參看圖6，當(dāng)與不含月桂基硫酸鈉的制劑(具有開環(huán)數(shù)據(jù)點的跡線)相比較時，現(xiàn)有制劑顯示給藥時改良的生物利用度。
實施例VI-使用其它API的藥學(xué)制劑 將使用上述沉淀方法以針對本文所述的結(jié)構(gòu)式I(而非本文所例證的式B化合物)及結(jié)構(gòu)式II至XXVIII的化合物制備API。通過取代用于制備以上實施例IV及V中的顆粒藥學(xué)制劑的上述方法中的API，將沉淀微粒物質(zhì)并入藥學(xué)制劑中。
本發(fā)明的上述描述旨在說明而非限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員在本文所述的實施例中可出現(xiàn)不同改變或修正。在不背離本發(fā)明的范圍或精神的情況下可作出這些改變。
權(quán)利要求
1.一種沉淀具有約200nm至約300nm尺寸范圍的式A化合物的粒子的方法，該方法包含將式A化合物的溶液流引入式A化合物的反溶劑流內(nèi)，其中該反溶劑流是在產(chǎn)生至少約9,000的雷諾數(shù)的條件下供給，且該溶液是在產(chǎn)生至少約2,000的雷諾數(shù)的條件下供給，且其中在基本上不存在任何平行或碰撞組分的情況下將該流引入。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中該反溶劑是在產(chǎn)生約9,000至約25,000的雷諾數(shù)的條件下供給。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中該含有式A化合物的溶液是在產(chǎn)生至少約10,000的雷諾數(shù)的條件下供給。
4.如權(quán)利要求3的方法，其中該式A化合物為3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物)，且該反溶劑是在產(chǎn)生至少約23,000的雷諾數(shù)的條件下供給。
5.如權(quán)利要求1的方法，其中該式A化合物為3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物)，該含有式B化合物的溶液是在產(chǎn)生5,500或高于5,500的雷諾數(shù)的條件下供給，且式B溶液流與反溶劑流的體積比是維持在約1∶15至約1∶3的溶液∶反溶劑比率。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中合并流的比率是維持在約1∶4的溶液∶反溶劑。
7.如權(quán)利要求4的方法，其中該式B化合物溶液包含溶解有約80mg/ml式B化合物至約250mg/ml式B化合物的甲基叔丁基醚(MTBE)溶劑，且該反溶劑是選自具有約5至約12個碳原子的直鏈或分枝鏈烷烴。
8.如權(quán)利要求7的方法，其中該反溶劑為庚烷。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中該溶液含有約80mg/ml至約200mg/ml的量的式B化合物。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中使該溶液及反溶劑維持在約-20℃至約+25℃的溫度下且加以合并。
11.如權(quán)利要求10的方法，其中直到在混合之前使該溶液維持在約0℃的溫度下且使該反溶劑維持在約-20℃的溫度下。
12.如權(quán)利要求11的方法，其中該溶液包含約166mg/ml的式B化合物。
13.如權(quán)利要求3的方法，其中選擇溶液濃度、溶液與反溶劑引入時的溫度及產(chǎn)生溶液及反溶劑的雷諾數(shù)的條件，以提供具有小于約1.0微米的初始粒度、約1微米至約2.5微米的中值沉淀粒度、約1微米至約50微米的沉淀粒度分布、約25m2/g至約32.5m2/g的體積表面積及約20℃至約50℃的軟化點的沉淀粒子。
14.一種提供凝聚微粒的方法，其包含收集由如權(quán)利要求12的方法提供的沉淀粒子與溶劑及反溶劑，且在低于大氣壓力下及低于該沉淀粒子軟化點的溫度下餾出至少約60體積％的合并液體。
15.如權(quán)利要求14的方法，其中選擇蒸餾條件以產(chǎn)生具有約5m2/g至約12m2/g的中值體積表面積、約1微米至約2.5微米的凝聚微粒中值粒度、約1微米至約50微米的凝聚微粒粒度分布及約20℃至約50℃的軟化點的凝聚微粒。
16.一種方法，包含將包含溶解有166mg/ml化合物3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲酰基-1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(式B化合物)的甲基叔丁基醚(MTBE)的0℃溶液流與-20℃庚烷流加以合并，其中該溶液流是在產(chǎn)生10650的雷諾數(shù)的條件下提供，該庚烷流是在產(chǎn)生23,650的雷諾數(shù)的條件下供給且使溶液流與反溶劑流以基本上90度角合并，由此提供包含式B化合物的沉淀粒子的漿料。
17.如權(quán)利要求16的方法，其進(jìn)一步包含收集所述漿料且在低于大氣壓力下及在形成具有大于約25℃的軟化點的凝聚微粒的溫度下自所收集漿料蒸餾上清液的步驟。
18.一種用于制造分級顆粒的方法，其包含
(a)通過摻合足以提供55.6重量％顆粒的量的根據(jù)如權(quán)利要求17的方法制備的沉淀微粒物質(zhì)(API)、足以提供5.6重量％顆粒的量的微晶纖維素、足以提供16.6重量％顆粒的量的預(yù)膠凝化淀粉、足以提供3.3重量％顆粒的量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及足以提供15.6重量％顆粒的量的乳糖單水合物來提供干式摻合混合物；
(b)使用?；昧黧w，其包含的月桂基硫酸鈉的量足以提供溶解于等于所用月桂基硫酸鈉重量的約12倍至約13倍重量的水中的至多6.6重量％的顆粒，使來自步驟″a″的干式摻合混合物凝聚，由此提供第一顆粒，
(c)濕磨來自步驟″b″的第一顆粒以提供均一尺寸的第二顆粒；
(d)干燥步驟(c)中制備的該第二顆粒直至該顆粒顯示干燥失重(LOD)小于約1.5重量％至約2.5重量％；且
(e)經(jīng)由篩來干磨經(jīng)干燥的第二顆粒。
19.如權(quán)利要求18的方法，其中用于?；襟E″b″中的月桂基硫酸鈉的量為足以提供3.3重量％顆粒的月桂基硫酸鈉的量。
20.如權(quán)利要求18的方法，其中該濕磨步驟″c″是在裝備有具有0.375英寸孔的篩的濕磨機中進(jìn)行。
21.如權(quán)利要求20的方法，其中該干燥步驟″d″是在流化床干燥器中進(jìn)行。
22.如權(quán)利要求21的方法，其中干磨步驟″e″是在裝備有具有0.040英寸孔的篩的篩磨機中進(jìn)行。
23.一種用于提供顆粒藥學(xué)制劑的方法，其包含以下步驟
(a)干式摻合來自如權(quán)利要求19的步驟″e″的分級顆粒與其量等于該分級顆粒中存在的微晶纖維素的量的微晶纖維素及其量等于該分級顆粒中存在的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的重量的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，以提供均質(zhì)顆粒粉末；及
(b)干式摻合來自步驟″a″的均質(zhì)顆粒粉末與足以提供2重量％干式摻合產(chǎn)物的量的硬脂酸鎂，
由此提供顆粒藥學(xué)制劑。
24.一種劑型，其在膠囊中包含一定量的權(quán)利要求23的顆粒藥學(xué)制劑。
25.如權(quán)利要求24的劑型，其中當(dāng)使用填充有由經(jīng)pH 6.8磷酸鈉緩沖液緩沖的0.5％月桂基硫酸鈉溶液所組成的900mL溶解介質(zhì)的USPII溶解測試裝置槳式攪拌機，在37℃且將槳設(shè)定為50RPM下進(jìn)行測試時，該劑型平均展現(xiàn)出以下的溶解分布
26.一種劑型，包含一定量的權(quán)利要求24的顆粒藥學(xué)制劑，含有800mg API，其在以單劑量給藥時展現(xiàn)在約3.0小時處Cmax為2106ng/ml且AUC為7029nghr/ml。
27.一種根據(jù)如權(quán)利要求13的方法制備的沉淀粒子。
28.一種根據(jù)如權(quán)利要求14的方法制備的凝聚微粒。
29.一種根據(jù)如權(quán)利要求4的方法制備的沉淀粒子。
30.一種根據(jù)如權(quán)利要求22的方法制備的分級顆粒。
31.一種根據(jù)如權(quán)利要求23的方法制備的顆粒藥學(xué)制劑。
32.一種根據(jù)如權(quán)利要求18的方法制備的分級顆粒，其中式A化合物是由任何結(jié)構(gòu)式I至結(jié)構(gòu)式XXVIII化合物取代。
33.一種包含式B化合物的沉淀粒子，其具有小于約1.0微米的初始粒度、約1微米至約50微米的沉淀粒度分布、約25m2/g至約32.5m2/g的體積表面積及約20℃至約50℃的軟化點。
34.一種包含式B化合物的凝聚微粒，其具有約5m2/g至約12m2/g的中值體積表面積、約1微米至約2.5微米的凝聚微粒粒度、約1微米至約50微米的凝聚微粒粒度分布及約20℃至約50℃的軟化點。
35.一種顆粒，其包含55.6重量％API、5.6重量％微晶纖維素、16.6重量％預(yù)膠凝化淀粉、3.3重量％交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、15.6重量％乳糖單水合物及至多6.6重量％月桂基硫酸鈉，該顆粒具有約0.4g/ml至約0.6g/ml的堆密度，其中所述API為包含式B化合物的凝聚微粒，其具有約5m2/g至約12m2/g的中值體積表面積、約1微米至約2.5微米的凝聚微粒粒度、約1微米至約50微米的凝聚微粒粒度分布、約0.15g/ml至約0.19g/ml的堆密度及約20℃至約50℃的軟化點。
36.如權(quán)利要求35的顆粒，其中月桂基硫酸鈉以提供3.3重量％顆粒的量存在。
37.一種顆粒藥學(xué)制劑，其包含50重量％API、14重量％乳糖單水合物(顆粒內(nèi))、5重量％顆粒內(nèi)微晶纖維素、5重量％顆粒外微晶纖維素、3重量％顆粒內(nèi)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、3重量％顆粒外交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、15重量％預(yù)膠凝化淀粉(顆粒內(nèi))、3重量％月桂基硫酸鈉(顆粒內(nèi))及2重量％硬脂酸鎂(顆粒外)，其中所述API為包含式B化合物的凝聚微粒，其具有約5m2/g至約12m2/g的中值體積表面積、約1微米至約2.5微米的凝聚微粒粒度、約1微米至約50微米的凝聚微粒粒度分布、約0.15g/ml至約0.19g/ml的堆密度及約20℃至約50℃的軟化點。
38.一種包含如權(quán)利要求37的顆粒藥學(xué)制劑的膠囊，當(dāng)使用填充有由經(jīng)pH 6.8磷酸鈉緩沖液緩沖的0.5％月桂基硫酸鈉溶液組成的900mL溶解介質(zhì)的USPII溶解測試裝置槳式攪拌機，在37℃且將槳設(shè)定為50RPM下進(jìn)行測試時，平均具有以下的溶解分布
。
39.一種劑型，包含一定量的權(quán)利要求37的顆粒藥學(xué)制劑，含有800mg API，該劑型在給藥人類時，在約3.0小時處的Cmax為2106ng/ml且AUC為7029nghr/ml。
全文摘要
本發(fā)明提供一種3-[2-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁?；鵠-6，6-二甲基-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-甲酸(2-氨基甲?；?1-環(huán)丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺的具有受控物理特性的無定形固體微粒形式的連續(xù)沉淀及分離方法。本發(fā)明也提供包含該沉淀化合物的藥學(xué)制劑。
文檔編號A61K9/14GK101495095SQ200780024117
公開日2009年7月29日 申請日期2007年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月28日
發(fā)明者D·札卡達(dá), V·里歐塔, C·S·普瑞根, 曹永基, 邱知輝 申請人:先靈公司