專利名稱：：三嗪衍生物的新醫(yī)學(xué)用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及三溱化合物作為鈉通道阻滯劑和抗葉酸制劑以及用于制備治療相關(guān)疾病的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：美國專利4，649，139公開了式(A)的化合物其中Ri為Cw。烷基、C2.K)鏈烯基、C2.K)炔基或C3-K)環(huán)烷基，其任何一個(gè)可任意地取代，112至116獨(dú)立地選自氫、卣素、d.6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由卣素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基，或連接112至116的任何相鄰的兩個(gè)以形成(-CH^CH-CH-CH-)基團(tuán)。其公開了這些化合物在治療心功能異常中是活性的，特別在治療心律失常中是有用的。本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)式(A)中的化合物和其某些新衍生物為有效的鈉通道阻滯劑，因此顯示作為在治療哺乳動(dòng)物疾病中的電壓依賴性鈉通道阻滯劑是有用的，特別是在治療以下疾病中是有價(jià)值的癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥痛、神經(jīng)病理性痛、偏頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛。一些化合物還顯示抗葉酸制劑活性，因此顯示作為抗葉酸制劑用于治療哺乳動(dòng)物癌癥及作為抗痗藥對(duì)抗間日癡原蟲和惡性癡原蟲癡疾的<介值。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物的以下用途(a)作為電壓依賴性鈉通道阻滯劑用于治療哺乳動(dòng)物疾病，特別地，特別是人類的以下疾病癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、'隄性炎癥痛、神經(jīng)病理性痛、偏頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；(b)作為抗葉酸制劑用于治療哺乳動(dòng)物疾病，特別用于治療哺乳動(dòng)物癌癥及作為抗瘧藥對(duì)抗間日疾原蟲和惡性癡原蟲癡疾，尤其是在人類中；其中W為氫、Cwo烷基、Cwo鏈烯基、C!.3烷基-芳基、Cw烷基-雜環(huán)基或C^o環(huán)烷基，將其任何一個(gè)任意地由卣素、卣代C^烷基、C^烷基或d.6烷氧基取代；112至116獨(dú)立地選自氫、卣素、d.6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由卣素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、酰基、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。本發(fā)明進(jìn)一步包括使用式(l)的化合物以制備用作鈉通道阻滯劑或抗葉酸制劑或抗癡藥，特別是用于治療上述各疾病的藥物。關(guān)于Cw。烷基，W適合為未取代的d—6烷基，典型地為曱基、乙基、異丙基、正丙基、異丁基或正丁基。關(guān)于C2.K)鏈烯基，W可為未取代的C2-6鏈烯基，如烯丙基。關(guān)于Cwo環(huán)烷基，W典型地為環(huán)己基，由一個(gè)以上的以下基團(tuán)任意取代卣素、卣代烷基或烷氧基例如氯、氟、三氟甲基、曱氧基或乙氧基。關(guān)于Cw烷基芳基，Ri典型地為芐基，其中苯基任意地由一個(gè)以上的以下基團(tuán)取代卣素、卣代烷基或烷氧基例如氯、氟、三氟曱基、三氟甲氧基、曱氧基或乙氧基。關(guān)于Cw烷基-雜環(huán)基，W適合為任意N-取代的哌啶基-曱基，或噻吩基-甲基或呋喃基-曱基。112至116取代的苯環(huán)適當(dāng)?shù)匕粋€(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基。當(dāng)除氫之外時(shí)，R至RM尤選選自卣素、卣代d.6烷基或d.7烷氧基。特別優(yōu)選的取代基為2，3或2,4或2，5或3,5或2，3，5二或三面代(特別是氯代和/或氟代)。在優(yōu)選種類的化合物中，W不為氫。在另一優(yōu)選種類的化合物中，W不為氫。在進(jìn)一步優(yōu)選種類的化合物中，Ri和I^均不為氫。在優(yōu)選種類的式(l)的化合物中R^為Cwo烷基、C^o鏈烯基、d.3烷基-芳基或d.3烷基-雜環(huán)基，其任何一個(gè)任意地由卣素、囟代d.6烷基、d.6烷基或d-6烷氧基取代；112至116獨(dú)立地選自氫和囟素。在一組有利的具有神經(jīng)保護(hù)性的化合物中，！^為d-4烷基，任意地由CF3取代，例如曱基、乙基、正丙基、異丁基、正丁基和三氟丙基，R2和r3，或r2和R4,或R2和r5，或r3和R5,或p、2、p、3和p、5為鹵代》特別是氯代和/或氟代。在式(I)中，存在一組化合物，其中W為氫，112至116獨(dú)立地選自氫、卣素、囟代烷基和卣代烷氧基。在式(I)中，存在一組化合物，其中Ri為烷基，羥烷基，鹵代烷基，雜環(huán)烷基，鏈烯基，酰胺基(carboxamido),千基，由卣素、烷基、烷氧基、羥烷基、卣代烷基或酰胺基取代的千基，112至116獨(dú)立地選自氫和囟素。在式(I)中，存在一組化合物，其中P^至RS為氫，W為氫或烷基。新的式(I)的化合物形成本發(fā)明的另一方面。特別地，認(rèn)為其中R1為任意取代的Ci.3烷基-雜環(huán)基或任意取代的Cw烷基-芳基(不包括未取代的節(jié)基)的式(I)的化合物為新化合物。式(I)的示例性化合物為5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-異丙基國1，2，4畫三。秦;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-正丙基-1，2，4-三。秦；5-氨基-6-(2-戊氧基苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2,4-三漆;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；和5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-芐基-1,2,4-三嗪。另外，式(I)的化合物包括5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-乙基-1,2,4-三漆；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-異丙基-1,2，4國三溱;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-正丙基-1,2，4國三漆;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-異丁基-1，2,4誦三噪;5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-正丁基-1,2，4-三口秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-烯丙基國1，2,4國三口秦;5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-曱基-1,2，4-三噪；5-氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-丙基-1,2,4-三溱;5-氨基-6-(2-氟-3-氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-曱基-1,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3，3，3-三氟丙基)-l，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2,4-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基-l，2，4-三。秦；5(3)-氨基-6-苯基-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基-1，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l,2，4國三嗪；5(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2畫曱基-l，2，4-三。秦；5(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l，2，4-三。秦；5(3)-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l，2,4-三。秦；5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基國2誦(2-氟乙基)-l，2，4-三,；5(3)-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基-l，2，4-三溱；5(3)-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2畫乙基-l，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基國2國(2-氟乙基)-l,2,4-三溱；5(3)-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2國(3，3，3-三氟丙基)-l，2,4-三溱;5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2國(2，2-二氟乙基)-l，2，4-三溱。另一組式(I)的化合物包括3，5-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-(3，5-二氯苯基)-1,2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-苯基-1,2，4-三嗪，3，5-二氨基-6-(2，4-二氯苯基)-1，2,4-三溱，3，5-二氨基-6-(2-三氟甲氧基苯基)-l，2，4-三嗪。式(I)的新化合物包括5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-氟苯基-甲基)-l，2，4-三。秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-氟苯基-曱基)-l,2,4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-氟苯基-曱基)-l,2，4-三溱；5國氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2',3'-二氟苯基-曱基)-l，2,4-三。秦；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-氯苯基-曱基)-l，2，4-三溱；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-氯苯基-甲基)-l,2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-甲基苯基-曱基)-l，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-曱氧基苯基-曱基)-l，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-甲氧基苯基-曱基)-l，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-甲氧基苯基-曱基)-l,2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-氯苯基-曱基)-l，2，4-三。秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-三氟曱基苯基-曱基)-l,2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-三氟曱基苯基-曱基)-l，2,4-三。秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-三氟甲基苯基-甲基)-l，2，4-三。秦；5醫(yī)氨基畫6畫(2，3畫二氯苯基)國2，3-二氫畫3畫亞氨基-2國(2'-氟畫3'-三氟曱基苯基-曱基)-l，2,4-三。秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3-噻吩基-曱基)-l,2,4-三溱；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3-呋喃基-曱基)-l,2，4-三。秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基-曱基)-l，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(哌啶-4-基-曱基)-l，2,4-三。秦。式(I)的化合物的鹽的用途形成本發(fā)明的一方面。優(yōu)選的鹽為藥學(xué)上可接受的酸加成物。合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括用有機(jī)和無機(jī)酸形成的那些，例如來自鹽酸、石克酸、檸檬酸、酒石酸、^瞵酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、丙二酸、琥珀酸、草酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、對(duì)曱苯磺酸、苯-磺酸、谷氨酸、萘?xí)跛岷土u乙磺酸。乙基磺酸鹽(Esylate)(乙烷磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(l，2-乙烷磺酸鹽)、蘋果酸鹽、扁桃體酸鹽、苯甲酸鹽和水楊酸鹽也是合適的。在制備式(I)的化合物中，該化合物或其鹽可作為反應(yīng)的溶劑合物或結(jié)晶溶劑或其組分而獲得。該溶劑合物的用途形成本發(fā)明的另一方面。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括水合物。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的式(I)的化合物和其鹽和溶劑合物的所有互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和多晶型的用途。式(I)的化合物可合適地通過公開于上述美國專利4，649，139中的步驟來制備，在此將該專利的全部公開引入以作參考。方便地，式II的化合物與化合物(III)反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(11)其中R、R^如式(I)所定義，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(III)其中R4口式(I)所定義，Q為離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)包括卣素和磺酸衍生物，如甲磺?；?、甲苯磺?；?。反應(yīng)適合在溶劑中在常規(guī)條件下發(fā)生，在所述溶劑中式II的化合物在適宜溫度下(例如在0和100。C之間，最適宜地在室溫下)是可溶的。式II的化合物可通過^開于EP0021121A中的方法來制備，在此將該專利的全部公開引入以作參考。式(I)的化合物的鹽可通過殘余Q酸的存在而獲得。可選擇地，鹽可通過以下來制備在合適的溶劑中將作為游離堿的式(I)的化合物與藥學(xué)上可接受的酸混合，除去溶劑以回收鹽，或使鹽從溶劑中結(jié)晶。在另一方面中，本發(fā)明提供藥學(xué)組合物，其用于治療例如以下疾病癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥痛、200780034119.9說明書第10/56頁神經(jīng)病理性痛、偏頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；用于治療哺乳動(dòng)物癌癥；用于治療疾疾；在與藥學(xué)上可接受的載體的混合物中，包括式(I)的化合物，或藥學(xué)上可接受的其鹽或溶劑合物。式(I)的化合物將以有效的單位劑量形式，也就是說以有效對(duì)抗活體中疾病的充分的量存在于本發(fā)明的組合物中。存在于本發(fā)明的組合物中藥學(xué)上可接受的載體可為通常用于施用藥物目的的材料。這些可為液體或固體材料，其或?yàn)槎栊缘幕蜥t(yī)學(xué)上可接受的，并且與活性成分是相容的。這些藥學(xué)組合物可通過口服或腸道外給藥，例如作為栓劑、藥膏、乳脂、粉末或透皮貼。然而，優(yōu)選口服給藥和靜脈注射該組合物。對(duì)于口服給藥，細(xì)粉或顆粒將包含稀釋劑、分散劑和/或表面活性劑，可存在于氣流、水或漿中，在干燥狀態(tài)下在膠嚢或袋中，或在其中可包括懸浮劑的非水懸浮液中，或在水或漿中的懸浮液中。當(dāng)期望或需要時(shí)，可包括調(diào)味劑、防腐劑、懸浮劑或增稠劑?？蓪⑶Х刍蝾w粒壓縮以形成藥片或包含在膠嚢中。為了注射，化合物可存在于無菌水性注射液中，所述注射液可包含抗氧化劑或緩沖劑。在膠嚢或袋為優(yōu)選載體的情況下，也可以將游離堿或其鹽或溶劑合物以與其他添加劑無聯(lián)系的其純凈形式施用?？蛇x擇地，活性化合物可以作為有效單位劑量的純凈形式，例如壓縮為藥片等存在。可包括的其他化合物為例如醫(yī)學(xué)上惰性的成分，例如用于藥片或膠嚢的固體和液體稀釋劑如乳糖、淀粉或磷酸鈣；用于軟膠嚢的橄欖油或油酸乙酯；以及用于懸浮液或乳液的水或植物油；潤滑劑如滑石或硬脂酸鎂；膠凝劑如膠態(tài)粘土；增稠劑如黃蓍膠或藻酸鈉；以及其他藥學(xué)上可接受的附加成分如保濕劑、防腐劑、緩沖劑和抗氧化劑，所述成分可用作在該配方中的載體。在不連續(xù)的單位中提供的藥片或其他呈現(xiàn)形式適宜可包含在該劑量下有效的或作為相同劑量的倍數(shù)的式I化合物的量，或作為多個(gè)相同的例如含有5mg至500mg,通常約10mg至250mg的單位。本發(fā)明的藥學(xué)組合物可通過式(I)化合物與藥學(xué)上可接受的載體的混合物來制備。當(dāng)需要時(shí)可混合通常的藥物賦形劑。在上述美國專利4，649，139中給出了合適的配方的實(shí)例。本發(fā)明提供一種方法，其治療哺乳動(dòng)物中對(duì)鈉通道阻滯劑和抗葉酸制劑壽文感的疾病，特別是以下疾病癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、慢性炎癥痛、神經(jīng)病理性痛、偏頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛；用于治療哺乳動(dòng)物癌癥；以及用于治療癡疾；所述治療通過施用非毒性的有效量的式(I)化合物或藥學(xué)上可接受的其鹽或溶劑合物，或前述定義的組合物來治療。如上所示，式(I)的化合物通常用于通過口服給藥或靜脈注射治療該類疾病。在每天0.01mg/kg至20mg/kg,優(yōu)選每天0.1至5.0mg/kg的劑量下正常地施用式(I)的化合物。因而用于成人的劑量范圍通常為0.7mg至1400mg/天，優(yōu)選7至350mg/天。考慮到結(jié)構(gòu)類似的化合物如拉莫三溱在人類中的已知用途，在式(I)化合物的使用中預(yù)計(jì)沒有大的毒性問題。然而，臨床使用前應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臏y試程序。如以下所報(bào)導(dǎo)的，以下實(shí)施例顯示式(I)的示例性化合物和用于測試的其他化合物的制備。具體實(shí)施例方式實(shí)施例l一立莫三。秦證明拉莫三嗪一5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-1，2，4-三嗪_作為治療癲癇的抗驚厥劑用于人類，其在名稱LAMICTAL(GSK)下商購可得。拉莫三溱的制備公開于歐洲專利0021121中。實(shí)施例25-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-曱基-l，2，4-三溱通過3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l,2，4-三。秦與碘甲烷的反應(yīng)，標(biāo)題化合物游離堿的制備描述于美國專利4，649，139(實(shí)施例l)中。甲磺酸鹽從游離堿如下制備。將曱磺酸甲酯(0.50g,4.5mmo1)、3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l,2，4-三溱(0.50g，2.0mmol)和二曱基甲酰胺(4ml)在100。C下攪拌并加熱10min。將溶液冷卻，添加曱苯(20ml),并將該混合物攪拌0.5h。將固體通過過濾收集，并從丙烷-2-醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的甲磺酸鹽，呈白色固體(0.40g)，熔點(diǎn)274國276。C。實(shí)施例35(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基國l，2,4-三口秦將碘乙烷(3.12g,0.02mol)添加至在丙酮(200ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l,2,4-三溱(2.56g,0.01mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌5天，添加更多的乙基碘(1.56g,O.Olmol),并且再繼續(xù)攪拌3天。將固體通過過濾收集，然后在40ml18%的氨水溶液中攪拌。將該固體(約2.5g)通過過濾除去，在真空中干燥并從曱醇中重結(jié)晶，得到1.4g(22。/。)標(biāo)題化合物，呈白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)216-217。C。5H(500MHz,dmso-d6)1.21(3H，t，/=7.0Hz，C-CH3)，3.90(2H,q，J:7.0Hz，NCH2)，4.15(1H，brpeak，NH),6.2-7.2(2H，vbrpeak，NH2),7.41(2H，m，芳香族H),7.71(1H，dd，J-8,2Hz,芳香族H)。曱磺酸鹽熔點(diǎn)255-260"C。實(shí)施例45(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-異丙基國1,2，4國三溱將2國石典丙烷(2ml，3.4g，0.02mol)添力口至在丙酉同(200ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l,2，4-三嗪(2.56g,O.Olmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌5天，添加更多的2-碘丙烷(lml,O.Olmol)，繼續(xù)回流2天。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將該固體(約2.5g)通過過濾除去，在真空中干燥并從甲醇中重結(jié)晶，得到1.0g(34。/。)標(biāo)題化合物，呈淺黃色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)209-212。C。5h(500MHz，dmso-d6)1.21(6H，t,J:7Hz,CH3-C-CH3)，3.21(3H,s，CH3OH)，4.15(1H,brpeak，NH)，4.84(1H，brpeak,CHN),7.38-7.46(2H，m，芳香族H)，7.71(1H,dd，J-8,2Hz,芳香族H)。該化合物為曱醇溶劑合物。曱磺酸鹽熔點(diǎn)247-250。C。實(shí)施例55(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2國羥乙基)-l，2，4-三嗪將2-碘乙醇(3.44g，0.02mol)添加至在丙酮(200ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(2.56g,0.01mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌6天，冷卻并通過過濾收集固體。將該固體與0.88氨水(100ml)攪拌，并攪拌該混合物0.5h。將該固體(約2.7g)通過過濾除去，在真空中干燥并從曱醇中重結(jié)晶，得到1.14g(38。/。)標(biāo)題化合物，呈白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)217-218'C。SH(500MHz，dmso-d6)3.34(3H，s，CH3OH)，3.68(2H,brt,J=6Hz，OCH2)，3.96(2H，m，NCH2)，5.5-7.0(2H，vbrpeak，NH2)，7.36-7.46(2H，m，芳香族H)，7.71(1H，dd，J=8,2Hz，芳香族H)。該化合物為曱醇溶劑合物。甲磺酸鹽熔點(diǎn)242-245°C。實(shí)施例65(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-丙基-1,2,4-三,將l-硤丙烷(3.4g，0.02mol)添加至在丙酮(200ml)中的3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l,2，4-三嗪(2.56g，O.Olmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌2天，添加更多的l-碘丙烷(1.7g，O.Olmol)，再繼續(xù)回流24h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將該固體(約3.1g)通過過濾除去，在真空中干燥并從甲醇-水(約160ml)中重結(jié)晶，得到1.65g(56%)標(biāo)題化合物，呈白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)197-199。C。SH(500MHz，dmso-d6)0.88和0.91(3H，2xt，《/=7Hz，C-CH3)1.64-1.74(2H,m，C-CH2-C)，3.82和3.90(2H，2xt,/=7Hz，NCH2),6.2-7.4(1H，vbrpeak,NH)，7.35-7.46(2H,m，芳香族H),7.71(1H，m，芳香族H)。兩種互變異構(gòu)體以比例4:1存在。曱磺酸鹽熔點(diǎn)237-24(TC。實(shí)施例75(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-異丁基-l,2，4-三。秦甲磺酸酯將2-碘丁烷(1.8ml，2.88g,0.016mol)添加至在丙酮(50ml)中的3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2,4-三溱(1.28g，0.005mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱4天。添加更多的2-殃丁烷(0.6ml，0.005mol)，并繼續(xù)回流l天。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將所得固體(約0.9g)通過過濾除去，在真空中干燥。部分(0.31g)與在曱醇(3.5ml)中的曱磺酸(0.10g)攪拌，用醚稀釋該混合物，得到標(biāo)題化合物的曱磺酸鹽(0.22g),呈白色結(jié)晶固體，沒有明顯的熔點(diǎn)(分解>230°。)。5h(500MHz，dmso-d6)0.92(6H，d，J二5.9Hz，2xC-CH3),2.12(1H，m，CHMe2)，2.30(3H,s,SCH3)，3.92(2H，brs,NCH2)，7.54(2H，m,芳香族H),7.86(1H,dd，J二7.2，2.5Hz,芳香族H)，8.18(1H,brs，NH，交換)，8.2-8.8(2H,vbrpeak,NH2，交換)，9.14(1H,brs,NH，交換)。實(shí)施例85(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-丁基-1,2,4-三漆將l-石典丁烷(2.3ml，3.68g,0.02mol)添加至在丙酮(200ml)中的3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(2.56g，O.Olmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱4天。添加更多的l-碘丁烷(0.6ml，0.005mol),并繼續(xù)回流l天。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將所得固體(約2.2g)通過過濾除去，在真空中干燥并從曱醇中重結(jié)晶，得到1.1g(35。/。)標(biāo)題化合物，呈白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)175。C。5h(500MHz,dmso-d6)0.89(3H，t，《/=7Hz,CH3)，1.31(2H，hextet，J=7Hz，CH2Me)，1.64(2H，pent,/=7Hz，CH2-C-Me)，3.86(2H，t，"Hz,NCH2),6.2-7.2(2H，vbrpeak，NH2),7.38(1H,dd，/=8，2Hz,芳香族H)，7.43(1H，t，《/=8Hz，芳香族H)，7.70(1H,dd，《/=8，2Hz,芳香族H)。實(shí)施例95(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-苯基曱基國1，2,4誦三溱半曱磺酸酯將千基氯(0.92ml，l.Olg,0.008mol)添加至在丙酮(50ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三。秦(1.0g，0.004mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱3天。添加更多的千基氯(0.6ml，0.005mol),并繼續(xù)回流2天。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將所得固體(約0.64g)通過過濾除去，在真空中干燥。部分(0.35g)與在甲醇(3.5ml)中的曱磺酸(0.10g)攪拌，用醚稀釋該混合物，得到標(biāo)題化合物的曱磺酸鹽(0.14g),呈白色結(jié)晶固體，沒有明顯的熔點(diǎn)(分解〉270。C)。5H(500MHz，dmso-d6)2.31(1.5H，s，SCH3),5.42(2H，brs，NCH2)，7.39(5H，m,芳香族H),7.56(2H，m,芳香族H),7.86(1H,dd，《/=7.2，2.4Hz，芳香族H)，8.28(1H，s，NH,交換)，8.4-8.8(2H，vbrpeak,NH2，交換)，9.28(1H，s，NH，交換)。該光譜顯示雜環(huán)的化學(xué)計(jì)量學(xué)。0.5MeS03Hm/z347(M++1)。實(shí)施例105(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(丙曙2-烯基)-l，2，4-三。秦半曱磺酸酉旨將烯丙基溴(1.8ml，2.52g，0.02mol)添加至在丙酮(50ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g，0.005mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱4天。添加更多的烯丙基溴(0.6ml，0.007mol),并繼續(xù)回流l天。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(80ml)攪拌0.5h。將所得固體(約0.84g)通過過濾除去，在真空中干燥。部分(0,30g)與在曱醇(3.5ml)中的曱磺酸(0.10g)攪拌，用醚稀釋該混合物，得到標(biāo)題化合物的曱磺酸鹽(0.26g)，呈淺黃褐色結(jié)晶固體，沒有明顯的熔點(diǎn)(分解>270°。)。SH(500MHz，dmso-d6)2.31(1.5H，s,SCH3),4.74(2H,d，/=4.8Hz，NCH2),5.28(2H，m,烯屬H),5.93(1H，m，烯屬H),7.54(2H，m,芳香族H),7.86(1H，m，芳香族H)，8.20(1H,s,NH交換)，8.2-8.8(2H，vbrpeak,NH2，交換)，9.2(1H，s,NH,交換)。該光譜顯示雜環(huán)的化學(xué)計(jì)量學(xué)。0.5MeS03H。實(shí)施例115(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-1，2,4醫(yī)三。秦-2-基]乙酰胺2-(酰胺基)曱基拉莫三。秦將2-碘乙酰胺(1.85g,O.Olmol)添加至在丙酮(50ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l,2,4-三嗪(1.28g,0.005mol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱4h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水(50ml)攪拌0.5h。將所得固體(約l.lg)通過過濾除去，在真空中干燥并從乙腈中重結(jié)晶，得到0.56g(36。/。)標(biāo)題化合物，呈白色結(jié)晶固體，沒有明顯的熔點(diǎn)(分解大于270。C)。SH(500MHz，dmso-d6)2.07(CH3CN)，4.44(2H，brs，NCH2)，6.0-7.0(2H,vbrpeak，NH2)，7.13(1H,brs,NH，交換)，7.37(1H，dd，《/=8，2Hz，芳香族H),7.44(1H，t，《/=8Hz，芳香族H)，7.49(1H,brs，NH，交換)，7.71(1H,dd，7=8,2Hz，芳香族H)。m/z313(M+)。實(shí)施例125(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(4-曱基)苯基曱基-l,2，4-三溱將4-甲基節(jié)基溴(0.70g，4.3mmol)添加至3,5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(0.64g，2.5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(25ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱3h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(40ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約0.7g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從乙醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.44g),呈白色固體，熔點(diǎn)180-185。C(分解)。SH(500MHz，dmso-d6)2.27(3H，s,CH3)，5.05(2H,s,NCH2)7.14(2H，d，《/=8Hz,芳香族H)，7.22(2H,d，/=8Hz，芳香族H),7.38(1H，dd,J二7.5,2Hz，芳香族H),7.44(1H，d，J二7.5Hz，芳香族H)，7.71(1H，dd，，7=7.5，2Hz)。該光譜顯示該化合物含有0.3EtOH。m/z361(M++l)。實(shí)施例135(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2,3-二氟)苯基曱基-l，2,4-三嗪將2，3-二氟節(jié)基溴(2.07g,lOmmol)添力口至3，5-二氨基畫6國(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三。秦(1.28g，5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱6h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約2g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(1.2g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)208國209。C。SH(500MHz，dmso-d6)5.20(2H，s,NCH2)，5.66(1H，brpeak，NH),6.63(1H，brpeak，NH)，7.19(2H，m，芳香族H)，7,35(1H,m，芳香族H)，7.44(2H，m，芳香族H)，7.72(1H，brd,/=7Hz，芳香族H)。m/z383(M++l)。實(shí)施例145(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氟)苯基曱基-l，2，4-三嗪將2-氟節(jié)基氯(1.45g,10mmol)添加至3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g，5mmo1)、NaI(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約2g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(1.2g)，呈淺黃色固體，熔點(diǎn)201-203T。SH(500MHz，dmso-d6)5.16(2H，s，NCH2),6-7(2H，vbrpeak:NH2)，7.18(2H，m，芳香族H)，7.33(2H，m，芳香族H)，7.42(2H，m,芳香族H),7.72(1H，dd，J=7.5，1.5Hz)。該光i普顯示該化合物含有0.5MeOH。m/z365(M++l)。實(shí)施例155(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-氟)苯基曱基-l，2，4-三嗪將3-氟千基氯(1.45g，10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g，5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.5g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.42g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)189-19(TC。SH(500MHz,dmso-d6)5.13(2H,s,NCH2),6-7(2H,vbrpeakNH2)，7.14(3H，m，芳香族H),7.43(3H，m，芳香族H),7.72(1H，dd，7=7.5，1.5Hz)。m/z365(M++l)。實(shí)施例165(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(4-氟)苯基曱基-l，2，4-三嗪將4-氟千基氯(1.45g，10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g，5mmo1)、NaI(0.1g)和丙酮(50ml)的4覺拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.6g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(l.lg),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)189-190。C。5h(500MHz，dmso-d6)5.08(2H，s，NCH2)，6-7(2H，vbrpeakNH2),7.17(2H，t，J-8Hz，芳香族H)，7.40(4H，m，芳香族H),7.71(1H，dd，J-7.2Hz，芳香族H)。m/z365(M++1)。實(shí)施例175(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-甲氧基)苯基甲基-l，2，4-三溱將2-曱氧基節(jié)基氯(1.56g,10mmol)添加至3，5-二氨基畫6-(2，3-二氯苯基)-l，2,4-三。秦(1.28g,5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約1.8g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從乙醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.95g)，呈淺黃色固體，熔點(diǎn)194-196°C。5H(500MHz,dmso-d6)3.80(3H，s，OCH3)，5.05(2H,brs，NCH2)，6.5-7.0(1H，vbrpeak,NH)，6.92(1H，t,/=8Hz，芳香族H)，7.01(2H，brt，《/=8Hz，芳香族H)，7.26(1H，brt,J-8Hz,芳香族H)，7.40(2H，m，芳香族H)，7.69(1H,brd,/=8Hz，芳香族H)。m/z377(M++1)。實(shí)施例185(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3國曱氧基)苯基曱基-l,2，4-三嗪將3-曱氧基芐基氯(1.56g,10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪(1.28經(jīng),5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約1.4g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從乙醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.64g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)192國195。C。5h(500MHz，dmso-d6)3.73(3H，s，OCH3)，5,07(2H，brs，NCH2)，6.5-7.0(1H，vbrpeak，NH),6.84(1H，brd，《/=8Hz，芳香族H),6.88(2H，m，芳香族H)，7.26(1H，t，《/=8Hz，芳香族H)，7.42(2H,m,芳香族H)，7.71(1H，d,/=7Hz，芳香族H)。m/z377(M++1)。實(shí)施例195(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氬-3(5)-亞氨基-2-(4-甲氧基)苯基曱基-l，2，4-三。秦將4-曱氧基芐基氯(1.56g，10mmol)添力口至3,5-二氨基-6曙(2,3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪(1.28經(jīng)，5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(5Oml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約1.6g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從乙醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.83g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)212畫215。C。m/z377(M++1)。實(shí)施例205(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-氯)苯基甲基-l,2，4-三溱將3-氯節(jié)基溴(2.05g，10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g,5mmo1)、NaI(O.lg)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.2g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.35g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)178-180。C。SH(500MHz,dmso-d6)5.11(2H，brs，NCH2)，6.5-7,0(1H，vbrpeak，NH),7.28(1H，brd，^^8Hz，芳香族H),7.32-7.47(5H，m:芳香族H),7.72(1H，dd，《/=7，2Hz,芳香族H)。該光譜表明存在0.75MeOH。m/z381,383(M++1)。實(shí)施例215(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(4-氯)苯基曱基-l，2，4-三嗪將4-氯芐基氯(1.61g，10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g,5mmo1)、NaI(O.lg)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.5g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從甲醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.71g)，呈淺黃色固體，熔點(diǎn)192-193。C。SH(500MHz，dmso-d6)5.09(2H,s,NCH2)，5.5(1H，vbrpeak,NH),6.5(1H,vbrpeak，NH)，7.35(2H,d,月Hz,芳香族H)，7.42(4H,m，芳香族H)，7.72(1H，brd，《/=7Hz，芳香族H)。m/z381,383(M++l)。實(shí)施例225(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氯)苯基甲基-l，2，4-三嗪將2-氯千基溴(2.06g,10mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三噪(1.28g，5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.5g)通過過濾除去，并在真空中千燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.71g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)205t:(分解)。SH(500MHz,dmso-d6)3.32(3H，s,MeOH),5.18(2H，s，NCH2),5.6(1H，brpeak,NH，交換)，6.6(1H,brpeak，NH,交換)7.20(1H，m，芳香族H)，7.32(2H，m,芳香族H)，7.46(3H，m，芳香族H),7.70(1H,brd，《/=7Hz，芳香族H)。m/z381,383(M++l)。實(shí)施例235(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2畫三氟曱基)苯基曱基-1,2，4-三嗪將2-三氟曱基千基溴(0.56g，2.2mmol)添加至3,5-二氨基國6畫(2，3-二氯苯基)-l，2,4-三溱(0.56g，2.2mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(25m1)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(40ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約1.5g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.42g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)200-201°C。5H(500MHz,dmso-d6)3.32(3H，s,MeOH)，5.31(2H，s，NCH2)，5.66(1H，brs,NH，交換)，6.66(1H，brs，NH，交換)，7.31(1H,d,/=8Hz，芳香族H)，7.45(3H，m，芳香族H)，7.5(1H，brpeak,NH，交換)，7.72(3H，m,芳香族H)。m/z414，416(M++1)。實(shí)施例245(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-三氟曱基)苯基曱基-l，2，4-三溱將3-三氟曱基爺基溴(2.0g，8.7mmol)添加至3,5-二氨基國6畫(2，3-二氯苯基)-l，2,4-三嗪(1.12g，4.4mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，攪拌0.5h。將所得固體(約1.2g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從甲醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.52g)，呈淺黃色固體，熔點(diǎn)168國170。C。5H(500MHz，dmso-d6)3.32(3H，s，MeOH)，5.22(2H，brs，NCH2),5.4-5.8(1H，vbrpeak，NH，交換)，6.4-6.8(1H，brs，NH，交換)，7.42(2H,m,芳香族H)，7.63(4H，m，芳香族H)，7.73(1Hbrd，J=7Hz，芳香族H)。m/z414,416(M++1)。實(shí)施例255(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(4誦三氟曱基)苯基曱基-1，2，4-三溱將4-三氟甲基千基氯(1.0g，4.0mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2,4-三嗪(0.56g，2.2mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(25m1)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(40ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約0.7g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從甲醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.42g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)198-200°C。5H(500MHz,dmso-d6)3.32(3H，s，MeOH)，5.20(2H，brs,NCH2)，5.3-5.8(1H，vbrpeak,NH，交換)，6.4-6.8(1H，brs，NH，交換)，7-8(1H，vbrpeak，NH，交換)，7.43(2H，m，芳香族H)，7.53(2H，brd，《/=8Hz,芳香族H)，7.73(3H，brd，月Hz，芳香族H)。m/z414，416(M++1)。實(shí)施例265(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氟-3-三氟甲基)苯基曱基-l，2，4-三嗪將2-氟-3-三氟曱基千基溴(1.0g，4.0mmol)添加至3，5-二氨基隱6-(2，3-二氯苯基)-l，2,4-三。秦(0.56g,2.2mmo1)、Nal(50mg)和丙酮(25m1)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱5h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(40ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約0.7g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.40g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)〉250。C(分解)。SH(500MHz,dmso-d6)3.32(3H,s，MeOH)，5.23(2H，brs，NCH2),5.67(1H，brs，NH,交換)，6.5-7.0(1H，vbrpeak，NH，交換)，7.42(3H,m,芳香族H)，7.5(1H,brpeak，NH，交換)，7.70(3H,m，芳香族H)。m/z432，434(M++1)。實(shí)施例274-{[5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3(5)-亞氨基-1,2，4國三。秦-2-基]曱基}苯曱酰胺或5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-酰胺基)苯基曱基-l，2，4-三。秦3-(氯曱基)苯曱酰胺根據(jù)C.Y.Watson等人，萬/oorg.cS:MdC&m.,6，721-734(1998)的步驟通過3-氯曱基苯曱酰氯與氨的反應(yīng)來制備。將(3-氯曱基)苯甲酰胺(1.33g，7.8mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三。秦(1.61經(jīng)，6.3mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(70ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱過夜。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，1:1)攪拌0.5h。將所得固體(約1.5g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.92g),呈淺黃色固體，熔點(diǎn)228-230°C。SH(500MHz，dmso-d6)3.32(3H，s，MeOH)，5.15(2H，brs,NCH2)，5.4-5.8(1H，vbrpeak,NH,交換)，6.4-6.8(1H，vbrpeak，NH,交換)，7.34(1H,brs,NH，交換)，7.38-7.48(4H，m，芳香族H),7.70(1H，brd,/=8Hz，芳香族H.)，7.76(1H,brs,/=8Hz,芳香族H),7.84(1H,brs，芳香族H)，7.96(1H,brs，NH，交換)。m/z389，391(M++1)。實(shí)施例284-{[5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3(5)-亞氨基-1，2，4-三嗪-2-基]甲基}苯基甲醇或5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(4-羥曱基)苯基曱基-l，2，4-三溱將4-(氯曱基)千醇(1.0g，6.4mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2，3國二氯苯基)-l,2,4-三。秦(1.28g,5mmo1)、Nal(0.1g)和丙酮(50ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱10h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(80ml，l:l)攪拌0.5h。將所得固體(約1.3g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.47g)，呈淺黃色固體，熔點(diǎn)215-217。C。5H(500MHz，dmso-d6)3.32(3H，s，MeOH)，4.47(2H，d，/=5Hz，OH,交換)，5.08(2H，brs，NCH2),5.14(1H,brt，《/=5Hz，0H，交換)，5.4-5.8(1H，vbrpeak,NH，交換)，6.4-6.8(1H，vbrpeak，NH,交換)，7.28(4H，m，芳香族H)，7.40(1H,brd，7=8Hz，芳香族H)，7.45(1H，t，《/=8Hz，芳香族H)，7.72(1H，brd,/=8Hz,芳香族H)。m/z376,378(M++1)。實(shí)施例295(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-噻吩基甲基)-l，2，4-三嗪3-氯甲基噻吩根據(jù)S.Gronowitz和S.Liljefors,C7^脂'ca5W/7/a，13，39-45(1978-79)的步驟通過噻吩-3-曱醇的氯化來制備。將2-氯曱基噻吩(1.04g,7.811111101)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.00g，3.9mmo1)、Nal(0.07g)和丙酮(35ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱36h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(30ml，l:l)攪拌5h。將所得固體(約0.5g)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.22g),呈乳脂狀固體，熔點(diǎn)191-192。C(分解)。SH(500MHz，dmso-d6)3.32(3H，s，CH3OH)，5.07(2H，s,NCH2)，5.2-6.0(1H,vbrpeak，NH，交換)，6.5-7.5(2H,vbrpeak,NH2)，7.11(1H，dd,J=5，lHz，芳香族H)，7.37-7.45(3H,m，芳香族H)，7.50(1H，m，芳香族H)，7.72(1H，dd，J=7.5，2Hz)。該光譜顯示該化合物含有1.0MeOH。m/z353(M++1)。實(shí)施例305(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3-呋喃基甲基)-l，2,4-三嗪3國氯甲基呋喃才艮據(jù)E.Sherman和E.D.Amstutz，,爿附.C/e附.Soc，72，2195-2199(1950)的步驟通過呋喃-3-曱醇的氯化來制備。將3-氯甲基呋喃(0.90g，7.7mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l,2，4-三溱(1.00g，3.9mmo1)、Nal(0.07g)和丙酮(40ml)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱36h。冷卻后，將固體通過過濾收集，然后與0.88氨水-水(30ml，l:l)攪拌5h。將所得固體(約l.lg)通過過濾除去，并在真空中干燥。從曱醇中重結(jié)晶得到產(chǎn)物(0.72g),呈乳脂狀固體，熔點(diǎn)191-193。C。5H(500MHz，dmso-d6)3.32(3H,s,CH3OH)，4.92(2H，s，NCH2)，5.5-6.4(1H，vbrpeak，NH，交換)，6.48(1H，brs，呔喃H),6.5-7.5(2H，vbrpeak,NH2)，7.37-7.46(2H,m，芳香族H),7.61(1H,brs，呋喃H),7.64(1H，brs，呋喃H)，7.71(1H,dd,/=7.5,2Hz，芳香族H)。該光譜顯示該化合物含有1.0MeOH。m/z337(M++1)。實(shí)施例316畫(2,3，5-三氯苯基)-l，2,4-三嗪-3，5-二胺其根據(jù)美國專利4,602,017中描述的方法制備；熔點(diǎn)232-235°C。實(shí)施例325(3)-氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基-1，2，4-三漆將碘甲烷(0.40g，2.8mmol)添加至在丙酮(15ml)中的3，5-二氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-l，2，4-三嗪(0.20g，0.7mmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌6天，并在40。C下在真空中除去溶劑。將冰(約4g)添加至剩余物中，隨后攪拌0.88氨水(3ml)和該混合物4h。將固體通過過濾除去，在真空中干燥并從乙醇中重結(jié)晶，得到0.13g標(biāo)題化合物，呈米白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)225-226°C。5H(500MHz,dmso-d6)3.47(3H，s，NCH3)，5.5-7.4(3H，vbrpeak,NH，交換)，7.56(1H，d，《/=2.5Hz,芳香族H)，7.92(1H，dd，/=2.5Hz,芳香族H)。m/z304-306(M++1)。實(shí)施例336-(2，3-二氟苯基)-l，2，4-三嗪-3，5-二胺歩驟l2,3-二氟苯甲酰氯將2,3-二氟苯甲酸(11.6g，0.07mol)、亞硫酰氯(37.5ml，61.1g，0.5mol)和甲苯(8Oml)在回流下加熱3h。將溶液冷卻并在真空中除去易揮發(fā)物。將剩余物與曱苯(2x30ml)共沸，得到產(chǎn)物(10.8g),呈清晰黃色油。步驟22,3-二氟苯曱酰氰使用迪安-斯塔克(Dean-stark)裝置將氰化銅(1)(6.6g,0.07mol)、石典化鉀(12.2g,0.07mol)和二曱苯(70ml)在回流下加熱24h。添加在二甲苯(40ml)中的2，3-二氟苯曱酰氯(10.8g，0.06mol)溶液。使用迪安-斯塔克裝置將所得懸浮液在N2下在165。C下回流3天。冷卻后，通過過濾除去無機(jī)鹽，在真空中濃縮濾液。將剩余物與甲苯(2x30ml)共沸，得到產(chǎn)物(7.2g),呈褐色固體。歩驟32-(2,3-二氟苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈將濃硫酸(43.5ml，80g，0.82mol)在攪拌下緩慢地添加至水中。將碳酸氫氨基胍(4.4g，0.032mol)在攪拌下緩慢地添加至該熱酸溶液中(注意！釋放出C02),再繼續(xù)攪拌15min。將在乙腈(20ml)中的2，3-二氟-苯曱酰氰(3.1g，0.019mol)溶液經(jīng)過0.5h逐滴添加至上述氨基胍碌u酸鹽溶液中，將該混合物在室溫下攪拌4天。然后在冰浴中伴隨冷卻小心地添加NaOH水溶液(4M)，直到混合物為pH7。將沉淀通過過濾收集，用水洗滌并干燥，得到產(chǎn)物(2.9g),呈黃色固體，熔點(diǎn)168-170。C。步驟4將2-(2，3-二氟苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈(2.8g，O.Olmol)和丙烷-l-醇(30ml)在回流下攪拌并加熱1.5h。將冷的溶液在真空中濃縮，剩余物在二氧化硅(250g)上色謙分離。用CH2Cl2-MeOH(95:5)洗脫得到棕褐色固體。將該材料在CH2Cl2中懸浮，殘留的不溶物通過過濾收集得到產(chǎn)物(1.3g),呈乳脂狀固體，熔點(diǎn)229-230°C。5H(500MHz,dmso-d6)6.42(2H，brs，NH2，交換)，6.6-7.0(2H，vbrpeak,NH2，交換)，7.25(1H，brt，《/=7.5Hz，芳香族H),7.30(1H，m，芳香族H),7.48(1H，m，芳香族H)。m/z224(M++1)。實(shí)施例345(3)-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-丙基-1,2，4誦三漆將碘丙烷(0.51g，3mmol)添加至在丙酮(15ml)中的3，5-二氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-l，2,4-三嗪(0.29g,lmmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱8天。冷卻后，將沉淀通過過濾收集，然后在水(4ml)和氨水(2ml)中攪拌4h。將該固體通過過濾除去，在真空中干燥并從甲醇中重結(jié)晶，得到0.15g標(biāo)題化合物，呈米白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)240-243。C。5H(500MHz，dmso-d6)0.88(3H,t，《/=7.5Hz，CH3)，1,67(2H，hext,J:7.5Hz,CH2)，3.82(2H，t，《/=7.5Hz，NCH2),6.3-7.3(2H，vbrpeak,NH2，交換)，7.56(1H，d，《/=2.5Hz,芳香族H),7.92(1H,d,J^2.5Hz,芳香族H)。m/z332-334(M++1)。實(shí)施例353國氯-2-(氟苯基)-l，2，4-三。秦-3,5-二胺步驟l3-氯-2-氟苯曱酸將3-氯-2-氟苯曱醛(15.9g，0.1mol)溶解于叔丁醇(60ml)中，在50。C下在N2下攪拌并加熱。將2M的NaOH水溶液(100ml，0.2mol)升溫至50。C,并添加至該醛溶液中。將過氧化氫水溶液(H202，30%,70ml，0.6mol)經(jīng)過45min力口入，保持溫度在55-60°C。將該混合物在N2下又?jǐn)嚢璨⒓訜醠h,冷卻并在真空中濃縮。將剩余的漿料過濾。濾液用曱苯(2xxxml)洗滌，并用5N的鹽酸酸化至pHl同時(shí)劇烈攪拌。將所得固體通過過濾收集，用水洗滌，并在50。C下在真空中干燥，得到ll.lg產(chǎn)物，熔點(diǎn)179-181。C。已報(bào)導(dǎo)通過不同路線[J.Mortier等人，7Ww/z^/row丄e〃.36，881-884(1995)]制備的樣品，其具有熔點(diǎn)179-181。C。歩驟23-氯-2-氟苯曱酰氯將3-氯-2-氟苯甲酸(10.0g,0.06mol)、亞石克酰氯(31ml，50g,0.4mol)和干燥曱苯(40ml)在回流下加熱3h。將溶液冷卻并在真空中除去易揮發(fā)物。將剩余物與曱苯(2x30ml)共沸，得到產(chǎn)物(11.5g),呈清晰的黃色油。步驟33-氯-2-氟苯曱酰氰使用迪安-斯塔克裝置將氰化銅(I)(6.6g，0.07mol)、碘化鉀(12.2g，0.07mol)和二曱苯(50ml)在回流下加熱24h。添加在二曱苯(15ml)中的3-氯-2-氟苯曱酰氯(11.5g，0.06mol)溶液。使用迪安-斯塔克裝置將所得懸浮液在165。C下在N2下回流3天。冷卻后，通過過濾除去無機(jī)鹽，在真空中濃縮濾液。將剩余物與甲苯(2x30ml)共沸，得到產(chǎn)物(9.5g),呈褐色固體。歩驟42-(3-氯-2-氟苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈將濃硫酸(43.5ml，150g，1.6mol)在攪拌下緩慢地添加至水(45ml)中。將碳酸氫氨基胍(5.7g,0.036mol)在攪拌下緩慢地添加至該熱酸溶液中(注意！釋》文出C02)，并且再繼續(xù)攪拌15min。將在乙腈(31ml)中的3-氯-2-氟-苯曱酰氰(4.3g，0.02mol)溶液經(jīng)過0.5h逐滴添加至上述氨基胍碌u酸鹽溶液中，將該混合物在室溫下攪拌4天。然后在冰浴中伴隨冷卻小心地添加NaOH水溶液(4M),直到混合物為pH7。將沉淀通過過濾收集，用水洗滌并干燥，得到產(chǎn)物(3.2g),呈棕褐色固體。歩驟5將2-(3-氯-2-氟苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈(3.2g,O.Olmol)和丙烷-l-醇(30ml)在回流下攪拌并加熱3h。將冷的溶液在真空中濃縮，剩余物在二氧化硅(250g)上色譜分離。用CH2Cl2-MeOH(95:5)洗脫得到棕褐色固體。將該材料在CH2Cl2中懸浮，殘留的不溶物通過過濾收集得到產(chǎn)物(1.3g),呈乳脂狀固體，熔點(diǎn)246畫247。C。5H(500MHz，dmso-d6)6.99(2H,brs,NH2，交換)，7.28(1H，t,J-8Hz，芳香族H)，7.44(1H，td，/=8，2Hz，芳香族H)，7.65(1H，td，《/=8，2Hz，芳香族H)，12.5(1H，brpeak，NH,交換)。m/z240,242(M++1)。實(shí)施例365(3)-氨基-6-(3-氯-2-氟苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基誦1，2，4畫三漆將碘曱烷(0.5ml，1.14g，8mmol)添加至在丙酮(25ml)中的3，5-二氨基-6-(3-氯-2-氟苯基)-l，2，4-三嗪(0.48g,2mmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在45。C下攪拌24h，冷卻并通過過濾收集固體。將冰(約10g)添加至剩余物中，隨后攪拌0.88氨水(5ml)和該混合物4h。將固體通過過濾除去，在真空中干燥并從甲醇中重結(jié)晶，得到0.23g標(biāo)題化合物，呈米白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)194-196°C。SH(500MHz,dmso-d6)3.48(3H,s,NCH3)，6.2-7.2(2H，vbrpeak,NH2，交換)，7.27(1H，t,J=8Hz，芳香族H)，7.40(1H,td,，/=8，2Hz，芳香族H)，7.64(IH，td,J二8，2Hz，芳香族H)。m/z254，256(M++1)。實(shí)施例37l，l-二曱基乙基4-[5(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-1,2，4-三嗪-2-基甲基]哌啶-1-羧酸酯或5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(叔丁氧羰基哌啶-4-基)曱基-l，2，4-三嗪將1,1-二曱基乙基4-碘甲基哌啶-1-羧酸酯[根據(jù)A.Villalobos等人，《/.Mec/.C7z亂，37,2721-2734(1994)的方法通過三步方法從4-派咬甲酸乙酯(ethylisonipecotate)制備](3.25g,10mmol)添加至在丙酮(50ml)中的3,5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l，2，4-三嗪(1.28g，5mmol)的攪拌懸浮液中。將該混合物在回流下攪拌并加熱9天。在水中冷卻后，將固體(2.5g)通過過濾收集。將該材料在水(10ml)和0.88氨水(10ml)中攪拌12h。將該固體通過過濾除去，在真空中干燥并從曱醇中重結(jié)晶，得到0.60g上述聚氨酯，呈米白色結(jié)晶固體，沒有明顯的熔點(diǎn)。m/z453,455(M++1)。5H(500MHz,dmso-d6)1.05(2H,ddd，《/=25，12,4Hz，CCH2C)，1.38(9H，s，C(CH3)3),1.59(2H，brd，《/=12Hz，CCH2C),2.06(1H,m,CH)，2.69(2H，m，CH2N)，3.76(2H,m，CH2N)，3.92(2H，brd，《/=7Hz，NNCH2)，5.0-6.0(1H，vbrpeak,NH，交換)，6.4-7.0(2H，vbrpeak,NH2,交換)，7.39(1H,d，《/=7.5Hz，芳香族H),7.44(1H,t，^7.5Hz，芳香族H)，7.70(1H,d，《/=7.5Hz，芳香族H)。實(shí)施例384國[5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-1，2,4-三嗪-2-基甲基]哌啶二曱磺酸酯或5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(哌啶-4-基)曱基-1,2，4-三。秦將l,l-二甲基乙基4-[5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)國二氫-3(5)-亞氨基-1，2，4-三嗪-2-基曱基]哌啶-1-羧酸酯(0.5g，1.1mmol)溶解于CH2Cl2(10ml)中，并添加三氟乙酸(TFA，10ml)。將該混合物攪拌0.5h，然后在真空中濃縮。殘余的TFA通過與曱苯共沸除去。將剩余物與飽和NaHCO3溶液(10ml)攪拌，然后添加氨(d=0.88)直到pH為12。將混合物攪拌2h，沉積的固體通過過濾收集并干燥。將該材料(0.12g，0.3mmol)溶解于曱醇(3ml)中，并添加曱磺酸(70mg,0.7mmo1)。將該溶液攪拌2h,然后用醚緩慢地稀釋直到沉淀出油狀固體。將其粉碎，通過過濾除去并在真空中干燥，得到產(chǎn)物(0.18g),呈米白色固體，熔點(diǎn)180國200。C。m/z353,355(M++1)。5h(500MHz，dmso-d6)1.30(2H,brddd，^25,12，4Hz，CCH2C)，1.79(2H,brd，J二12Hz,CCH2C)，2.07(1H，m,CH)，1.59(2H，brd,A12Hz，CCH2C)，2.07(1H,m，CH)，2.31(6H,m,CH3S),2.76(2H，td，《/=12，4Hz，CH2N)，3.20(2H,brd，/:12Hz，NCH2)，3.22-3.40(7H,brpeak，NH,交換)，4.00(2H，brd,A7Hz,NNCH2),7.53(1H，dd，《/=7.5，2Hz,芳香族H)，7.56(1H，t，J二7.5Hz，芳香族H)，7.86(1H，dd，J^7.5，2Hz，芳香族H)。實(shí)施例395(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3,3,3-三氟丙基)-l，2，4-三嗪沒有明顯的熔點(diǎn)(分解)。SH(500MHz，dmso-d6)2.76-2.86(2H，m，CH2CF3),4.31(2H，t,/=7Hz，NCH2)，7.47(1H，dd，《/=8，1.5Hz，芳香族H),7.53(1H,t,J二8Hz，芳香族H)，7.84(1H,dd，J=8，1.5Hz,芳香族H)，8.30(3H，brpeak，NH，交換)。m/z352,354(M++1)。實(shí)施例402-氯-3-氟苯基-l,2，4-三。秦-3，5-二胺該化合物通過以下中間過程以與實(shí)施例35類似的方式制備步驟l3-氯-2-氟苯曱酸根據(jù)B.Bennetau等人，丄CTzem.7Wms7，1265-1271(1995)的方法通過3-氟苯曱酸的氯化而獲得。歩驟23-氯-2-氟苯曱酰氯歩驟33-氯-2-氟苯曱酰氰歩驟42-(3-氯-2-氟苯基)-2-(胍基亞氨基)乙腈歩驟52-氯-3-氟苯基-l,2，4-三溱-3,5-二胺，熔點(diǎn)244-246。C,m/z240，242(M++1)。5H(500MHz，dmso-d6)6.4-7.0(4H,s+brpeak，2x麗2，交換)，7.25(1H，m，芳香族H)，7.47(2H，m,芳香族H)。實(shí)施例413，5-二氨基-6-(2，5-二氯苯基)-1，2,4-三嗪，熔點(diǎn)228-230。C,根據(jù)美國專利4，602，017中描述的方法來制備。實(shí)施例423,5-二氨基-6-(3，5-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，熔點(diǎn)223-225。C，使用與用于實(shí)施例33類似的方法從3，5-二氯苯曱酸來制備。實(shí)施例433，5-二氨基-6-苯基-1,2，4-三嗪，熔點(diǎn)218-219。C,使用J.A.Settepani禾口A.B.Borkovec，《/FeZerocy/.C/ze附.,3，188-190，(1966)的方法來制備。實(shí)施例443，5-二氨基-6-(2,4-二氯苯基)-l,2,4-三嗪根據(jù)R.W.A.Rees和P.B.Russell等人,C/亂，15，859-861(1972)的方法來制備。實(shí)施例455(3)-氨基-6-(2，4-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2國曱基-l,2,4-三噪甲磺酸酯，熔點(diǎn)283-285。C,以與實(shí)施例2類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3,5-二氨基-6-(2，4-二氯苯基)-l,2，4-三。秦與曱磺酸甲酯的反應(yīng)來制備。該化合物描述于美國專利4，649,139中。實(shí)施例465(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4國三溱曱磺酸酯，熔點(diǎn)230-232。C,以與實(shí)施例2類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3，5-二氨基-6-苯基-l，2，4-三嗪與曱磺酸甲酯的反應(yīng)來制備。該游離堿描述于美國專利4,649,139中。實(shí)施例475(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-1，2，4-三。秦甲磺酸酯，熔點(diǎn)230-232。C,以與實(shí)施例2類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3，5-二氨基-6-苯基-l，2,4-三。秦與曱磺酸乙酯的反應(yīng)來制備。實(shí)施例485(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基畫2曙曱基-l,2，4-三。秦甲磺酸酯，熔點(diǎn)297-298°C，根據(jù)美國專利4，649，139中描述的方法來制備。實(shí)施例495(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l，2,4-三嗪曱磺酸酯，熔點(diǎn)264-265。C,以與描述于實(shí)施例2中類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3,5-二氨基-6-(2,5-二氯苯基)-l，2，4-三嗪與曱磺酸乙酯的反應(yīng)來制備。實(shí)施例505(3)-氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l，2，4-三溱，熔點(diǎn)269-271。C,以與描述于實(shí)施例2中類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3，5-二氨基-6-(2,3,5-三氯苯基)-l，2，4-三溱與曱磺酸乙酯的反應(yīng)來制備。實(shí)施例513，5-二氨基-6-(2-三氟曱氧基苯基)-1，2,4-三嗪，熔點(diǎn)148-150°C，使用與用于實(shí)施例33類似的方法從2-三氟甲氧基苯曱酸來制備。實(shí)施例525(3)-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3(2,5)-二氳-3(5)-亞氨基-2-(2-氟乙基)-l,2，4-三嗪曱磺酸酯歩驟l2-氟乙基曱磺酸酯將甲烷磺酰氯(12.6g,O.llmol)經(jīng)過10min添加至保持在0-5。C下的在包含三乙胺(12.1g，0.12mol)的二氯曱烷(100ml)中的2-氟乙醇(6.40g，0.10mol)的攪拌溶液中。將混合物攪拌lh,并使其經(jīng)過該時(shí)間升溫至室溫。將該混合物用二氯甲烷(25ml)稀釋，然后用冰-水(40ml),接著用冷的10。/。鹽酸(40ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)和鹽水(40ml)洗滌。將二氯甲烷溶液經(jīng)過硫酸鈉干燥，在真空中除去溶劑得到產(chǎn)物(11.4g),呈淺黃色油。將該材料用于以下的反應(yīng)而無需進(jìn)一步純化。步驟2將2-氟乙醇(0.50g，3.5mmo1)、3,5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-l,2，4-三溱(0.50g，2.0mmol)和二曱基曱酰胺(4ml)在120。C下攪拌并加熱24h。將該溶液冷卻，添加醚(30ml),攪拌并粉碎該混合物0.5h。混合物沉淀后，將溶劑從油狀沉淀中倒出，用沸騰的2-丁酮(25ml，2x)萃取剩余物以除去雜質(zhì)。從曱醇-醚中結(jié)晶剩余物得到標(biāo)題化合物(0.40g),呈淺棕褐色固體，熔點(diǎn)253-255°C(分解,快速加熱)。5H(500MHz,dmso-d6)2.31(3H,s，SCH3)，4,46(2H，brdt,/=26.4，5Hz，NCH2)，4.76(2H，brd，《/=47.2Hz,FCH2),7.55(2H,m，芳香族H)，7.86(1H，m，芳香族H)，8.28(1H，s，NH，交換),8.3-9.0(2H，vbrpeak，NH2,交換)，9.24(1H，s，NH，交換)。實(shí)施例535(3)-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2畫曱基-l，2，4-三漆甲磺酸酯，熔點(diǎn)234-236。C,以與實(shí)施例2類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3,5-二氨基-6-(3,5-二氯苯基)-l,2,4-三。秦與曱磺酸曱酯的反應(yīng)來制備。實(shí)施例545(3)-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l,2，4-三溱甲磺酸酯，熔點(diǎn)217-219。C,以與實(shí)施例2類似的方式，但是使用乙醇作為溶劑，通過3,5-二氨基-6-(3,5-二氯苯基)-l，2，4-三。秦與曱磺酸乙酯的反應(yīng)來制備。實(shí)施例555(3)-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氟乙基)-1，2，4-三溱曱磺酸酯，熔點(diǎn)212-214。C,以與實(shí)施例52類似的方式，通過在二曱基曱酰胺中2-氟乙基曱磺酸酯與3,5-二氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-1,2，4-三嗪的反應(yīng)來制備。實(shí)施例565(3)-氨基國6-(2,3,5-三氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(3，3,3-三氟丙基)-l,2,4-三噪曱磺酸酯歩驟l3，3，3-三氟丙基甲磺酸酯通過與用于實(shí)施例52步驟1的步驟類似的步驟通過3，3，3-三氟丙醇與曱磺酰氯的反應(yīng)來制備。步驟2以與實(shí)施例52類似的方式在二曱基曱酰胺中3,3,3-三氟丙基曱磺酸酯與3,5-二氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-l,2，4-三。秦的反應(yīng)得到?jīng)]有明顯的熔點(diǎn)(易吸濕的)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例575(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2,2-二氟乙基)-l,2,4-三嗪歩驟l2,2-二氟乙基三氟曱磺酸酯根據(jù)W.G.Reifenrath等人，《/.MeAC/^附.，23，985-990(1980)的步驟通過2，2-二氟乙醇和三氟曱磺酸酐(triflicanhydride)的反應(yīng)來制備。歩驟2將2，2-二氟乙基三氟曱磺酸酯(1.40g，6.5mmol)添加至3，5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-l,2,4-三溱(0.50g，2.0mmol)和二曱基曱酰胺(3.5ml)中。將溫的混合物在100。C下攪拌并加熱2h,然后使其在室溫下放置過夜。添加醚(35ml),攪拌混合物0.5h。該混合物沉淀后，將溶劑從油狀沉淀中倒出，剩余物與水(10ml)和氨水溶液(5ml,d-0.88)攪拌6h。將棕褐色固體通過過濾除去，用水(3ml)洗滌并風(fēng)干。從丙烷-2-醇中重結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.25g),呈淺棕褐色固體，熔點(diǎn)179-18rC(分解，快速加熱)。SH(500MHz,dmso-d6)4.30(2H，brt，《/=13.8Hz,NCH2)，5.6-7.0(2H，vbrpeak,NH2,交換)，6.39(1H，brt，h56Hz,CHF2)7.3-7.7(1H,vbrpeak，NH，交換)，7.41(1H，d，J二7.7Hz，芳香族H)，7.45(1H,t,J二7.7Hz，芳香族H)，7.74(1H，d，J二7.7Hz，芳香族H).生物測^式將式(I)的化合物如下測試各種活性篩查策略設(shè)計(jì)篩查策略以選擇具有合適鈉通道阻滯活性和低的副作用傾向的化合物。為此目的，將所有化合物通過初步鈉通道檢測(藜，堿誘發(fā)的["C]胍進(jìn)入大鼠的前腦突觸體的攝取)來處理，并從產(chǎn)生的濃度影響曲線計(jì)算IC5Q值。為了完成此數(shù)據(jù)，還測量選擇的化合物抑制[3H]BTX-B結(jié)合的IC50，s。之前的研究顯示取代的三嗪為雙氫葉酸還原酶(DHFR)活性的潛在抑制因子(McCullough和Bertino1971,Cashmore等人，1975，Booth等人，1987)和Sapse等人，1994)。DHFR(例如甲氨蝶呤)的抑制因子已用于治療各種癌癥(Suster等人，1978和Niculescu-Duvaz等人，1982),因?yàn)樵撁傅囊种谱饔酶蓴_細(xì)胞生長，但是因?yàn)榇擞绊?對(duì)于細(xì)胞生長)，DHFR的抑制因子也可能產(chǎn)生畸形(Skalko和Gold,1974，F(xiàn)eldcamp和Carey,1993及Buckley等人，1997)。應(yīng)發(fā)現(xiàn)為DHFR的潛在抑制因子的化合物，然后此化合物本身可能具有作為抗癌劑的潛力。幾種方法可用于測量DHFR活性的抑制，為了此研究，我們已檢測化合物抑制卩H]曱氨蝶呤的結(jié)合的效果(Myers等人，1975和Rothenberg等人，1977)。另一通常的副作用標(biāo)記為人類Ether-a-go-go相關(guān)基因(hERG)鉀通道(內(nèi)向整流，Ikr)活性的抑制，這可能是致命的，因?yàn)橥ㄟ^長QT綜合癥的發(fā)展心力衰竭。有用的初步篩查通過測量[3H]阿斯咪唑(astemizole)結(jié)合至細(xì)胞膜表達(dá)hERG的抑制來評(píng)價(jià)，以評(píng)價(jià)影響此通道的潛在性。通過測量在10pM下的抑制來測試選擇的化合物的該活性。假定抑制值位于10%和90%之間，可以計(jì)算各化合物的外推ICso。上述篩查級(jí)聯(lián)(cascade)筌別了具有合適鈉通道阻滯活性的化合物，所述化合物具有(較)低的前述副作用傾向。為了進(jìn)一步開發(fā)這些化合物，需要一些它們藥效性藥理作用的知識(shí)。鈉通道阻滯劑，例如在大鼠中中腦動(dòng)脈阻塞后降低神經(jīng)損傷和梗塞體積的西帕曲近(Sipatrigine)(Smith等人，1997)，以及苯妥英(在青光眼實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜Ｗo(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免于死亡)(Hains和Waxman,2005),顯示在神經(jīng)退化沖莫型范圍中的神經(jīng)保護(hù)功效。由于供氧失敗危及醣酵解和氧化磷酸化，缺血性損害最終導(dǎo)致電失效(神經(jīng)信號(hào))和泵失效(細(xì)胞膜電勢的復(fù)原)。這些失效(電和離子泵活性)與下降的ATP的局部濃度有關(guān)(Astrup等人1981)。因而化合物的以下效果得以顯現(xiàn)，在嚴(yán)重的新陳代謝損害后維持在大鼠海馬區(qū)的0.4mm切片中ATP的濃度(具有新陳代謝抑制因子的培養(yǎng)，碘乙酸鹽)。實(shí)驗(yàn)歩驟制備大鼠前腦突觸體和勻漿實(shí)驗(yàn)使用重175-250g的雄性Wistar大鼠的前腦(無小腦/髓質(zhì)的整個(gè)大腦)來進(jìn)行。進(jìn)行所有努力以減少使用的動(dòng)物的數(shù)48量，所有實(shí)驗(yàn)根據(jù)UKAnimals(ScientificProcedures)Act,1986和theEuropeanCommunityCouncilDirectiveof24November1986(86/609/EEC)進(jìn)行。以下通過擊昏和斷頭處死動(dòng)物，將前腦(無小腦/髓質(zhì)的整個(gè)大腦)快速地切開并轉(zhuǎn)移至含有水冷的0.25M蔗糖的稱量管中。突觸體(包含突觸體的重和輕的線粒體部分)通過轉(zhuǎn)移前腦(已知凈重)至玻璃陶工器皿中和使用特氟隆研缽的均勻化來制備，所述器皿中已添加9體積冰冷的0.25M蔗糖，所述均勻化通過設(shè)定為900rpm的BraunPotterS馬達(dá)驅(qū)動(dòng)的勻質(zhì)器8"上和下沖程"來進(jìn)行。將所得勻漿在1036xg下在4。C下離心10min，收集上清液。如上，將剩余小球在新鮮冰冷的0.25M蔗糖中再懸浮，并重復(fù)離心步驟。將上清液部分匯集并在40，000xg(平均)在4。C下離心15min,將所得小球以每毫升合適檢測緩沖液20-25mg濕重的濃度在合適的檢測緩沖液中再懸浮。勻漿通過轉(zhuǎn)移已知重量的前腦至含有9體積水冷的50mMpH7.4的HEPES緩沖液的冷卻的管中來制備。將混合物在4。C下通過設(shè)定在最大速度下的Ultra-Turrax勻質(zhì)器的3x5sec脈沖均勻化。將所得勻漿在40，000xg(平均)下在4。C下離心15min，丟棄上清液。將所得小球再懸浮在9體積新鮮冰冷的pH7.4的緩沖液中(如上)，重復(fù)離心步驟，將所得小球以每毫升檢測緩沖液20-25mg濕重的濃度在[3H]BTX-B結(jié)合緩沖液中再懸浮。「"C1胍流量和「3H1BTX-B的結(jié)合兩種檢測均使用14ml聚丙烯試驗(yàn)管進(jìn)行，向所述試驗(yàn)管中添加一定濃度范圍的測試化合物。將測試化合物溶解于DMSO中，并添加至片全測液中，以使DMSO的最大濃度不超過20/。v/v。「"C1胍流量測試化合物在以下溫育緩沖液中在30。C下預(yù)先培養(yǎng)10min:該溫育緩沖液(50mMpH7.4HEPES(用Tris堿調(diào)節(jié)至pH7.4)、130mM氯化膽堿、5.5mMD畫葡萄糖、0.8mMMgS04和5mMKC1)在0.5ml的最終體積中含有7.5mg起始凈重的組織和100pg鹽酸藜蘆堿。通過添加0.5ml["C]胍(在溫育緩沖液中1.0jiCi/ml)引發(fā)攝取，并在2.5分鐘后通過添加10ml冰冷洗滌緩沖液(在5mMpH7.4HEPES緩沖液中的163mM氯化膽堿、1.8mMCaCl2和0.8mMMgS04)終止，隨后立即使用BrandelTM細(xì)胞收集器通過WhatmanGF/C玻璃纖維過濾器真空過濾。另外將2x5m1水冷洗滌緩沖液添加至各管中，重復(fù)真空過濾步驟。將GF/C玻璃纖維過濾器轉(zhuǎn)移至微量樣品瓶(minivials),并使用BrandelTM沉積/分配體系添加4mlPicofluor"液態(tài)閃爍體。放射性使用貝克曼液體閃爍計(jì)數(shù)器測量?！?H1BTX-B的結(jié)合結(jié)合通過如下引發(fā)添加5mg起始濕重的組織至包含于在最終體積0.25ml的溫育緩沖液(見上述，但改為含有134mM氯化膽^4和lmMKC1)中的[311]BTX-B(通過測量》文射性單獨(dú)測量溫育濃度)、測試藥物和25^iga-蝎毒(scorpionvenom)。將樣品混合，在25。C下培養(yǎng)90分鐘，并通過添加5ml冰冷洗滌緩沖液(見上述)終止4全測，接著立即使用Brandel細(xì)胞收集器通過WhatmanGF/C玻璃纖維過濾器真空過濾。另外將5ml冰冷洗滌緩沖液添加至各管中，重復(fù)真空過濾步驟。將GF/C玻璃纖維過濾器轉(zhuǎn)移至微量樣品瓶，并使用BrandelTM沉積/分配體系添加4mlPicofluor"液態(tài)閃爍體。放射性使用貝克曼液體計(jì)數(shù)器測量，通過參考適當(dāng)?shù)拟鐓?shù)將cpm直接轉(zhuǎn)化為dpm。^H1曱氨蝶呤的結(jié)合所有步驟在4。C(或在冰上)進(jìn)行。將新切割的大鼠肝臟切入0.25M的水冷蔗糖中，隨后在包含15mM二硫蘇糖醇的50mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液(10ml/g組織)中均勻化(U-turrax)。將所得勻漿在47，500xg下離心20min,在使用前將上清液(通過棉絮過濾以除去脂肪塊)|&存在-80。C下(Rothenberg等人)。曱氨蝶呤結(jié)合至大鼠肝臟勻漿上清液部分的抑制基本上如Arons等人，1975所述進(jìn)行。簡要地，將化合物在室溫下，在巰基乙醇(60mM)存在下，在最終體積410(iL的50mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液中，用NADPH(480jiM)、肝臟上清液(DHFR酶)和[SH]甲氨蝶呤(50nM)溫育15分鐘。結(jié)合反應(yīng)通過添加50pl木炭懸浮液(由在50mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液中懸浮的以重量比100:4:1存在的木炭、牛血清白蛋白和葡聚糖組成)而停止。將樣品旋轉(zhuǎn)，使其放置2分鐘，將木炭通過在全速下微量離心5min來沉淀。將清晰的上清液的等分試樣轉(zhuǎn)移至含有用于使用液體閃爍光譜的放射性測量的液態(tài)閃爍體的計(jì)數(shù)瓶中。將[3H]曱氨蝶呤的特定結(jié)合確定為在200nM"冷"曱氨蝶呤存在和不存在下結(jié)合的差異。百分抑制值通過與此值的比較來計(jì)算。計(jì)算IC,n值數(shù)據(jù)作為括號(hào)中顯示的實(shí)驗(yàn)數(shù)量的平均士sem來表示。ICso值從通過根據(jù)以下方程繪制log,o濃度相對(duì)結(jié)合配體/胍攝取的放射配體置換或胍流量抑制曲線獲得y=Rmin+Rsp/{l+exp[國n(x-C)]}其中y-結(jié)合(dpm)X爿OgK)化合物濃度Rmit^下漸近線(即100%抑制)Rsp二上漸近線-Rmin(即特定結(jié)合)n二斜率(loge)以及C=IC5Q(即為抑制50%特定結(jié)合需要的濃度)海馬切片檢測以下通過擊昏和斷頭處死動(dòng)物，將前腦(無小腦/髓質(zhì)的整個(gè)大腦)快速地切開并轉(zhuǎn)移至含有冰冷的預(yù)充氣(pre-gassed)的人造腦脊液(aCSF)的容器中。將海馬快速地切割，4吏用Mcllwain組織切片機(jī)制備0.4mm切片。將切片任意地分布在50ml含有25-30ml冰冷的預(yù)放氣的aCSF的錐形燒瓶中。當(dāng)將介質(zhì)通過真空吸出除去時(shí)，將燒瓶用95%02/5%C02在連續(xù)充氣(continuedgassing)下在30。C下溫育30分鐘。添加新制的aCSF，將切片如前所述進(jìn)一步溫育30分鐘。介質(zhì)再次通過真空吸出除去，并用25ml預(yù)先升溫(30。C)的無Ca"+的aCSF代替。在連續(xù)充氣下再溫育10min之后，通過立即轉(zhuǎn)移至含有0.4ml冰冷的0.5M三氯乙酸(TCA)的各微量離心管中除去2-3片(使用Eppendorf移液管在lOOial體積中)用于測量ATP和蛋白質(zhì)。將碘乙酸鹽(25|110.4M的溶液)添加至燒瓶中，并停止充氣。正好llmin后，將3-4片切片除去，并轉(zhuǎn)移至如前所述的微量離心管中。測量ATP和蛋白質(zhì)通過超聲將單個(gè)切片破壞，并將所得勻漿在10000xg下在4"C下離心5min。將上清液倒入新管中，任何剩余的上清液通過真空吸出除去。將小球通過超聲再懸浮在0.5ml0.1MKOH中，所得懸浮液伴隨緩慢的攪拌在37。C溫育30分鐘。通過與焚光素酶試劑(購自PerkinElmer的ATPLite)混合并測量隨后在96-孔板計(jì)數(shù)器中的發(fā)光，測量在6ji1上清液中的ATP的濃度。蛋白質(zhì)濃度用牛血清白蛋白作為參考標(biāo)準(zhǔn)使用BCAtm蛋白質(zhì)檢測(穿刺)來測量。ATP濃度表示為nmoles/mg蛋白質(zhì)，和通過與1jiMTTX的效果直接比較計(jì)算的神經(jīng)保護(hù)指標(biāo)(％保護(hù))。hERG:進(jìn)行4企測以測量在10pM下化合物的效果。進(jìn)行假定結(jié)合斜率為l,對(duì)于具有10%和90%之間的抑制值的化合物，將ICso值外推。結(jié)果:表1<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>數(shù)據(jù)作為示于括號(hào)中的實(shí)驗(yàn)數(shù)量的平均ICjuM)±標(biāo)準(zhǔn)誤差呈現(xiàn)表2:化，命名和結(jié)構(gòu):<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表5:從單點(diǎn)抑制研究的和[K](hERG):[Na]通道選擇性外推的IGw，s(hERG)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表6:DHI甲氨蝶昤結(jié)合數(shù)據(jù)的總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表7:海馬切片數(shù)據(jù)的總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表8:化合物對(duì)攝取["CI胍的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>參考文獻(xiàn)McCullough,J.L.，andBertino,R.(1971)BiochemPharmacol20(3》561-74.Cashmore，A.R.，Skeel,R.T.，Makulu，D.R.，Gralla,E丄andBertino,J.R.(1975)CancerRes35(1):17-22.Booth,R.G.，Selassie,C.D.，Hansch，C.andSanti，D.V.(1987)JMedChem30(7):1218-24.Sapse,A.M.,Waltham，M.C.andBertino，J.R.(1994)CancerInvest12(5):469-76.Niculescu畫Duvaz,I.，Ciustea，G.，Stoicescu,D.，Muresan，Z.andDobre，V.(1982)Neoplasma29(1):43-52.Suster，D.C.，Tarnauceanu,E.，Botez，G.,Dobre，V.andNiculescu-Duvaz,I.(1978)JMedChem21(11):1165-7.Skalko,R.G.andGold,M.P.(1974)Teratology9(2):159-63.Felfkamp,M.andCarey,J.C.(1993)Teratology47(6):533-9.Buckley,L.M.,Bullaboy,C.A.，Leichtman,L.andMarquez,M.(1997)ArthritisRheum40(5):971-3.Rothenberg,S.P.，daCosta,M.andIqbal,M.P.(1977)CancerTreatRep61:575-84.Arons，E.，Rothenberg,S.P.,daCosta,M.，F(xiàn)ischer,C.andIqbal，M.P.(1975)CancerResearch35:2033-38.權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物用于制備在治療哺乳動(dòng)物疾病中用作鈉通道阻滯劑或抗葉酸制劑或抗瘧藥的藥物中的用途其中R1為氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-3烷基芳基、C1-3烷基-雜環(huán)基或C3-10環(huán)烷基，其任何一個(gè)任意地由鹵素、鹵代C1-6烷基、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；R2至R6獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由鹵素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；ⅤＱ趸?、氰基、硝基、芳基和烷硫基。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，用于治療癲癇、多發(fā)性硬化、青光眼和葡萄膜炎、腦損傷和腦缺血、中風(fēng)、頭部損傷、脊髓損傷、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)退行性疾病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、阿茲海默癥、帕金森病、'隄性炎癥痛、神經(jīng)病理性痛、偏頭痛、雙相障礙、妄想癥、焦慮癥和認(rèn)知障礙、精神分裂癥和三叉自主神經(jīng)性頭痛。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，用于治療哺乳動(dòng)物癌癥。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的用途，用于治療疾疾。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中R^為d.w烷基、Cw。鏈烯基、d.3烷基-芳基或Cw烷基-雜環(huán)基，其任何一個(gè)任意地由卣素、卣代d—6烷基、卣代Ci.6烷氧基、d-6其中烷基或d.6烷氧基取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的用途，其中R"選自鹵素、Cw烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由鹵素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及R3至R6獨(dú)立地選自氫、卣素、Q-6烷基、鏈歸基、炔基或烷氧基(均由卣素、鞋基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；ⅤＱ趸?、氰基、硝基、芳基和烷；?；?.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中R^為氫，R2至W獨(dú)立地選自氫、卣素、卣代烷基和卣代烷氧基。8.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中W為烷基，羥烷基，卣代烷基，雜環(huán)基-烷基，鏈烯基、酰胺基，芐基，由卣素、烷基、烷氧基、羥烷基、卣代烷基或酰胺基取代的芐基，112至116獨(dú)立地選自氬和卣素。9.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中112至116為氫，W為氫或烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的用途，其中式(I)的化合物選自5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-異丙基國l，2，4-三漆；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-正丙基國1,2，4國三溱;5_氨基_6-(2-戊氧基苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-曱基國1，2，4國三溱;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-曱基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-芐基-1,2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-乙基-1，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-異丙基-1，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-正丙基-1，2，4畫三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-異丁基-1，2，4國三漆;5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-正丁基-1，2，4國三漆；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-烯丙基-1,2,4-三"秦；5-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-曱基-1,2,4-三溱;5-氨基-6-(2，3,5-三氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-丙基-1，2,4國三漆;5-氨基-6-(2-氟-3-氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-甲基-1,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3，3，3-三氟丙基)-l，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2，4-二氯苯基)-2，3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-l，2，4-三溱；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-1，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-苯基-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-1,2,4國三嗪；5(3)-氨基-6-(2，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-曱基-l，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2,5-二氯苯基)-2,3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-乙基-l，2，4-三嗪；5(3)-氨基-6-(2,3，5-三氯苯基)-2,3(2,5)-二氫-3(5)-亞氨基-2畫乙基-l,2,4-三漆；5(3)-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氟乙基)-1,2，4_三溱;5(3)-氨基-6-(3,5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-甲基-l,2，4-三溱；5(3)-氨基-6-(3，5-二氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2隱乙基-l，2，4-三漆；5(3)-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2-氟乙基)-1,2，4-三。秦;5(3)-氨基-6-(2，3，5-三氯苯基)-2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基畫2國(3，3，3-三氟丙基)-l，2,4-三嗪；5(3)-氨基-6畫(2，3-二氯苯基)國2，3(2，5)-二氫-3(5)-亞氨基-2-(2，2-二氟乙基)-l，2，4-三嗪。11.式(I)的化合物或其鹽或溶劑合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri為Cw烷基芳基或d.3烷基-雜環(huán)基，其任意地由卣素、卣代d.6烷基、d-6烷基或d.6烷氧基(不包括未取代的千基)取代；R"選自鹵素、d.6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由鹵素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基；以及113至116獨(dú)立地選自氫、卣素、d.6烷基、鏈烯基、炔基或烷氧基(均由卣素、羥基和芳基的一個(gè)以上任意取代)、氨基、單或雙取代的氨基、鏈烯氧基、?；?、酰氧基、氰基、硝基、芳基和烷硫基。12.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的化合物，其中R^為取代的千基、哌啶基-甲基、呋喃基-曱基或蓬吩基-甲基。13.根據(jù)權(quán)利要求ll所述的化合物，其選自5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-氟苯基-曱基)-l,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-氟苯基-曱基)-l，2,4-三。秦；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-氟苯基-曱基)-l，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2',3'-氟苯基-曱基)-l，2,4-三溱；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-氯苯基-曱基)-l，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-氯苯基-曱基)-l，2，4-三"秦；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-曱基苯基-曱基)-l，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-曱氧基苯基-甲基)-l，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-甲氧基苯基-甲基H，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-甲氧基苯基-曱基)-l,2，4-三溱；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氬-3-亞氨基-2-(2'-氯苯基-甲基)-l，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-三氟甲基苯基-曱基)-l，2，4-三溱；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2，3-二氫-3-亞氨基-2-(3'-三氟甲基苯基-甲基)-l，2,4-三溱；5畫氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(4'-三氟曱基苯基-曱基)-l，2，4-三嗪；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(2'-氟-3'-三氟甲基苯基-甲基)-l，2，4-三。秦；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3-噻吩基-曱基)-l,2,4-三嗪；5-氨基-6-(2，3-二氯苯基)-2,3-二氫-3-亞氨基-2-(3-呋喃基-曱基)-l,2，4-三嗪；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氬-3-亞氨基-2-(N-叔丁氧羰基-哌啶-4-基-甲基)-l，2,4-三嗪；5-氨基-6-(2,3-二氯苯基)-2，3-二氬-3-亞氨基-2-(哌啶-4-基-曱基)-l，2，4-三嗪。全文摘要式(1)的化合物，特別是當(dāng)R¹為任意取代的烷基、芳烷基或雜環(huán)基-烷基時(shí)，顯示具有作為鈉通道阻滯劑或作為抗葉酸制劑的活性。公開了當(dāng)R¹為芳烷基或雜環(huán)基-烷基時(shí)的一些新化合物。文檔編號(hào)A61P35/00GK101516377SQ200780034119公開日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月13日發(fā)明者保羅·巴勒克拉夫,勞倫斯·哈比格,邁克爾·里奇,迪特·里德爾申請(qǐng)人:格林威治大學(xué)