專利名稱：：晶體抗真菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本主題涉及(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的新的晶體形式、包括這些晶體形式的藥物組合物、使用這些晶體形式來(lái)治療和/或預(yù)防各種微生物的和/或真菌的感染或病癥的方法以及用于獲得這些晶體形式的工藝。具體地，本主題涉及(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的具體的晶體形式I、II、III、IV、V和VI。
背景技術(shù)：
：美國(guó)專利第5，807，854號(hào)公開(kāi)了下式I的各種新的抗真菌化合物、制備這些化合物的方法、包括這些化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防動(dòng)物中的真菌感染中的用途落在此種類內(nèi)的特別示例性的化合物之一是阿巴康唑(albaconazole)，其還具有化學(xué)名稱(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。然而，這項(xiàng)專利并沒(méi)有公開(kāi)、涉及或甚至暗示得到式I化合物的具體的晶體形式的好處。為了制備用于根據(jù)美國(guó)和國(guó)際衛(wèi)生注冊(cè)組織(internationalhealthregistrationauthorities)的嚴(yán)格的衛(wèi)生注冊(cè)要求，例如美國(guó)食品與藥品管理局的良好操作規(guī)范("GMP")的要求，施用至哺乳動(dòng)物的包括(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的藥物組合物，存在生產(chǎn)盡可能純的形式、特別是具有恒定的和一致的物理性質(zhì)的形式的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的需求。
發(fā)明內(nèi)容因此，本主題提供由式II表示的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-OH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的各種晶體形式.-II先前已知此化合物以非晶態(tài)(amorphousform)存在?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到該化合物可以作為目前確定的六種晶體形式中的一種存在。因此，本文涵蓋了此化合物的晶體形式，例如基本上無(wú)化合物的非晶態(tài)和任何殘留溶劑的純的晶體形式。在這方面，本文涵蓋了(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式I、II、III、IV、V和VI的每一種的基本上純的晶體形式。在這方面，本主題的優(yōu)選的實(shí)施方案涉及(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式，其包括(1R,2R)-7-氯-3畫(huà)[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和有機(jī)溶劑的反應(yīng)產(chǎn)物。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式，其包括在水的存在下(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和有機(jī)溶劑的反應(yīng)產(chǎn)物。本主題的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式，其選自由形式I、形式II、形式ni、形式IV、形式V和形式VI組成的組。本主題的還另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及藥物組合物，其包括抗微生物上或抗真菌上有效量的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3曙(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體。晶體形式III、形式IV或形式VI在這方面是特別優(yōu)選的。本主題的還又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的微生物感染和/或真菌感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4國(guó)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。晶體形式III、形式IV或形式VI在這方面是特別優(yōu)選的。本主題的還又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的恰加斯病(ChagasDisease)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。晶體形式III、形式IV或形式VIii在這方面是特別優(yōu)選的。在還另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I或II的工藝，所述工藝包括使用超臨界C02結(jié)晶條件從(1R,2R)畫(huà)7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)結(jié)晶(1R，2R)-7-氯陽(yáng)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I或II。本主題的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式m的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)添加到選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中，以形成溶液或懸浮液；以及從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III。此外，本主題的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)曙2-羥基陽(yáng)1國(guó)甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中，以形成溶液；結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III;以及干燥所述(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III。在這方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解于溶劑中的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R，2R)-7-氯國(guó)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。然而，(1R,2R)-7陽(yáng)氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這些目的。本主題的仍另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括將(1R,2R)-7-氯誦3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇中，以形成溶液或懸浮液；結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III;以及干燥所述(111,210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(舊-1，2，4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的工藝，所述工藝包括在40。C和75。/。HR下儲(chǔ)存(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)達(dá)3個(gè)月;在儲(chǔ)存期間將所述非晶態(tài)的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮中的一些轉(zhuǎn)變成(1R,2R)畫(huà)7-氯畫(huà)3畫(huà)[2-(2,4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV;以及得到所述(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在乙醇中，以形成溶液；將所述溶液添加到水中以形成懸浮液；攪拌所述懸浮液超過(guò)30分鐘；得到(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV;以及分離所述(111,210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。在這方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解于溶劑中的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R，2R)-7-氯畫(huà)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l畫(huà)甲基-3陽(yáng)(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)或形式III。然而，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這些目的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)曙2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在乙酸乙酯中，以形成溶液；將己烷添加到所述溶液中；可選地將乙醚添加到所述溶液中；結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3誦[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H畫(huà)1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹挫啉-4(3H)-酮的晶體形式V;以及分離所述(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V。在這方面特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解于溶劑中的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R，2R)-7陽(yáng)氯-3曙[2國(guó)(2,4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基陽(yáng)1陽(yáng)甲基畫(huà)3-(1H-1，2，4隱三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。然而，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這些目的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括在含水乙醇溶劑中形成(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基陽(yáng)3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI;以及分離所述(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在一個(gè)實(shí)施方案中，本主題涉及在某些有機(jī)溶劑和水中制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體的一水合物形式的工藝。此(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的一水合物形式也可以稱為(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本主題涉及在某些有機(jī)溶劑和水中制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基畫(huà)3畫(huà)(lH-l，2，4-三唑l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI的工藝。在本主題的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI包括(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和有機(jī)溶劑以及水的反應(yīng)產(chǎn)物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是極性溶劑。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，極性溶劑是丙酮或醇。在這方面的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，醇選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)匿7-氯-3-[2-(2，4畫(huà)二氟苯基)陽(yáng)2-羥基-l-甲基隱3-(1H-l，2，4-三唑陽(yáng)l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI包括(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)畫(huà)酮和乙醇以及水的反應(yīng)產(chǎn)物。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式包括(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的一水合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括在含水溶劑和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機(jī)溶劑中形成(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑_1_基)丙基]喹唑啉_4(3H)-酮的溶液或懸浮液；16從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI;以及分離所述(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括將(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基隱1-甲基-3-(1H誦1,2,4-三唑小基)丙基]喹唑啉_4(3H)-酮添加到乙醇水溶液中，以形成溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI;以及分離所述(111，210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯畫(huà)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基誦3畫(huà)(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇中，以形成混合物；將所述混合物添加到水中以形成溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI;以及分離所述(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。在這方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于形成所述混合物或所述溶液或懸浮液的(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R,2R)陽(yáng)7-氯陽(yáng)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)、形式III、形式IV、形式V或其組合。然而，(1R,2R)-7-氯-3-[2陽(yáng)(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這些目的。圖1呈現(xiàn)(111，210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖2呈現(xiàn)(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2,4-三唑_1_基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I的特征紅外(IR)光譜。圖3呈現(xiàn)(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I的特征差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。圖4呈現(xiàn)(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4GH)-酮的晶體形式II的特征XRPD圖譜。圖5呈現(xiàn)(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4國(guó)三唑_1_基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II的特征IR光譜。圖6呈現(xiàn)(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1&1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II的特征DSC熱分析圖。圖7呈現(xiàn)(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的特征XRPD圖譜。圖8呈現(xiàn)(1仗,210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式m的特征IR光譜。圖9呈現(xiàn)(111,211)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的特征DSC熱分析圖。圖10呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯畫(huà)3腸[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的特征XRPD圖譜。圖11呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的特征IR光譜。圖12呈現(xiàn)(1R,2R)-7誦氯-3畫(huà)[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的特征DSC熱分析圖。圖13呈現(xiàn)(1R,2R)腸7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V的特征XRPD圖譜。圖14呈現(xiàn)(1R，2R)誦7國(guó)氯-3誦[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V的特征IR光譜。圖15呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V的特征DSC熱分析圖。圖16呈現(xiàn)(1R,2R)-7畫(huà)氯-3曙[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的特征XRPD圖譜。圖17a-c呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3國(guó)(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的特征IR光譜。圖17a的完全I(xiàn)R光譜在圖17b、圖17c和圖17d中以更高的分辨率顯示，以示出特征峰。圖18a陽(yáng)c呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯畫(huà)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的三個(gè)特征DSC熱分析圖。圖19呈現(xiàn)(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的ORTEP圖。原子由50%概率的各向異性橢圓體來(lái)表示。圖20呈現(xiàn)沿著"晶軸觀察的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的堆積圖(packingdiagram)。為了清晰省去了氫原子。圖21呈現(xiàn)沿著6晶軸觀察的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的堆積圖。為了清晰省去了氫原子。圖22呈現(xiàn)沿著c晶軸觀察的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的堆積圖。為了清晰省去了氫原子。圖23呈現(xiàn)沿著"晶軸觀察的(1R，2R)-7-氯-3-[2腸(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l曙甲基-3畫(huà)(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的堆積圖且氫鍵合(hydrogenbonding)用虛線表示。(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和水分子的相鄰分子之間的氫鍵合產(chǎn)生三維網(wǎng)絡(luò)。水分子存在于與fl晶軸平行的通道中。具體實(shí)施方式定義如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"施用(administering)"、"施用(administration)"和類似術(shù)語(yǔ)指在健康治療實(shí)踐或化妝品實(shí)踐中以提供治療作用這樣的方式將組合物遞送至受治療者的任何方法。如本文使用的短語(yǔ)"含水溶劑"指例如水或包含水的溶劑。其它溶解的組分可以少量地存在，例如，諸如鹽、緩沖劑和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解的其它組分將可選地存在于水溶液中。如本文使用的短語(yǔ)"晶體形式"指由于晶格中的分子的次序而具有不同物理性質(zhì)的同一分子的晶體。因此，在此使用的短語(yǔ)"晶體形式"意指單一分子實(shí)體的不同的晶體形式、多晶型、假多晶型(pseudopolymorphs)和溶劑化物形式。單一化合物的不同晶體形式可以具有彼此不同的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)、電性質(zhì)、熱力學(xué)性質(zhì)和/或生物學(xué)性質(zhì)。由晶體形式顯示的物理性質(zhì)的不同影響藥學(xué)參數(shù)，所述藥學(xué)參數(shù)例如儲(chǔ)存穩(wěn)定性、可壓縮性、密度(在制劑和產(chǎn)品制造上是重要的)、溶解速率(確定生物利用度的重要因素)、溶解度、熔點(diǎn)、化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、粉末流動(dòng)性、致密度和顆粒形態(tài)。單個(gè)化合物的每個(gè)單獨(dú)的晶體形式將顯示出一致的化學(xué)性質(zhì)、物理性質(zhì)、機(jī)械性質(zhì)、電性質(zhì)、熱力學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)。如本文使用的短語(yǔ)"衍生物"指特定化合物或分子的任何水合物、溶劑化物、鹽、外消旋體、異構(gòu)體、對(duì)映體、前藥、代謝物、酯或其它類似物或衍生物。術(shù)語(yǔ)"衍生物"也可以意指對(duì)所公開(kāi)化合物的變更，包括但不限于，所公開(kāi)化合物的水解、還原或氧化產(chǎn)物。水解、還原和氧化反應(yīng)在本領(lǐng)域是已知的。穩(wěn)定性上的差異可以起因于化學(xué)反應(yīng)性的變化(如，有差異的氧化作用，以致于劑型在包括一種晶體形式時(shí)比在包括另一種晶體形式時(shí)脫色更快)或力學(xué)變化(如，由于動(dòng)力學(xué)上有利的晶體形式轉(zhuǎn)變成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的晶體形式，在儲(chǔ)存時(shí)片劑破碎)或兩者(如，一種晶體形式的片劑在高濕度下更易于分解)。由于溶解度/溶出度的差異，一些晶體形式的轉(zhuǎn)變影響效力和/或毒性。另外，晶體的物理性質(zhì)在加工中可能是重要的；例如，一種晶體形式可能更傾向于形成溶劑化物或可能難于過(guò)濾和洗滌以使不含雜質(zhì)(即，一種晶體形式相對(duì)于另一種晶體形式之間的顆粒形狀和粒度分布可能是不同的)。如本文使用的，活性劑或活性成分、或藥學(xué)上的活性劑或活性成分的短語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"在本文為同義詞，指一旦施用就足以具有治療作用的藥學(xué)上的活性劑的量。藥學(xué)上的活性劑的治療有效量可以、將、或期望引起癥狀的減輕。藥學(xué)上的活性劑的有效量將隨待治療的特定的病況或諸病況、病況的嚴(yán)重性、治療的持續(xù)時(shí)間、待使用的組合物的具體組分和類似因素而變化。如本文使用的，短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指具有與未改性的化合物一樣的活性且既非生物學(xué)上也非其它方式上不合需要的某成分的鹽。鹽可以由例如有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成。合適的酸的非限制性例子包括乙酸、乙酰水楊酸、己二酸、褐藻酸、抗壞血酸、天冬氨酸、苯甲酸、苯磺酸、bisulfic酸(bisulficacid)、硼酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、碳酸、檸檬酸、環(huán)戊烷丙酸、二葡萄糖酸(digluconicacid)、十二烷基硫酸(dodecylsulficacid)、乙磺酸、甲酸、富馬酸、甘油酸、甘油磷酸、甘氨酸、葡庚糖酸(glucoheptanoicacid)、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、乙醇酸、半硫酸(hemisulficacid)、庚酸、己酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙22二酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸(naphthylanesulfonicacid)、萘酸(naphthylicadd)、煙酸、亞硝酸、草酸、壬酸(pelargonic)、磷酸、丙酸、糖精、水楊酸、山梨酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、硫氰酸、巰基乙酸、硫代硫酸、對(duì)甲苯磺酸(tosylicacid)、十一碳烯酸、以及天然地和合成地衍生的氨基酸。如果使用有機(jī)堿，那么優(yōu)選使用低揮發(fā)性堿(poorlyvolatilebase)，例如低分子量的鏈烷醇胺，如乙醇胺、二乙醇胺、N-乙基乙醇胺、N-甲基二乙醇胺、三乙醇胺、二乙基乙醇胺、2-氨基-2-甲基-正丙醇、二甲基氨基丙醇、2-氮基-2-甲基丙二醇和三異丙醇胺。在這方面，特別優(yōu)選乙醇胺?？梢蕴峒暗倪M(jìn)一步低揮發(fā)性堿是例如乙二胺、六亞甲基二胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、環(huán)己胺、三丁胺、十二胺、N,N-二甲基十二胺、硬脂胺、油胺、芐胺、二芐胺、N-乙基芐胺、二甲基硬脂胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌嗪、4-甲基環(huán)己胺和N-羥基乙基嗎啉。也可以使用諸如氫氧化三甲基芐銨、氫氧化四甲銨或氫氧化四乙銨的氫氧化季銨的鹽，正如可以使用胍及其衍生物尤其是其烷基化產(chǎn)物一樣。然而，使用如形成鹽的試劑，例如諸如甲胺、乙胺或三乙胺的低分子量的烷基胺也是可能的。根據(jù)本主題使用的作為組分的合適的鹽也是那些具有無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的鹽，例如堿金屬鹽尤其是鈉鹽、鉀鹽或銨鹽；堿土金屬鹽例如尤其是鎂鹽或鈣鹽；以及具有二價(jià)或四價(jià)的陽(yáng)離子的鹽例如鋅鹽、鋁鹽或鋯鹽。也涵蓋具有有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽；甲基-D-葡糖胺；以及具有例如精氨酸、賴氨酸等等的氨基酸的鹽。并且，可以用例如低級(jí)鹵代烷的試劑使堿性含氮基團(tuán)季銨化，所述低級(jí)鹵代垸如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基(steaiyl)的氯化物、溴化物和碘化物；哮喘用鹵化物(asthmahalide)，如芐基溴和苯乙基溴化物；等等。由此獲得水或油溶的或可分散的產(chǎn)物。如在本文使用的短語(yǔ)"反應(yīng)產(chǎn)物"指從本文所述的工藝獲得的任何晶體形式，包括但不限于，這些晶體形式的脫水物(anhydrates)、水合物、多晶型體、溶劑化物、N-氧化物和/或鹽。如在本文使用的短語(yǔ)"基本上純的"指基本上無(wú)所有其它晶體形式以及該晶體形式的降解產(chǎn)物、非晶態(tài)和任何殘留溶劑的單個(gè)晶體形式，且除非另有說(shuō)明，所述單個(gè)晶體形式以％重量基準(zhǔn)計(jì)是至少85%純的。優(yōu)選地，該晶體形式具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)至少90%的純度。更優(yōu)選地，該晶體形式具有以%重量基準(zhǔn)計(jì)至少93%的純度。還更優(yōu)選地，該晶體形式具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)至少95%的純度。甚至還更優(yōu)選地，該晶體形式具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)至少97%的純度。如在本文使用的術(shù)語(yǔ)"治療"指對(duì)有機(jī)體的生物活性、功能、健康或病況產(chǎn)生效果的過(guò)程，在有機(jī)體中以與有機(jī)體的一般健康和良好狀態(tài)一致的方式保持、提高、減少或應(yīng)用這樣的活性。如在本文使用的其它術(shù)語(yǔ)意指由其在本領(lǐng)域眾所周知的含義來(lái)定義。(1R,2R)-7誦氯-3-『2-(2,4-二氟苯基)誦2-羥基陽(yáng)1-甲基-3-(1H誦l,2,4-三唑-l-基)丙基l喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式目前已確定化合物(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的六種不同的晶體形式:晶體形式I、II、III、IV、V和VI。這些不同的晶體形式中，最優(yōu)選的晶體形式相比于其他晶體形式或非晶態(tài)，將提供具有最低的雜質(zhì)含量、最一致的產(chǎn)品質(zhì)量、最一致的物理性質(zhì)和最長(zhǎng)期的穩(wěn)定性的抗真菌藥、抗微生物藥，所述物理性質(zhì)包括顏色、溶解速率和易于處理。因此，本主題涉及確定、得到和純化(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的各種24晶體形式的方法。這些晶體形式，即形式I-VI，確定為六種不同的晶體形式。在結(jié)晶研究期間產(chǎn)生的這些晶體形式的某些物理特性如下-形式I:通常通過(guò)使用超臨界C02結(jié)晶條件使非晶態(tài)結(jié)晶得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和特征DSC圖。形式II:通常通過(guò)使用超臨界C02結(jié)晶條件使非晶態(tài)結(jié)晶得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和特征DSC圖。形式III:通常在標(biāo)準(zhǔn)結(jié)晶條件下使用諸如乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合的各種溶劑得到。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約99°。起始的強(qiáng)吸熱峰的DSC圖。在30°C/65%RH和25°C/60%RH下儲(chǔ)存6個(gè)月后，沒(méi)有檢測(cè)到形式III的降解產(chǎn)物。形式IV:通常通過(guò)首先將任何形式溶解于乙醇中，然后將此溶液懸浮于水中并攪拌一定的時(shí)間量來(lái)得到。這種形式也可以在(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)或形式ni或形式VI儲(chǔ)存延長(zhǎng)的時(shí)段后例如在40'C和75%RH下儲(chǔ)存3個(gè)月后直接從其得到，這樣一些但并非全部的初始形式轉(zhuǎn)變?yōu)樾问絀V。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約12rC起始的強(qiáng)吸熱峰的DSC圖。形式V:通常在標(biāo)準(zhǔn)結(jié)晶條件下，通常通過(guò)首先將非晶態(tài)溶解于乙酸乙酯中，然后將己垸添加到此溶液中來(lái)得到。然后可以可選擇地添加乙醚。這種形式顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約108"C起始的強(qiáng)吸熱峰的DSC圖。形式V可以最好地表征為包括按重量計(jì)約2%和約7%之間的乙酸乙酯和按重量計(jì)約0.5%到約2.5%己烷的晶相。形式VI:通常通過(guò)使(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在乙醇水溶液中漿化或通過(guò)緩慢地冷卻加入晶種的飽和的乙醇水溶液得到。當(dāng)漿料包括(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何其他形式，例如諸如非晶態(tài)、形式III、形式IV、形式V或其組合時(shí)，可以得到這種形式VI。在45。C下、在乙醇-水(1:9)中3小時(shí)后指明形式III漿料完全轉(zhuǎn)化為形式VI。優(yōu)選高的水分活度用于制備形式VI以確保不產(chǎn)生形式III和/或形式V。這種形式VI顯示了特征XRPD圖譜、特征IR光譜和具有在約102'C到108。C范圍內(nèi)的強(qiáng)吸熱峰的DSC圖。形式VI可以最好表征為不吸濕的一水合物。純度本主題涵蓋(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的和/或離析出來(lái)的晶體形式I、II、III、IV、V禾卩/或VI。在這方面，本主題涵蓋這些晶體形式中的每一種，除非本文另有說(shuō)明，其以重量％基準(zhǔn)計(jì)，基本上無(wú)非晶態(tài)和任何殘留溶劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，除非本文另有說(shuō)明，本主題特別涵蓋不含任何殘留溶劑的這些晶體形式中的每一種。雖然如上所述，本文所涵蓋的晶體形式可以是以水合的形式并因此可以包括某些量的水。在這方面優(yōu)選的實(shí)施方案中，晶體形式可以形成為包括約10%或更少的水的水合物。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋進(jìn)一步基本上無(wú)其他晶體形式的這些晶體形式中的每一種。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有如以％重量基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的不同的晶體形式或非晶態(tài)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有如通過(guò)X射線粉末衍射確定的至少90%的純度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑。在又另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI在約25'C和60%HR下穩(wěn)定貯藏至少6個(gè)月。例如，本主題涵蓋(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài);(1R，2R)-7陽(yáng)氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)；(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹哇啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)；(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R，2R)-7-氯畫(huà)3畫(huà)[2-(2,4-二氟苯基)隱2-羥基-1-甲基陽(yáng)3-(lH-l，2,4-三唑畫(huà)l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)；(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉誦4(3H)-酮的非晶態(tài);以及(1R，2R)-7-氯-3-[2誦(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯鄰誦(2,4-二氟苯基)-2畫(huà)羥基-1-甲基畫(huà)3國(guó)(1H-1，2，4-三唑-1畫(huà)基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。因此，本主題涵蓋具有如通過(guò)X射線粉末衍射確定的至少90%的純度的這些晶體形式中的每一種。在一個(gè)可選的例子中，本主題進(jìn)一步涵蓋(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I，其還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II、III、IV、V或VI;(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II，其還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(111，211)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、III、IV、V或VI;(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III，其還具有如以重量°/?；鶞?zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、IV、V或VI;(1R，2R)-7陽(yáng)氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2國(guó)羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV，其還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、28III、V或VI;(111,210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(11^1,2，4-三唑_1_基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V，其還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV或VI;以及(1R，2R)-7誦氯陽(yáng)3-[2國(guó)(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI，其還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約10%的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV或V。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約7%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)，或具有如通過(guò)X射線粉末衍射確定的93%的純度。在這方面的一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題可以進(jìn)一步涵蓋還具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約7%的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的其它晶體形式的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2畫(huà)羥基陽(yáng)1國(guó)甲基-3畫(huà)(1H-l，2,4-三唑-l畫(huà)基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種，其具有如以重量％基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約5%的任何殘留溶劑和(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)，或具有如通過(guò)X射線粉末衍射確定的95%的純度。在這方面的一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題可以進(jìn)一步涵蓋還具有如以重量%基準(zhǔn)確定的、按重量計(jì)小于約5%的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的其它晶體形式的OR,2R)-7-氯-3隱[2-(2,4畫(huà)二氟苯基)國(guó)2國(guó)羥基畫(huà)1腸甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋具有按重量計(jì)小于約10%的任何殘留溶劑的(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(m-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種。在這方面的一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋具有按重量計(jì)小于7%，更優(yōu)選小于5%的任何殘留溶劑的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)酮的晶體形式I、II、III、IV和V中的每一種。在這方面的另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋具有按重量計(jì)小于7%，更優(yōu)選小于5%的任何殘留溶劑的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，不含殘留溶劑的晶體形式是晶體形式VI。雖然如上所述，本文所涵蓋的形式VI是一水合的形式并因此包括某些量的水。在這方面的優(yōu)選的實(shí)施方案中，形式VI是包括約4n/。的水的一水合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約2.72、3.74、4.08、4.11、4.15、4.17、5.31、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.80、9.01、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.61、11.66、11.7、12.1、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.06、13.09、13.15、13.21、13.29、13.3、13.34、13.62、13.64、14.11、14.33、14.34、14.41、14.42、14.43、14.5、14.52、14.68、14.89、14.93、14.98、15.0、15.09、15.43、15.57、15.7、15.74、15.93、15.95、16,0、16.35、16.6、16,68、16.74、16.77、16.90、16.98、17.0、17.21、17.27、17.3、17.4、17.49、17.56、17.57、17.63、17.71、17.91、18.25、,18.66、18.74、18,79、18.8、18.82、18.86、18.9、19.2、19.30、19.32、19.37、19.7、20.36、20.43、20.85、20.88、21.08、21.1、21.47、21.78、21.79、21.88、22.12、22.27、22.3、22.31、22.49、22.62、22.82、22.88、23.20、23.58、23.64、23.82、23.84、23.86、23.9、24.2、24.26、24.63、24.78、24.8、25.02、25.11、25.2、25.3、25.32、25.7、25.95、26、26.03、26.2、26.65、26.7、26.74、26.77、26.83、26.86、27.04、27.12、27.21、27.25、27,35、27.44、27.6、28.00、28.43、28.5、28.57、28.6、28.74、28,9、28.96、28.98、29.05、29.11、29.16、29.3、29.38、29.41、29.7、29.81、29.97、30.0、30.07、30.13、30.14、30.5、30.73、30.75、30.8、30.91、30.98、31.3、31.35、31.35、31.58、31.78、32.05、32.36、32.41、33.3、33.48、33.61、33,63、33.7、33,9、34.3、34.35、34.62、34.94、35.0、35.5、36,5、36.7、37.4、39.5、45.28、46.1、48.87和55.02+/-0.2處的那些29位置組成的組的至少一個(gè)，更優(yōu)選至少3個(gè)，最優(yōu)選至少5個(gè)2e位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基小甲基_3-(m-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜包括選自由在約4.08、4.11、4.15、4.17、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.8、9.39、9.61、10.1、11,16、11.25、11.29、11.35、11.4、11.47、11.66、11.7、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.09、13.15、13.29、13.62、13.64、14.34、14.41、14.42、14.5、14.89、14.98、15.57、15.95、16.0、16.74、16.77、16.9、17.49、17.56、17.57、17.63、18.66、18.74、18.79、18.86、18.9、20.85、21.08、21.2、21.2、21.2、23.82、23.84、23.86、24.78、24.8、25.3、25.11、25.2、25.32、25.7、26.65、26.83、27.04、27.12、27.35、27.44和30.13+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)，更優(yōu)選至少3個(gè)，最優(yōu)選至少5個(gè)2e位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1723.8、1677.0、1676.0、1673.3、1671.0、1607、1601,0、1600.0、1599.0、1557.5、1555、1503,3、1501.2、1499.4、1498.8、1498.3、1468、1462.7、1462.6、1462.3、1462.2、1404.1、1403,9、1403.0、1402.4、1400、1361、1319.8、1319.4、1318.4、1318.2、1318.0、1316、1280、1274.4、1273.9、1272.5、1272.4、1254.9、1254.6、1254.1、1253.7、1253.0、1218、1210.2、1170.2、1170,0、1169.9、1165、1139.1、1139.0、1138.7、1138.0、1137.7、1102.7、1102.1、1102、1101.8、1101.6、1062.2、1061.8、1061.4、1060.7、1060.2、1016.4、1014、976、967.4、967.2、967.0、966.7、938、933.5、932.8、932.7、932.6、902.8、902.7、902.4、902.0、857.4、857.2、855.5、845.0、801.5、801.4、801.3、801.3、亂2、785.9、785.8、785.1、783.6、782.9、760、698、694,0、693.9、693.8、693.5、677.9、677.7、677.2、32665.4、665.1、664.9、664.1、663.6、631.8、631.7、630.7、630.2、630.1、533.4、532.7和411.6cm—1處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基一1_甲基_3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式表征為具有含有上面所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少兩個(gè)的紅外光譜。在又一個(gè)實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式表征為具有含有上述所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少三個(gè)的紅外光譜。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式表征為具有含有上述所確定的特征紅外光譜峰位置中的至少四個(gè)的紅外光譜。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(A)在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2處的29位置;(B)在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2處的20位置；(C)在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11,47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2處的26位置；(D)在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/-0.2處的20位置;(E)在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2處的26位置；以及(F)在約2U、24.8和25.7+A0.2處的2e位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.21、13.62、14.43、14,93、15.7、16.74、17.3、17.57、18.79、20.88、21.88、22.62、23.64、23.82、25.2、26.77、27.21、28.57、29.16、29.97、30.75、31.35、45.28、48.87和55.02+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式I具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1673.3、1600.0、1557.5、1501.2、1462.7、1403.9、1319.4、1273.9、1254.6、1139.0、1101.8、1061.8、967.2、902.7、801.3、783.6、664.1和630.1cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-UH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式II具有特征X射線粉末衍射()圖譜，該特征X射線粉末衍射圖譜可以包括選自由在約2.72、5.31、6,35、7.98、8.37、9.01、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、15.93、16.77、17.56、17.91、18.86、19.37、21.08、21.78、22.31、22.82、23.84、25.32、26、26.83、27.35、28.5、28.96、29.38、30.14、31.58、32.41、33.63、34.94和46.1+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)2e位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基小甲基_3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式II具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14.98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)26位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式II具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式n具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.8、1462.3、1318.2、1272.4、1253.0、1170.2、1137.7、1102.0、1060.7、967.0、932.6、902.0、857.2、801.3、785.1、693.5、664.9和630.7cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式III具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、14.33、14.68、14.89、15.57、16.35、16.68、17.27、17.63、18.66、19.32、20.85、22.12、22.49、23.58、24.63、25.02、26.65、27.12、28.74、29.11、29.81、31.35和33.48+/-0.2處的那些26位置組成的組的至少一個(gè)2e位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基小甲基_3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式III具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2處的那些2e位置組成的組的至少一個(gè)2e位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式III具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式III具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1677.0、1600.0、1557.5、1498.3、1462.6、1403.0、1318.4、1272.5、1254.1、1170.0、1138.7、1101.6、1060.2、1016.4、966.7、932.7、902.4、855.5、801.5、785.8、694.0、677.9、665.4、631.7、532.7和411.6cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式IV具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約3.74、4.15、7.5、8,33、9.61、11.16、11.61、12.49、13.29、13.64、14.41、15.43、15.74、16.90、17.71、18.25、18.74、19.30、20.43、21.78、23.20、24.26、24.78、25.11、26.03、26.86、27.25、28.00、29.05、30.07、30.91和32.05+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)2e位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式IV具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式IV具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式IV具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1671.0、1601.0、1557.5、1503.3、1462.7、1404.1、1319.8、1274.4、1254.9、1210.2、1139.1、1102.1、1062.2、967.4、933.5、902.8、845.0、801.4、782.9、693.8、677.7、663.6和630.2cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式V具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、13.06、13.34、14.11、14.34、14.52、14.89、15.09、15.95、16.74、16.98、17.21、17.49、17.91、18.82、18.9、20.36、21.1、21.47、21,79、22.27、22.88、23.86、25.3、25.95、26.2、26.74、27.04、27.44、28.43、28.98、29.41、30.13、30.73、30.98、31.78、32.36、33.61、33.9、34.35和34.62+/-0.2處的那些29位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式V具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式V具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式v具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1723.8、1676.0、1599.0、1557.5、1499.4、1462.2、1402.4、1318.0、1272.4、1253.7、1169.9、1138.0、1102.7、1061.4、967.2、932.8、902.0、857.4、801.2、785.9、693.9、677.2、665.1、631.8和533.4cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約10.1、12.1、13.3、14.5、15.0、16.0、16.6、17.0、17.4、18,8、19.2、19.7、21.1、22.3、23.9、24.2、24.8、25.7、26.7、27.6、28.6、28.9、29.3、29.7、30.0、30.5、30.8、31.3、33.3、33.7、34.3、35.0、35.5、36.5、36.7、37.4和39.5+/-0.2處的那些20位置組成的組38的至少一個(gè)2e位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式vi具有上述所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有上述所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，該特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜可以包括選自由在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的那些26位置組成的組的至少一個(gè)20位置。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7陽(yáng)氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基-1-甲基畫(huà)3-(1H-1，2,4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(Fl)在約IO.I、14.5、16,0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的20位置；(F2)在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的20位置；(F3)在約2U、24.8和25.7+/-0.2處的20位置；以及(F4)在約10.1+/-0.2處的20位置。在一個(gè)實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式VI具有紅外光譜圖，該紅外光譜圖可以包括選自由在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm"處的那些光譜線位置組成的組的至少一個(gè)光譜線位置。在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有在本文所公開(kāi)的實(shí)施方案的任一個(gè)中所確定的XRPD峰中的兩個(gè)或更多個(gè)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有在本文所公開(kāi)的實(shí)施方案的任一個(gè)中所確定的XRPD峰中的三個(gè)或更多個(gè)。在仍進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述晶體形式具有在本文所公開(kāi)的實(shí)施方案的任一個(gè)中所確定的XRPD峰中的四個(gè)或更多個(gè)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-OH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式的特征在于下列性質(zhì)中的至少一個(gè)X射線粉末衍射圖譜，其基本上類似于在選自由圖l、圖4、圖7、圖10、圖13和圖16組成的組的圖中所呈現(xiàn)的X射線粉末衍射圖譜；差示掃描量熱法熱分析圖，其基本上類似于在選自由圖3、圖6、圖9、圖12、圖15、圖18a、圖18b和圖18c組成的組的圖中所呈現(xiàn)的差示掃描量熱法熱分析圖；或紅外光譜，其基本上類似于在選自由圖17a、圖17b、圖17c和圖17d組成的組的圖中所呈現(xiàn)的紅外光譜。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3_(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式的特征在于下列性質(zhì)中的至少一個(gè)差示掃描量熱法熱分析圖，其顯示在約102'C的大的吸熱作用且具有在約87X:的起始溫度；或紅外光譜，其具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm"處的特征紅外光譜峰位置。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式表征為具有含有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm"處的特征紅外光譜峰位置中的至少兩個(gè)的紅外光譜。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式表征為具有含有特征紅外光譜峰位置中的至少三個(gè)的紅外光譜。在又另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基本上純的晶體形式表征為具有含有特征紅外光譜峰位置中的至少四個(gè)的紅外光譜。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI具有在約21.1、24.8和25.7+/-0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2e位置。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體40形式VI具有在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的特征乂射線粉末衍射(XRPD)20位置。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI具有在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的特征乂射線粉末衍射(XRPD)29位置。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI具有在約10.1+/-0.2處的特征X射線粉末衍射(XRPD)2e位置。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)-7陽(yáng)氯畫(huà)3-[2-(2,4畫(huà)二氟苯基)誦2-羥基-l-甲基-3畫(huà)(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的特征在于下列性質(zhì)中的至少一個(gè)X射線粉末衍射圖譜，其基本上類似于在圖16中所呈現(xiàn)的X射線粉末衍射圖譜；差示掃描量熱法熱分析圖，其基本上類似于在圖18a、圖18b或圖18c中所呈現(xiàn)的差示掃描量熱法熱分析圖；或紅外光譜，其基本上類似于在圖17a、圖17b或圖17c中所呈現(xiàn)的紅外光譜。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4畫(huà)二氟苯基)-2畫(huà)羥基腸1-甲基-3國(guó)(lH-l,2,4-三唑畫(huà)l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖，其顯示由于熔化而在約102。C到108。C的范圍內(nèi)的溫度下的大的吸熱作用。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)畫(huà)7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的特征在于差示掃描量熱法熱分析圖，其顯示由于熔化而在約102'C的大的吸熱作用且其中起始溫度在約87°C。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涵蓋基本上純的晶體形式VI，其中(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm"處的特征傅里葉變換紅外光譜峰位置。另外，本主題涵蓋基本上無(wú)(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基小甲基一3一(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的降解產(chǎn)物的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4畫(huà)二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3隱(lH-l,2,4-三唑l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式。在這方面，本主題進(jìn)一步涵蓋相對(duì)于化合物的其他形式或任何降解產(chǎn)物，具有不少于97%的純度的(1R,2R)-7-氯-3畫(huà)[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI。物理特性指定為形式I、II、III、IV、V和VI的(1R,2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的六種晶體形式可以通過(guò)檢驗(yàn)它們各自的特征X射線衍射(XRPD)圖譜(分別見(jiàn)圖1、圖4、圖7、圖10、圖13和圖16)、特征IR光譜(分別見(jiàn)圖2、圖5、圖8、圖11、圖14和圖17a-c)或差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖(分別見(jiàn)圖3、圖6、圖9、圖12、圖15和圖18a-c)來(lái)容易地相互區(qū)分。形式VI也可以通過(guò)其物理結(jié)構(gòu)和原子鍵取向(見(jiàn)圖19)以及通過(guò)沿著a、6和c晶軸的形式VI的堆積圖(見(jiàn)圖20、圖21、圖22和圖23)來(lái)表征。形式I(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基畫(huà)3畫(huà)(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜200780035707.4說(shuō)明書(shū)第35/93頁(yè)來(lái)確定。形式I的XRPD圖在具有石墨次級(jí)單色器和閃爍檢測(cè)器的D5000SiemensX射線衍射儀上測(cè)量。陽(yáng)極是銅(波長(zhǎng)CuKa:1.541838A,V=50kV，1=20mA)且環(huán)境溫度保持在2rC。觀察到形式I特有的特征XRPD圖譜，如圖1所顯示的。對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征2e位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表1中。表1形式I的特征XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>對(duì)于形式I的此具體的XRPD圖譜的所觀察到的最相關(guān)的2e位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表2中。表2形式I的最相關(guān)的XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>獨(dú)特地表征形式I的一組XRPD峰具有在約4.11、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82和25.2+/-0.2處的20位置。晶體形式I的完整的紅外(IR)光譜在圖2中顯示并表征為如下面表3中所概括的。除非另有說(shuō)明，本文所得到和所論述的所有IR光譜分析在BomemBM-100分光光度計(jì)上產(chǎn)生。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>使用DSC分析進(jìn)一步觀察到形式I具有特征吸熱峰，如圖3所顯示的。除非另有說(shuō)明，本文所得到的所有DSC分析在Mettler-ToledoDSC-20儀器上測(cè)量。將樣品(每個(gè)約lmg)裝入具有小孔的鋁盤(pán)內(nèi)、準(zhǔn)確稱重、在氮?dú)獯祾呦乱?0°/min的掃描速率在40-18(TC的溫度范圍內(nèi)加熱。該設(shè)備用(99.9%純的)銦來(lái)校準(zhǔn)。形式II(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II同樣部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜來(lái)確定。形式II的XRPD圖譜在具有石墨次級(jí)單色器和閃爍檢測(cè)器的D5000SiemensX射線衍射儀上測(cè)量。陽(yáng)極是銅(波長(zhǎng)CuKa:1.541838A，V=50kV，1=20mA)且環(huán)境溫度保持在2rC。觀察到形式II特有的特征XRPD圖譜，如圖4所顯示的，對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征20位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表4中。表4形式II的特征XRPD20位置和強(qiáng)度特征XRPD26份詈M7-0.2)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>對(duì)于形式n的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關(guān)的2e位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表5中。Ml形式II的最相關(guān)的XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>獨(dú)特地表征形式II的一組XRPD峰具有在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14,98、16.77、17.56、18.86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2處的26位置。晶體形式II的完整的紅外光譜在圖5中顯示并表征為如下面表6中所概括的。形式II的紅外光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>使用DSC分析進(jìn)一步觀察到形式II具有特征吸熱峰，如圖6所顯示的。形式m(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜來(lái)確定。形式III的XRPD圖譜在室溫下使用配備有6/20測(cè)角器、在50kV和40mA(CuKa射線，入-1.5419A)下工作的Cu管、發(fā)散狹縫=1/4°、索勒(soller)狹縫-0.04rad、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫=0.10mm和二次曲線(secondarycurved)石墨單色器的PhilipsX，Pert衍射儀來(lái)測(cè)量。使用步進(jìn)掃描技術(shù)在步長(zhǎng)=0.02°和每步時(shí)間=20s的情況下來(lái)采集在2-35°的20范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)。觀察到形式III特有的特征XRPD圖譜，如圖7所顯示的。對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征2e位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表7中。組形式III的特征XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>對(duì)于形式III的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關(guān)的29位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表8中。表8形式III的最相關(guān)的XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>獨(dú)特地表征形式III的一組XRPD峰具有在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+AO.2處的20位置。晶體形式III的完整的紅外光譜在圖8中顯示并表征為如下面表9中所概括的。表9形式III的紅外光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>使用DSC分析進(jìn)一步觀察到形式III具有在約99+A5'C處觀察到的特征吸熱峰起點(diǎn)，如圖9所顯示的。形式IV(1R,2R)陽(yáng)7-氯畫(huà)3-[2陽(yáng)(2，4畫(huà)二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV同樣部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜來(lái)確定。形式IV的XRPD圖譜在室溫下使用配備有e/29測(cè)角器、在50kV和40mA(CuKa射線，X=1.5419A)下工作的Cu管、發(fā)散狹縫=1/4°、索勒狹縫^.04rad、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫=0.10mm和二次曲線石墨單色器的PhilipsX'Pert衍射儀來(lái)測(cè)量。使用步進(jìn)掃描技術(shù)在步長(zhǎng)=0.02°和每步時(shí)間=20s的情況下來(lái)采集在2-35°的26范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)。觀察到形式IV特有的特征XRPD圖譜，如圖IO所顯示的。對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征20位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表10中。表10形式IV的特征XRPD20位置和強(qiáng)度特征XRPD20份置(+/-0.2)特征XRPD相對(duì)強(qiáng)度(V。)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>對(duì)于形式IV的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關(guān)的20位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表ll中。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>獨(dú)特地表征形式IV的一組XRPD峰具有在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78.和25.11+/-0.2處的2e位置。晶體形式IV的完整的紅外光譜在圖11中顯示并表征為如下面表12中所概括的。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>使用DSC分析進(jìn)一步觀察到形式IV具有在約121+A5"C處觀察到的特征吸熱峰起點(diǎn)，如圖12所顯示的。形式V(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V同樣部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜來(lái)確定。形式V的XRPD圖譜在室溫下使用配備有e/20測(cè)角器、在50kV和40mA(CuKa射線，X=1.5419A)下工作的Cu管、發(fā)散狹縫=1/4°、索勒狹縫^.04md、反散射狹縫=1/4°、接收狹縫-0.10mm和二次曲線石墨單色器的PhilipsX'Pert衍射儀來(lái)測(cè)量。使用步進(jìn)掃描技術(shù)在步長(zhǎng)=0.02°和每步時(shí)間=20s的情況下來(lái)采集在2-35°的20范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)。觀察到形式V特有的特征XRPD圖譜，如圖13所顯示的。對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征2e位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表13中。表13形式V的特征XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>對(duì)于形式V的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關(guān)的20位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表14中。表14形式V的最相關(guān)的XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>獨(dú)特地表征形式V的一組XRPD峰具有在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>形式VI(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI同樣部分地通過(guò)其特征XRPD圖譜來(lái)確定。分析形式VI的最佳XRPD方法可以通常使用下面示出的t方法(1)伴隨旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管(Ind)或使用下面示出的方法(2)旋轉(zhuǎn)平面樣品(flatsample)(Shimadzu)。使用下面的方法(1)得到圖16。(1)形式VI的XRPD圖譜使用配備有帶有120。的20量程的彎曲安置感光(CurvedPositionSensitive,CPS)檢測(cè)器的InelXRG-3000衍射儀來(lái)測(cè)量。使用Cu-Ka射線來(lái)采集實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)。管壓和電流強(qiáng)度分別設(shè)置為40kV和30mA。單色器狹縫設(shè)置為5mmX160jLim。從2.5-40°20顯示圖譜。通過(guò)將樣品填充到薄壁玻璃毛細(xì)管中來(lái)制備樣品用于分析。將每根毛細(xì)管安裝到測(cè)角器頭上，該測(cè)角器頭在數(shù)據(jù)采集期間被動(dòng)力化以準(zhǔn)許旋轉(zhuǎn)毛細(xì)管。分析樣品300秒。使用硅參考標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行儀器校準(zhǔn)。(2)可選地，使用采用CuKa射線的ShimadzuXRD-6000X射線粉末衍射儀來(lái)進(jìn)行X射線粉末衍射(XRPD)分析。該儀器配備有長(zhǎng)細(xì)焦X射線管。管壓和電流強(qiáng)度分別設(shè)置為40kV和40mA。發(fā)散狹縫和散射狹縫設(shè)置為1。且接收狹縫設(shè)置為0.15mm。通過(guò)NaI閃爍檢測(cè)器檢測(cè)衍射射線。使用以17min(0.4秒/0.02°步長(zhǎng))從2.5°20到40。2G的e畫(huà)2G連續(xù)掃描。以25rpm的速率旋轉(zhuǎn)樣品。分析硅標(biāo)準(zhǔn)品以檢驗(yàn)儀器校正。使用XRD-6100/7000v.5.0采集和分析數(shù)據(jù)。通過(guò)將樣品放入具有硅孔(siliconwell)的鋁固定器中來(lái)制備樣品用于分析。使用上述方法(1)觀察到形式VI特有的特征XRPD圖譜，如圖16所顯示的。對(duì)此具體的圖譜的所觀察到的特征29位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表16中。表16形式VI的特征XRPD29位置和強(qiáng)度特征XRPD20份置卩+/-0.2)特征XRPD相對(duì)強(qiáng)度W)<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>對(duì)于形式VI的此具體的XRPD圖譜所觀察到的最相關(guān)的20位置和相應(yīng)的強(qiáng)度在下面概括在表17中。表17形式VI的最相關(guān)的XRPD20位置和強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>獨(dú)特地表征形式VI的第一組XRPD峰具有在約21.1、24.8和25.7+/-0.2處的20位置。獨(dú)特地表征形式VI的第二組XRPD峰具有在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的20位置。獨(dú)特地表征形式VI的第三組XRPD峰具有在約10.1、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的2e位置。獨(dú)特地表征形式VI的第四組XRPD峰具有在約10.1+/-0.2處的20位置。在配備有Ever-Glo中/遠(yuǎn)IR源、擴(kuò)展量程溴化鉀(KBr)分光鏡和氘化硫酸三甘肽(DTGS)檢測(cè)器的Magna-IR86(f傅里葉變換紅外(FT-IR)分光光度計(jì)(ThermoNicolet)上獲得紅外光譜。漫反射配件(Collector,ThermoSpectra-Tech)用于采樣。每個(gè)光譜表示在2cm—1的光譜分辨率下采集的256次共同加合掃描(co-addedscan)。樣品制備包括將樣品放入13mm直徑的杯中并用毛玻璃載片將物質(zhì)弄平。原位用校準(zhǔn)鏡(alignmentmirror)獲得背景數(shù)據(jù)集。通過(guò)取這兩個(gè)數(shù)據(jù)集對(duì)彼此的比率來(lái)獲得Log(/=反射率)光譜。使用聚苯乙烯來(lái)進(jìn)行波長(zhǎng)校正。晶體形式VI的紅外光譜在圖17a-c中顯示并表征為如下面表18中所概括的。表18形式VI的紅外光譜<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>使用DSC分析進(jìn)一步觀察到形式VI具有在從約102'C到約108+/-5°。范圍內(nèi)的溫度處觀察到的特征吸熱峰起點(diǎn)，如圖18a-c所顯示的。也如下對(duì)形式VI進(jìn)行高溫?zé)崤_(tái)(hotstage)顯微鏡分析。將形式VI樣品夾在玻璃蓋片中間并放在高溫?zé)崤_(tái)上。以可控速率加熱樣品并用帶有正交偏振光的顯微鏡目視觀察樣品。記錄樣品的視覺(jué)變化。形式VI的熔化溫度是100-103'C且在154'C沒(méi)有發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步的變化。使用安裝在LeicaDMLP顯微鏡上的Linkam高溫?zé)崤_(tái)(型號(hào)FTIR600)進(jìn)行高溫?zé)崤_(tái)顯微鏡方法(HSM)。使用正交偏振光觀察樣品。使用帶有SPOTSoftwarev.4.5.9的SPOTInsightTM彩色數(shù)碼相機(jī)來(lái)捕獲圖像。使用USP熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)校準(zhǔn)高溫?zé)崤_(tái)。形式VI的結(jié)構(gòu)測(cè)定提供了用于測(cè)定形式VI的結(jié)構(gòu)的晶體數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集參數(shù)(表19)、計(jì)算的位置參數(shù)和其估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差(表20)、計(jì)算的各相異性溫度因子系數(shù)(表21)、計(jì)算的鍵矩(表22)、計(jì)算的鍵角(表23)、計(jì)算的扭轉(zhuǎn)角(表24)和計(jì)算的氫鍵距離和角度(表25)。數(shù)據(jù)采集從1:1乙醇-水漿料中離析出C2()H16C1F2N502H20的無(wú)色針狀結(jié)晶并通過(guò)單晶X射線衍射來(lái)測(cè)定結(jié)構(gòu)。將具有大約0.45x0.13x0.13mm的尺寸的針狀結(jié)晶以隨機(jī)取向安置在玻璃纖維上。使用在配備有石墨晶體、入射光線單色器的NoniusKappaCCD上的MoKa射線a=0.71073A)進(jìn)行初步檢查和數(shù)據(jù)采集。使用在3<0<25°范圍內(nèi)的6937次反射的設(shè)定角(settingangle)，從最小二乘法精化得到用于數(shù)據(jù)采集的晶胞常數(shù)。來(lái)自DENZO/SCALEPACK(Z.Otwinowski和W.Minor,MeAo&五"2^wo/.，巡，307，1997，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)的精化的馬賽克性(mosaicity)是1.24°，表示差的結(jié)晶性質(zhì)?？臻g群通過(guò)程序XPREP(在版本6.12的SHELXTL中的XPREP，BrukerAXSInc.,Madison.Wisconsin,USA，2002，該程序的內(nèi)容和該程序的用戶手冊(cè)據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)來(lái)測(cè)定。從系統(tǒng)的存在h00h-2n、0k0k=2n、001l=2n以及從隨后的最小二乘法精化，確定空間群是i5^^^(第19號(hào))。在150K的溫度下采集數(shù)據(jù)。采集數(shù)據(jù)至最大值2950.1°。數(shù)據(jù)簡(jiǎn)化采集總計(jì)6937次反射，其中3516次是唯一的。使用DENZO-SMN(Z.Otwinowski禾卩W.Minor,^/WeAoc/s五"^wo/"謹(jǐn)，307，1997)來(lái)積分幀(frame)。將Lorentz和極化校正應(yīng)用到數(shù)據(jù)。對(duì)于MoKa射線，線性吸收系數(shù)是2.3/cm。應(yīng)用使用SCALEPACK(Z.Otwinowski禾口W.Minor,MeAoA￡"2ymo/.，2Z^，307，1997)的經(jīng)驗(yàn)吸收校正。透射系數(shù)在從0.934到0.970的范圍變化。平均等價(jià)反射的強(qiáng)度。對(duì)于平均的一致性因子(agreementfactor)是基于強(qiáng)度的14.2%。結(jié)構(gòu)解析和精化使用SIR2004(M.C.Burla、R.Caliandro、M.Camalli、B.Carrozzini、G.L.Cascarano、L.DeCaro、C.Giacovazzo、G.Polidori禾口R.Spagna.，《/J;//.Cr少"，M，381，2005，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)通過(guò)直接的方法來(lái)解析結(jié)構(gòu)。在隨后的差分(difference)傅里葉綜合法中定位剩余的原子。將氫原子包括在精化中但將它們限于依附在其所結(jié)合到的原子上。通過(guò)對(duì)以下函數(shù)求極小值在全矩陣最小二乘法中對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行精化權(quán)數(shù)(weight)w定義為1/[cj2(F。2)+1.9322尸]，其中尸=(F02+2FC2)/3。散射因子從"晶體學(xué)的國(guó)際表"("InternationalTablesforCrystallography"，第C巻,KluwerAcademicPublishers,Utrecht,TheNetherlands,1992，表4.2.6.8和6.1.1.4，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)獲得。用于精化的3516次反射中，僅有具有Fc2>2cj(iV)的2654次反射用于計(jì)算W7。精化的最終循環(huán)包括293個(gè)可變參數(shù)并用以下公式的未加權(quán)的和加權(quán)的一致性因子收斂(最大的參數(shù)變化<0.01倍的其所估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差)w=IK-尸d卿單位權(quán)數(shù)的觀測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)偏差是1.09。最終差分傅里葉法中的最高峰具有0.26e/AS的高度。最小的負(fù)峰具有-0.306/八3的高度。用于測(cè)定絕對(duì)結(jié)構(gòu)的因子(H.D.Flack，爿"aOjW.，M^，876，1983，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)精化為0.02。使用SHELX-97(G.M.Sheldrick，SHELXL97.爿Program/orO^to/5Vra"weie力"eme"/(用于晶體結(jié)構(gòu)精化的程序).Univ.ofGottingen，Germany,1997，該程序的內(nèi)容和該程序的用戶手冊(cè)據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)在LINUXPC上進(jìn)行精化。使用程序ORTEP(C.K.Johnson,ORTEPII，ReportORNL-5138，OakRidgeNationalLaboratory,Tennessee,USA,1976，該報(bào)告、程序的內(nèi)容和該程序的用戶手冊(cè)據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)和Mercury(Mercury1.4.1，CambridgeCrystallographicDiffractionCenter,Cambridge,2005，該程序的內(nèi)容和該程序的用戶手冊(cè)據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)來(lái)完成結(jié)晶圖。斜方晶胞參數(shù)和計(jì)算的體積是"=12.0968(15)A，6=12.6245(16)A，c=13.3520(19)A，a="=7=90°，「=2039.1(5)A3。對(duì)于Z=4和分子量=449.85g/mol,計(jì)算的密度是1.47g/cm3。所得到的結(jié)構(gòu)的性質(zhì)是合理的，如由6.9%的R值所指示的。通常，在2%到6%范圍內(nèi)的尺值是針對(duì)最可靠的確定的結(jié)構(gòu)來(lái)講的(J.Glusker，K.Trueblood，CV;^to/5Vrw"we爿"a/"/sf遠(yuǎn)^"^"/夕..爿尸W附er，第2次編輯；OxfordUniversitypress:NewYork,1985;第87頁(yè)，整本書(shū)的內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入)。結(jié)構(gòu)圖和堆積圖形式VI的ORTEP圖在圖19中顯示。在圖19中顯示的不對(duì)稱單元包括一分子的形式VI和一個(gè)水分子。沿著a、6和c晶軸觀看的堆積圖分別在圖20、圖21和圖22中顯示。在相鄰的形式VI和水分子之間的氫鍵合產(chǎn)生三維網(wǎng)絡(luò)。水分子存在于與"晶軸平行的通道中(圖23)。使用Mercury建模軟件來(lái)作出堆積圖。氫鍵表示為虛線。表19形式VI的晶體數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)采集參數(shù)C20H18ClF2N5O3449.85(第19號(hào))12.0968(15)12.6245(16;13.3520(19)2039.1(5)4gcm-31.465寸，mm0.45X0.13X0.13溫度，K150.射線(波長(zhǎng),A)MoK。(0.71073)單色器線性吸收系數(shù)，mm—1所應(yīng)用的吸收校正透射系數(shù)min，max衍射儀0.234/z,M范圍2e范圍，度馬賽克性，度使用的程序000加權(quán)1/[o1.9322尸]P=(F02+2Fc2)/3采集的數(shù)據(jù)唯一的數(shù)據(jù)Rim0.93，0.97NoniusKappaCCD-14至13-13至15-15至146.10-50.061.24SHELXTL928.0其中693735160.142式量群3^尺子子間AAAAl體分分空a，6，c，V,zd晶表19(續(xù))精化中所使用的數(shù)據(jù)3516在R因子計(jì)算中使用的截止范圍(cutoff)F。2〉2.0o(F。2)具有/〉2.0o(/)的數(shù)據(jù)2654變量數(shù)293在最終循環(huán)中的最大變化/esd0.00R(F。)0.069Rw(F。2)0.102擬合優(yōu)度1.090絕對(duì)結(jié)構(gòu)測(cè)定Flack參數(shù)b(0.0(1))aOtwinowskiZ.&Minor,W.M"/2oA五"2^mo/.1997，，，307。bFlack，H.D.勿aO-"5fec"，1983，雄，876。上述文獻(xiàn)的每一個(gè)的內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入。表20形式VI的位置參數(shù)和其估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差原子2￡u(A2)Cl(6)0.38011(12)0.06405(10)0.20395(11)0.0426(4)F(122)0.1484(2)-0.7003(2)-0.0092(2)0.0421(9)F(124)0.2838(3)-1.04231(19)-0.0623(2)0.0380(9)0(2)0.1710(3)-0.4220(2)0.1181(2)0.0254(9)0(1W)0.5178(3)-0.6048(3)-0.2666(2)0.0177(9)0(121)0.4677(2)-0.5746(2)-0.0753(2)0.0142(8)N(l)0.3503(3)-0.4423(3)0.0691(3)0.0164(10)N(9)0.4826(3)-0.3028(3)0.0776(3)0.0257(12)N(14)0.2910(3)-0.4375(3)-0.1488(2)0.0154(10)N(15)0.2114(3)-0.3697(3)-0.1160(3)0.0187(10)N(17)0.3499(3)-0.2784(3)-0.1897(3)0.0247(12)表20(續(xù))原子U(A2)C(2)0.2617(4)-0.3816(4)0.1032(3)0.0183(14)C(3)0.2891(4)-0.2712(3)0.1223(3)0.0200(12)C(4)0，1(4)-0.2000(4)0.1565(3)0.0297(15)C(5)0.2348(4)-0.0974(4)0.1799(3)0.0310(15)C(6)0.3431(4)-0.0648(4)0.1691(3)0.0267(14)C(7)0.4250(4)-0.1310(4)0.1345(3)0.0267(15)C(8)0.3984(4)-0.2358(3)0.1100(3)0,0207(12)c(io)0.4543(4)-0.3990(4)0.0599(3)0.0240(15)c(u)0.3343(4)-0.5585(3)0.0555(3)0.0177(12)C(12)0.3568(3)-0.5985(3)-0.0518(3)0.0137(10)C(13)0.2799(3)-0.5508(3)-0.1335(3)0.0147(12)C(16)0.2501(4)-0,2765(3)-0.1432(3)0.0207(14)C(18)0.3719(4)-0.3820(3)-0.1928(3)0.0220(14)C(lll)0.4023(4)-0.6178(4)0.1350(3)0.0287(15)C(121)0.3371(3)-0.7191(3)-0.0559(3)0.0147(10)C(122)0.2358(4)-0.7645(4)-0.0344(4)0.0230(14)C(123)0.2148(4)-0.8713(4)-0.0346(3)0.0280(15)C(124)0.3019(4)-0.9365(4)-0.0591(3)0.0243(15)C(125)0.4059(4)-0.8976(4)-0.0816(3)0.0240(15)C(126)0.4207(4)-0.7891(3)-0,0799(3)0.0167(12)H(121)0.472(5)-0.597(5)-0.140(5)0.09(2)*H(lWl)0.450(6)-0.606(5)-0.305(5)0.08(2)*H(1W2)0.554(6)-0.671(6)-0.281(5)0.10(2)*加星號(hào)的原子被各向同性地精化67表21形式VI的各向異性溫度因子系數(shù)-Uc名稱Cl(6)F(122)F(124)0(2)0(1W)0(121)N(l)N(9)N(14)N(15)N(17)C(2)C(3)C(4)C(5)C(6)C(7)C(8)c(io)c(u)C(12)C(13)C(16)C(18)c(ui)C(121)C(122)C(123)C(124)U(l,l)U(2，2)0.0667(10)0.0160(6)0.0162(15)0.0290(17)0.065(2)0.0081(14;0.0259(19)0.0216(18;0.0132(17)0.0184(18)0.0086(15)0.0142(16;0.0129(1^0馬2(19;0.022(2)0.015(2)0.0161(19)0.0140(19).0.019(2)0.016(2)U(3'3)U(l，2)U(U)U(2'3)0.022(2)0.013(3)0.028(3;0駕(3)0.047(3)0.040(3)0.033(3)0.026(3)0.020(3)0.020(2)0.016(2)0.030(3)0.015(2;0.042(3)0.013(2;0.011(2;0.027(3)0週(3)0.013(2)0駕(3)0.017(2)0.025(3)0.018(3)0.016(2)0.021(3)0.018(2)0.023(3)0.012(2)0.012(2)0.005(2)0.005(2)0.024(3)0.027(3)0.015(2)0.025(3)0.022(3)0.013(3)0.0452(8)0.0063(7)-0.0101(7)-0.0137(6)0.081(2)0,0003(14)0.0181(15)0.0111(15)0.0408(17)-0.0112(14)-0.0032(16)0.0013(12)0.0286(19)0.0062(16)0.0115(15)0.0013(15)0.0216(19;0.0062(15)0.0012^14)-0.0012(14)0.0197(185-0.0045(14)0.0019(13)-0.0024(1450.020(2)0.0030(19)0.0018(16;-0.0032(1750.0064(19)-0.0055(19)-0.0124(18)0.0026(19)0.0006(16)0.0007(17)0.0089(18)-0.0013(17)-0.0018(16)-0.0065(19)-0.001(2)0.0042(18)0.007(2)0.0034(19)-0.001(2)-0.005(2)-0.0020(19)0.012(2)0.002(2)0.009(3)-0.001(2)-0.004(2)-0.009(2)-0.011(2)-0.007(2)-0.005(2)-0.006(2)-0.001(2)-0.005(2)0.002(2)0.000(2)0.0033(19)0.0014(19)0.0011(18)0.000(2)0.001(2)0.0005(19)-0.005(2)-0.001(2)0.002(2)0.007(2)0.002(2^0.002(2^-0.0034(19)-0.0021(19)0.006(2)0.004(2)-0.002(2)0.010(2)-0.009(2)0.000(2)0.040(3)0.016(2)0.021(2)0.039(3)0.014(2;0.015(2)0.026(3)0.028(3)0.024(3)0.026(3)0.018(2)0.029(3;0.021(3)0.019(2)0.023(3;0.027(3)0.027(3)0.017(3)0.016(2;0.033(3;0.035(3)0.022(3)0.008(2)0.010(3)0.017(3)0.008(3)0.000(2)0.005(2)0.014(2)0.001(2)0.003(2)-0.002(2)0.003(3)-0.003(2)0.001(2)-0.017(3)-0.006(3)表21(續(xù))名稱U(U、C(125)0.036(3)C(126)0.015(2)0.018(3)0.018(3)0.021(3)0.014(2)U(1,2)U(U)U(2,3)0.008(2)-0.003(2)-0.003(2)0.004(2)-0.0002(19)-0.0050(19)各向異性溫度因子的形式是exp[-2兀hY211(1，1)+k2b*2U(2，2)+l2c*2U(3,3)+2hkaVu(1,2)+2hla*c*U(1，3)+2klb*c*U(2,3)]，其中a^、b、？是晶格常數(shù)倒數(shù)。表22對(duì)于形式VI的以A表示的鍵矩的表。原子l原子2距離原子l原子2距離C16C61.750(5)C6C71.376(6)F122cm1.374(5)C7C81.400(6)F124C1241,354(5)C7H70.95002C21.226(5)C10訓(xùn)0.950OIWmwi0.96(7)CllClll1.538(6)OIWH1W20.96(7)CllC121.544(6)0121C121.410(5)CllHlll細(xì)0121H1210.91(6)C12C1211.541(6)NlC101.378(5)C12C131.554(6)NlC21.393(5)C13H13A0.990NlCll1.490(5)C13H13B0.990N9C101.283(5)C16H160.950N9C81.393(5)C18H180.950N14C181.340(5)ClllH11A0.980N14N151.361(5)ClllH11B0細(xì)N14C131.451(5)ClllH11C0.980N15C161.317(5)C121C1261.381(6)N17C181.335(5)C121C1221.383(6)表22(續(xù))原子l原子2距離原子l原子2距離N17C161.357(6)C122C1231.371(6)C2C31.456(6)C123C1241.376(7)C3C81.406(7)C123H1230.950C3C41.406(6)C124C1251.383(7)C4C51.371(6)C125C1261.382(6)C4H40.950C125H1250.950C5C61.381(7)C126H1260.950C5H50.950括號(hào)內(nèi)的數(shù)是最低有效數(shù)字內(nèi)的估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。表23形式VI的以度表示的鍵角的表。原子l原子2原子3角度原子lmwiOIWH1W2105(5)0121C120121H121102(4)C121C10NlC2120.8(3)0121C10NlCll119.9(4)C121C2NlCll118.8(3)CllC10N9C8115.9(4)N14C18N14N15109.2(3)N14C18N14C13130.2(4;C12N15N14C13120.7(3;N14C16N15腸102.8(3)C12C18N17C16102.1(4)H13A02C2Nl120.8(4)N1502C2C3124.9(4;N15NlC2C3114.2(4)N17C8C3C4119.4(4)N17C8C3C2119.9(4)N17C4C3C2120.7(4)N14C5C4C3120.9(5)Cll原子3角度Cll107.7(3)Cll跳2(3)C13109.3(3)C13105.4(3)C13114.7(3)C12115.2(3)H13A108.50H13A108.50H13B108.50H13B跳50H13B107.50N17115.2(4)H16122.40H16122.40N14110,7(4)H18124.70H18124,70H11A109.502子原222223333336668881表23(續(xù))原子l原子2原子3角度C5C4H4119.50C3C4H4119.50C4C5C6118.8(5)C4C5H5120.60C6C5H5120.60C7C6C5122.5(4)C7C6C16118.0(4)C5C6C16119.4(4)C6C7C8119.1(4)C6C7H7120.40C8C7H7120.40N9C8C7118.6(4)N9C8C3122.1(4)C7C8C3119.3(4)N9C10Nl127.1(4)N9C10H10116.40NlC10H10116.40NlCllCU1109.0(3)NlCllC12114.4(3)ClllCllC12112.8(3)NlCllHll106.70cmCllHll106.70C12CllHll106.700121C12C121110.5(3)原子l原子2原子3角度CllClllH11B109.50H11AClllH11B109.50CllClllH11C109.50H11AClllH11C109.50H11BClllH11C109.50C126C121C122115.6(4)C126C121C12121.8(4)C122cmC12122.6(4)C123C122F122116.0(4)C123C122C121124.8(4)F122C122C121119.2(4)C122C123C124116.6(4)C122C123H123121.70C124C123H123121.70F124C124C123118.3(4)F124C124C125119.3(4)C123C124C125122.4(4)C126C125C124117.8(4)C126C125H125121.10C124C125H125121.10C121C126C125122.9(4)C121C126H126118.50C125C126H126118,50括號(hào)內(nèi)的數(shù)是最低有效數(shù)字內(nèi)的估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)偏差。71表24形式VI的以度表示的扭轉(zhuǎn)角的表,LIto)10)11)ii)2)C(ll)C(2)C(2)c(io)c(io)c(io)C(IO)C(8)C(13)C(18)N(15)C(18)N(15)C(13)N(14)C(18)C(16)0(2)0(2)N(l)N(l)C(2)C(8)C(2)C(2)C(4)C(4)C(3)原子2N(lN(lN(lN(lN(lN(lN(lN(lN(lN(9N(9N(9N(14N(14N(14N(14N(14N(14N(15N(17N(17C(2C(2C(2C(2C(3C(3C(3C(3C(3C(3C(4原子3C(2)C(2)C(2)C(2)C(IO)C(IO)c(u)C(ll)c(u)C(ll)C(8)C(8)C(IO)N(15)N(15)C(13)C(13)C(18)C(18)C(16)C(16)C(18)C(3)C(3)C(3)C(3)C(4)C(4)C(8)C(8)C(8)C(8)C(5)原子40(2)C(3)0(2)C(3)N(9)N(9)C(12)C(lll)C(12)c(ui)C(3)C(7)N(l)C(16)C(16)C(12)C(12)N(17)N(17)N(17)N(15)N(14)C(4)C(8)C(4)C(8)C(5)C(5)N(9)C(7)N(9)C(7)C(6)衄-174.81(0.39)2.77(0.57)-2.80(0.60)174.78(0.35)-1.77(0.69)-173.69(0.42)121.76(0.42)-110.99(0.43)-66.15(0.51)61.10(0.50)-0.18(0.61)177.40(0.39)0.30(0.66)-179.88(0.34)0.23(0.44)-106.76(0.39)73.10(0.49)0.70(0.46)-179.17(0.36)-1.11(0.49)1.51(0.51)-1.27(0.46)-2.88(0.65)174.82(0.39)179.65(0,38)-2.64(0.56)176.35(0.39)-1.36(0.61)1.44(0.61)-176.12(0.38)179.18(0,39)1.62(0.59)0.13(0.63)原"Qc<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>表25形式VI的氫鍵距離和角度的表。2HA兇MiDzAD-H國(guó)A0(121)H(121)O(IW)0.91(7)1.78(7)2.653(5)159(6)O(IW)H(1W1)0(2)0.97(7)1.82(7)2.775(6)168(6)O(IW)H(1W2)N(17)0.96(7)1.83(7)2.776(7)167(7)藥物組合物在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及包括抗微生物上或抗真菌上有效量的(1R，2R)-7-氯-3-[2畫(huà)(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3陽(yáng)(1H-1,2,4陽(yáng)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的純的晶體多晶型(crystallinepolymorph)I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在這方面，晶體形式ni、形式IV或形式VI是特別優(yōu)選的。在這方面，形式VI是最優(yōu)選的。本主題也涵蓋包括本文所描述的晶體形式中的一種或多種的組合物。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些藥物組合物包括具有按重量計(jì)至少85%的純度或按重量計(jì)不超過(guò)15%的該化合物的其他形式和任何殘留溶劑的純的晶體形式1、II、III、IV、V或VI中的任一種。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些藥物組合物包括具有按重量計(jì)至少90%的純度且最優(yōu)選按重量計(jì)至少95%的純度的純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些藥物組合物包括具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)在約85%到99.99%純度范圍內(nèi)的純度的純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種。更優(yōu)選地，所述組合物包括具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)在約90%到99.99%純度范圍內(nèi)的純度的晶體形式。進(jìn)一步更優(yōu)選地，晶體形式具有以°/。重量基準(zhǔn)計(jì)在約93%到99.99%純度范圍內(nèi)的純度。仍更優(yōu)選地，所述組合物包括具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)在約95%到99.99%純度范圍內(nèi)的純度的晶體形式。甚至還更優(yōu)選地，所述組合物包括具有以％重量基準(zhǔn)計(jì)在約97%到99.99%純度范圍內(nèi)的純度的晶體形式。這些實(shí)施方案中，包括形式VI的組合物是尤其優(yōu)選的。如在這方面所使用的短語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體"指以有效改善所述組合物的穩(wěn)定性、效力或其他方面的量存在于本文所描述的組合物之一中的任何非活性成分。這樣的藥學(xué)上可接受的載體的非限制性例子包括稀釋劑、賦形劑、懸浮劑、潤(rùn)滑劑、佐劑、媒介物、輸送系統(tǒng)、乳化劑、崩解劑、吸收劑、吸附劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、食用香料、潤(rùn)膚劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、稠化劑、軟水劑、濕潤(rùn)劑、香料、穩(wěn)定劑、調(diào)節(jié)劑、螯合劑、增甜劑、推進(jìn)劑、抗結(jié)塊劑、增粘劑、增溶劑、增塑劑、增強(qiáng)穿透劑、助流劑、成膜劑、填料、涂層劑、粘合劑、抗氧化劑、硬化劑、潤(rùn)濕劑或這些組分的任意混合物。用于本文的載體可以進(jìn)一步包括一種或多種相容的固態(tài)或液態(tài)填料、稀釋劑或適于人或動(dòng)物施用的包封材料。如本文使用的，生物相容的載體是不會(huì)在普通使用者環(huán)境內(nèi)引起基本上降低藥物組合物的功效的任何相互作用的組分。潛在的藥物載體必須具有足夠低的毒性以使它們適于施用至治療的受治療者?？梢杂米鞅疚牡妮d體的物質(zhì)的一些非限制性例子包括糖、淀粉、纖維素和其衍生物、粉狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、褐藻酸、無(wú)熱原的水、等滲鹽水、磷酸鹽緩沖液、可可脂(栓劑基質(zhì))、乳化劑以及用于其他藥物制劑的其他無(wú)毒的藥學(xué)上可相容的物質(zhì)。潤(rùn)濕劑和潤(rùn)滑劑(例如十二烷基硫酸鈉)、以及著色劑、調(diào)味劑、賦形劑、壓片劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑也可以存在。任何無(wú)毒的、惰性的和有效的載體可以用于配制本文所涵蓋的組合物。在這方面的合適的藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和稀釋劑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的，例如描述在以下中的那些載體、賦形劑和稀釋劑TheMerck75Index(默克索引)，第十三版，Budavari等編輯，Merck&Co.，Inc.，Rahway,N.J.(2001);CTFA(Cosmetic,Toiletry,andFragranceAssociation)InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook(國(guó)際4七4女品成分字典和手冊(cè))，第十版(2004);以及"InactiveIngredientGuide(無(wú)活性成分指南)"，美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)藥物評(píng)價(jià)與研究中心(CDER)管理辦公室，http:〃www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfin，上述中的全部的內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入。用于本組合物的優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體和稀釋劑的例子包括蒸餾水、生理鹽水、林格溶液、葡萄糖溶液、Hank's溶液和DMSO。這些另外的無(wú)活性的組分以及有效的制劑和施用步驟在本領(lǐng)域中是熟知的并描述在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)中，例如GoodmanandGillman's:丁hePharmacologicalBasesofTherapeutics(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第8版，Gilman等編輯，PergamonPress(1990)禾口Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物學(xué))，第18版，MackPublishingCo.,Easton，Pa.(1990)，該兩者都通過(guò)引用以其整體并入本文。載體可以構(gòu)成本文所呈現(xiàn)的藥物組合物的總共按重量計(jì)從約0.1%到約99.99999%。本文優(yōu)選的組合物可以是以口服或局部組合物的形式。本文所涵蓋的口服組合物可以呈片劑、膠囊、軟凝膠、硬凝膠、溶液、懸浮劑、粉劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、其組合或本領(lǐng)域通常已知的任何其他口服藥物劑型。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，所述物質(zhì)也可以用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包封材料。在粉劑中，載體可以是與活性化合物摻和的細(xì)碎的固體。在片劑中，活性化合物可以與具有必需的粘合性的載體以合適的比例混合并被壓成所期望的大小和形狀。合適的固體載體的非限制性例子包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、其他纖維素衍生物、低熔點(diǎn)蠟、可可脂及類似物。同樣地，本文所涵蓋的局部組合物可以呈凝膠、乳膏、洗劑、懸浮劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑、泡沫、摩絲、洗發(fā)劑、指甲油、指甲用產(chǎn)品、陰道用產(chǎn)品、其組合或本領(lǐng)域通常已知的任何其他局部藥物劑型。包括液體和香膏的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他藥物的和化妝用的治療組合物被另外涵蓋落入本主題的范圍內(nèi)。進(jìn)一步地，本主題涵蓋將這些組合物中的任一種與涂藥器一起應(yīng)用。在這方面有用的涂藥器的非限制性例子包括紗布、襯墊及其組合。另外，本主題進(jìn)一步涵蓋可以以小于5g局部組合物的包裝作為使用單元來(lái)提供這些局部組合物中的任一種?？梢赃x擇諸如水包油或油包水系統(tǒng)的乳劑以及用于局部制劑的基質(zhì)(媒介物或載體)來(lái)提供活性成分的效力和/或避免由所述基質(zhì)的成分或由所述活性成分引起的過(guò)敏性和刺激性反應(yīng)(例如接觸性皮炎)。在嚴(yán)重的病例中，封閉治療(occlusivetherapy)在此可能是有用的。用無(wú)孔的封閉敷裹來(lái)覆蓋受治療的區(qū)域可以增加本文所述的化合物和組合物的吸收和效力。通常，因?yàn)樵诜忾]治療中乳膏或軟膏劑通常比洗劑刺激小，所以在乳膏或軟膏劑上應(yīng)用聚乙烯膜(塑料家用包裝材料)過(guò)夜。塑料帶可以用藥物浸漬并特別便于治療孤立的或頑抗性的損傷；兒童和(常常較少)成人在大區(qū)域上的延長(zhǎng)的封閉治療后可能經(jīng)歷垂體的和腎上腺的抑制。可以用于本組合物的合適的膠凝劑包括但不限于含水膠凝劑，例如中性聚合物、陰離子聚合物和陽(yáng)離子聚合物及其混合物?？梢杂糜诩磿r(shí)組合物的示例性的聚合物包括羧基乙烯基聚合物，例如羧聚乙烯。優(yōu)選的膠凝劑是例如可從NoveonInc.，Cleveland,OH得到的Carbopo^商標(biāo)的聚合物。Carbopo^聚合物是高分子量的、交聯(lián)的、基于丙烯酸的聚合物。Carbopof均聚物是與77烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。Carb叩o產(chǎn)共聚物是通過(guò)長(zhǎng)鏈(C10-C30)烷基丙烯酸酯改性的并與烯丙基季戊四醇交聯(lián)的丙烯酸的聚合物。其他合適的膠凝劑包括纖維素聚合物，例如阿拉伯樹(shù)膠、黃蓍樹(shù)膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、黃原膠、纖維素膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。治療方法在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的微生物的或真菌的感染或病癥的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些方法包括使用純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種，所述純的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種具有按重量計(jì)至少85。/。的純度或具有按重量計(jì)不超過(guò)15%的該化合物的其他形式和任何殘留溶劑，且按重量計(jì)至少卯％的純度是最優(yōu)選的。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本晶體形式I、II、III、IV、V或VI可以用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的恰加斯病的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在這方面，晶體形式III、形式IV或形式VI在這些方法的任一個(gè)中是特別優(yōu)選的。在這方面，形式VI是最優(yōu)選的。本主題也涵蓋將所述晶體形式中的一種或多種結(jié)合用于本文所述的治療方法中。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本治療方法引起患者病況的改善、癥狀的減輕、患者外表的改善或其組合。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本治療方法-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2響羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V或VI中的任一種或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物來(lái)制備用于治療和/或預(yù)防需要本治療方法的哺乳動(dòng)物中的微生物的或真菌的感染或病癥或用于治療和/或預(yù)防需要本治療方法的哺乳動(dòng)物中的恰加斯病的藥物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，施用本組合物能夠減少施用本組合物的哺乳動(dòng)物中或哺乳動(dòng)物上的微生物、優(yōu)選地病原微生物的數(shù)量?？梢允艿奖窘M合物作用的微生物選自由真菌、霉菌及其組合組成的組。本組合物進(jìn)一步能夠治療寄生蟲(chóng)克魯斯氏錐蟲(chóng)的感染。優(yōu)選地，這樣的真菌的非限制性例子是選自由卵狀糠疹癬菌(戶.ow^)、尸.oWc"/we、糠秕孢子菌(M/wr/wr)、新型隱球菌(C."eo/wvw"ra)、多育賽多孢子菌(S./^o/折cara)、申克孢子絲菌We"h'/)、絮狀麥皮癬菌、犬小孢子菌、念珠菌屬菌種(C"w/Wa、毛癬菌屬菌種(7Wc/2o;/z聲oww.)及其組合組成的組的那些真菌。優(yōu)選地，這樣的念珠菌屬菌種的非限制性例子是選自由白色念珠菌(C.a/6/cara)、克魯氏念珠菌(C.^rwe/)、光滑念珠菌(C，g/aZrato)、吉利蒙念珠菌(C.g"/〃emo"必)、近平滑念珠菌(C./^ra/w7a^)、熱帶念珠菌(C.^^/cafc)及其組合組成的組的那些念珠菌屬菌種。優(yōu)選地，這樣的毛癬菌屬菌種的非限制性例子是選自由紅色毛癬菌(r.廣"Z)n/附)、鄉(xiāng)頁(yè)病毛解菌(r.mewfagrop/y^es)、斷發(fā)毛瘤菌(71.fowsMn37w)、堇色毛癬菌(7:Wo/a""附)及其組合組成的組的那些毛癬菌屬菌種。優(yōu)選地，這樣的霉菌的非限制性例子是曲霉屬菌種"^wg///^)。優(yōu)選地，這樣的曲霉屬菌種的非限制性例子是選自由黃曲霉C4.ym;w)、煙曲霉"./,/gW附)、黑曲霉及其組合組成的組的那些曲霉屬菌種。79幾種特定的皮膚病癥也可以根據(jù)本方法來(lái)治療。在這些皮膚病癥中示例性的是脂溢性皮炎、糠疹癬菌感染、花斑癬、腳癬、股癬、體癬、皮膚念珠菌病、甲癬及其組合。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員己知的可通過(guò)抗微生物的或抗真菌的組合物有效治療的其他皮膚病癥進(jìn)一步涵蓋在本主題的范圍內(nèi)。進(jìn)一步地，本方法提供對(duì)抗諸如卵狀糠疹癬菌和花斑糠疹的糠疹癬菌屬菌株的抗真菌活性。在這方面，本組合物在治療特定的皮膚真菌癬(7Ywe")和/或念珠菌屬(Ca"&血)真菌上特別有效。組合療法在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本優(yōu)選的組合物可以與另外的藥物劑型結(jié)合使用以提高它們?cè)谥委熚⑸锏幕蛘婢母腥净虿“Y中的效力。在這方面，本優(yōu)選的組合物可以作為另外包括本領(lǐng)域已知的有效治療微生物感染和/或真菌感染的任何其他藥物和/或藥物劑型的體系(regimen)的一部分來(lái)施用。同樣地，除了本文所說(shuō)明的那些藥學(xué)上的活性成分以外的藥學(xué)上的活性成分可以添加到本優(yōu)選的組合物中，以提高它們?cè)谥委熚⑸锏暮?或真菌的感染或病癥中的效力。因此，此另外的藥學(xué)上的活性成分或另外的藥物劑型可以與本文所描述的優(yōu)選的組合物一起直接地或間接地、以及伴隨地或順序地施用至患者。在這方面，除了上面所論述的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮之外的抗微生物劑另外涵蓋為用于本文所論述的組合療法。包括在這些其他抗微生物劑中的是選自由咪唑、烯丙胺、三唑、葡聚糖合酶抑制劑、幾丁質(zhì)合酶抑制劑、多烯、灰黃霉素、嗎啉衍生物、三嗪、嘧啶、任何其他抗微生物唑(antimicrobialazole)、其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物、以及其混合物組成的組的那些抗微生物劑。本領(lǐng)域已知的一旦施用至患者就生效的其他抗微生物劑進(jìn)一步涵蓋為在本主題內(nèi)是有效的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些其他抗微生物劑是選自由阿莫羅芬、兩性霉素B、桿菌肽素、苯扎氯銨、芐索氯銨、聯(lián)苯芐唑、布替萘芬、布康唑、二氯羥喹、西洛芬凈、氯登妥因、金霉素、環(huán)吡酮、氯潔霉素、氯碘羥喹(clioqinol)、克霉唑、益康唑、elubiol、faeriefungin、苯噻硫酮、氟康唑、氟胞嘧啶、真菌霉素、慶大霉素、灰黃霉素、碘氯苯炔醚、己基間苯二酚、伊曲康唑、酮康唑、氯化甲節(jié)索銨、咪康唑、莫匹羅星、萘替芳、尼柯霉素Z、制霉菌素、l-氧氟沙星、奧昔康唑、土霉素、苯酚、多粘菌素B、吡啶并[3，4-e]-l,2,4-三嗪、硝吡咯菌素、季銨化合物、水楊酸、沙康唑、硫康唑、茶樹(shù)油、特比萘芬、特康唑、四環(huán)素、噻苯咪唑、替克拉酮、噻康唑、托萘酯、三醋精、三氯卡班(tridocarbon)、三氯生、十一碳烯酸、伏立康唑(voriconazole)、吡啶硫酮鋅和吡啶硫酮鈉、其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物、及其混合物組成的組的那些抗微生物劑。本文涵蓋上述抗微生物劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物中的任一種的組合。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，本優(yōu)選的組合物和另外的藥物劑型可以同時(shí)施用至患者。在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，本優(yōu)選的組合物之一和另外的藥物劑型可以一個(gè)在早上施用而另一個(gè)可以在晚上施用。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，目前所描述的化合物可以以多種藥物劑型施用至需要其的患者。此組合療法可以使本組合物在治療微生物的或真菌的感染或病癥中的效力達(dá)到最大。在這方面的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以伴隨地或順序地施用口服組合物和局部組合物至患有微生物的和/或真菌的感染或病癥的患者，所述口服組合物和局部組合物每種都包括(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI。在可選方案中，口服組合物和局部組合物可以包括(1R,2R)-7隱氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮化合物的不同的非晶態(tài)和/或晶體形式。制備方法(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I、II、III、IV、V和VI中的每一種可以通過(guò)單獨(dú)的工藝來(lái)制備以得出單獨(dú)的晶體形式。例如，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基一1_甲基_3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I或II的工藝，所述工藝包括使用超臨界C02結(jié)晶條件從(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)結(jié)晶(1R，2R)-7-氯鄰畫(huà)(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I或II。同樣地，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括從(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3畫(huà)(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在有機(jī)溶劑，尤其是選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液中重結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是乙醇。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R，2R)-7-氯-3隱[2國(guó)(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在有機(jī)溶劑中形成溶液。進(jìn)一步地，優(yōu)選在至少40'C的溫度下形成溶液或懸浮液。然后可以可選地將此溶液或懸浮液冷卻至約l(TC到約20'C的溫度。因此，本主題涉及包括(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2,4-三唑-l-82基)丙基]喹唾啉-4(3H)-酮和有機(jī)溶劑的反應(yīng)產(chǎn)物的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式，所述有機(jī)溶劑尤其是選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的有機(jī)溶劑，且乙醇是最優(yōu)選的。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，有水或沒(méi)有水的兩種或更多種有機(jī)溶劑的組合對(duì)于制備(1R,2R)誦7-氯陽(yáng)3-[2-(2，4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基畫(huà)l-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式來(lái)說(shuō)也可以是有用的。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，沒(méi)有水的兩種或更多種有機(jī)溶劑的組合對(duì)于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式這方面來(lái)說(shuō)也可以是有用的。在這方面的一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)畫(huà)7-氯-3-[2-(2，4畫(huà)二氟苯基)誦2陽(yáng)羥基-1-甲基隱3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲垸以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中，以形成溶液或懸浮液；以及從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III。在這方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加到溶劑中的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R，2R)國(guó)7國(guó)氯陽(yáng)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。在一個(gè)進(jìn)一步特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑是乙醇且溶劑用于形成(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2畫(huà)羥基-1陽(yáng)甲基-3-(lH-l，2，4陽(yáng)三唑-l-基)丙基]喹唑啉國(guó)4(3H)陽(yáng)83酮的溶液。在仍另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(111，211)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括-將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2畫(huà)羥基-1-甲基-3隱(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在選自由乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷以及乙醇和乙酸乙酯的組合組成的組的溶劑中，以形成溶液；結(jié)晶(1R,2R)畫(huà)7畫(huà)氯-3畫(huà)[2-(2，4畫(huà)二氟苯基)-2腸羥基墨1-甲基畫(huà)3畫(huà)(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III;以及干燥所述(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式m。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，添加到溶劑中的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R,2R)曙7-氯-3-[2誦(2,4畫(huà)二氟苯基)誦2-羥基隱1畫(huà)甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。進(jìn)一步地，在這方面，在溶劑中的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l腸基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮優(yōu)選地在真空下首先被過(guò)濾并隨后加熱至約65°C到約75°C以減少溶劑含量。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在溶劑中的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮被加熱到約70°C。且再一次，用于這方面的最優(yōu)選的溶劑是乙醇。在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，這個(gè)工藝進(jìn)一步包括在結(jié)晶形式III之前回流溶液的步驟。在一個(gè)進(jìn)一步可選的實(shí)施方案中，這個(gè)工藝包括在溶液被回流之后過(guò)濾所述溶液的另外的步驟。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯84基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇溶劑中，以形成溶液或懸浮液；結(jié)晶(1R,2R)-7-氯國(guó)3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3畫(huà)(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III;以及干燥所述(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1&1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III。同樣地，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的工藝，所述工藝包括在約40。C和75。/。HR下儲(chǔ)存(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3_(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)達(dá)3個(gè)月；儲(chǔ)存期間使所述非晶態(tài)的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮中的一些轉(zhuǎn)變成(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑陽(yáng)1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV;以及得到所述(111,210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1&1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。在這方面，這個(gè)工藝產(chǎn)生(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)和形式IV兩者的混合物。在這方面的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)85-7陽(yáng)氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV的可選的工藝，所述工藝包括將(1R,2R)-7-氯誦3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在乙醇中，以形成溶液；將所述溶液添加到水中以形成懸浮液；攪拌所述懸浮液超過(guò)30分鐘；得到(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基腸1-甲基畫(huà)3畫(huà)(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV;以及分離所述(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。在這方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解于溶劑中的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基-3誦(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉隱4(3H)-酮是(1R,2R)曙7-氯陽(yáng)3陽(yáng)[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。然而，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這個(gè)目的。在這方面，優(yōu)選將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)溶解于熱的乙醇，即在至少4(TC的溫度下的乙醇中。然后可以優(yōu)選地將此溶液添加到在約5°C到約l(TC的水中。在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，可以將溶液添加到在室溫下的水中。進(jìn)一步地，優(yōu)選地?cái)嚢钁腋∫褐辽?小時(shí)。在這方面的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，攪拌懸浮液至少18小時(shí)。在這方面的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在約28'C的溫度下攪拌懸浮液約4-5小時(shí)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V的工藝，所述工藝包括將(1R,2R)-7-氯-3-[2陽(yáng)(2，4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基陽(yáng)l陽(yáng)甲基-3-(1H陽(yáng)1,2，4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在乙酸乙酯中，以形成溶液；將己垸添加到所述溶液中；可選地將乙醚添加到所述溶液中；結(jié)晶(1R,2R)-7-氯陽(yáng)3-[2-(2,4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基誦l-甲基-3畫(huà)(1H畫(huà)1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式V;以及分離所述(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V。在這方面的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶解于溶劑中的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R，2R)-7隱氯畫(huà)3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)。然而，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可適于這個(gè)目的。在這方面，優(yōu)選將(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)溶解于熱的乙酸乙酯，即在至少4(TC的溫度下的乙酸乙酯中。進(jìn)一步地，在加入己垸后可以優(yōu)選地使溶液冷卻。本主題也涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括從(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在有機(jī)溶劑和水中的溶液或懸浮液重結(jié)晶(111,211)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(11^1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是極性87溶劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是醇。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是乙醇。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，帶有水的兩種或更多種有機(jī)溶劑的組合對(duì)于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI來(lái)說(shuō)也可以是有用的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇與水以按體積計(jì)在1:1到1:20范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇與水以按體積計(jì)在l:4到1:IO范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。在這方面，在用于制備形式VI的本工藝中使用乙醇可以可選地用這些詳細(xì)說(shuō)明的有機(jī)溶劑中的任一種來(lái)代替。在一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯畫(huà)3-[2曙(2,4陽(yáng)二氟苯基)-2-羥基畫(huà)1-甲基-3陽(yáng)(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在有機(jī)溶劑中形成溶液。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括在含水溶劑和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機(jī)溶劑中形成(111，210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1&1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI;以及分離所述(111，210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是乙醇。各種各樣的乙醇水的比率可以用于制備形式VI的固體，包括例如，按體積計(jì)l:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19和1:20。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在h1到1:20的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在l:4到1:IO的范圍內(nèi)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，這些乙醇水的比率也將應(yīng)用到本文所論述的其他有機(jī)溶劑中。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括將(1R，2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4陽(yáng)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇水溶液中，以形成溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI;以及分離所述(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在上述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶液或懸浮液在約25'C到約65'C的溫度下形成。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述溶液或懸浮液在約45'C的溫度下形成。在上述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在1:l到l:20的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在1:4到l:8的范圍內(nèi)。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括將(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基陽(yáng)3-(1H-1,2,4-89三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇中，以形成混合物；將所述混合物添加到水中以形成溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI;以及分離所述(1民210-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，阿巴康唑和乙醇的混合物是阿巴康唑在乙醇中的溶液。在上述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在1:l到l:20的范圍內(nèi)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇對(duì)水的比率按體積計(jì)在l:4到1:8的范圍內(nèi)。在上述方法的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)此工藝，首先將阿巴康唑添加到乙醇中以形成混合物，然后將所述混合物添加到水中，這個(gè)工藝涵蓋了在將所述混合物添加到水中之前，使阿巴康唑在乙醇中的溶液或懸浮液回流的另外的步驟。在一個(gè)可替代的優(yōu)選的實(shí)施方案中，這個(gè)工藝涵蓋了在將所述混合物添加到水中之前，過(guò)濾阿巴康唑在乙醇中的溶液的另外的步驟。在這方面的其他優(yōu)選的實(shí)施方案中，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的漿料可以是在乙醇水溶液中的形式III、形式IV、形式V、非晶態(tài)或其組合。然而，(1R,2R)-7-氯陽(yáng)3-[2-(2,4畫(huà)二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基漏3腸(1H畫(huà)1,2,4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的任何形式可以適于這個(gè)目的。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本主題涉及用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括從(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在乙醇和水中的溶液或懸浮液重結(jié)晶(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，乙醇混合物是溶液。在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述工藝進(jìn)一步包括在將所述混合物添加到水中之前使(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和乙醇的溶液或懸浮液回流。在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述工藝進(jìn)一步包括在將所述混合物添加到水中之前過(guò)濾(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和乙醇的溶液或懸浮液。形式VI可以通過(guò)在乙醇水溶液中漿化阿巴康唑或通過(guò)緩慢地冷卻加入晶種的飽和乙醇水溶液來(lái)制備。為了估計(jì)轉(zhuǎn)化率，在45'C，在加入形式VI晶種的乙醇-水(1:9)中進(jìn)行形式ni的漿化試驗(yàn)，并定時(shí)地取出等分試樣。來(lái)自于~3小時(shí)后取出的第一等分試樣的固體通過(guò)XRPD分析僅主要由形式VI組成。通過(guò)冷卻加入晶種的阿巴康唑在乙醇水溶液中的飽和溶液也嘗試緩慢冷卻方法。以41%的收率離析出形式VI的固體。進(jìn)一步注意的是，用于制備形式VI的工藝類似于用于制備形式IV的工藝。兩個(gè)工藝的實(shí)施方案可以使用相同的或類似的乙醇水的比率以及類似的混合和攪拌方法。在這方面，本文所涵蓋的是，在制備形式VI的一個(gè)工藝中，當(dāng)以相同的含水溶劑-(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮混合物開(kāi)始時(shí)，(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在繼續(xù)進(jìn)行到形式VI之前，首先進(jìn)行到晶體形式IV。在一個(gè)實(shí)施方案中，形式IV是在制備形式VI中的中間體且轉(zhuǎn)變速率是溶劑比率、溫度、攪拌和時(shí)間的函數(shù)。通常，較短的攪拌時(shí)間和較低的攪拌溫度有利于形成形式IV，而較長(zhǎng)的攪拌時(shí)間和較高的攪拌溫度有利于形成形式VI。例91如，在這方面，可以在22'C下攪拌約6小時(shí)后；以及在28t:下攪拌約5小時(shí)后在乙醇水溶液中得到形式VI。也可以允許工藝進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間，例如18-24小時(shí)且仍得到形式VI。溶劑的選擇也可以影響形式IV轉(zhuǎn)變到形式VI所需的時(shí)間。例如，在一些實(shí)施方案中，形式VI可以在3-7小時(shí)內(nèi)在乙醇水溶液或丙酮水溶液中形成；或形式VI可以僅在7-18小時(shí)后在甲醇水溶液或異丙醇水溶液或正丙醇水溶液中形成。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，需要最小5小時(shí)的攪拌時(shí)間來(lái)制備形式VI?？梢酝ㄟ^(guò)例如諸如顯微鏡方法或X射線衍射的適當(dāng)?shù)募夹g(shù)來(lái)監(jiān)測(cè)形式IV或形式VI的存在，以便確定用于其離析的最佳時(shí)間/條件。(1R，2R)-7-氯-3-[2國(guó)(2,4-二氟苯基)-2-羥基畫(huà)1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑一l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)材料可以通過(guò)熔態(tài)淬火(melt-quench)技術(shù)來(lái)制備并顯示出在75t:的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化。在漿化試驗(yàn)中的非晶態(tài)的相互轉(zhuǎn)化表明，主要的所得到的晶體形式是形式III、IV、V和VI。劑量對(duì)于任一活性成分的任一晶體形式的合適的劑量水平和/或其具體的晶體形式對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是熟知的并被選擇來(lái)使先前所述的微生物和/或真菌的病況的治療達(dá)到最大效果。己知在約0.001mg/千克體重到約5,000mg/千克體重的量的活性成分組分的劑量水平在治療本文所涵蓋的疾病、病癥和病況中是有用的。通常，此活性劑的有效量將一般地包括從約0.001mg/千克患者體重/天到約100mg/千克患者體重/天。此外，應(yīng)理解，此成分劑量可以以單劑量單位或多劑量單位來(lái)施用以提供期望的治療效果。如果期望的話，其它治療劑可以與在上述組合物中所提供的那些治療劑結(jié)合使用?？梢耘c載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單劑型的藥學(xué)上的活性成分的量將隨待治療的宿主、疾病、病癥或病況的性質(zhì)、和活性成分的性質(zhì)而變化。優(yōu)選的藥物組合物可以以每日單劑量或多劑量來(lái)給與。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)92施方案中，藥物組合物以每日一次到每日三次來(lái)給與。從每天兩次低劑量開(kāi)始且如果需要再緩慢地逐漸達(dá)到較高的劑量是優(yōu)選的方案(strategy)?？梢耘c載體材料結(jié)合以產(chǎn)生單劑型的藥學(xué)上的活性成分的量將隨待治療的宿主、疾病、病癥或病況的性質(zhì)、和活性成分的性質(zhì)而變化。然而，應(yīng)理解，對(duì)于任何特定的患者的具體的劑量水平將隨各種因素而變化，所述因素包括具體的藥學(xué)上的活性劑的活性；患者的年齡、體重、通常的健康狀況、性別和飲食；施用的時(shí)間；排泄速率；潛在的聯(lián)合用藥；待治療的具體病況的嚴(yán)重性；以及施用的形式。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解這樣的因素的可變性僅僅使用常規(guī)試驗(yàn)就能夠確定具體的劑量水平。最佳的藥物制劑將由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)諸如具體的藥學(xué)上的活性劑組合物和期望的劑量的考慮來(lái)確定。參見(jiàn)，例如，"Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物學(xué))"，第18版(1990，MackPublishingCo.,Easton，PA18042)，第1435-1712頁(yè)，其公開(kāi)的內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用并入。這樣的制劑可以影響必需的脂質(zhì)的物理狀態(tài)、穩(wěn)定性、體內(nèi)釋放速率和體內(nèi)清除速率。實(shí)施例目前所提出的化合物可以使用商業(yè)上可得到的原料根據(jù)下列實(shí)施例來(lái)制備。在前述實(shí)施例中使用的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基一1_甲基_3_(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮可以通過(guò)當(dāng)前本領(lǐng)域熟知的可利用的工藝中的任一種來(lái)獲得，所述工藝?yán)缰T如描述在Bartmli等人，《/CTzem.，第41巻，第11期，第1869-1882頁(yè)(1998)中的工藝，其內(nèi)容據(jù)此通過(guò)引用以其整體并入。在溶液中，不存在晶體形式，且因此，(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式和非晶態(tài)的物理化學(xué)溶液特性，即'HNMR譜、紫外光譜和旋光率都93是一樣的。實(shí)施例1制備(1R，2R)-7畫(huà)氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)畫(huà)2-羥基誦1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式I將1.5g非晶態(tài)的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮分散在裝滿作為解聚劑(disaggregatingagent)的玻璃珠的柱子中。將該柱子插入萃取器中并使超臨界C02(SCC02)流量(p=250bar,T=45°C)通過(guò)。將過(guò)濾器安裝在萃取器出口以便一旦物質(zhì)被SCC02溶解就收集物質(zhì)。僅0.15g物質(zhì)保留在柱子中。此物質(zhì)是晶體并顯示出具有晶體形式I。實(shí)施例2制備(1R,2R)-7畫(huà)氯-3-[2-(2,4畫(huà)二氟苯基)國(guó)2-羥基陽(yáng)l-甲基畫(huà)3曙(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式II將0.5g非晶態(tài)的(1R，2R)-7墨氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在200ml乙醇中。將溶液裝入用CO2加壓直到p^00bar且T-4(TC(超臨界條件)的反應(yīng)器中。使反應(yīng)器減壓并將任何顯著量的產(chǎn)物收集在外部過(guò)濾器中。一旦乙醇被排空，就收集0.52g所得到的物質(zhì)。此樣品的X射線衍射圖顯示晶體圖譜。顯示此物質(zhì)具有晶體形式II。實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的步驟但用石英砂代替玻璃珠。超臨界條件是p-250bar和T=52°C。在這種情況下，可以將具有晶體形式II的樣品收集在外部過(guò)濾器中，以及將具有晶體形式I的樣品收集在反應(yīng)器內(nèi)。實(shí)施例4制備(1R,2R)-7-氯-3畫(huà)[2-(2，4畫(huà)二氟苯基)-2-羥基陽(yáng)1畫(huà)甲基-3-(1H陽(yáng)1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III將非晶態(tài)的(1R,2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在乙醇中并重結(jié)晶。最初的'HNMR譜顯示出約V2mol的乙醇。在室溫下將樣品保持在加蓋的小瓶中達(dá)7年。7年后，樣品NMR譜顯示出乙醇全部損失。隨后顯示樣品具有晶體形式III。實(shí)施例5重復(fù)實(shí)施例4的步驟，但用乙醇和乙酸乙酯、乙酸乙酯或二氯甲烷代替乙醇。在每種情況下，重結(jié)晶的樣品顯示出具有晶體形式III。實(shí)施例6制備(1R，2R)-7-氯-3-[2誦(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3誦(1H-1,2,4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III將6.785kg(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基隱3陽(yáng)(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在17.3L乙醇中。在10-20。C下使溶液冷卻約2小時(shí)。將所得到的產(chǎn)物離心和在7(TC真空干燥以得到5.796kg晶體(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式III。95實(shí)施例7制備(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式III將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4隱三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在過(guò)量的熱的乙醇中。添加木炭并過(guò)濾溶液。然后將濾過(guò)的溶液在真空下濃縮至2.5-3L/kg的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的最終體積。然后將濃縮的溶液冷卻到5-10。C并使(1R，2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮結(jié)晶。過(guò)濾所得到的產(chǎn)物并在7(TC真空干燥以得到晶體(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式III。實(shí)施例8制備(1R，2R)-7-氯誦3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV將8.10§(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1^1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在65ml熱的乙醇中。將此溶液添加到在約5。C到約1(TC的400ml水中。攪拌所得到的懸浮液18小時(shí)。得到7.07g(1R,2R)誦7-氯隱3畫(huà)[2畫(huà)(2，4國(guó)二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式IV。實(shí)施例9制備(1R,2R)-7-氯-3-[2畫(huà)(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。96將18.15g(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在130mL熱的乙醇中。將此溶液添加到在室溫下的800mL水中。在室溫下攪拌所得到的懸浮液25小時(shí)。過(guò)濾產(chǎn)物并在50'C真空干燥18小時(shí)。得到16.98g(1R，2R)-7畫(huà)氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式IV。實(shí)施例10制備(1R，2R)-7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3國(guó)(1H畫(huà)1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式IV。將15,0g形式III的(1R，2R)隱7-氯鄰-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在70°C的90mLEtOH96°中，且過(guò)濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中的810mL水中。于28°。在160rpm下攪拌懸浮液4小時(shí)30分鐘。過(guò)濾該產(chǎn)物(濕重73,34g)并在5(TC真空干燥。得到13.59g(1R,2R)-7-氯陽(yáng)3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。隨后通過(guò)使用XRPD和DSC顯示該產(chǎn)物具有晶體形式IV。實(shí)施例11制備(1R,2R)陽(yáng)7-氯-3-[2-(2，4陽(yáng)二氟苯基)-2-羥基畫(huà)1-甲基匿3-(1H-1，2,4畫(huà)三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式V。將10.(^(111,210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在3011^熱的乙酸乙酯中。然后添加10mL己烷并將溶液稍微冷卻。立即觀察到結(jié)晶形成。然后添加20mL97乙醚并在冰浴上攪拌懸浮液一個(gè)小時(shí)。過(guò)濾所得到的產(chǎn)物并在約4(TC真空干燥8小時(shí)。然后將該產(chǎn)物在60'C真空干燥24小時(shí)。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式V。實(shí)施例12制備(1R,2R)誦7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI將100mL的以按體積計(jì)1:1的比率的乙醇和水加熱到45。C。當(dāng)溫度穩(wěn)定時(shí)，添加5.0g形式III的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。在45。C用磁力攪拌器攪拌懸浮液18小時(shí)。在45'C用燒結(jié)圓盤(pán)過(guò)濾漏斗(sintereddiscfilterftmnd)過(guò)濾懸浮液，保持真空20分鐘。得到3.38g濕產(chǎn)物。在室溫下將該產(chǎn)物在真空烘箱干燥24小時(shí)。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式VI。實(shí)施例13制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI將30.0g形式III的(1R，2R)-7-氯國(guó)3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮溶解在65'C的210mL無(wú)水乙醇中。將在70'C的此溶液添加到室溫下的1270mL水中。在室溫下攪拌懸浮液8小時(shí)。使該產(chǎn)物在5(TC在真空中干燥。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式VI。實(shí)施例14制備(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基陽(yáng)3-(1H腸1,2，4-98三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI將(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮(254.4mg)添加到玻璃小瓶中，隨后添加乙醇(2.04mL)并加熱到70'C以幫助溶解。固體溶解且通過(guò)0.2pm尼龍過(guò)濾器將所得到的溶液過(guò)濾到容納有水(12.24mL)的干凈的小瓶中。形成了沉淀且除去約一半體積的懸浮液。在60'C下攪拌剩下的懸浮液。~6小時(shí)后，取出等分試樣并通過(guò)過(guò)濾收集固體。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式VI。實(shí)施例15制備阿巴康唑((1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮)的晶體形式VI將150mLEtOH-水(10:90)加熱到45。C。當(dāng)溫度穩(wěn)定時(shí)，添加20.0g阿巴康唑形式III。在45'C用磁力攪拌器攪拌懸浮液18小時(shí)。在約20分鐘內(nèi)使懸浮液冷卻到35'C并隨后用冰浴冷卻到5-10°C，持續(xù)一個(gè)小時(shí)。得到21.53g濕產(chǎn)物。使該產(chǎn)物在50'C在真空烘箱干燥24h。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式VI。實(shí)施例16將足夠的(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4誦三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮形式III添加到(9:1)水-乙醇混合物(3mL)中以便保留有過(guò)量的固體。在環(huán)境溫度下攪拌混合物過(guò)夜并通過(guò)0.2um尼龍過(guò)濾器將其過(guò)濾到干凈的小瓶中。加入近似相等量的阿巴康唑形式III、IV和V并使所得到的混合物漿化過(guò)夜。然后取出等分試樣并通過(guò)過(guò)濾離析固體。隨后顯示該產(chǎn)物具有晶體形式VI。實(shí)施例17將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mLMeOH中，且過(guò)濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中的540mL水中。于28'C在160rpm下攪拌懸浮液。在此過(guò)程后取樣。23小時(shí)后，將該產(chǎn)物過(guò)濾并在50'C真空干燥。該產(chǎn)物通過(guò)其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。實(shí)施例18將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL異丙醇中，且過(guò)濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中的540mL水中。于28"C在160rpm下攪拌懸浮液。在此過(guò)程后取樣。8小時(shí)后，將該產(chǎn)物過(guò)濾并在50'C真空干燥。該產(chǎn)物通過(guò)其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。實(shí)施例19將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL丙酮中，且過(guò)濾此溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中的540mL水中。用10mL丙酮來(lái)洗滌加料漏斗(additionfimnel)并加入90mL另外的水。于28'C在160rpm下攪拌懸浮液。在1小時(shí)后觀察到該產(chǎn)物聚結(jié)并將攪拌增加到200rpm和將溫度增加到3(TC。6小時(shí)后，將產(chǎn)物過(guò)濾并在5(TC真空干燥。該產(chǎn)物通過(guò)其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。實(shí)施例20將10.0g阿巴康唑溶解在約回流溫度下的60mL正丙醇中，且過(guò)濾此100溶液并將其添加到容納在配備有連接到恒溫槽的加熱夾套、回流冷卻器、在底部的排出閥和機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器中的540mL水中。于28"C在160rpm下攪拌懸浮液。在1小時(shí)后觀察到該產(chǎn)物聚結(jié)并將攪拌增加到200rpm和將溫度增加到35°C。攪拌懸浮液17小時(shí)30分鐘。將產(chǎn)物過(guò)濾并在50'C真空干燥。該產(chǎn)物通過(guò)其X射線衍射圖和DSC被確定為形式VI。實(shí)施例21患者患有甲癬。將本文優(yōu)選的組合物施用至患者。預(yù)期患者將改善他的/她的病況或康復(fù)。實(shí)施例22患者患有恰加斯病。將本文優(yōu)選的組合物施用至患者。預(yù)期患者將改善他的/她的病況或康復(fù)。這樣描述了本主題，明顯的是，本主題可以以多種方式進(jìn)行變更或變化。這樣的變更和變化并不認(rèn)為偏離了本主題的精神和范圍，且期望所有這樣的變更和變化包括在下面的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。10權(quán)利要求1.(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式。2.(1R,2R)-7-氯鄰-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑小基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式，其包括(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮與(1)有機(jī)溶劑或(2)有機(jī)溶劑和水的反應(yīng)產(chǎn)物。3.如權(quán)利要求2所述的晶體形式，其中所述有機(jī)溶劑選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組。4.(1R,2R)誦7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)誦2-羥基-1-甲基畫(huà)3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式，其選自由形式I、形式II、形式in、形式IV、形式V和形式VI組成的組。5.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式具有特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜，其包括選自由在約4.08、4.11、4.15、4.17、5.73、5.83、6.22、6.28、6.35、7.5、7.77、7.96、7.98、8.15、8.22、8.33、8.35、8.37、8.8、9.39、9.61、10.1、11.16、11.25、II.29、11.35、11.4、11.47、11.66、11.7、12.41、12.44、12.49、12.57、12.6、13.09、13.15、13.29、13.62、13,64、14.34、14.41、14.42、14.5、14.89、14.98、15.57、15.95、16.0、16.74、16.77、16.9、17.49、17.56、17,57、17.63、18.66、18.74、18.79、18.86、18.9、20.85、21.08、21.2、21.2、21.2、23.82、23.84、23.86、24.78、24.8、25.3、25.11、25.2、25.32、25.7、26.65、26.83、27.04、，27.12、27.35、27.44和30.13+/-0.2處的那些20位置組成的組的至少一個(gè)20位置。6.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中OR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(A)在約4.n、8.22、9.39、11.29、12.41、13.62、16.74、17.57、18.79、23.82禾口25.2十/陽(yáng)0.2處的20位置;(B)在約6.35、7.98、8.37、11.4、11.7、12.6、13.15、14.42、14,98、16.77、17.56、18,86、21.08、23.84、25.32、26.83和27.35+/-0.2處的20位置;(C)在約4.08、5.73、6.22、7.77、8.15、8.80、11.25、11.47、12.44、13.09、15.57、17.63、18.66、20.85、26.65和27.12+/-0.2處的20位置；(D)在約4.15、7.5、8.33、9.61、11.16、12.49、13.29、13.64、14.41、16.90、18.74、24.78和25.11+/-0.2處的29位置;(E)在約4.17、5.83、6.28、7.96、8.35、11.35、11.66、12.57、14.34、14.89、15.95、16.74、17.49、18.9、21.1、23.86、25.3、27.04、27.44和30.13+/-0.2處的26位置；以及(F)在約2U、24.8和25.7+/-0.2處的29位置。7.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式具有選自由以下組成的組的特征X射線粉末衍射(XRPD)圖譜(Fl)在約lO.l、14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的29位置；(F2)在約14.5、16.0、21.1、24.8和25.7+/-0.2處的20位置;(F3)在約21.1、24.8和25.7+/-0.2處的29位置；以及(F4)在約10.1+/-0.2處的20位置。8.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹挫啉-4(3H)-酮的晶體形式的特征在于下列性質(zhì)中的至少一個(gè)X射線粉末衍射圖譜，其基本上類似于在選自由圖1、圖4、圖7、圖10、圖13和圖16組成的組的圖中所呈現(xiàn)的X射線粉末衍射圖譜；差示掃描量熱法熱分析圖，其基本上類似于在選自由圖3、圖6、圖9、圖12、圖15、圖18a、圖18b和圖18c組成的組的圖中所呈現(xiàn)的差示掃描量熱法熱分析圖；或紅外光譜，其基本上類似于在選自由圖17a、圖17b和圖17c組成的組的圖中所呈現(xiàn)的紅外光譜。9.如權(quán)利要求7所述的基本上純的晶體形式，其中所述(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式的特征在于下列性質(zhì)中的至少一個(gè)差示掃描量熱法熱分析圖，其顯示在約102。C的大的吸熱作用且具有在約87"C的起始溫度；或紅外光譜，其具有在1607、1555、1468、1400、1361、1316、1280、1218、1165、1102、1014、976、938、760和698cm'1處的特征紅外光譜峰位置。10.如權(quán)利要求4所述的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式，其具有如以％重量基準(zhǔn)確定的按重量計(jì)小于約10%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的不同的晶體形式或非晶態(tài)。11.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式具有如通過(guò)X射線粉末衍射確定的至少90%純度。12.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其具有按重量計(jì)，小于約10%的任何殘留溶劑。13.如權(quán)利要求4所述的基本上純的晶體形式，其中(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI在約25"C和60%HR下穩(wěn)定儲(chǔ)存達(dá)至少6個(gè)月。14.一種藥物組合物，其包括抗微生物上或抗真菌上有效量的權(quán)利要求4所述的(1R,2R)-7-氯-3畫(huà)[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式包括按重量計(jì)，至少95%的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式。16.—種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的微生物感染或真菌感染的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求4所述的(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。17.—種治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的恰加斯病的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求4所述的(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的基本上純的晶體形式或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。18.—種用于制備(1R,2R)-7-氯-3腸[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括從(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3誦(lH-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮在水和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液重結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2隱(2,4畫(huà)二氟苯基)陽(yáng)2-羥基-l-甲基畫(huà)3畫(huà)(111畫(huà)1，2,4畫(huà)三唑陽(yáng)1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮。19.如權(quán)利要求17所述的工藝，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇。20.如權(quán)利要求18所述的工藝，其中所述乙醇與水以按體積計(jì)從1:1到l:20的范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。21.如權(quán)利要求18所述的工藝，其中所述乙醇與水以按體積計(jì)從1:4到l:8的范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。22.—種用于制備(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI的工藝，所述工藝包括在含水溶劑和選自由乙醇、甲醇、異丙醇、正丙醇和丙酮組成的組的有機(jī)溶劑中形成(lR,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(1H-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的溶液或懸浮液；從所述溶液或懸浮液結(jié)晶(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1畫(huà)甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的形式VI;以及分離所述(lR，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-l-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的晶體形式VI。23.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇，且與水以按體積計(jì)從l:l到l:20的范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。24.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇，且與水以按體積計(jì)從l:4到1:8的范圍內(nèi)的乙醇水的比率存在。25.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中用于形成所述溶液或懸浮液的(1R,2R)陽(yáng)7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)隱2-羥基陽(yáng)l-甲基畫(huà)3-(lH-l，2,4三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮是(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基_1_甲基_3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的非晶態(tài)、形式III、形式IV、形式V或其組合。26.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇，且其中所述溶液或懸浮液是通過(guò)將(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(lH-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇水溶液中以形成所述溶液或懸浮液來(lái)制備的。27.如權(quán)利要求22所述的工藝，其中所述有機(jī)溶劑是乙醇，且其中所述溶液或懸浮液是通過(guò)將(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮添加到乙醇中以形成混合物，然后將所述混合物添加到水以形成所述溶液或懸浮液來(lái)制備的。28.如權(quán)利要求27所述的工藝，其中(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-l，2,4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和乙醇的混合物是溶液。29.如權(quán)利要求27所述的工藝，其進(jìn)一步包括在將所述混合物添加到水中之前，使(1R,2R)-7-氯-3-[2-(2,4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(m-l,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和乙醇的溶液或懸浮液回流。30.如權(quán)利要求27所述的工藝，其進(jìn)一步包括在將所述混合物添加到水中之前，過(guò)濾(1民210-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(111-1,2，4-三唑-l-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮和乙醇的溶液或懸浮液。全文摘要(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的新的晶體形式、包括這些晶體形式的藥物組合物、使用這些晶體形式來(lái)治療和/或預(yù)防各種微生物的和/或真菌的感染或病癥的方法以及用于獲得這些晶體形式的工藝。具體地，本主題涉及(1R，2R)-7-氯-3-[2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-1-甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]喹唑啉-4(3H)-酮的具體的晶體形式I、II、III、IV、V和VI。文檔編號(hào)A61P33/02GK101516858SQ200780035707公開(kāi)日2009年8月26日申請(qǐng)日期2007年8月6日優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日發(fā)明者A·C·佩雷德斯,A·R·塞拉,E·M·格羅,J·B·奧爾皮,K·洛里默,K·邁爾申請(qǐng)人:斯蒂菲爾實(shí)驗(yàn)室股份有限公司;帕勞制藥股份有限公司