專利名稱：丁基和丁炔基芐基胺化合物的制作方法
專利說明丁基和丁炔基芐基胺化合物 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及一些丁基和丁炔基芐基胺化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物來治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的疾病、障礙和病癥的方法。

背景技術(shù)：
組胺H3受體主要在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，在周圍組織例如血管平滑肌中有某些極少量表達(dá)。基于用已知的組胺H3拮抗劑(例如噻普酰胺)進(jìn)行的動(dòng)物藥理和其他實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)提出了組胺H3拮抗劑和反向激動(dòng)劑的幾個(gè)適應(yīng)癥(參見“組胺H3受體-一種新藥靶標(biāo)”，Leurs，R.and Timmerman，H.，(Eds.)，Elsevier，1998；Morisset，S.等人，Nature 2000，408，860-864)。這些適應(yīng)癥包括病癥例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。
具有組胺H3受體活性和血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SERT)活性的化合物可用于治療SERT-介導(dǎo)的病癥例如物質(zhì)濫用病癥和性功能障礙(包括早泄)，并且特別有益于治療抑郁癥。通過組胺或激動(dòng)劑激活神經(jīng)元上的H3受體降低了幾種神經(jīng)遞質(zhì)，包括去甲腎上腺素和血清素，涉及抑郁癥的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(Hill，S.J.等人Pharmacol.Rev.1997，49(3)，253-278)。雖然單獨(dú)的H3受體激動(dòng)劑也許不能將體內(nèi)血清素水平增加至抗抑郁作用所需的水平，但是伴隨的SERT的阻斷將同時(shí)降低這些神經(jīng)遞質(zhì)分子的神經(jīng)元攝取，導(dǎo)致與具有單獨(dú)SERT活性的化合物相比，突觸裂縫中血清素濃度提高，和提高的療效，以及可能降低的副作用。
已表明組胺H3拮抗劑具有與抑郁癥的幾種重要癥狀，包括睡眠障礙(如睡眠紊亂、疲勞和嗜睡癥)和認(rèn)知困難(如記憶和注意力削弱)有關(guān)的藥理學(xué)活性，如上所述。因此，在治療的第一周，組合的H3/SERT調(diào)節(jié)化合物將提供睡眠障礙、疲勞和認(rèn)知問題的癥狀緩減，然后注意到SERT調(diào)節(jié)的情緒提升。
Pfizer在以下專利中公開了作為選擇性血清素重?cái)z取抑制劑的碳連接的取代的芐基胺化合物國際專利出版WO 01/72687和WO02/18333，以及U.S.專利申請出版2002/0143003。Glaxo SmithKline在國際專利申請出版WO 05/040144中描述了雜原子連接的芳基苯甲酰胺。Pfizer在國際專利申請出版WO 2007/036781中公開了作為單胺重?cái)z取抑制劑的二苯基醚化合物。
具有H3受體活性和SERT活性的化合物已經(jīng)公開在以下文獻(xiàn)中U.S.專利出版US 2006/0194837 A1(2006年8月31日出版；基于U.S.專利申請11/300,880)，U.S.專利出版US 2006/0293316 A1(2006年12月28日出版；基于U.S.專利申請11/424,734)，和U.S.專利出版US2006/0287292 A1(2006年12月21日出版；基于U.S.專利申請11/424,751)，所述專利引入本文以供參考。
然而，仍然需要具有所需藥理學(xué)活性的有效組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑。
發(fā)明概述 現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)某些丁基和丁炔基芐基胺衍生物具有組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)活性。因此，本發(fā)明涉及通用和優(yōu)選的實(shí)施方案，這些實(shí)施方案分別通過本文所附的獨(dú)立權(quán)利要求和從屬權(quán)利要求限定，其通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明的一個(gè)一般方面涉及下式(I)的化合物
其中 R1a和R1b當(dāng)中的一個(gè)是

或
并且另一個(gè)是-H； R2和R3分別獨(dú)立地選自-H；未取代或被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；和未取代或被-C1-4烷基、-OH、鹵素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基； 其中Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、-C1-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基； 條件是R2和R3不同時(shí)為H； 或者 R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代； 其中Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的(ipso-substituted)-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基； 其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且 其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代； R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3，-C1-6烷基或鹵素； m是0或1； Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-； Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代； 其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(R1)Rm、-N(R1)C(O)Rm、-N(R1)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(R1)Rm、-SO2N(R1)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個(gè)Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個(gè)氟取代基取代； 其中R1和Rm分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基； R5是-H或-C1-6烷基； R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；且R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基、-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)或-CO2C1-4烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其各自含有(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。
在另一個(gè)一般方面，本發(fā)明涉及治療患有或被診斷為患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的個(gè)體有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
在本發(fā)明方法的某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述疾病、障礙或醫(yī)學(xué)病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病障礙以及其他疾病。
本發(fā)明的另外的實(shí)施方案、特征和優(yōu)點(diǎn)將從下文的發(fā)明詳述并通過本發(fā)明的實(shí)施而變得顯而易見。
發(fā)明詳述 本發(fā)明可通過參考以下描述，包括下文的術(shù)語表和最終的實(shí)施例而得到更全面的理解。為簡短起見，本申請引用的出版物，包括專利的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。
如本文所用的術(shù)語“包括”、“包含”和“含有”以其開放的、非限定的意義用于本文。
術(shù)語“烷基”是指直鏈或支鏈烷基，其在鏈上具有1-12個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基(Me，其也可在結(jié)構(gòu)上用/表示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。
術(shù)語“亞烷基”是指在鏈上具有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中有兩個(gè)氫原子被除去以形成二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞丁基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。
術(shù)語“烯基”是指在鏈上具有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基(烯基的雙鍵是通過兩個(gè)sp2雜化的碳原子而形成的)。示例性烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。
術(shù)語“炔基”是指在鏈上具有2-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基(炔基的雙鍵是通過兩個(gè)sp雜化的碳原子而形成的)。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、己炔基，以及根據(jù)本領(lǐng)域一般知識和本文提供的教導(dǎo)而將被認(rèn)為是等同于任何一個(gè)上述實(shí)例的基團(tuán)。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的單環(huán)、稠合的多環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)，每個(gè)碳環(huán)上具有3-12個(gè)環(huán)原子。環(huán)烷基的示例性實(shí)例包括為適當(dāng)鍵合部分形式的以下單元(entities)


和
“雜環(huán)烷基”是指單環(huán)，或稠合的、橋接的或螺接的多環(huán)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)為飽和的或部分飽和，并且每個(gè)碳環(huán)上具有3-12個(gè)環(huán)原子，所述環(huán)原子選自碳原子和最高達(dá)3個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。所述環(huán)結(jié)構(gòu)在碳或硫環(huán)成員上可任選含有最高達(dá)兩個(gè)氧代基。為適當(dāng)鍵合部分形式的示例性單元包括


和
術(shù)語“雜芳基”是指單環(huán)、稠合的雙環(huán)或稠合的多環(huán)芳族雜環(huán)(具有選自碳原子和最高達(dá)4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))，每個(gè)雜環(huán)具有3-12個(gè)環(huán)原子。雜芳基的示例性實(shí)例包括為適當(dāng)鍵合部分形式的以下單元


和
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，上文所列的或舉例說明的雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基并非窮舉，并且還可選擇在這些定義的術(shù)語范圍內(nèi)的另外的基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”表示氯、氟、溴或碘。術(shù)語“鹵代”表示氯代、氟代、溴代或碘代。
術(shù)語“取代的”意指特定的基團(tuán)或部分?jǐn)y帶一個(gè)或多個(gè)取代基。術(shù)語“未取代的”意指特定的基團(tuán)未攜帶取代基。術(shù)語“任選取代的”意指特定的基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。當(dāng)使用術(shù)語“取代的”來描述結(jié)構(gòu)系統(tǒng)時(shí)，取代意味著發(fā)生在該系統(tǒng)上的任何價(jià)鍵允許的位置。當(dāng)特定部分或基團(tuán)未特別指明為任選取代的或被任何指定的取代基取代時(shí)，則應(yīng)該理解這樣的部分或基團(tuán)意指是未取代的。
本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示具有由所述結(jié)構(gòu)式以及某些變化或形式表示的結(jié)構(gòu)的化合物。特別是，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式的化合物可具有不對稱中心，因而以不同的對映體形式存在。通式化合物及其混合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體均被認(rèn)為在該式范圍內(nèi)。因此，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲表示外消旋體、一種或多種對映體形式、一種或多種非對映體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。而且，某些結(jié)構(gòu)可作為幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、作為互變異構(gòu)體或作為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體存在。此外，本文給定的任何結(jié)構(gòu)式意欲包括這樣的化合物的水合物、溶劑合物和多晶型物，及其混合物。
本文給定的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示所述化合物的未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有由本文給出的結(jié)構(gòu)式描繪的結(jié)構(gòu)，但是一個(gè)或多個(gè)原子被具有選定的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代?？蓳饺氲奖景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的各自的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。這樣的同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(優(yōu)選用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術(shù)[如正電子成象術(shù)(PET)或單-光子發(fā)射計(jì)算斷層照相法(SPECT)]，包括藥物或基底組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別是，18F或11C標(biāo)記的化合物可特別優(yōu)選用于PET或SPECT研究。此外，代之以較重的同位素如氘(即2H)可提供某些得益于較大的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點(diǎn)，例如在體內(nèi)增加半衰期或減少劑量需求。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥通常可通過實(shí)施下述的反應(yīng)方案或?qū)嵤├爸苽渲泄_的方法，通過用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑而制得。
當(dāng)提及本文給出的任何結(jié)構(gòu)式時(shí)，對于選自特定變量的各種可能的種類列表中的特定部分并不意欲限定出現(xiàn)于本文其它地方的該變量的部分。換句話說，當(dāng)一個(gè)變量出現(xiàn)一次以上時(shí)，選自特定列表中的種類獨(dú)立于該結(jié)構(gòu)式中其它位置的相同變量的種類的選擇。
在式(I)的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1b是-(CH2)4-N(R2)R3或-C≡C-(CH2)2-N(R2)R3。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3分別獨(dú)立地為-H；或甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3分別獨(dú)立地為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-乙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在仍然進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3分別獨(dú)立地為-H、甲基或環(huán)丙基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、甲基或環(huán)丙基，或者Ra和Rb一起形成吡咯烷基。
在另外的實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪酮基或二氮雜環(huán)庚烷酮基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-羥基甲基哌啶基、3-羥基甲基哌啶基、4-羥基甲基哌啶基、3-羥基乙基哌啶基、4-羥基乙基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基、嗎啉基、2-甲基嗎啉-4-基、3-甲基嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、3-羥基甲基嗎啉-4-基、2-羥基甲基嗎啉-4-基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基、4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-羥基苯基)哌嗪基、4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基、4-(2-噻吩基)哌嗪基、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、4-異丁酰基-哌嗪-1-基、4-哌嗪-2-酮基、1-異丙基-4-哌嗪-2-酮基、1-環(huán)丙基-4-哌嗪-2-酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1-異丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基或1-環(huán)丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3與它們所連接的氮一起形成哌啶基、4-氟哌啶基、嗎啉基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基、4-哌嗪-2-酮基、1-異丙基-4-哌嗪-2-酮基、4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基或硫代嗎啉基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)Rd部分獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、羥基乙基、氟，甲氧基、二甲基氨基、哌啶基、嗎啉基、乙?；?、三氟甲基、-CO2H和-CO2-甲基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H、甲基、乙基或異丙基，或者Rg和Rh與它們連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Re選自-H，甲基、乙基、異丙基、2-氟乙基、羥基乙基、甲氧基丙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苯基、4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和哌啶基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Re選自-H，異丙基和環(huán)丙基。
優(yōu)選地，R4是羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、戊基氧基、-CF3、甲基、乙基、丙基、異丁基、戊基、氯或氟。
更優(yōu)選地，R4是羥基、甲基、甲氧基、氟或-CF3。
優(yōu)選地，m是0或1。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是-O-或-S-。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cyc是噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3，4-二羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙?；交?、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲?；交?、4-甲硫基苯基、4-甲亞磺?；交?、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲硫基苯基、3-甲基-4-甲基硫基苯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲基氨基-5-吡啶基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡嗪-2-基。
在一些特別的實(shí)施方案中，Cyc是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲基-4-甲硫基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基和三氟甲氧基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1和Rm分別獨(dú)立地為-H或甲基。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是-H或甲基。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5是-H。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是-H、甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是-H。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或叔丁氧基羰基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。在仍然進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7是甲基或環(huán)丙基。
在另外的實(shí)施方案中，R6和R7與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6和R7與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或高嗎啉基。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，式(I)化合物選自 及其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物，其是下式(II)的化合物
其中 R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代； 其中每個(gè)Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基； 其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且 其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代； 并且Cyc、Y、R5、R6和R7如式(I)中所定義； 或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
在式(II)的優(yōu)選實(shí)施方案中，Y是-O-。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，Cyc是苯基或吡啶基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。
本發(fā)明也包括式(I)化合物的可藥用鹽，優(yōu)選上述化合物和本文舉例的具體化合物的鹽，以及使用這樣的鹽的治療方法。
“可藥用鹽”意指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合給予個(gè)體的由式(I)代表的化合物的游離酸或堿的鹽。一般可參見，S.M.Berge等人，“藥用鹽”，J.Pharm.Sci.，1977，661-19和藥用鹽手冊，特性、選擇和用途(Handbook of Pharmaceutical salts，Properties，Selection and Use)，Stahl和Wermuth，Eds.，Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002。優(yōu)選的可藥用鹽為那些藥理學(xué)上有效的并適合與患者組織接觸而無過度的毒性、刺激作用或變態(tài)反應(yīng)的鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性的基團(tuán)、足夠堿性的基團(tuán)或這兩種類型的官能團(tuán)，因而可與多種無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，以形成可藥用鹽?？伤幱名}的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽、甲烷-磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。
如果式(I)化合物含有堿性氮，則所需的可藥用鹽可通過本領(lǐng)域可利用的任何合適的方法制備，例如，用以下酸處理游離堿，這樣的酸有無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或用有機(jī)酸，如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月硅酸，吡喃糖基酸(pyranosidyl acid)例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羥基酸例如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸，磺酸例如十二烷基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸，酸的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些酸的混合物，以及任何其它酸及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價(jià)物或可接受的替代物。
如果式(I)化合物為一種酸，如羧酸或磺酸，則所需的可藥用鹽可通過任何合適的方法制備，例如，用無機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，所述堿有例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿的任何相容的混合物如本文作為示例給出的那些堿的混合物，以及任何其它堿及其混合物，其根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)水平而被視為等價(jià)物或可接受的替代物。合適的鹽的示例性實(shí)例包括由氨基酸，如甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、伯胺、仲胺和叔胺，以及環(huán)胺，如芐胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪衍生的有機(jī)鹽和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的可藥用前藥和使用這樣的可藥用前藥的治療方法。術(shù)語“前藥”是指指定化合物的前體，其在給予患者后，在體內(nèi)通過化學(xué)或生理學(xué)過程，如溶劑分解或酶促裂解，或者在生理?xiàng)l件下(如前藥在生理pH下轉(zhuǎn)化為式(I)化合物)產(chǎn)生所述化合物?！翱伤幱们八帯睘闊o毒性的、生理學(xué)上可耐受的，或生理學(xué)上適合給予個(gè)體的前藥。選擇和制備合適的前藥衍生物的示例性方法描述于例如，“前藥的設(shè)計(jì)”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
前藥的實(shí)例包括具有通過酰胺鍵或酯鍵共價(jià)連接于式(I)化合物的游離氨基、羥基或羧酸基團(tuán)上的氨基酸殘基，或兩個(gè)或更多個(gè)(如兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈的化合物。氨基酸殘基的實(shí)例包括20個(gè)天然存在的氨基酸，通常用三個(gè)字母的符號表示，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。
其它類型的前藥可例如，通過使式(I)結(jié)構(gòu)如酰胺或烷基酯的游離羧基衍生化而制備。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基仲胺的酰胺。仲胺包括5-或6-元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些酰胺。本發(fā)明的酯的實(shí)例包括C1-7烷基酯、C5-7環(huán)烷基酯、苯基酯和苯基(C1-6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括甲基酯。前藥也可通過使用基團(tuán)包括半琥珀酸鹽、磷酸酯、二甲基氨基乙酸鹽和磷?；趸谆趸驶褂坞x羥基衍生化，按照如在Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115中概述的方法制備。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可制備前藥。羥基的氨基甲酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚的衍生化，其中?；蔀橥榛?，任選被一個(gè)或多個(gè)醚、胺或羧酸官能團(tuán)取代，或其中?；鶠槿缟纤龅陌被狨?，也用于制備前藥。這種類型的前藥可如在J.Med.Chem.1996，39，10中所述制備。游離胺也可衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可摻入基團(tuán)，包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的藥理活性代謝物，并且這樣的代謝物也可用于本發(fā)明的方法?！八幱没钚源x物”是指式(I)化合物或其鹽在人體內(nèi)代謝作用的藥理活性產(chǎn)物?；衔锏那八幒突钚源x物可采用本領(lǐng)域已知的或可獲得的常規(guī)技術(shù)測定。參見例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997，40，2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.1995，34，220-230；Bodor，Adv.Drug Res.1984，13，224-331；Bundgaard，前藥的設(shè)計(jì)(ElsevierPress，1985)；和Larsen，前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)(Krogsgaard-Larsen等人，eds.，Harwood Academic Publishers，1991)。
本發(fā)明的式(I)化合物及其可藥用鹽、可藥用前藥和藥理活性代謝物被用作本發(fā)明方法中的組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑。因此，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物來治療診斷患有或罹患由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，例如本文所述疾病、障礙或病癥的方法。
本文所用的術(shù)語“治療”或“正治療”意指給予個(gè)體本發(fā)明化合物或組合物，以通過調(diào)節(jié)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性提供治療或預(yù)防益處。治療包括通過調(diào)節(jié)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性來介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)、緩解、減輕、抑制疾病、障礙或病癥的發(fā)展，降低其嚴(yán)重性，或預(yù)防疾病、障礙或病癥，或此類疾病、障礙或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語“個(gè)體”是指需要這樣的治療的哺乳動(dòng)物患者，例如人?！罢{(diào)節(jié)劑”包括抑制劑和激活劑，其中“抑制劑”是指降低、防止、失活、脫敏或下調(diào)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)或活性的化合物，并且“激活劑”為增加、激活、促進(jìn)、增敏或上調(diào)組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)或活性的化合物。
因此，本發(fā)明涉及使用本文描述的化合物治療經(jīng)診斷患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述疾病、障礙或病癥是例如認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病障礙及其他疾病。意欲將癥狀或疾病狀態(tài)包括在“醫(yī)學(xué)病癥、障礙或疾病”的范圍內(nèi)。
認(rèn)知障礙包括例如，癡呆、阿爾茨海默氏病(Panula，P等人，Soc.Neurosci.Abstr.1995，21，1977)、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損(癡呆癥前期)、注意力不集中的過多活動(dòng)癥(ADHD)、注意力缺乏癥和學(xué)習(xí)和記憶障礙(Barnes，J.C等人，Soc.Neurosci.Abstr.1993，19，1813)。學(xué)習(xí)和記憶障礙包括，例如，學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退和記憶力喪失。已表明H3拮抗劑在各種記憶力測試中改善記憶力，包括提高小鼠的高架十字迷宮(plus maze)(Miyazaki，S等人，Life Sci.1995，57(23)，2137-2144)，雙實(shí)驗(yàn)地識別作業(yè)(two-trialplace recognition task)(Orsetti，M等人Behav.Brain Res.2001，124(2)，235-242)、小鼠消極回避實(shí)驗(yàn)(Miyazaki，S等人Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.1995，17(10)，653-658)和大鼠徑向迷宮(Chen，Z.ActaPharmacol.Sin.2000，21(10)，905-910)。此外，在自發(fā)性高血壓大鼠中，一種注意力缺乏癥的學(xué)習(xí)能力削弱的動(dòng)物模型中，已表明H3拮抗劑改善記憶力(Fox，G.B等人Behav.Brain Res.2002，131(1-2)，151-161)。
睡眠障礙包括，例如，失眠、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作(伴有或不伴有猝倒)、猝倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡障礙(disorders of sleep/wakehomeostasis)、自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠(EDS)、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥、飛行時(shí)差反應(yīng)(jet lag)和REM-行為障礙。疲勞和/或睡眠受損可由各種原因引起或與各種原因有關(guān)，例如，睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變(perimenopausal hormonal shifts)、帕金森氏病、多發(fā)性硬化(MS)、抑郁癥、化療或輪班工作(shift work schedules)。
精神病障礙包括例如，精神分裂癥(Schlicker，E.和Marr，I.，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.1996，353，290-294)、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥(Lamberti，C等人Br.J.Pharmacol.1998，123(7)，1331-1336；Perez-Garcia，C等人Psychopharmacology 1999，142(2)，215-220)(也參見Stark，H等人，Drugs Future 1996，21(5)，507-520；和Leurs，R等人，Prog.Drug Res.1995，45，107-165及本文引用的參考文獻(xiàn))、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。
其他障礙包括例如，運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈(例如眩暈或良性體位性眩暈)、癲癇癥(Yokoyama，H等人，Eur.J.Pharmacol.1993，234，129-133)、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙(Machidori，H等人，Brain Res.1992，590，180-186)、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙(如多動(dòng)腿綜合征)、眼睛相關(guān)疾病(如黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎)和性功能障礙(包括早泄)。
特別地，作為組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防抑郁癥、驚擾睡眠、嗜眠發(fā)作、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。
在本發(fā)明的治療方法中，將有效量的至少一種本發(fā)明化合物給予罹患或被診斷為患有此類疾病、障礙或病癥的個(gè)體?！坝行Я俊币庵竿ǔＷ阋栽谛枰委煹幕颊咧挟a(chǎn)生所需治療或預(yù)防益處的量或劑量。
本發(fā)明化合物的有效量或劑量可通過常規(guī)方法例如建立模型(modeling)、劑量遞增研究或臨床試驗(yàn)并經(jīng)考慮通常的因素，如給藥或藥物遞送模式或途徑，化合物的藥物動(dòng)力學(xué)，疾病、障礙或病癥的嚴(yán)重程度和病程，個(gè)體先前的或正在進(jìn)行的治療，個(gè)體的健康狀況和對藥物的反應(yīng)，以及治療醫(yī)師的判斷來確定。劑量的實(shí)例在約0.001-約200mg化合物/kg患者體重/天范圍內(nèi)，優(yōu)選約0.05-100mg/kg/天，或約1-35mg/kg/天，或約0.1-10mg/kg/天。以單劑量或多個(gè)分開的劑量單位(如BID、TID、QID)給予。對于70-kg人而言，合適的劑量的示例性范圍在約0.05-約7g/天，或約0.2-約2.5g/天。
患者的疾病、障礙或病癥一旦出現(xiàn)改善，則可將劑量調(diào)整為預(yù)防或維持治療。例如，劑量或給藥頻率，或這兩者可作為癥狀的函數(shù)而減少至維持所需治療或預(yù)防效果的水平。當(dāng)然，如果癥狀改善至適當(dāng)?shù)乃?，可停止治療。然而，患者在癥狀的任何復(fù)發(fā)時(shí)，可能需要長期的間歇療法。
此外，本發(fā)明化合物可以與治療上述疾病的其它活性成分聯(lián)合使用。在一個(gè)示例性實(shí)施方案中，其他的活性成分為在治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的病癥、障礙或疾病中已知或發(fā)現(xiàn)有效的或有效對抗與特定的病癥、障礙或疾病相關(guān)的另一種靶標(biāo)的那些成分，例如H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、托吡酯(TopamaxTM)和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑例如血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑(NSSRI)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(如四氫氨基吖啶、多奈哌齊(AriceptTM)、利伐斯的明，或加蘭他敏(ReminylTM))，或莫達(dá)非尼。聯(lián)合用藥可以發(fā)揮增加效果的作用(如，通過在聯(lián)合中包括可增強(qiáng)本發(fā)明化合物的效力或效果的有效性)，降低一種或多種副作用，或降低本發(fā)明化合物的所需劑量。
更具體地說，本發(fā)明化合物與莫達(dá)非尼聯(lián)合用于治療嗜眠發(fā)作、過多的白天睡眠(EDS)、阿爾茨海默氏病、抑郁癥、注意力缺乏癥、MS-相關(guān)的疲勞、麻醉后步態(tài)不穩(wěn)(post-anesthesia grogginess)、認(rèn)知能力受損、精神分裂癥、大腦性麻痹相關(guān)的痙攣狀態(tài)、與年齡有關(guān)的記憶力減退、自發(fā)性嗜眠，或飛行時(shí)差反應(yīng)。優(yōu)選地，聯(lián)合方法采用范圍在每劑量約20-300mg的劑量的莫達(dá)非尼。
可單獨(dú)使用本發(fā)明化合物或與一種或多種其他活性成分聯(lián)合使用，以配制本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含(a)有效量的式(I)化合物或其可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和(b)可藥用賦形劑。
“可藥用賦形劑”指無毒性的、生理學(xué)上可耐受的或生理學(xué)上適合給予個(gè)體的物質(zhì)，如惰性物質(zhì)，其可加入到藥物組合物或用作溶媒、載體或稀釋劑，以促進(jìn)本發(fā)明化合物的給藥以及與其給予的對象相容的物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。
包含一個(gè)或多個(gè)劑量單位的本發(fā)明化合物的藥物組合物的遞送形式可采用合適的藥用賦形劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員目前或稍后已知的或可獲得的技術(shù)制備。本發(fā)明方法中的組合物可通過口服、胃腸外、直腸、局部或眼部途徑，或通過吸入給予。
制劑可以為片劑、膠囊、袋裝、糖錠劑、粉劑、顆粒劑、錠劑、用于重新配制的粉劑、液體制劑或栓劑的形式。優(yōu)選地，可將組合物配制為用于靜脈輸注、局部給藥或口服給藥的形式。
對于口服給藥，本發(fā)明化合物可以以片劑或膠囊的形式提供，或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為制備口服組合物，可配制化合物以得到例如約0.05-約100mg/kg每天的劑量，或約0.05-約35mg/kg每天，或約0.1-約10mg/kg每天的劑量。
口服片劑可包括與可藥用賦形劑如惰性稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑混合的本發(fā)明化合物。合適的惰性填充劑包括碳酸鈉和碳酸鈣、磷酸鈉和磷酸鈣、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。示例性液體口服賦形劑包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯基-吡咯烷酮(PVP)、羥基乙酸淀粉鈉、微晶纖維素和藻酸為合適的崩解劑。粘合劑可包括淀粉和明膠。潤滑劑(如果存在)可包括硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片劑可用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣，以延緩在胃腸道中的吸收，或可用腸溶衣包衣。
用于口服給藥的膠囊包括硬和軟明膠膠囊。為制備硬明膠膠囊，可將本發(fā)明化合物與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可通過將本發(fā)明化合物與水，油如花生油、芝麻油或橄欖油，液體石蠟，短鏈脂肪酸的單和雙甘油酯的混合物，聚乙二醇400，或丙二醇混合來制備。
用于口服給藥的液體可以為懸浮液、溶液、乳液或或糖漿劑的形式，并且可以作為在使用前用水或其它合適的溶媒重新配制的干燥產(chǎn)物存在。這樣的液體組合物可任選含有可藥用賦形劑如助懸劑(例如山梨醇、甲基纖維素、藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠等)；非水性溶媒如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑如卵磷脂；和如果需要，矯味劑或著色劑。
本發(fā)明的化合物也可通過非口服途徑給予。例如，組合物可配制為栓劑用于直腸給藥。對于胃腸外使用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下途徑。本發(fā)明化合物可以以無菌含水溶液或懸浮液、經(jīng)緩沖為合適的pH和等滲的或者以胃腸外可接受的油的形式提供。合適的水性溶媒包括林格溶液和等滲氯化鈉溶液。這樣的形式將以單位劑量形式如安瓿或一次性注射裝置存在，一次性注射裝置可為多個(gè)劑量的形式，如可從其中抽出適當(dāng)劑量的小瓶，或者為固體形式或預(yù)先濃縮的形式，其可用于制備可注射制劑。示例性的輸注劑量可為在數(shù)分鐘至數(shù)天的時(shí)期內(nèi)與藥用載體混合的約1-1000μg/kg/分鐘的化合物。
對于局部給藥，所述化合物可以與藥用載體以約0.1％-約10％藥物比溶媒的濃度混合。另一個(gè)給予本發(fā)明化合物的模式可采用貼劑制劑以進(jìn)行透皮遞送。
在本發(fā)明方法中，本發(fā)明化合物可以通過鼻腔或口腔途徑，例如以也含有合適的載體的噴霧制劑經(jīng)吸入給予。
用于本發(fā)明方法的示例性化合物現(xiàn)在將通過參考下文用于其通常制備的示例性合成方案和以下的具體實(shí)施例加以描述。技術(shù)人員將認(rèn)識到，為獲得本文的各種化合物，可適當(dāng)選擇起始原料，以便通過反應(yīng)流程攜帶最終所需的取代基(合適時(shí)加以保護(hù)或不保護(hù))，得到所需產(chǎn)物?；蛘?，在最終所需的取代基的位置，使用可通過反應(yīng)方案攜帶的合適的基團(tuán)并在合適時(shí)用所需取代基替代，可能是必需的或希望的。除非另外指明，所述變量如上文提及式(I)時(shí)所定義。所述反應(yīng)可在熔點(diǎn)與溶劑的回流溫度之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在0℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行。
首字母組合詞和縮寫的列表 反應(yīng)方案A
參照反應(yīng)方案A，鹵代-氟代苯A1，其中HAL為Br或I，為可市售獲得的或可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制得。在溶劑例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在合適的堿例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3存在下，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，將化合物A1用試劑Cyc-YH進(jìn)行芳族取代，獲得芳基溴化物A3。將溴化物A3與胺A4在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的還原胺化條件下反應(yīng)，以形成芐基胺A5。優(yōu)選的條件包括還原劑例如NaBH4、NaCNBH3或NaBH(OAc)3，在溶劑例如MeOH、EtOH或DCE中，采用任選的添加劑例如乙酸或路易斯酸。當(dāng)使用伯胺H2NR7來進(jìn)行還原胺化時(shí)，可以在隨后的步驟中使用合適的氮保護(hù)基例如Boc或其他合適的氨基甲?；?，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下將所得芐基胺保護(hù)。在Sonogashira條件下，進(jìn)行與炔烴A6(其中基團(tuán)Q是-NR2R3、保護(hù)的氨基或代用基團(tuán)例如-OH或保護(hù)的羥基(其中PG是合適的保護(hù)基))的偶聯(lián)，以形成苯基炔烴A7。優(yōu)選的條件包括使用合適的堿例如Et3N或iPr2Net，鈀催化劑例如(PPh3)2PdCl2，合適的金屬催化劑例如CuI，在溶劑例如DMF、DME或甲苯中，于室溫至溶劑回流溫度的溫度下。在溶劑例如MeOH或EtOH中，在氫氣或等同物以及金屬催化劑例如以碳為載體的鈀或鉑存在下，將炔烴A7還原成烷烴A8。當(dāng)基團(tuán)Q是保護(hù)的氨基、-OH或-O(PG)時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到可使用一般的脫保護(hù)方法將Q轉(zhuǎn)化成-NR2R3，所述方法是例如1)酸性或氫化條件，或2)活化成溴化物、氯化物或甲苯磺酰化，以及用HNR2R3烷基化，然后任選進(jìn)一步烷基化或者還原胺化，以制得式(I)的其他實(shí)施方案。當(dāng)合成提供其中Y是-S-的化合物時(shí)，則可以在本領(lǐng)域已知的條件下將其氧化成相應(yīng)的亞砜和砜(Y是-SO-或-SO2-)。
反應(yīng)方案B
參照反應(yīng)方案B，通過如反應(yīng)方案A中描述的還原胺化方法，可以將苯酚或苯硫酚B1轉(zhuǎn)化成胺B2，之后任選將所得胺保護(hù)。在合適的堿例如K2CO3、Na2CO3、NaH等存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚和苯硫酚B2用CycCH2X(其中X是合適的離去基團(tuán)例如Br、Cl、OTs等)烷基化，獲得芳基溴化物A5，其中Y是-OCH2-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可在Mitsunobu條件下，在PPh3和DEAD或DIAD存在下，在溶劑例如CH3CN或THF中，將苯酚或苯硫酚B2與CycCH2X反應(yīng)，以形成芳基溴化物A5，其中Y是-OCH2-。用活化的CycBr試劑(其中Cyc是合適的雜芳基)進(jìn)行的芳族取代可以在以下條件下完成在合適的堿例如K2CO3、Na2CO3或Cs2CO3存在下，在脫水劑例如分子篩或Ca2O或其混合物，和水楊醛肟(salicylaldoxime)存在下，在溶劑例如DMF、DME或甲苯或其混合物中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，以形成芳基溴化物A5，其中Y是-O-或-S-?？梢匀绶磻?yīng)方案A中所述將芳基溴化物A5加工成式(I)化合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，在上面反應(yīng)方案中描述的幾種化學(xué)轉(zhuǎn)化可以與上面顯示的不同的順序進(jìn)行。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，其中Q是-NR2R3的化合物A7和A8在式(I)的范圍內(nèi)。
可采用的另外的方法描述在U.S.專利出版US 2006/0194837 A1、U.S.專利出版US 2006/0293316 A1和U.S.專利出版US 2006/0287292A1中。
采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的鹽。例如，式(I)的胺可用三氟乙酸(TFA)、HCl或檸檬酸在溶劑如Et2O、DCM、THF或MeOH中處理，得到相應(yīng)的鹽形式。
根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可通過對映體、非對映體或區(qū)域?qū)Ｒ坏暮铣煞ǎ蛲ㄟ^拆分，作為單一對映體、非對映體或區(qū)域異構(gòu)體而獲得?；蛘?，根據(jù)上述反應(yīng)方案制備的化合物可作為外消旋體(1:1)或非外消旋體(不是1:1)的混合物或作為非對映體或區(qū)域異構(gòu)體的混合物而獲得。當(dāng)獲得對映體的外消旋體和非外消旋體混合物時(shí)，單一的對映體可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)分離方法，如手性色譜、重結(jié)晶、非對映體鹽形成、衍生為非對映體加合物、生物轉(zhuǎn)化或酶促轉(zhuǎn)化來分離。當(dāng)獲得區(qū)域異構(gòu)體或非對映體的混合物時(shí)，單一的異構(gòu)體可采用常規(guī)方法如色譜或結(jié)晶來分離。
提供以下實(shí)施例以進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明和各種優(yōu)選的實(shí)施方案。
實(shí)施例 化學(xué) 當(dāng)溶液或混合物被“濃縮”時(shí)，通常采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在減壓下將它們濃縮。
除非另外指明，正相快速柱色譜(FCC)通常用

硅膠柱，采用2M NH3在MeOH/DCM中的溶液作為洗脫劑進(jìn)行。
制備反相高效液相色譜(HPLC)通常采用

儀器，安裝有YMC-Pack ODS-A，5μm，75×30mm柱，流速25mL/min，在220和254nm檢測，采用15％-99％乙腈/水/0.05％ TFA梯度進(jìn)行洗脫。
分析反相HPLC通常使用以下條件進(jìn)行1)Hewlett Packard Series1100儀器，其上安裝有Agilent

Bonus RP，5μm，4.6×250mm柱，流速1mL/min，在220和254nm檢測，采用1％-99％乙腈/水/0.05％ TFA梯度進(jìn)行洗脫；或2)Hewlett Packard HPLC儀器，其上安裝有Agilent

Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm柱，流速1mL/min，在220和254nm檢測，采用1％-99％乙腈/水/0.05％ TFA梯度進(jìn)行洗脫。
當(dāng)獲得三氟乙酸鹽時(shí)，通過反相HPLC，或者通過在最后的步驟中用TFA將Boc基團(tuán)脫保護(hù)來獲得它們。當(dāng)獲得鹽酸鹽時(shí)，它們通過以下方法獲得將相應(yīng)的游離堿在DCM中的溶液用過量2.5M HCl在MeOH中的溶液處理，并且將該反應(yīng)溶液濃縮。
按照如下所示分析方法，獲得在下面實(shí)施例中描述的特征數(shù)據(jù)。
質(zhì)譜采用電噴霧電離(ESI)，按照指定的正向模式或負(fù)向模式，在Agilent系列1100MSD上獲得。計(jì)算的質(zhì)量相當(dāng)于精確質(zhì)量。
NMR光譜在Bruker模式DPX400(400MHz)、DPX500(500MHz)或DRX600(600MHz)分光計(jì)上獲得。以下的1H NMR數(shù)據(jù)格式為化學(xué)位移以四甲基硅烷基準(zhǔn)的低場的ppm表示(多重性，偶合常數(shù)J以Hz表示，積分)。
化學(xué)名稱使用ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)產(chǎn)生。

實(shí)施例1[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺。
步驟A5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲醛。向5-溴-2-氟-苯甲醛(5.13g，25.4mmol)在DMF(25mL)內(nèi)的溶液中加入K2CO3(7.15g，51.8mmol)和3，4-二氯-苯酚(4.67g，28.8mmol)。將該混合物在90℃加熱24小時(shí)，然后冷卻至室溫(rt)。加入水，并且將該混合物用Et2O萃取。將合并的有機(jī)層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物用DCM和己烷稀釋，并且通過真空過濾收集所得固體，獲得了所需產(chǎn)物(4.74g，54％)。1H NMR(CDCl3)10.36(s，1H)，8.06(d，J＝2.5，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.6，1H)，7.46(d，J＝8.8，1H)，7.17(d，J＝2.8，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.8，1H)，6.84(d，J＝8.8，1H)。
步驟B[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-胺.向5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯甲醛(4.74g，13.8mmol)在MeOH(250mL)內(nèi)的混合物中加入MeNH2(40％aq；20mL，260mmol)，并且將所得混合物在室溫?cái)嚢柚敝辆鶆?。將該混合物冷卻至0℃，并且分批加入NaBH4(1.05g，27.8mmol)。24小時(shí)后，將該混合物濃縮，將殘余物用1N NaOH稀釋，并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。通過FCC純化粗產(chǎn)物，獲得了所需產(chǎn)物(4.80g，97％)。MS(ESI)C14H12BrCl2NO的計(jì)算值，358.95；m/z實(shí)測值，360.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.61(d，J＝2.5，1H)，7.40-7.37(m，2H)，7.03(d，J＝2.8，1H)，6.82-6.79(m，2H)，3.72(s，2H)，2.44(s，3H)，1.30-1.21(m，1H)。
步驟C[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。向[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-胺(4.61g，12.8mmol)在DCM(250mL)內(nèi)的溶液中加入Et3N(3.6mL，25.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)。1小時(shí)后，將該混合物用1N NaOH稀釋，并且用DCM萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)并濃縮。該粗產(chǎn)物不用純化而直接用于隨后的步驟(6.35g，>100％)。1H NMR(CDCl3)7.47-7.31(m，3H)，7.03(d，J＝2.8，1H)，6.80-6.74(m，2H)，4.46-4.32(m，2H)，2.93-2.78(m，3H)，1.45(br s，9H)。
步驟D[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。將[5-溴-2-(3，4-二氯-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(291mg，0.63mmol)、Et3N(1.0mL，73mmol)、(PPh3)2PdCl2(53.2mg，0.0758mmol)、CuI(45mg，0.24mmol)和4-丁-3-炔基-嗎啉e(300μL，2.15mmol)在DMF(3mL)中的混合物于100℃加熱2小時(shí)，冷卻至室溫，并濃縮。通過FCC純化，獲得了所需產(chǎn)物與少量氧化三苯基膦。該產(chǎn)物直接用于下一步驟。
步驟E.向[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(95.6mg，0.18mmol)在DCM(2mL)內(nèi)的溶液中加入TFA(1mL)。30分鐘后，將該混合物濃縮，并且通過FCC純化殘余物，獲得了所需產(chǎn)物(67.7mg，89％)。MS(ESI)C22H24Cl2N2O2的計(jì)算值，418.12；m/z實(shí)測值，419.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.49-7.47(m，1H)，7.37(d，J＝8.8，1H)，7.27(dd，J＝8.3，2.0，1H)，7.02(d，J＝2.8，1H)，6.82-6.78(m，2H)，3.75-3.69(m，6H)，2.70-2.64(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.55-2.51(m，4H)，2.42(s，3H)，1.80-1.69(m，1H)。
實(shí)施例2-29中的化合物是通過類似于實(shí)施例1中描述的方法制備的。

實(shí)施例2甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺. MS(ESI)C24H30N2OS的計(jì)算值，394.21；m/z實(shí)測值，395.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.5，1H)，7.27-7.21(m，3H)，6.89(d，J＝9.3，2H)，6.74(d，J＝8.3，1H)，3.75(s，2H)，2.70-2.64(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.53-2.46(m，7H)，2.42(s，3H)，1.65-1.58(m，4H)，1.49-1.41(m，2H)。

實(shí)施例3甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺. MS(ESI)C23H28N2O2S的計(jì)算值，396.19；m/z實(shí)測值，397.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.0，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.89(d，J＝8.7，2H)，6.75(d，J＝8.4，1H)，3.75-3.72(m，6H)，2.68-2.64(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.55-2.51(m，4H)，2.47(s，3H)，2.42(s，3H)。

實(shí)施例4甲基-[2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C24H30N2O2S的計(jì)算值，410.20；m/z實(shí)測值，411.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.0，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.18-7.14(m，1H)，6.82-6.77(m，2H)，6.73(d，J＝8.4，1H)，3.81(s，2H)，3.75-3.70(m，4H)，2.69-2.56(m，4H)，2.55-2.50(m，4H)，2.46-2.43(m，6H)，2.32(s，3H)。

實(shí)施例5[2-(4-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺. MS(ESI)C22H25ClN2O2的計(jì)算值，384.16；m/z實(shí)測值，385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.46(d，J＝2.0，1H)，7.30(d，J＝8.9，2H)，7.26(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.91(d，J＝8.9，2H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，3.79(s，2H)，3.76-3.73(m，4H)，2.70-2.65(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.56-2.52(m，4H)，2.46(s，3H)。

實(shí)施例6甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-苯氧基-芐基]-胺。
MS(ESI)C22H26N2O2的計(jì)算值，350.20；m/z實(shí)測值，351.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.23(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.97-6.92(m，2H)，6.77(d，J＝8.4，1H)，3.76(s，2H)，3.75-3.71(m，4H)，2.68-2.63(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.55-2.50(m，4H)，2.42(s，3H)。

實(shí)施例7甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-芐基]-胺 MS(ESI)C23H25F3N2O2的計(jì)算值，418.19；m/z實(shí)測值，419.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.57(d，J＝8.6，2H)，7.50(d，J＝2.0，1H)，7.30(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.00(d，J＝8.5，2H)，6.84(d，J＝8.4，1H)，3.76-3.72(m，6H)，2.69-2.59(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，2.43(s，3H)。

實(shí)施例8[2-(3-氟-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺. MS(ESI)C22H25FN2O2的計(jì)算值，368.19；m/z實(shí)測值，369.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.47(d，J＝2.3，1H)，7.30-7.23(m，2H)，6.85-6.77(m，2H)，6.74-6.70(m，1H)，6.67-6.63(m，1H)，3.76-3.71(m，6H)，2.69-2.64(m，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，2.43(s，3H)。

實(shí)施例9甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺. MS(ESI)C23H28N2OS2的計(jì)算值，412.16；m/z實(shí)測值，413.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.0，1H)，7.29-7.20(m，3H)，6.89(d，J＝8.8，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，3.75(s，2H)，2.83-2.78(m，4H)，2.73-2.66(m，6H)，2.58-2.53(m，2H)，247(s，3H)，2.42(s，3H)，2.00(br s，1H)。

實(shí)施例10[5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C26H35N3OS的計(jì)算值，437.25；m/z實(shí)測值，438.9[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝1.9，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.89(d，J＝8.7，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，3.74(s，2H)，2.71-2.64(m，4H)，2.63-2.52(m，9H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.02(br s，1H)，1.06(d，J＝6.5，6H)。

實(shí)施例11[5-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C24H29FN2OS的計(jì)算值，412.20；m/z實(shí)測值，413.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.27(d，J＝9.3，2H)，7.24(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.91(d，J＝8.7，2H)，6.76(d，J＝8.4，1H)，4.77-4.62(m，1H)，3.76(s，3H)，2.71-2.65(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.51-2.45(m，5H)，2.43(s，3H)，2.00-1.86(m，4H)。

實(shí)施例12[2-(3-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺. MS(ESI)C22H25ClN2O2的計(jì)算值，384.16；m/z實(shí)測值，385.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.47(d，J＝2.0，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.86-6.82(m，1H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，3.78-3.71(m，6H)，2.70-2.51(m，8H)，2.44(s，3H)。

實(shí)施例13[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C26H33N3OS的計(jì)算值，435.23；m/z實(shí)測值，436.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.41(d，J＝2.0，1H)，7.27-7.20(m，3H)，8.89(d，J＝8.8，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，3.74(br s，2H)，2.72-2.64(m，6H)，2.61-2.50(m，5H)，2.47(s，3H)，2.43-2.39(m，3H)，1.82-1.70(m，6H)，1.64-1.59(m，1H)。

實(shí)施例14環(huán)丙基-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-胺. MS(ESI)C22H26N2OS的計(jì)算值，366.18；m/z實(shí)測值，367.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.21(m，3H)，6.89(d，J＝8.8，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，3.74(s，2H)，2.92(t，J＝6.7，2H)，2.61(t，J＝6.6，2H)，2.46(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22-2.16(m，1H)，1.89-1.78(m，2H)，0.48-0.40(m，2H)，0.39-0.34(m，2H)。

實(shí)施例15環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-胺。
MS(ESI)C21H22Cl2N2O的計(jì)算值，388.11；m/z實(shí)測值，389.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.50(d，J＝2.0，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.04(d，J＝2.8，1H)，6.83-6.80(m，2H)，3.72(s，2H)，2.95(t，J＝6.7，2H)，2.64(t，J＝6.6，2H)，2.43(s，3H)，2.27-2.19(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，0.50-0.46(m，2H)，0.41-0.37(m，2H)。

實(shí)施例16環(huán)丙基-甲基-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-胺. MS(ESI)C23H28N2OS的計(jì)算值，380.19；m/z實(shí)測值，381.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.24(m，2H)，7.43(dd，J＝8.3，2.1，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.73(d，J＝8.4，1H)，3.79(s，2H)，2.83(t，J＝7.3，2H)，2.70(br s，1H)，2.59(t，J＝8.1，2H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，2.39(s，3H)，1.89-1.69(m，1H)，0.50-0.46(m，2H)，0.44-0.41(m，2H)。

實(shí)施例17N，N-二環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-胺。
MS(ESI)C24H26Cl2N2O的計(jì)算值，428.14；m/z實(shí)測值，428.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.47(d，J＝2.0，1H)，7.36(d，J＝8.8，1H)，7.27(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.03(d，J＝2.8，1H)，6.82-6.79(m，2H)，3.71(s，2H)，3.03-2.99(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.42(s，3H)，2.01-1.96(m，2H)，0.50-0.45(m，4H)，0.44-0.40(m，4H)。

實(shí)施例18環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-甲基-胺。
MS(ESI)C22H24Cl2N2O的計(jì)算值，402.13；m/z實(shí)測值，403.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.48(d，J＝2.0，1H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，7.29(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.07(d，J＝2.8，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.8，1H)，6.78(d，J＝8.4，1H)，4.28(br s，1H)，3.80(s，2H)，2.85(t，J＝7.2，2H)，2.61(t，J＝8.1，2H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，1.72-1.67(m，1H)，0.52-0.41(m，4H)。

實(shí)施例194-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌嗪-2-酮. MS(ESI)C23H27N3O2S的計(jì)算值，409.18；m/z實(shí)測值，410.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.41(d，J＝2.0，1H)，7.26-7.19(m，2H)，6.88(d，J＝8.8，2H)，6.73(d，J＝8.4，1H)，6.66(br s，1H)，3.74(s，2H)，3.39-3.34(m，2H)，3.22(s，2H)，2.76-2.69(m，4H)，2.62-2.56(m，2H)，2.46(s，3H)，2.40(s，3H)，1.91(br s，2H)。

實(shí)施例20[5-[4-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C27H37N3OS的計(jì)算值，451.27；m/z實(shí)測值，452.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.43(d，J＝2.0，1H)，7.26(d，J＝8.8，2H)，7.22(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.90(d，J＝8.7，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，3.78(s，2H)，3.27-3.18(m，1H)，3.01-2.89(m，6H)，2.88-2.79(m，5H)，2.57(t，J＝7.4，2H)，2.48(s，3H)，2.44(s，3H)，2.00-1.93(m，2H)，1.15(d，J＝6.6，6H)。

實(shí)施例21甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C21H25N3O2的計(jì)算值，351.19；m/z實(shí)測值，352.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.38-8.36(m，2H)，7.48(d，J＝2.0，1H)，7.29-7.24(m，3H)，6.78(d，J＝8.4，1H)，3.77(s，2H)，3.75-3.72(m，4H)，2，70-2.64(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.55-2.51(m，4H)，2.44(s，3H)，1.76-1.65(m，1H)。

實(shí)施例22[2-(4-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-環(huán)丙基-胺。
MS(ESI)C24H27ClN2O2的計(jì)算值，410.18；m/z實(shí)測值，411.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.29(d，J＝9.0，2H)，7.24(dd，J＝8.4，2.1，1H)，6.91(d，J＝8.9，2H)，6.75(d，J＝8.4，1H)，3.87(s，2H)，3.76-3.71(m，5H)，2.72-2.66(m，2H)，2.63-2.54(m，2H)，2.59-2.54(m，4H)，2.52-2.48(m，1H)，0.48-0.43(m，4H)。

實(shí)施例23環(huán)丙基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-胺. MS(ESI)C23H27N3O2的計(jì)算值，377.21；m/z實(shí)測值，378.4[M+H]+。1H NMR(MeOD)8.85-8.64(m，2H)，8.27(dd，J＝8.7，1.9，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.76(d，J＝2.0，1H)，7.56(dd，J＝8.6，2.0，1H)，7.11(d，J＝8.6，1H)，4.43(s，2H)，4.11-4.00(m，2H)，3.89-3.78(m，2H)，3.64-3.56(m，2H)，3.47(t，J＝7.2，2H)，3.30-3.19(m，2H)，3.04-2.99(t，J＝7.2，2H)，2.84-2.80(m，1H)，0.97-0.88(m，4H)。

實(shí)施例24甲基-[2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C22H27N3O2的計(jì)算值，365.21；m/z實(shí)測值，366.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.23(d，J＝2.7，1H)，7.42(d，J＝2.0，1H)，7.21(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.14(dd，J＝8.5，2.8，1H)，7.09(d，J＝8.5，1H)，6.69(d，J＝8.4，1H)，3.75(s，2H)，3.72-3.68(m，4H)，2.65-2.61(m，2H)，2.58-2.49(m，2H)，2.51(s，3H)，2.51-2.48(m，4H)，2.41(s，3H)，2.07(br s，1H)。

實(shí)施例251-異丙基-4-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌嗪-2-酮. MS(ESI)C26H33N3O2S的計(jì)算值，451.23；m/z實(shí)測值，452.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.26(d，J＝8.7，2H)，7.23(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.90(d，J＝8.7，2H)，6.74(d，J＝8.4，1H)，4.90-4.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.26-3.22(m，4H)，2.77-2.74(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.47(s，3H)，2.44(s，3H)，1.92-1.78(m，1H)，1.13(d，J＝6.9，6H)。

實(shí)施例26[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C22H24Cl2N2OS的計(jì)算值，434.10；m/z實(shí)測值，435.7[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.47(d，J＝2.0，1H)，7.37(d，J＝8.8，1H)，7.27(dd，J＝10.5，2.1，1H)，7.02(d，J＝2.8，1H)，6.82-6.78(m，2H)，3.70(s，2H)，2.84-2.79(m，4H)，2.75-2.67(m，6H)，2.60-2.55(m，2H)，2.42(s，3H)，1.59(br s，1H)。

實(shí)施例27[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺. MS(ESI)C23H24ClF3N2O2的計(jì)算值，452.15；m/z實(shí)測值，453.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.49(d，J＝2.0，1H)，7.43(d，J＝8.8，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.04(dd，J＝8.8，2.9，1H)，6.77(d，J＝8.4，1H)，3.77(s，2H)，3.75-3.71(m，4H)，2.68-2.64(m，2H)，2.61-2.57(m，2H)，2.55-2.51(m，4H)，2.45(s，3H)。

實(shí)施例28[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C22H24ClFN2O2的計(jì)算值，402.15；m/z實(shí)測值，403.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.45(d，J＝2.0，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.07-6.96(m，2H)，6.49(d，J＝8.5，1H)，3.94(s，2H)，3.74-3.70(m，4H)，2.68-2.62(m，2H)，2.60-2.55(m，2H)，2.54-2.50(m，7H)。

實(shí)施例29{2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-芐基}-甲基-胺. MS(ESI)C23H25Cl2FN2O的計(jì)算值，434.13；m/z實(shí)測值，435.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.44(d，J＝2.0，1H)，7.33(d，J＝8.8，1H)，7.24(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.00(d，J＝2.8，1H)，6.79-6.74(m，2H)，4.72-4.57(m，1H)，3.70(s，2H)，2.76(br s，1H)，2.66-2.59(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，2.46-2.40(m，2H)，2.39(s，3H)，1.94-1.82(m，4H)。

實(shí)施例30甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-2-基氧基)-芐基]-胺。
步驟A4-溴-2-甲基氨基甲基-苯酚。本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟B的方法，使用5-溴-2-羥基-苯甲醛的方法制備的。MS(ESI)C8H10BrNO的計(jì)算值，214.99；m/z實(shí)測值，216.2，218.2[M+H]+。
步驟B(5-溴-2-羥基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟C的方法制備的(8.11g，67％，2個(gè)步驟)。1HNMR(CDCl3)7.29(dd，J＝8.6，2.5，1H)，7.19(d，J＝2.5，1H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，4.25(s，2H)，2.88(s，3H)，1.47(s，9H)。
步驟C[5-溴-2-(吡啶-2-基氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。將(5-溴-2-羥基-芐基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(581mg，1.22mmol)、2-溴吡啶(238μL，2.44mmol)、Cs2CO3(795mg，2.44mmol)，粉末3

分子篩(366mg)、水楊醛肟(33.5mg，0.244mmol)、Ca2O(9mg，0.06mmol)和DMF(3mL)的混合物在100℃加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物用DCM稀釋，經(jīng)由硅藻土過濾，并濃縮。FCC純化(EtOAc/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物(321mg，67％)。1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.17-8.12(m，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.04-6.90(m，3H)，4.44-4.32(m，2H)，2.88-2.75(m，3H)，1.52-1.40(m，9H)。
步驟D甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-2-基氧基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯。本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟D的方法制備的。1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)8.17-8.13(m，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.89(d，J＝8.2，1H)，4.44-4.34(m，2H)，3.75-3.71(m，4H)，2.88-2.72(m，3H)，2.68-2.63(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，1.50-1.39(m，9H)。
步驟E.本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟E的方法制備的。MS(ESI)C21H25N3O2的計(jì)算值，351.19；m/z實(shí)測值，352.7[M+H]+。1H NMR(CDCl3)8.16(ddd，J＝5.0，2.0，0.70，1H)，7.72-7.67(m，1H)，7.48(d，J＝2.0，1H)，7.31(dd，J＝8.3，2.1，1H)，7.02-6.95(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，3.76-3.71(m，4H)，3.67(s，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.56-2.51(m，4H)，2.38(s，3H)。

實(shí)施例31[2-(4-氯-苯基硫基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺. 步驟A5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-苯甲醛.本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟A的方法，使用4-氯-苯硫酚制備的。1H NMR(CDCl3)10.30(s，1H)，7.99(d，J＝2.3，1H)，7.52(dd，J＝8.5，2.3，1H)，7.40-7.33(m，4H)，6.95(d，J＝8.5，1H)。
步驟B[5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-芐基]-甲基-胺.本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟B的方法，使用5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-苯甲醛制備的。MS(ESI)C14H13BrClNS的計(jì)算值，340.96；m/z實(shí)測值，342.1[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.59(d，J＝2.2，1H)，7.32(dd，J＝8.3，2.3，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.15-7.13(m，2H)，7.11(d，J＝8.3，1H)，3.80(s，2H)，2.42(s，3H)。
步驟C[5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟C的方法，用[5-溴-2-(4-氯-苯基硫基)-芐基]-甲基-胺開始制備的。1H NMR(CDCl3，旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物)7.39-7.34(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，7.12-7.06(m，2H)，4.59-4.41(m，2H)，2.91-2.75(m，3H)，1.55-1.37(m，9H)。
步驟D.本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟D和E用[5-溴-2-(3，4-二氯-苯基硫基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯開始制備的。MS(ESI)C22H25ClN2OS的計(jì)算值，400.14；m/z實(shí)測值，401.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.51-7.48(m，1H)，7.28-7.23(m，3H)，7.19-7.14(m，3H)，4.00-3.96(m，2H)，3.75-3.71(m，4H)，2.69-2.56(m，4H)，2.56-2.50(m，7H)，2.17(s，1H)。

實(shí)施例32[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺. 步驟A[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯.向[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(68.0mg，0.127mmol){按照類似于實(shí)施例1步驟A-D的方法制備的}在MeOH(2mL)內(nèi)的脫氣溶液中加入5％ Pd/C(84mg)。給燒瓶裝配上H2氣囊，并且將該混合物攪拌過夜。將該混合物經(jīng)由硅藻土過濾，并且將濾液濃縮。通過FCC純化，然后通過反相色譜純化，獲得了所需產(chǎn)物(33.6mg，49％)。MS(ESI)C31H45N3O3S的計(jì)算值，539.32；m/z實(shí)測值，540.4[M+H]+。1HNMR(CDCl3)7.21(d，J＝8.6，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.82(d，J＝8.7，2H)，6.77(d，J＝8.2，1H)，4.45-4.36(m，2H)，2.86-2.75(m，4H)，2.71-2.54(m，6H)，2.51-2.35(m，6H)，2.34-2.30(m，2H)，1.63-1.48(m，5H)，1.46-1.38(m，9H)，0.43-0.36(m，4H)。
步驟B.本標(biāo)題化合物是按照類似于實(shí)施例1步驟E的方法制備的。MS(ESI)C26H37N3OS的計(jì)算值，439.27；m/z實(shí)測值，440.9[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.23(d，J＝8.8，2H)，7.18(d，J＝2.1，1H)，7.00(dd，J＝8.2，2.2，1H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，6.78(d，J＝8.2，1H)，3.71(s，2H)，2.70-2.57(m，6H)，2.45(s，4H)，2.41(s，4H)，2.36-2.31(m，3H)，1.84-1.75(m，1H)，1.66-1.57(m，3H)，1.55-1.48(m，2H)，0.45-0.38(m，4H)。
實(shí)施例33-34的化合物是通過類似于實(shí)施例32中描述的方法制備的。

實(shí)施例33[5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺。
MS(ESI)C26H39N3OS的計(jì)算值，441.28；m/z實(shí)測值，442.4[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.8，2H)，7.19(d，J＝2.0，1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.2，1H)，6.87(d，J＝8.8，2H)，6.79(d，J＝8.2，1H)，3.71(s，2H)，2.68-2.50(m，8H)，2.47(s，3H)，2.41(s，3H)，2.38-2.32(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.67-1.49(m，4H)，1.05(d，J＝6.5，6H)。

實(shí)施例34甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C23H32N2OS2的計(jì)算值，416.20；m/z實(shí)測值，417.3[M+H]+。1H NMR(CDCl3)7.24(d，J＝8.8，2H)，7.18(d，J＝1.9，1H)，7.01(dd，J＝8.2，1.9，1H)，6.86(d，J＝8.8，2H)，6.78(d，J＝8.2，1H)，3.71(s，2H)，2.70-2.65(m，8H)，2.60(t，J＝7.3，2H)，2.46(s，3H)，2.41(br s，2H)，2.36(t，J＝7.5，2H)，1.79(br s，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.54-1.49(m，2H)。
實(shí)施例35-36中的化合物是按照類似于前述實(shí)施例中描述的方法制備的。

實(shí)施例35甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯. MS(ESI)C29H38N2O3S的計(jì)算值，494.26；m/z實(shí)測值，495.4[M+H]+。

實(shí)施例36甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C22H24F3N3OS的計(jì)算值，435.16；m/z實(shí)測值，436.8[M+H]+。

實(shí)施例37甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-4-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺。
MS(ESI)C28H32N2O2S的計(jì)算值，396.19；m/z實(shí)測值，397.3[M+H]+。
生物學(xué)方法 測定游離堿、鹽酸鹽、TFA鹽或檸檬酸鹽形式的化合物。
H3受體結(jié)合 化合物與克隆的人H3受體(在SK-N-MC細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)的)的結(jié)合如Barbier，A.J等人(Br.J.Pharmacol.2004，143(5)，649-661)所述進(jìn)行。在該測定法中測試的化合物的數(shù)據(jù)列于表1中。
大鼠腦SERT 將沒有的小腦的大鼠腦(Zivic Laboratories，Inc.-Pittsburgh，PA)在52.6mM Tris pH 8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中勻化，并且以1,000rpm離心5分鐘。取出上清液，并且以15,000rpm再離心30分鐘。將沉淀在52.6mM Tris pH8/126.4mM NaCl/5.26mM KCl混合物中再勻化。將膜與0.6nM[3H]-西酞普蘭+/-受試化合物在25℃培養(yǎng)60分鐘，并且通過在GF/C玻璃纖維濾器(用0.3％聚乙烯亞胺預(yù)處理的)上快速過濾來收獲，然后用冰冷的緩沖液洗滌4次。在100μM氟西汀存在下確定非特異性結(jié)合。通過單點(diǎn)曲線擬合程序(GraphPad，San Diego，CA)確定IC50值，并且基于0.6nM的[3H]-西酞普蘭Kd和0.6nM的配體濃度轉(zhuǎn)化成Ki值。在該測定中測試的化合物的數(shù)據(jù)列在表1中。NT＝未測定。
表1. 人SERT 將表達(dá)人SERT的勻化的HEK293(人胚胎腎)膜與3H-西酞普蘭(SERT)在50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl(pH7.4)中于室溫培養(yǎng)1小時(shí)。對于SERT，在10μM氟西汀存在下確定非特異性結(jié)合。如上所述將膜洗滌并且計(jì)數(shù)放射性?；?H-西酞普蘭的Kd值和3.1nM的配體濃度計(jì)算在SERT的Ki。在該測定中測試的化合物的數(shù)據(jù)列在表2中。
表2. 環(huán)AMP聚集 建立表達(dá)報(bào)道基因構(gòu)建物及人H3受體的SK-N-MC細(xì)胞的亞系。報(bào)道基因(β-半乳糖苷酶)處于多個(gè)環(huán)AMP反應(yīng)元件的控制下。在96-孔平板中，將組胺直接加到細(xì)胞培養(yǎng)基中，5分鐘后，加入弗司扣林(5μM最終濃度)。在適當(dāng)時(shí)，在適當(dāng)時(shí)，在加入激動(dòng)劑之前10分鐘加入拮抗劑。在37℃培養(yǎng)6小時(shí)之后，抽吸出培養(yǎng)基，并且將細(xì)胞用200μL磷酸鹽緩沖鹽水洗滌，然后進(jìn)行第二次抽吸。將細(xì)胞用25μL 0.1×測定緩沖液(10mM磷酸鈉，pH8，0.2mM MgSO4，0.01mM MnCl2)裂解，并且在室溫培養(yǎng)10分鐘。然后將細(xì)胞與100μL含有0.5％ Triton和40mM β-巰基乙醇的1×測定緩沖液培養(yǎng)10分鐘。使用25μL 1mg/mL底物溶液(氯酚紅β-D吡喃半乳糖苷；Roche Molecular Biochemicals，Indianapolis，IN)進(jìn)行顯色。在微平板讀數(shù)計(jì)上于570nM的吸收度將顏色定量。通過pEC50值的Schild回歸分析來計(jì)算pA2值，并且將測試的化合物的pA2值列在表3中。
表3.
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
其中
R1a和R1b當(dāng)中的一個(gè)是
或
并且另一個(gè)是-H；
R2 和R3分別獨(dú)立地選自-H；未取代或被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；和未取代或被-C1-4烷基、-OH、鹵素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；
其中Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、-C1-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；
條件是R2和R3不同時(shí)為H；
或者
R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；
其中Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基；
其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且
其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；
R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3，-C1-6烷基或鹵素；
m是0或1；
Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；
Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代；
其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Rl)Rm、-N(Rl)C(O)Rm、-N(Rl)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rl)Rm、-SO2N(Rl)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個(gè)Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個(gè)氟取代基取代；
其中Rl和Rm分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基；
R5是-H或-C1-6烷基；
R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；且
R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基、-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)或-CO2C1-4烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；
或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1b是-(CH2)4-N(R2)R3或-C≡C-(CH2)2-N(R2)R3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3分別獨(dú)立地為-H；或甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3分別獨(dú)立地為-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(環(huán)丙基-甲基-氨基)-乙基、2-吡咯烷-1-基-乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-二甲基氨基丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3分別獨(dú)立地為-H、甲基或環(huán)丙基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、甲基或環(huán)丙基，或者Ra和Rb一起形成吡咯烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基、哌嗪酮基或二氮雜環(huán)庚烷酮基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羥基吡咯烷基、3-二甲基氨基吡咯烷基、2，5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羥基甲基吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、哌啶基、3-氟哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4，4-二氟哌啶基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1，4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、2-羥基甲基哌啶基、3-羥基甲基哌啶基、4-羥基甲基哌啶基、3-羥基乙基哌啶基、4-羥基乙基哌啶基、4-二甲基氨基哌啶基、4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基、嗎啉基、2-甲基嗎啉-4-基、3-甲基嗎啉-4-基、2，6-二甲基嗎啉-4-基、3-羥基甲基嗎啉-4-基、2-羥基甲基嗎啉-4-基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、4-(2-氟乙基)-哌嗪-1-基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丁基-哌嗪-1-基、4-環(huán)戊基-哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、4-(2-羥基苯基)哌嗪基、4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基、4-噻唑-2-基-哌嗪-1-基、4-(2-噻吩基)哌嗪基、4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基、4-乙?；哙?1-基、4-異丁?；?哌嗪-1-基、4-哌嗪-2-酮基、1-異丙基-4-哌嗪-2-酮基、1-環(huán)丙基-4-哌嗪-2-酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基、4-環(huán)丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基、1-異丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基或1-環(huán)丙基-4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們所連接的氮一起形成哌啶基、4-氟哌啶基、嗎啉基、4-異丙基-哌嗪-1-基、4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基、4-哌嗪-2-酮基、1-異丙基-4-哌嗪-2-酮基、4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基或硫代嗎啉基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Rd部分獨(dú)立地選自甲基、乙基、異丙基、羥基乙基、氟、甲氧基、二甲基氨基、哌啶基、嗎啉基、乙?；⑷谆?、-CO2H和-CO2-甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H、甲基、乙基或異丙基，或者Rg和Rh與它們連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中Re選自-H、甲基、乙基、異丙基、2-氟乙基、羥基乙基、甲氧基丙基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苯基、4-吡啶基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和哌啶基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中Re選自-H、異丙基和環(huán)丙基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是羥基、甲基、甲氧基、氟或-CF3。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中m是0或1。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是-O-或-S-。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基或吡嗪基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-氟苯基、3，4-二羥基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟-3-氯苯基、2-氟-4-氯苯基、2-氯-4-氟苯基、3-氟-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-4-二氟甲氧基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙?；交?、4-乙酰基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氨基甲酰基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲亞磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟甲硫基苯基、3-甲基-4-甲基硫基苯基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噁唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、2，6-二甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲基氨基-5-吡啶基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、2-羥基-5-吡啶基、6-溴-吡啶-3-基或吡嗪-2-基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中Cyc是苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-甲硫基苯基、3-甲基-4-甲硫基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或6-甲基-3-吡啶基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自甲基、甲氧基、氟、氯、三氟甲基、甲硫基、三氟甲硫基、氰基和三氟甲氧基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中Rl和Rm分別獨(dú)立地為-H或甲基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是-H或甲基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是-H。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是-H、甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是-H。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是-H、甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基或叔丁氧基羰基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是甲基、乙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是甲基或環(huán)丙基。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基、高哌啶基、二氮雜環(huán)庚烷基或高嗎啉基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者如上所述被取代。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7與它們連接的氮一起形成哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基或高嗎啉基。
32.選自下列的化合物
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
甲基-[2-(3-甲基-4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
[2-(4-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-苯氧基-芐基]-胺；
甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-芐基]-胺；
[2-(3-氟-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
[5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
[5-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
[2-(3-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
環(huán)丙基-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-胺；
環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-胺；
環(huán)丙基-甲基-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-胺；
N，N-二環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-胺；
環(huán)丙基-{4-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-3-甲基氨基甲基-苯基]-丁-3-炔基}-甲基-胺；
4-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌嗪-2-酮；
[5-[4-(4-異丙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-丁-1-炔基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-胺；
[2-(4-氯-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-環(huán)丙基-胺；
環(huán)丙基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-3-基氧基)-芐基]-胺；
甲基-[2-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
1-異丙基-4-{4-[3-甲基氨基甲基-4-(4-甲基硫基-苯氧基)-苯基]-丁-3-炔基}-哌嗪-2-酮；
[2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
{2-(3，4-二氯-苯氧基)-5-[4-(4-氟-哌啶-1-基)-丁-1-炔基]-芐基}-甲基-胺；
甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(吡啶-2-基氧基)-芐基]-胺；
[2-(4-氯-苯基硫基)-5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-甲基-胺；
[5-[4-(4-環(huán)丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
[5-[4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-丁基]-2-(4-甲基硫基-苯氧基)-芐基]-甲基-胺；
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-硫代嗎啉-4-基-丁基)-芐基]-胺；
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-5-(4-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-芐基]-氨基甲酸叔丁酯；
甲基-[5-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基硫基)-芐基]-胺；和
甲基-[2-(4-甲基硫基-苯氧基)-4-(4-嗎啉-4-基-丁-1-炔基)-芐基]-胺；
及其可藥用鹽。
33.權(quán)利要求1的化合物或可藥用鹽。
34.式(II)化合物
其中
R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；
其中每個(gè)Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基；
其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且
其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；
Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；
Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代；
其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Rl)Rm、-N(Rl)C(O)Rm、-N(Rl)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rl)Rm、-SO2N(Rl)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個(gè)Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個(gè)氟取代基取代；
其中Rl和Rm分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基；
R5是-H或-C1-6烷基；
R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；且
R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基、-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)或-CO2C1-4烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；
或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；
或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中Y是-O-。
36.權(quán)利要求34的化合物，其中Cyc是苯基或吡啶基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代。
37.用于治療由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的藥物組合物，所述組合物包含
(a)有效量的式(I)的化合物
其中
R1a和R1b當(dāng)中的一個(gè)是
或
并且另一個(gè)是-H；
R2和R3分別獨(dú)立地選自-H；未取代或被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；和未取代或被-C1-4烷基、-OH、鹵素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；
其中Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、-C1-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；
條件是R2和R3不同時(shí)為H；
或者
R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；
其中Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基；
其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且
其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；
R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3，-C1-6烷基或鹵素；
m是0或1；
Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；
Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代；
其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Rl)Rm、-N(Rl)C(O)Rm、-N(Rl)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rl)Rm、-SO2N(Rl)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個(gè)Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個(gè)氟取代基取代；
其中Rl和Rm分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基；
R5是-H或-C1-6烷基；
R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；且
R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基、-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)或-CO2C1-4烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；
或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物；和
(b)可藥用賦形劑。
38.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述組合物還包含選自下列的活性組分H1受體拮抗劑、H2受體拮抗劑、H3受體拮抗劑、血清素-去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑、選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、去甲腎上腺素能重?cái)z取抑制劑、非選擇性血清素重?cái)z取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和莫達(dá)非尼。
39.用于治療患有由組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥的個(gè)體的方法，所述方法包括給需要該治療的個(gè)體施用有效量的式(I)的化合物
其中
R1a和R1b當(dāng)中的一個(gè)是
或
并且另一個(gè)是-H；
R2和R3分別獨(dú)立地選自-H；未取代或被-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-N(Ra)Rb或-F取代的-C1-6烷基；-CO2C1-4烷基；和未取代或被-C1-4烷基、-OH、鹵素或-CF3取代的單環(huán)環(huán)烷基；
其中Ra和Rb分別獨(dú)立地為-H、-C1-6烷基或單環(huán)環(huán)烷基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；
條件是R2和R3不同時(shí)為H；
或者
R2和R3與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者在碳環(huán)原子上被1、2或3個(gè)Rd部分取代以及在氮環(huán)原子上被Re部分取代；
其中Rd部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基；-C1-4烷基-OH；鹵素；-OH；-OC1-6烷基；本位取代的-OC2-3烷基O-；-CN；-NO2；-N(Rg)Rh；-C(O)N(Rg)Rh；-N(Rg)SO2C1-6烷基；-C(O)C1-6烷基；-S(O)0-2-C1-6烷基；-SO2N(Rg)Rh；-SCF3；-CF3；-OCF3；-CO2H；和-CO2C1-6烷基；
其中Rg和Rh分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基，或者Rg和Rh與它們所連接的氮一起形成單環(huán)雜環(huán)烷基；并且
其中Re選自-H；-C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，所述基團(tuán)是未取代的或者被鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；-C(O)CF3；-S(O)0-2-C1-6烷基；-CO2C1-6烷基；和苯基、單環(huán)碳連接的雜芳基、單環(huán)環(huán)烷基或單環(huán)碳連接的雜環(huán)烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、鹵素、-CN、-OH、-OC1-4烷基或-CF3取代；
R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3，-C1-6烷基或鹵素；
m是0或1；
Y是-O-、-OCH2-、-S-、-SO-或-SO2-；
Cyc是苯基或單環(huán)碳連接的雜芳基，所述基團(tuán)是未取代的或者被1、2或3個(gè)Rk部分取代；
其中每個(gè)Rk部分獨(dú)立地選自-C1-6烷基、-CHF2、-CF3、-C2-6烯基、-C2-6炔基、-OH、-OC1-6烷基、-OCHF2、-OCF3、-OC3-6烯基、-OC3-6炔基、-CN、-NO2、-N(Rl)Rm、-N(Rl)C(O)Rm、-N(Rl)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-C(O)N(Rl)Rm、-SO2N(Rl)Rm、-SCF3、鹵素、-CO2H和-CO2C1-6烷基；或者在相鄰連接碳原子上的兩個(gè)Rk部分一起是-OC1-4亞烷基O-以形成環(huán)，所述環(huán)是未取代的或者被1或2個(gè)氟取代基取代；
其中Rl和Rm分別獨(dú)立地為-H或-C1-6烷基；
R5是-H或-C1-6烷基；
R6是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基或-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；且
R7是-H；或-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、單環(huán)環(huán)烷基、-C1-6烷基-(單環(huán)環(huán)烷基)或-CO2C1-4烷基，每一所述基團(tuán)是未取代的或者被-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基、鹵素、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-CO2H或-CO2C1-4烷基取代；
或者R6和R7與它們所連接的氮一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)烷基，所述飽和單環(huán)雜環(huán)烷基是未取代的或者被-C1-4烷基、-OC1-4烷基或鹵素取代；或所述化合物的可藥用鹽、可藥用前藥或藥理活性代謝物。
40.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自認(rèn)知障礙、睡眠障礙、精神病以及其他障礙。
41.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自癡呆、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知功能障礙、輕微的認(rèn)知功能受損、癡呆癥前期、注意力不集中的過多活動(dòng)癥、注意力缺乏癥以及學(xué)習(xí)和記憶障礙。
42.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自學(xué)習(xí)能力削弱、記憶力受損和記憶力喪失。
43.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自失眠、驚擾睡眠、伴有或不伴有猝倒的嗜眠發(fā)作、猝倒、睡眠/清醒動(dòng)態(tài)平衡障礙、自發(fā)性嗜眠、過度白天睡眠、晝夜節(jié)律障礙、疲勞、嗜睡癥和飛行時(shí)差反應(yīng)。
44.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自睡眠呼吸暫停、圍絕經(jīng)期激素改變、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、抑郁癥、化療和輪班工作。
45.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自精神分裂癥、雙相性障礙、躁狂癥、抑郁癥、強(qiáng)迫性障礙和創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙。
46.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自運(yùn)動(dòng)疾病、眩暈、癲癇癥、偏頭痛、神經(jīng)原性炎癥、進(jìn)食障礙、肥胖癥、物質(zhì)濫用癥和性功能障礙。
47.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自抑郁癥、驚擾睡眠、疲勞、嗜睡癥、認(rèn)知功能受損、記憶力受損、記憶力喪失、學(xué)習(xí)能力削弱、注意力缺乏癥和進(jìn)食障礙。
48.權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述組合物還包含托吡酯。
49.權(quán)利要求39的方法，其中所述疾病、障礙或病癥選自與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力減退、REM-行為異常、良性體位性眩暈、耳鳴、運(yùn)動(dòng)障礙、多動(dòng)腿綜合征、眼睛相關(guān)疾病、黃斑變性和色素性視網(wǎng)膜炎。
全文摘要
一些取代的丁基和丁炔基芐基胺化合物是可用于治療組胺H3受體和/或血清素介導(dǎo)的疾病的組胺H3受體和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K31/435GK101511775SQ200780032594
公開日2009年8月19日 申請日期2007年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日
發(fā)明者J·M·凱思, M·A·勒塔維克, E·M·斯托金 申請人:詹森藥業(yè)有限公司