專利名稱：：具有α腎上腺素能阻斷效應的取代喹唑啉化合物的制備和應用的制作方法具有a腎上腺素能阻斷效應的取代喹唑啉化合物的制備和應用相關申請本申請要求2006年8月8日提交的美國臨時專利申請第60/836,643號的權(quán)益，其全部內(nèi)容在此通過引用并入。領域本公幵涉及a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑和其藥學可接受的鹽和前藥、其化學合成、和所述化合物用于治療和/或管理高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的用途。背景多沙唑嗪(Cardura②)被認為是通過與腎上腺素能受體相互作用，最特別地通過a亞型的拮抗作用改善心血管末端的治療劑，因此其常用名為a阻斷劑。因此，多沙唑嗪屬于一大類這種試劑，所述試劑包括特拉唑嗪(Hytrin)、阿夫唑嗪(alfososin，Uroxatraf)、坦洛新(Flomax㊣)和a選擇性類的第一個批準成員哌唑嗪(Minipress不同試劑部分基于對腎上腺素能a亞型的選擇性特征而具有藥理學差異。這因此被認為解釋了觀察到的尿選擇性的原因，所述尿選擇性已賦予一些試劑在治療良性前列腺增生(BPH)中的優(yōu)先性。高血壓的治療已經(jīng)日益轉(zhuǎn)向復方用藥，因為所述疾病具有異源起源。這反映在響應單一治療中大的患者間差異性。共施用抗高血壓治療被認為具有幾種好處，包括增強的效力、耐受性、順應性和在某些情況下生物化學變量的可能有益變化，例如脂譜(lipidprofiles)的改善。當a阻斷劑和鈣通道阻斷劑或血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶抑制劑一起施用時，已經(jīng)觀察到協(xié)同效應。認為a阻斷劑抵消觀察到的P腎上腺素能阻斷劑的副反應——包括對高密度脂蛋白和血清甘油三酯水平的緩和效應。33阿夫唑嗪坦洛新發(fā)明概述本文描述的是氖化a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑。在一個實施方案中，氖富集出現(xiàn)在所述調(diào)節(jié)劑上的特定位置。在一個實施方案中，所述氖富集不少于約1%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約10%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約20%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約50%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約70%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約80%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約90%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約95%。在一個實施方案中，所述氘化調(diào)節(jié)劑具有低于相應氕化(protiated)調(diào)節(jié)劑的代謝速率。本文進一步描述的是氘化取代喹唑啉化合物，對于以上提到的每個化合物，則包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10°/?；蚋俚?+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。在一個實施方案中，所述氘富集出現(xiàn)在所述化合物的特定位置。在一個實施方案中，所述氘富集不少于約1%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約10%。在進一步的實施方案中，所述氖富集不少于約20%。在進一步的實施方案中，所述氖富集不少于約50%。在進一歩的實施方案中，所述氘富集不少于約70%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約80%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約90%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約95%。在一個實34施方案中，所述氘化化合物具有低于相應氕化化合物的代謝速率。本文提供式1的化合物，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，或藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，式l其中R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、《102和^03組成的組;R7選自由以下組成的組其中Rg、R9、Rio、Rii、R!2、R13、R"、R15、Ri6、R17、Ri8、R19、R20、R21、R22、R23、R"24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R>32、R33、&34、R35、R36、R37、R38、R39、^40、Ru、^42、^43、^44、^45、^46、&7、^48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R"57、R58、R59、^60、^61、^62、R63、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是式1的化合物含有至少一個氘原子，并且在式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組35式l本文還提供藥物組合物，該藥物組合物含有本文描述的式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體。此外，提供調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體的方法，所述方法包括向受治療者施用治療有效量的本文描述的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。此外，本文提供治療、預防或改善疾病或疾患(選自由高血壓、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生和/或其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的任何其他疾患組成的組)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向受治療者施用治療有效量的本文所述的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。本文提供治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比減少的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異。本文還提供治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的36哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位增加的所述化合物的平均血漿水平。另一個方面是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位減少的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平。一個方面是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位降低的哺乳動物受治療者中通過至少一種多態(tài)表達的細胞色素P45C同種型的代謝。一個實施方案是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位降低的哺乳動物受治療者中通過至少一種多態(tài)表達的細胞色素P45o同種型的代謝，其中至少一種多態(tài)表達的細胞色素P45q同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。一個方面是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位減少的哺乳動物受治療者中的至少一種細胞色素P45。同種型的抑制。另一個方面是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位減少的哺乳動物受治療者中的至少一種細胞色素P45Q同種型的抑制，其中至少一種細胞色素P45。同種型選自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、37CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51組成的組。進一步的方面是治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以引出與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位在治療所述哺乳動物期間改善的臨床效應。本文還提供治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物。本文還提供含有本文描述的化合物的制品(articlesofmanufacture)和試劑盒。僅作為例子，試劑盒或制品可以包括含有預期量的本文描述的化合物(或化合物的藥物組合物)的容器(如瓶)。此類試劑盒或制品可以進一步包括使用本文描述的化合物(或化合物的藥物組合物)的說明書。所述說明書可以貼于容器，或可以被包含于裝有容器的包裝(如盒子或塑料袋或箔袋)中。另一個方面是本文描述的化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療其中a腎上腺素能受體促進疾病或疾患的病理學和/或癥狀學的動物疾病或病患。另一個方面是將本文描述的化合物制備成a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑、或其諸如前藥衍生物的其他藥學可接受衍生物、或單個異構(gòu)體和異構(gòu)體或?qū)τ丑w的混合物的過程。通過引用并入本說明書提及的所有的出版物、專利和專利申請通過引用并入本文，其程度如同將每一個個體的出版物或?qū)＠暾執(zhí)貏e和單獨地指定為通過引用并入。詳細描述為促進對本文所述的公開內(nèi)容的理解，以下定義了許多術語。如本文所用，除非另有具體陳述，單數(shù)形式"一"、"一個"或"該"38可以指多個事物。通常，本文使用的命名法和本文描述的有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗程序是本領域中熟知的和通常使用的那些。除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解相同的含義。如果本文的一個術語具有多種定義，除非另有陳述，以本章節(jié)的定義為準。術語"受治療者"指動物，包括但不限于靈長類(如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。當涉及例如哺乳動物受治療者(如人受治療者)時，術語"受治療者"和"患者"在本文中可互換使用。術語"治療(treat)"、"治療(treating)"和"治療(treatment)"意在包括改善或消除病癥、疾病或疾患；或與所述病癥、疾病或疾患相關的一種或多種癥狀；或緩解或根除病癥、疾病或疾患自身的起因。術語"預防(prevent)"、"預防(preventing)"和"預防(prevention)"指延遲或阻止病癥、疾病或疾患的發(fā)作；和/或其伴隨的癥狀，防止受治療者患病或減少受治療者獲得病癥、疾病或疾患的風險的方法。術語"治療有效量"指當施用時，足以預防或在一定程度上緩解所治療的病癥、疾病或疾患的一種或多種癥狀的發(fā)展的化合物的量。術語"治療有效量"還指研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或臨床醫(yī)生尋求的、足以引起細胞、組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學應答的化合物的量。術語"藥學可接受載體"、"藥學可接受賦形劑"、"生理學可接受載體"或"生理學可接受賦形劑"指藥學可接受的材料、組合物或媒介物(vehicle),如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。每個組分必須是從與藥物制劑的其他成分相容的意義上"藥學可接受的"。其還必須適合用于與人和動物的組織或器官接觸而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應、免疫原性或其他問題或并發(fā)癥，與合理的效益/風險比相稱。參見及em/wgto":7TzeSc/ewcea"(i尸rac"ceo//V2armacy(雷明頓藥齊!]學科學與實踐)，第21版；LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA，2005;Zfa^feooA:o/i^armaceMrica/五xc—'ewte(藥物賦形劑手冊)，第5版，Rowe等人編，ThePharmaceuticalPress禾卩theAmericanPharmaceuticalAssociation:2005;以及Z/a"必ooA:o/P/^mwcew"ca/A^z力Vas(藥物添加劑手冊)，第3版，Ash禾卩Ash編，GowerPublishingCompany:2007;尸/zoT附acewft'c"/39P^/bnww/加'o"a"^Fomtw/ariow(藥物預制劑和制劑)，Gibson編，CRCPressLLC:BocaRaton，F(xiàn)L，2004)。術語"藥物組合物"指本文公開的化合物和諸如稀釋劑或載體的其他化學組分的混合物。藥物組合物促進所述化合物向生物體的施用。本領域存在施用化合物的多種技術，包括但不限于口服、注射、氣溶膠、腸i外和局部施用。藥物組合物還可以通過使化合物與無機或有機酸反應獲得，所述酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸以及類似酸。術語"載體"定義促進化合物摻入細胞或組織的化合物。例如二甲基亞砜(DMSO)是通常利用的載體，因為它促進生物體的細胞或組織對許多有機化合物的攝取。術語"氘富集"指在分子的給定的位置上氘摻入氫的位置的百分比。例如，給定位置上約1%的氘富集指在給定樣品中，約1%的分子在所指的位置上含有氘。因為天然存在的氘分布為約0.0156%，所以使用非富集起始材料合成的化合物的任何位置的氘富集為約0.0156%?？梢允褂帽绢I域普通技術人員所知的常規(guī)分析方法包括質(zhì)譜分析法和核磁共振波譜法確定氘富集。術語"同位素富集"指在分子的給定的位置上元素的較稀有的同位素摻入所述元素的較普遍的同位素的位置的百分比。術語"非同位素富集的"指其中各種同位素的百分比與天然存在的百分比基本相同的分子。術語"基本純"和"基本同質(zhì)"指足夠同質(zhì)而顯示沒有易檢測的雜質(zhì)，如通過本領域普通技術人員使用的標準分析方法(包括但不限于薄層色譜(TLC)、凝膠電泳、高效液相色譜(HPLC)、核磁共振(NMR)和質(zhì)譜分析法(MS))所確定的；或足夠純，以致進一步純化不能可檢測地改變所述物質(zhì)的物理和化學性質(zhì)或生物學和藥理學性質(zhì)，如酶促活性和生物活性。在某些實施方案中，"基本純"或"基本同質(zhì)"指其中至少約50%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%、至少約99%或至少約99.5%的分子是單一化合物，包括其外消旋混合物或單一立體異構(gòu)體的一群分子，如標準分析方法所確定的。40術語"約"或"大約"指本領域普通技術人員確定的特定值的可接受誤差，其部分依賴于所述值是如何測量或確定的。在某些實施方案中，"約"可以指l或更多的標準偏差。術語"活性成分"和"活性物質(zhì)"指單獨或與一種或多種藥學可接受賦形劑一起施用于受治療者以治療、預防或改善疾患或疾病的一種或多種癥狀的化合物。術語"藥物"、"治療劑"和"化療劑"指施用于受治療者以治療、預防或改善疾患或疾病的一種或多種癥狀的化合物或其藥物組合物。術語"控釋賦形劑"指其主要功能是與常規(guī)速釋劑型相比，改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術語"非控釋賦形劑"指其主要功能不包括與常規(guī)速釋劑型相比、改變活性物質(zhì)從劑型中釋放的持續(xù)時間或位置的賦形劑。術語"調(diào)節(jié)"指化合物增加或減少a腎上腺素能受體功能或活性的能力。術語"前藥"指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的試劑。前藥通常是有用的，因為在一些情況下它們可以比母體藥物更容易施用。術語"烴基"和"取代烴基"是可互換的，并且包括具有指定數(shù)量的碳原子的取代、任選地取代和未取代d-Cu)直鏈飽和脂肪烴基團，取代、任選地取代和未取代C2-do直鏈不飽和脂肪烴基團，取代、任選地取代和未取代C2-d。支鏈飽和脂肪烴基團，取代和未取代C2-do支鏈不飽和脂肪烴基團，取代、任選地取代和未取代的C3-C8環(huán)飽和脂肪烴基團，取代、任選地取代和未取代C5-C8環(huán)不飽和脂肪烴基團。例如，"烴基"的定義應該包括但不限于甲基(Me)、三氘甲基(-CD3)、乙基(Et)、丙基(Pr)、丁基(Bu)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一碳烯基、異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、叔丁基(t-Bu)、仲丁基(s-Bu)、異戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)己基、丁烯基環(huán)戊基、金剛垸基、降冰片基(norbomyl)以及類似基團。烴基取代基獨立選自由氫、氘、卣素、-OH、-SH、-NH2、-CN、-N02、=0、=CH2、三鹵代甲基、氨基甲41?；?、芳基Q.u)烴基、雜芳基C(m。烴基、Cw。烴基氧基、芳基Q).h)烴基氧基、C,.k)烴基硫基、芳基Qm。徑基硫基、d.h)烴基氨基、芳基C(m()烴基氨基、N-芳基-N-C,烴基氨基、Q.h)烴基羰基、芳基QMo烴基羰基、Q.,()烴基羧基(alkylcarboxy)、芳基0).1()烴基羧基、Cw。烴基羰基氨基、芳基烴基羰基氨基、四氫呋喃基、嗎啉基、哌嗪基、羥基吡喃酮基、-C(m()烴基COOR7o和-qm()烴基CONR"R72組成的組，其中R7Q、尺71和1172獨立選自由氫、氘、烴基、芳基組成的組，或1171和尺72與它們連接的氮一起形成含有3至8個碳原子和本文定義的至少一種取代基的飽和環(huán)或不飽和環(huán)系統(tǒng)。術語"烴基氧基"(如甲氧基、乙氧基、丙氧基、烯丙氧基、環(huán)己氧基)代表通過氧橋連接的含有指定數(shù)量的碳原子的如上文定義的取代或未取代經(jīng)基o術語"芳基"和"取代芳基"是可互換的，并且包括在能夠形成穩(wěn)定共價鍵的任何環(huán)位置共價連接的取代的、任選地取代的和未取代的、單環(huán)的、多環(huán)的、雙芳基的芳族基團，某些優(yōu)選的連接點對本領域技術人員是顯然的(如3-苯基、4-萘基以及類似物)。芳基取代基獨立選自由氫、氘、鹵素、-OH、-SH、-CN、-N02、三鹵代甲基、羥基吡喃酮基、Cwo烴基、芳基C(m()烴基、Q).h)烴基氧基Co.h)烴基、芳基C(m()烴基氧基C(m0烴基、C0.10烴基硫基C詣烴基、芳基C(mo烴基硫基qm()烴基、C(MQ烴基氨基C(Mo烴基、芳基C(m。烴基氨基C(m()烴基、N-芳基-N-Q).h)烴基氨基C(m。烴基、Cwo烴基羰基C(mo烴基、芳基C,烴基羰基C。-h)烴基、CwQ烴基羧基C詣烴基、芳基C(m。烴基羧基qm。烴基、Cw。烴基羰基氨基qm。烴基、芳基Qmo烴基羰基氨基C(Mo烴基、-Qmo徑基COOR7C和-Qmo烴基CONR7,R72組成的組，其中R7Q、R^和R"獨立選自由氫、氘、烴基、芳基組成的組，或R71和R72與它們連接的氮一起形成含有3至8個碳原子和以上定義的至少一種取代基的飽和環(huán)或不飽和環(huán)系統(tǒng)。"芳基"的定義包括但不限于苯基、五氘代苯基、聯(lián)苯基、萘基、二氫化萘基、四氫化萘基、茚基、茚滿基、奠基、蒽基、菲基、芴基、芘基以及類似物。根據(jù)本公開描述的目的，所有對"烴基"和"芳基"基團或通常含有C-H鍵的任何基團的提及可以包括實現(xiàn)本文描述的的改進所需要的部分或42全部氘化的形式。氘的動力學同位素效應在嘗試將諸如治療劑的外來物質(zhì)從其循環(huán)系統(tǒng)中清除時，動物體表達多種酶(如細胞色素P450酶或CYP、酯酶、蛋白酶、還原酶、脫氫酶和單胺氧化酶)以與這些外來物質(zhì)反應并將這些外來物質(zhì)轉(zhuǎn)化成腎排泄的更大極性的中間體或代謝物。藥物化合物的一些最常見的代謝反應包括碳-氫(C-H)鍵氧化成碳-氧鍵(C-O)或碳-碳(C-C)兀鍵。產(chǎn)生的代謝物可以是在生理學條件下穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的，并且可以具有相對于母體化合物大體上不同的藥物代謝動力學、藥物動力學以及急性和長期毒性特征。對于大多數(shù)藥物而言，此類氧化一般是迅速的并且最終導致施用多個或高的日劑量?；罨芎头磻俾手g的關系可以通過阿倫尼烏斯(Arrhenhis)方程k-Ae-E自RT計算，其中E活化是活化能，T是溫度，R是摩爾氣體常數(shù)，k是反應的速率常數(shù)，并且A(頻率因子)是特定于每個反應的常數(shù)，其依賴于分子將按照正確方向碰撞的概率。阿倫尼烏斯方程表明，具有足以克服能壘的能量的分子(即，具有至少等于活化能的能量的那些)的分數(shù)(fraction)以指數(shù)方式依賴于活化能與熱能(RT)(分子在某一溫度下具有的熱能的平均量)的比值。反應中的過渡態(tài)是沿著反應途徑的短暫存在的狀態(tài)(大約10—14秒)，其間原始鍵已經(jīng)伸展到它們的極限。根據(jù)定義，反應的活化能E活化是達到該反應的過渡態(tài)所需的能量。包含多步的反應將必然具有許多過渡態(tài)，并且在這些情況下，反應的活化能等于反應物和最不穩(wěn)定的過渡態(tài)之間的能量差異。一旦達到過渡態(tài)，所述分子可以復原，從而重新形成原始反應物，或新鍵形式，以產(chǎn)生產(chǎn)物。這種兩分性(dichotomy)是可能的，因為正向和反向兩種途徑均導致能量的釋放。催化劑通過降低導致過渡態(tài)的活化能促進反應過程。酶是減少達到特定過渡態(tài)所需的能量的生物催化劑的實例。碳氫鍵天然地是共價化學鍵。當相似電負性的兩個原子共享一些它們的價電子時形成此鍵，從而產(chǎn)生將所述原子維持(hold)到一起的力。這種力或鍵強度可以被量化并且以能量單位表達，并且因此，不同原子間的共價鍵可以根據(jù)為破壞所述鍵或分離所述兩個原子而必須施用至所述鍵的能量的多少來分類。43鍵強度與鍵的基態(tài)振動能的絕對值成正比。此振動能也被稱為零點振動能，其依賴于形成鍵的原子的質(zhì)量。零點振動能的絕對值隨著形成鍵的一個或兩個原子的質(zhì)量的增加而增加。因為氘(D)具有兩倍氫(H)的質(zhì)量，所以C-D鍵強于相應的C-H鍵。含有C-D鍵的化合物在H20中通常是不確定地(indefinitely)穩(wěn)定的，并且己經(jīng)被廣泛用于同位素研究。如果C-H鍵在化學反應的限速步驟(即具有最高過渡態(tài)能量的步驟)斷裂，那么用氘取代氫將引起反應速率的下降，所述過程將延緩。這一現(xiàn)象被稱為氘動力學同位素效應(DK正講且其范圍從約l(無同位素效應)到非常大的數(shù)字，例如50或更多，其表示當氘取代氫的時候，所述反應可以被五十倍或更多倍的變緩。高DKIE值可能部分因為被稱為隧道效應(tunneling)的現(xiàn)象，其是測不準原理(uncertaintyprinciple)的結(jié)果。隧道效應被歸因于氫原子的小尺寸，并且其發(fā)生是因為包含質(zhì)子的過渡態(tài)有時可以在沒有所需活化能時形成。氘更大并且在統(tǒng)計上具有更低的經(jīng)受這一現(xiàn)象的概率。用氚取代氫產(chǎn)生甚至比氘更強的鍵并且產(chǎn)生數(shù)字上更大的同位素效應。1932年由Urey發(fā)現(xiàn)，気(D)是氫的穩(wěn)定的和非放射性的同位素。它是以純形式從其元素中分離出來的第一個同位素并且具有兩倍氫的質(zhì)量，并構(gòu)成地球上約0.02%的氫的總質(zhì)量(在這一使用中指所有氫同位素)。當兩個氘原子與一個氧結(jié)合時，形成氧化氘(020或"重水")。020的外觀和味道像H20，但是具有不同的物理性質(zhì)。其在101.4rC沸騰，并且在3.79'C凍結(jié)。其熱容量、熔化熱、汽化熱和熵均高于H20。它比H20更加粘稠并且具有不同于H20的增溶性質(zhì)。當將純D20給與嚙齒動物時，其容易地吸收并且達到平衡水平，此平衡水平通常是動物消耗的濃度的約百分之八十。誘導毒性所需的氘的量非常高。當身體水分的0%至多達15。/。已經(jīng)被D20取代時，動物是健康的但是不能和對照沐處理)組同樣快地增加體重。當身體水分的約15%至約20%已經(jīng)被D20取代時，所述動物變得易激動(excitable)。當身體水分的約20%至約25%已經(jīng)被020取代時，所述動物是非常的易激動，以致當被刺激時它們變得頻繁地痙攣。出現(xiàn)皮膚損傷、爪和鼻口部潰瘍以及尾壞死。所述動物還變得非常有侵略性；雄性動物變得幾乎不可控制。當身體水分的約30%已經(jīng)被020取代時，所述動物拒絕飲食并且變得昏迷。它們的體重急劇下降，并且它們的代謝速率降至遠低于正常，且在D20取代達約30至約35%時出現(xiàn)死亡。所述效應是可逆的，除非由于020已經(jīng)失去超過百分之三十的之前體重。研究還表明使用D20可以延緩癌細胞的生長并且增強某些抗腫瘤劑的細胞毒性。氚(T)是氫的放射性同位素，用于研究、聚變反應堆、中子發(fā)生器和放射性藥品。混合氚和磷提供連續(xù)的光源，一種通常用于手表、指南針、步槍瞄準器和出口標志的技術。氚由Rutherford、Ohphant和Harteck于1934年發(fā)現(xiàn)，并且當宇宙射線與H2分子反應時在上層大氣中自然地產(chǎn)生。氚是在原子核中具有2個中子并且具有接近3的原子量的氫原子。其以非常低的濃度自然存在于環(huán)境中，最常見地以丁20(—種無色和無味的液體)發(fā)現(xiàn)。氚緩慢地衰變(半衰期=12.3年)并且發(fā)射不能穿透人皮膚的外層的低能3粒子。體內(nèi)照射是與這一同位素相關的主要危險，但是必須大量攝取它才會出現(xiàn)顯著的健康風險。氘化藥品以改善藥物代謝動力學(PK)、藥物動力學(PD)和毒性特征之前已經(jīng)在一些類別的藥物中獲得證實。例如，推測DKIE通過限制諸如三氟乙酰氯的活性種(reactivespedes)的產(chǎn)生而被用于減少氟垸的肝毒性。然而，這一方法可能不適用于所有的藥物類別。例如，氘摻入可以導致代謝轉(zhuǎn)換(metabolicswitching),其可能甚至產(chǎn)生具有更快的從活化的I相酶(PhaseIenzyme,例如細胞色素？45()3A4)的脫離速率(off-rate)的氧化中間體。代謝轉(zhuǎn)換的概念說明，當被I相酶螯合時，異源物(xenogens)可以暫時結(jié)合并在化學反應(如氧化)前以各種構(gòu)象重新結(jié)合。這一假設得到許多I相酶中結(jié)合袋(bindingpockets)的相對大尺寸和許多代謝反應的混雜性質(zhì)的支持。代謝轉(zhuǎn)換可以潛在地導致己知代謝物和全新的代謝物的不同比例。這一新的代謝特征可以或多或少地給予毒性。對于任何藥物類別，此類缺陷至今尚不能通過推理充分地預測。氘化的腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑多沙唑嗪(Cafdum勺是腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑。多沙唑嗪的碳氫鍵含有氫同位素的天然存在分布，即]H或氕(約99.9844%)、2H或氘(約0.0156%)和3H或氚(介于每1018個気原子中約0.5和67個氚原子之間的范圍內(nèi))。增加的氘摻入的水平產(chǎn)生可檢測的動力學同位素效應(K正)，其能夠相對于具有天然存在水平的氘的化合物影響此類ci腎上腺素能調(diào)節(jié)劑的藥物代謝動力學、藥理學和/或毒理學參數(shù)。本公開的方面描述通過所述調(diào)節(jié)劑和/或用于合成所述調(diào)節(jié)劑的化學前體的碳氫鍵的化學修飾和衍生，設計和合成這些a腎上腺素能調(diào)節(jié)劑的新類似物的方法。多沙唑嗪可以在芳基部分的取代基處被代謝。還可以存在其他的代謝物，包括芳環(huán)上的C-H鍵的氧化。此外，多沙唑嗪通過氧化和共軛降解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成多種代謝物。I相代謝(phaseImetabolism)的主要代謝物包括單和二脫甲基作用、氧化脫氨基作用和/或羥基化作用產(chǎn)生的化合物。其他的代謝物由II相代謝(phaseIImetabolism)產(chǎn)生，并且包括羥基化代謝物的葡糖苷酸化(glucuronidation)。復方用藥的應用必然是復雜的，并且具有不良作用的可能性，因為多沙唑嗪部分是由多態(tài)表達的細胞色素P450的同工酶代謝的。這一現(xiàn)象增加患者間應答復方用藥的差異性。多沙唑嗪的活性主要由產(chǎn)生"無活性"代謝物的氧化脫甲基作用削弱。這些轉(zhuǎn)化可以在進一步轉(zhuǎn)化時產(chǎn)生潛在的活性代謝物。得到的前述代謝物的毒性和藥理學不是確定已知的，但是C-H的氧化可以導致可能有毒的活性代謝物的形成。限制此類代謝物的產(chǎn)生可能會減少施用此類藥物的危險性，并且甚至可以允許增加的劑量和伴隨的增加的效力?？梢允褂枚喾N氘化方式以a)減少或清除不需要的代謝物；b)增加母體藥物的半衰期；c)減少達到預期效應所需的用藥(dose)次數(shù)；d)減少達到預期效應所需的用藥的量；e)如果形成任何活性代謝物，增加活性代謝物的形成；和/或f)減少在特定組織中有害代謝物的產(chǎn)生和/或生成用于復方用藥的更有效的藥物和/或更安全的藥物，無論所述復方用藥是否是有意的。氘化方法具有經(jīng)由各種氧化機制降低代謝的強烈可能性。本文提供式1的化合物，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，或藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>式l其中-R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3組成的組;R7選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中R_8、R9、Rio、Rn、Ri2、Ri3、Ri4、Ri5、Ri6、Rn、Ri8、Ri9、R20、R_21、R22、R23、R24、R25、R"26、R之7、R28、R"29、尺30、R31、"32、&33、&34、R"35、R"36、R37、R38、R39、R40、R41、^42、Rt3、^44、^45、&6、1^47、^48、R49、R"50、R"51、尺52、尺53、R~54、R"55、尺56、R~57、R"58、尺59、^60、&1、&2、R^、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是式1的化合物含有至少一個氘原子，并且在式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在一個實施方案中，所述氘富集出現(xiàn)于所述調(diào)節(jié)劑上的特定位置。在另一個實施方案中，所述氘富集不少于約1%。在進一步的實施方案中，所述氘富集不少于約10%。在又進一步的實施方案中，所述氖富集不少于約20%。在一個實施方案中，所述氖富集不少于約50%。在另一個實施方案中，所述氖富集不少于約70%。在又一個實施方案中，所述氖富集不少于約80%。在進一步的實施方案中，所述気富集不少于約90%。在又進一步的實施方案中，所述氖富集不少于約95%。在一個實施方案中，所述氘化化合物具有低于相應氕化喹唑啉化合物的代謝速率。在一個實施方案中，所述化合物含有按重量計約90%或更多的該化合物的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的該化合物的(+)-對映體。在另一個實施方案中，所述化合物含有按重量計約90%或更多的該化合物的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的該化合物的(-)-對映體。在又一個實施方案中，提供了根據(jù)式1的具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，或藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。在另一個實施方案中，提供根據(jù)式1的具有以下結(jié)構(gòu)之一的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。在某些實施方案中，Ri是氫。在其他的實施方案中，R4是氫。在一些實施方案中，Rs是氫。在其他的實施方案中，&是氫。在又一些其他的實施方案中，Rs是氫。在另一些其他的實施方案中，R9是氫。在一些實施方案中，Ru)是氫。在其他的實施方案中，Rn是氫。在又一些其他的實施方案中，R,2是氫。在另一些其他的實施方案中，R,3是氫。在又一些其他的實施方案中，R"是氫。在又一些其他的實施方案中，R^是氫。在另一些其他的實施方案中，Rw是氫。在其他的實施方案中，Rn是氫。在又一些其他的實施方案中，R,8是氫。在另一些其他的實施方案中，R,9是氫。在又一些其他的實施方案中，R2o是氫。在其他的實施方案中，R21是氫。在又一些其他的實施方案中，R22是氫。在另一些其他的實施方案中，R23是氫。在又一些其他的實施方案中，R24是氫。在又一些其他的實施方案中，R25是氫。在另一些其他的實施方案中，R26是氫。在其他的實施方案中，R27是氫。在又一些其他的實施方案中，R28是氫。在另一些其他的實施方案中，R29是氫。在又一些其他的實施方案中，R30是氫。在又一些其他的實施方案中，Ru是氫。在又一些其他的實施方案中，R32是氫。在另一些其他的實施方案中，R33是氫。在一些實施方案中，R34是氫。在其他的實施方案中，R35是氫。在又一些其他的實施方案中，R36是氫。在另一些其他的實施方案中，R37是氫。在又一些其他的實施方案中，R38是氫。在又一些其他的實施方案中，R39是氫。在另一些其他的實施方案中，R40是氫。在其他的實施方案中，R4,是氫。在又一些其他的實施方案中，R42是氫。在另一些其他的實施方案中，R43是氫。在又一些其他的實施方案中，R44是氫。在其他的實施方案中，R45是氫。在又一些其他的實施方案中，R46是氫。在另一些其他的實施方案中，R47是氫。在又一些其他的實施方案中，R48是氫。在又一些其他的實施方案中，R49是氫。在另一些其他的實施方案中，Rso是氫。在其他的實施方案中，Rs,是氫。在又一些其他的實施方案中，R52是氫。在另一些其他的實施方案中，R53是氫。在又一些其他的實施方案中，R54是氫。在又一些其他的實施方案中，R55是氫。在又一些其他的實施方案中，R56是氫。在另一些其他的實施方案中，R57是氫。在一些實施方案中，R58是氫。在其他的實施方案中，R59是氫。在又一些其他的實施方案中，R60是氫。在另一些其他的實施方案中，R^是氫。在又一些其他的實施方案中，R62是氫。在又一些其他的實施方案中，R63是氫。在另一些其他的實施方案中，R64是氫。在某些實施方案中，R!是氘。在其他的實施方案中，R4是氘。在一些實施方案中，Rs是氘。在其他的實施方案中，R6是氘。在又一些其他的實施方案中，R8是氘。在另一些其他的實施方案中，R9是氘。在一些實施方案中，Ru)是氘。在其他的實施方案中，Ru是氘。在又一些其他的實施方案中，R,2是氘。在另一些其他的實施方案中，Ru是氘。在又一些其他的實施方案中，R,4是氘。在又一些其他的實施方案中，R,5是氘。在另一些其他的實施方案中，R,6是氘。在其他的實施方案中，Rn是氘。在又一些其他的實施方案中，R,8是気。在另一些其他的實施方案中，Rw是氘。在又一些其他的實施方案中，R20是氘。在其他的實施方案中，R2,是氘。在又一些其他的實施方案中，R22是氘。在另一些其他的實施方案中，R23是氘。在又一些其他的實施方案中，R24是氖。在又一些其他的實施方案中，R25是氘。在另一些其他的實施方案中，R26是氘。在其他的實施方案中，R27是氘。在又一些其他的實施方案中，R28是氘。在另一些其他的實施方案中，R29是氘。在又一些其他的實施方案中，R30是氘。在又一些其他的實施方案中，R3,是氘。在又一些其他的實施方案中，R32是氘。在另一些其他的實施方案中，R33是氘。在一些實施方案中，R34是氘。在其他的實施方案中，&5是氘。在又一些其他的實施方案中，R36是氘。在另一些其他的實施方案中，R37是氖。在又一些其他的實施方案中，R38是氘。在又一些其他的實施方案中，R39是氘。在另一些其他的實施方案中，R40是氘。在其他的實施方案中，Rn是氘。在又一些其他的實施方案中，R42是氘。在另一些其他的實施方案中，&3是氘。在又一些其他的實施方案中，Rw是気。在其他的實施方案中，R45是氘。在又一些其他的實施方案中，R46是氘。在另一些其他的實施方案中，R47是氘。在又一些其他的實施方案中，R48是氘。在又一些其他的實施方案中，R49是氘。在另一些其他的實施方案中，R50是氘。在其他的實施方案中，Rs,是氘。在又一些其他的實施方案中，R52是氘。在另一些其他的實施方案中，R53是氘。在又一些其他的實施方案中，R54是氘。在又一些其他的實施方案中，R55是氘。在又一些其他的實施方案中，R56是氘。在另一些其他的實施方案中，R57是氘。在一些實施方案中，R58是氘。在其他的實施方案中，R59是氘。在又一些其他的實施方案中，R60是氘。在另一些其他的實施方案中，R6,是氘。在又一些其他的實施方案中，R62是氘。在又一些其他的實施方案中，R63是氘。在另一些其他的實施方案中，R64是氘。69在某些實施方案中，R2是-CH3。在其他的實施方案中，R3是-CH3。在某些實施方案中，R2是-CH2D。在其他的實施方案中，R3是-CH2D。在某些實施方案中，R2是-CHD2。在其他的實施方案中，R3是-CHD2。在某些實施方案中，R2是-CD3。在其他的實施方案中，R3是-CD3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>在某些實施方案中，R,不是氫。在其他的實施方案中，R4不是氫。在一些實施方案中，Rs不是氫。在其他的實施方案中，R6不是氫。在又一些其他的實施方案中，Rs不是氫。在另一些其他的實施方案中，R9不是氫。在一些實施方案中，Ru)不是氫。在其他的實施方案中，Rn不是氫。在又一些其他的實施方案中，R^不是氫。在另一些其他的實施方案中，Ru不是氫。在又一些其他的實施方案中，R"不是氫。在又一些其他的實施方案中，R,s不是氫。在另一些其他的實施方案中，R,6不是氫。在其他的實施方案中，Rn不是氫。在又一些其他的實施方案中，R,8不是氫。在另一些其他的實施方案中，Rw不是氫。在又一些其他的實施方案中，R加不是氫。在其他的實施方案中，R21不是氫。在又一些其他的實施方案中，R22不是氫。在另一些其他的實施方案中，R23不是氫。在又一些其他的實施方案中，R24不是氫。在又一些其他的實施方案中，R25不是氫。在另一些其他的實施方案中，R26不是氫。在其他的實施方案中，R27不是氫。在又一些其他的實施方案中，R28不是氫。在另一些其他的實施方案中，R29不是氫。在又一些其他的實施方案中，R鄧不是氫。在又一些其他的實施方案中，R31不是氫。在又一些其他的實施方案中，R32不是氫。在另一些其他的實施方案中，R33不是氫。在一些實施方案中，R34不是氫。在其他的實施方案中，R35不是氫。在又一些其他的實施方案中，R36不是氫。在另一些其他的實施方案中，1137不是氫。在又一些其他的實施方案中，&8不是氫。在又一些其他的實施方案中，R39不是氫。在另一些其他的實施方案中，R4。不是氫。在其他的實施方案中，R4i不是氫。在又一些其他的實施方案中，R42不是氫。在另一些其他的實施方案中，R43不是氫。在又一些其他的實施方案中，R44不是氫。在其他的實施方案中，R45不是氫。在又一些其他的實施方案中，R46不是氫。在另一些其他的實施方案中，R47不是氫。在又一些其他的實施方案中，R48不是氫。在又一些其他的實施方案中，R49不是氫。在另一些其他的實施方案中，Rso不是氫。在其他的實施方案中，R51不是氫。在又一些其他的實施方案中，R52不是氫。在另一些其他的實施方案中，R53不是氫。在又一些其他的實施方案中，R54不是氫。在又一些其他的實施方案中，尺55不是氫。在又一些其他的實施方案中，R56不是氫。在另一些其他的實施方案中，R57不是氫。在一些實施方案中，R58不是氫。在其他的實施方案中，R59不是氫。在又一些其他的實施方案中，R6。不是氫。在另一些其他的實施方案中，R6,不是氫。在又一些其他的實施方案中，R62不是氫。在又一些其他的實施方案中，R63不是氫。在另一些其他的實施方案中，Rfi4不是氫。在某些實施方案中，Ri不是氘。在其他的實施方案中，R4不是氘。在一些實施方案中，Rs不是氘。在其他的實施方案中，&不是氘。在又一些其他的實施方案中，Rs不是氘。在另一些其他的實施方案中，R9不是氘。在一些實施方案中，Ru)不是氘。在其他的實施方案中，Rn不是氘。在又一些其他的實施方案中，Ru不是氘。在另一些其他的實施方案中，Ru不是氖。在又一些其他的實施方案中，R,4不是氘。在又一些其他的實施方案中，R,5不是氖。在另一些其他的實施方案中，R,6不是氘。在其他的實施方案中，Rn不是氘。在又一些其他的實施方案中，R,s不是氘。在另一些其他的實施方案中，R,9不是氘。在又一些其他的實施方案中，R20不是氘。在其他的實施方案中，R^不是氘。在又一些其他的實施方案中，R22不是氘。在另一些其他的實施方案中，R23不是氘。在又一些其他的實施方案中，71R24不是氘。在又一些其他的實施方案中，R25不是氘。在另一些其他的實施方案中，R26不是氘。在其他的實施方案中，R27不是氘。在又一些其他的實施方案中，1128不是氘。在另一些其他的實施方案中，R29不是氘。在又一些其他的實施方案中，R3。不是氘。在又一些其他的實施方案中，R31不是氘。在又一些其他的實施方案中，R32不是氘。在另一些其他的實施方案中，R33不是氘。在一些實施方案中，R34不是氘。在其他的實施方案中，R35不是氘。在又一些其他的實施方案中，R36不是氘。在另一些其他的實施方案中，R37不是氘。在又一些其他的實施方案中，R38不是氘。在又一些其他的實施方案中，R39不是氘。在另一些其他的實施方案中，R4。不是氘。在其他的實施方案中，R^不是氘。在又一些其他的實施方案中，R42不是氘。在另一些其他的實施方案中，R43不是氘。在又一些其他的實施方案中，R44不是氘。在其他的實施方案中，R45不是氘。在又一些其他的實施方案中，R46不是氘。在另一些其他的實施方案中，R47不是氘。在又一些其他的實施方案中，R48不是氘。在又一些其他的實施方案中，R49不是氘。在另一些其他的實施方案中，R50不是氘。在其他的實施方案中，R51不是氘。在又一些其他的實施方案中，R52不是氘。在另一些其他的實施方案中，R53不是氘。在又一些其他的實施方案中，R54不是氘。在又一些其他的實施方案中，R55不是氖。在又一些其他的實施方案中，R56不是氘。在另一些其他的實施方案中，R57不是氘。在一些實施方案中，R58不是氘。在其他的實施方案中，R59不是氘。在又一些其他的實施方案中，R60不是氖。在另一些其他的實施方案中，R6,不是氘。在又一些其他的實施方案中，R62不是氘。在又一些其他的實施方案中，R63不是氘。在另一些其他的實施方案中，R64不是氘。在某些實施方案中，R2不是-CH3。在其他的實施方案中，R3不是-CH3。在某些實施方案中，R2不是-CH2D。在其他的實施方案中，R3不是-CH2D。在某些實施方案中，R2不是-CHD2。在其他的實施方案中，R3不是-CHD2。在某些實施方案中，R2不是-CD3。在其他的實施方案中，R3不是-CD3。72在某些實施方案中在某些實施方案中R7不是在某些實施方案中R7不是在某些實施方案中，R7不是《&《w。&。在一些實施方案中，是含有式l化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物。在另一個實施方案中，提供含有式l化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于腸、靜脈內(nèi)輸注、腸胃外、局部或眼部施用。在又一些其他的實施方案中，提供含有式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于73治療其中調(diào)節(jié)C1腎上腺素能受體有益的疾患。在又一個實施方案中，提供含有式1化合物、或根據(jù)式1的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、根據(jù)式1的單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物、或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥于藥學可接受媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑或其組合中的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾患。在另一個實施方案中，提供調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體的方法，所述方法用一種或多種式1化合物或組合物、或根據(jù)式1的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90°/。或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、根據(jù)式1的單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物、或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約90%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式l化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式l化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(-)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(+)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約60%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約40%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約70%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約30%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實74施方案中，式1化合物含有按重量計約80%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約20%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約卯％或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，式l化合物含有按重量計約95%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約5%或更少的所述化合物的(-)-對映體。在某些實施方案中，式1化合物含有按重量計約99%或更多的所述化合物的(+)-對映體和按重量計約1%或更少的所述化合物的(-)-對映體。式1的氘化化合物還可以含有其它元素的較稀有同位素，包括但不限于碳的13C或14C;硫的33S、34S或36S;氮的15N和氧的170或lsO。在某些實施方案中，不受任何理論的約束，假設式1化合物中所有的C-D鍵被代謝并釋放成D20或DHO，本文提供的化合物可以將患者暴露于最大約0.000005%D20或約0.00001%DHO。這一量是循環(huán)中D20或DHO天然存在的背景水平的一小部分。在某些實施方案中，由于氘富集的式1化合物，在動物中表現(xiàn)出引起毒性的D20水平甚至大大高于所述暴露的最大限值(maximumlimit)。因此在某些實施方案中，由于氘的使用，本文提供的氘富集的化合物應該不引起任何附加的毒性。在一個實施方案中，本文提供的氘化化合物保持相應非同位素富集的分子的有益方面，而明顯增加最大耐受劑量、減少毒性、增加半衰期(丁1/2)、降低最小有效劑量(MED)的最大血漿濃度(C^0、降低有效劑量并且因此減少非機理相關的毒性和域降低藥物-藥物相互作用的可能性。同位素氫可通過以下技術被引入本文提供的式1的化合物使用氘化試劑的合成技術，藉此(whereby)摻入率(incorporationrate)是預先確定的；和/或通過交換技術，其中摻入率由平衡條件確定，并且可以根據(jù)反應條件高度可變。合成技術(其中通過已知同位素含量的氚化或氘化試劑直接地并特異性地插入氖或氖)可以產(chǎn)生高的氖或氖的豐度，但是可能受所需的化學的限制。此外，根據(jù)使用的合成反應的苛刻度，可以改變被標記的分子。另一方面，交換技術可以產(chǎn)生較低的氚或氘摻入并且所述同位素通常分布在分子的許多位點上，但是也提供了優(yōu)點，即它們不需要單獨的合成步驟，并且不太可能破壞(disrupt)被標記的分子的結(jié)構(gòu)。75本文提供的式1化合物可以通過本領域技術人員所知的方法或按照與本文實施例一節(jié)描述的那些相似的過程和其常規(guī)修飾來制備。例如，式1化合物可以按方案2所示進行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>方案2根據(jù)方案2所示的合成過程，通過使用合適的氘化中間體可以將氘合成地摻入到不同的位置。例如，為了將氘引入多種取代位置，可以使用相應的氘取代的中間體。這些氘化中間體是可以商業(yè)獲得的或可以通過本領域技術人員所知的方法或按照與本文實施例一節(jié)描述的那些相似的過程和其常規(guī)修飾來制備。氘也可以經(jīng)質(zhì)子-氘平衡交換摻入到含有可交換質(zhì)子(如羧基)的多種位置。本文描述的某些分子結(jié)構(gòu)可以以縮寫出現(xiàn)。一個此類實例是分子結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>，其表示苯環(huán)上存在四個氘原子并且等同于分子<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>形成和移除適當?shù)Ｗo基的示例性條件可以參見Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成的《呆護基)，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999。適當?shù)牡Ｗo基包括但不限于選自甲氧甲基(MOM)、芐氧甲基(BOM)、2-(三甲基硅垸)乙氧甲基(SEM)、甲氧乙氧甲基(MEM)或叔丁基的那些。此外，形成和移除適當羧酸保護基的示例性條j?？梢詤⒁奊reene禾卩Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成的保護基)，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999。應理解，本文提供的化合物可以包含一個或多個手性中心、手性軸和/或手性面，參見"StereochemistryofCarbonCompounds"(碳化合物立體化學)Eliel和Wilen，JohnWiley&Sons,NewYork,1994，第1119-1190頁。此類手性中心、手性軸和手性面可以是(R)或(S)構(gòu)型或可以是其混合物。表征包含具有至少一個手性中心的化合物的組合物的另一種方法是通過組合物對偏振光束的效應。當面偏振光束穿過手性化合物的溶液時，呈現(xiàn)的光的偏振面相對于起始面旋轉(zhuǎn)。這種現(xiàn)象被稱為旋光性(opticalactivity),而旋轉(zhuǎn)偏振光面的化合物被稱為具有旋光性?；衔锏囊粋€對映體將按照一個方向旋轉(zhuǎn)偏振光束，而另一個對映體將按照相反的方向旋轉(zhuǎn)光束。按照順時針方向旋轉(zhuǎn)偏振光的對映體是(+)-對映體，而按照逆時針方向旋轉(zhuǎn)偏振光的對映體是(-)-對映體。含有介于0和100%之間的式1化合物的(+)和/或(-)-對映體的組合物屬于本文描述的組合物的范圍。如果式1化合物含有鏈烯基(alkenyl)或亞鏈烯基(alkenylene)基團，所述化合物可以以幾何順/反(或Z/E)異構(gòu)體的一種或混合物存在。如果結(jié)構(gòu)異構(gòu)體經(jīng)低能壘可相互轉(zhuǎn)化，式1化合物可以以單一互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體的混合物存在。在含有諸如亞氨基、酮基或肟基的式1化合物中，這可以采取質(zhì)子互變異構(gòu)的形式，或在含有芳族部分的化合物中，這可以采取稱為價互變異構(gòu)的形式。所以單一化合物可以表現(xiàn)多于一種類型的異構(gòu)。本文提供的化合物可以是對映體純的(enantiomericallypure)，例如單一對映體或單一非對映異構(gòu)體，或是立體異構(gòu)混合物，例如對映體的混合物、外消旋混合物或非對映異構(gòu)體混合物。因此，本領域技術人員應理解，就在體內(nèi)經(jīng)受差向異構(gòu)化的化合物而言，施用其(R)形式的化合物等同于施用其(S)形式的化合物。制備/分離單個對映體的常規(guī)技術包括從合適的光學純的前體手性合成或外消旋體的拆分，其使用例如手性色譜、重結(jié)晶、拆分、非對映異構(gòu)體鹽的形成或衍生成非對映異構(gòu)體加合物然后分離。77當式1化合物含有酸或堿的部分時，還可以將它提供為藥學可接受鹽(參見，Berge等人，JP/wrmSc/.1977，66，1-19;和"HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,andUse"(藥物鹽、性質(zhì)和使用手冊)，Stah和Wermuth編，Wiley-VCH和VHCA，Zurich,2002)。用于制備藥學可接受鹽的合適的酸包括但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、?；被?、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(lS)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸(cyclamicacid)、環(huán)己垸氨基磺酸、十二垸基磺酸、乙垸-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、粘酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、a氧代戊二酸、乙醇酸(glycolicacid)、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸(pamoicacid)、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。用于制備藥學可接受鹽的合適的堿包括但不限于無機堿，例如氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅或氫氧化鈉；和有機堿，例如伯、仲、叔和季、脂族和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙芐胺(benethamine)、二芐二乙胺(benzathine)、膽堿、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二異丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、異丙胺、N-甲基葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-賴氨酸、嗎啉、4-(2-羥乙基)-嗎啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯垸、1-(2-輕乙基)-吡咯烷、吡啶、奎寧環(huán)、喹啉、異喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-l，3-丙二醇和氨丁三醇(tromethamine)。還可以將式1化合物提供為前藥，其是式1化合物的功能衍生物并且在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)化成母體藥物。前藥通常是有用的，因為在一些情況下，它們可以比母體化合物更容易施用。例如，它們可以是通過口服施用生物有效的，而母體化合物則不是。前藥還可以具有超過母體化合物的提高的78于藥物組合物中的溶解度。前藥可以通過多種機理包括酶促過程和代謝水解轉(zhuǎn)化成母體藥物。參見Harper,Pragmaf"ZVwgie"an^1962，4，221-294;Morozowich等人，于"DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs"(通過前藥和類似物設計生物藥品性質(zhì))，Roche編，APHAAcad.Pharm.Sci.1977;"BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign,TheoryandApplication"(藥物設計、理論和應用中藥物的生物可逆載體)，Roche編，APHAAcad.Pharm.Sci.1987;"DesignofProdrugs"(前'l5設i十)，Bundgaard，Elsevier,1985;Wang等人，Cw/r.尸/wnw.Dew'g"1999,5，265-287;Pauletti等人，爿dv.Dn/g.2>//veo^ev.1997，27，235-256;Mizen等人，所ofec/2.1998，〃，345-365;Gaignault等人，Pra".C7ze肌1996，671-696;Asgharnejad，于"TransportProcessesinPharmaceuticalSystems"(藥物系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運過程)，Amidon等人編，MarcellDekker，185-218，2000;Balant等人，五w./DragTWetoZj.尸/w廠wacoh."^.1990，"，143-53;Balimane禾卩Sinko，爿c/v.DrMgZ)e/h^7及ev.1999，39，183-209;Browne,C7/"._/Vewrap/zaT"waco/.1997，20，1-12;Bundgaard,v4rc/z.P/zorm.CTzew.1979，抓1-39;Bundgaard，Cow的歸D，Z)e〃v"1987，77，179-96;Bundgaard，Jdv.Z>wgDe//ve/y及ev.1992,<，1-38;Fleisher等人，Jdv.Dn^De//veo^ev.1996，79，115-130;Fleisher等人，逾Ws五，mo/.1985，"2，360-381;Farquhar等人，《/Sc〖.1983，72，324-325;Freeman等人，/O^m.5bc.CTze附.Com,".1991，875-877;Friis和Bundgaard,</尸/z顏.<SW.1996，4，49-59;Gangwar等人，￡>ej.i/c;p/wrm.iVo;./Voofn/gs爿wa/ogs，1977，409-421;Nathwani和Wood,Dn^s1993，"，866-94;Sinhababu和Thakker，爿dv.DragDe/zVeo;/ev.1996，79，241-273;Stella等人，1985,"，455-73;Tan等人，Asfv.Z>wgDe/zVe^yAev.1999，3P，117-151;Taylor,Jdv.Z>Mg￡>e//ve/7Aev.1996，79，131-148;Valentino和Borchardt，Z>wgiXscov"7W">"1997，2，148-155;Wiebe禾口Knaus，Jc/v.Z)rwgZ)e"ve7Zev.1999，39，63-80;Waller等人，/C7/".泡薩c.1989，2S，497-507。藥物組合物本文提供含有于藥學可接受媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的式l化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、79按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約〗0%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分；和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物。本文還提供含有于藥學可接受媒介物、載體、稀釋劑或賦形劑或其混合物中的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥作為活性成分；和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療涉及a腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)的疾患。本文提供調(diào)釋劑型(modifiedreleasedosageforms)的藥物組合物，所述藥物組合物包含式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約卯°/。或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和如本文所述的一種或多種控釋賦形劑。合適的調(diào)釋劑型的媒介物包括但不限于親水或疏水基質(zhì)設備、水溶性分層包衣(separatinglayercoatings)、腸溶衣、滲透設備、多微粒設備和其組合。所述藥物組合物還可以包含非控釋賦形劑。本文進一步提供腸溶衣劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和用于腸溶衣劑型中的一種或多種控釋賦形劑。所述藥物組合物還可以包含非控釋賦形劑。本文進一步提供泡騰劑型(effervescentdosageform)的藥物組合物，所80述藥物組合物包含式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和用于腸溶衣劑型中的一種或多種控釋賦形劑。所述藥物組合物還可以包含非控釋賦形劑。額外提供以下劑型的藥物組合物，所述劑型包含速釋組分和至少一種緩釋(ddayedreleasing)組分，并且能夠以時間間隔0.1到24小時的至少兩個連續(xù)脈沖的形式提供化合物的不連續(xù)釋放。所述藥物組合物包含式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯°/?；蚋嗟?-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和一種或多種控釋和非控釋賦形劑，例如適合于可破壞的(disruptable)半透膜的那些賦形劑和適合作為可膨脹物質(zhì)的那些賦形劑。本文還提供用于口服施用于受治療者的劑型的藥物組合物，所述藥物組合物包含式1的化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；和一種或多種藥學可接受賦形劑或載體，其被封于包含用堿部分中和的胃液耐受(gastricjuice-resistant)的聚合層狀材料(polymericlayeredmaterial)并且具有陽離子交換能力的中間反應層和胃液耐受外層中。本文提供作為口服施用的緩釋膠囊劑的藥物組合物，其包含約0.1至約1000mg、約1至約500mg、約2至約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的一種或多種腸溶衣粒形式的式1的化合物。所述藥物組合物進一步包含纖維素、磷酸氫二鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乳糖、甘露醇和十二烷基硫酸鈉。本文提供作為口服施用的緩釋膠囊劑的藥物組合物，其含有約0.1至約1000mg、約1至約500mg、約2至約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的一種或多種腸溶衣丸形式的式1的化合物。所述藥物組合物進一步包含單硬脂酸甘油酯40-50、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、硬脂酸酸鎂、甲基丙烯酸共聚物C型、聚山梨醇酯80、糖球(sugarsphere)、滑石和檸檬酸三乙酯。本文提供作為口服施用的腸溶衣緩釋片劑的藥物組合物，其含有約0.1至約1000mg、約1至約500mg、約2至約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的一種或多種式1的化合物。所述藥物組合物進一步包含巴西棕櫚蠟、交聚維酮、二乙酰化單甘油酯、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素酞酸酯、硬脂酸酸鎂、甘露醇、氫氧化鈉、硬脂酰延胡索酸鈉、滑石、二氧化鈦和黃氧化鐵(yellowferricoxide)。'本文提供作為口服施用的腸溶衣緩釋片劑的藥物組合物，其含有約0.1至約1000mg、約1至約500mg、約2至約100mg、約1mg、約2mg、約3mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約100mg、約500mg的一種或多種式1的化合物。所述藥物組合物進一步包含硬脂酸鈣、交聚維酮、羥丙基甲基纖維素、氧化鐵、甘露醇、甲基丙烯酸共聚物、聚山梨醇酯80、聚維酮、丙二醇、碳酸鈉、十二烷基硫酸鈉、二氧化鈦和擰檬酸三乙酯。本文提供的藥物組合物可以以單位劑型或多劑型提供。如本文所用，單位劑型指適于向人和動物受治療者施用的并且如本領域已知的單獨包裝的物理上離散的單位。每個單位劑量含有足以產(chǎn)生預期治療效應的預先確定的量的活性成分，與所需藥學載體或賦形劑聯(lián)合。單位劑型的實例包括安瓿、注射器和單獨包裝的片劑和膠囊劑。單位劑型可以以其分數(shù)或倍數(shù)施用。多劑型是多個相同的單位劑型包裝于單一容器中以按照分離的單位劑型施用。多劑型的實例包括小瓶、片劑或膠囊劑的瓶或品脫或加侖的瓶。本文提供的式1的化合物可以單獨施用，或與本文提供的一個或多個82其他化合物、一個或多個其他活性成分組合施用?？梢詫疚奶峁┑幕衔锏乃幬锝M合物配制成用于口服、腸胃外和局部施用的多種劑型。還可以將所述藥物組合物配制成調(diào)釋劑型，包括延緩(ddayed)、延長(extended)、持久(prolonged)、持續(xù)(sustained)、脈動(pulsatile)、控制、加速和快速、靶向、程序化的釋放和胃潴留劑型。這些劑型可以根據(jù)本領域技術人員已知的常規(guī)方法和技術制備(參見r//eS"'e"ce尸ra"/'ceo/i^am^cj;(;雷明頓藥劑學科學與實踐)，見上；Mo力y^We/eoseZ>wgDe"verrec/z"o/ogv(調(diào)釋藥物傳遞技術)，Rathbone等人編，DrugsandthePharmaceuticalScience(藥物與藥物禾斗學)，MarcelDekker，IncNewYork,NY，2002，第126巻)。本文提供的藥物組合物可以一次施用或相隔一定時間多次施用。應理解，治療的精確劑量和持續(xù)時間可以根據(jù)被治療患者的年齡、重量和疾患變化，并且可以使用已知的測試方案經(jīng)驗地確定或通過從體內(nèi)或體外測試或診斷數(shù)據(jù)外推確定。應進一步了解，對于任何特定個體，具體的給藥方案應該根據(jù)個體需要和施用制劑或監(jiān)督制劑施用的人員的專業(yè)判斷隨時調(diào)整。在患者疾患沒有改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生的判斷，所述化合物的施用可以是長期地施用，即延長的時期，包括患者生命的整個持續(xù)時間，以改善或另外地控制或限制患者疾病或疾患的癥狀。在患者狀態(tài)確實改善的情況下，根據(jù)醫(yī)生謹慎的判斷，所述化合物的施用可以連續(xù)地提供或暫時地中止特定時間長度(即"藥物假日")。出現(xiàn)患者疾患的改善后，在必要時施用維持劑量。隨后，作為癥狀的函數(shù)，施用的劑量或頻率可以降至保持改善的疾病，病癥或疾患的水平。然而任何癥狀復發(fā)時，患者可以要求長期的間歇治療。A.口服施用本文提供的藥物組合物可以固體、半固體或液體劑型提供，以用于口服施用。如本文所用，口服施用還包括口腔、舌和舌下施用。合適的口服劑型包括但不限于片劑、膠囊劑、丸劑、錠劑(troche)、糖錠劑(lozenge)、軟錠劑(pastille)、扁囊劑(cachet)、小丸(pellet)、含藥口香糖(medicatedchewinggum)、粒劑(granule)、散裝粉劑(bulkpowder)、泡騰或非泡騰粉劑或粒劑、溶液、乳劑、懸浮液、溶液、干膠片(wafer)、噴灑劑(sprinkles)、酏劑和糖漿(symp)。除了活性成分，所述藥物組合物可以包含一種或多種藥學可接受載體或賦形劑，包括但不限于粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑(glidants)、著色劑、染料遷移(dye-migration)抑制劑、增添劑和調(diào)味劑。粘合劑或成粒劑(granulator)向片劑提供粘合性以保證壓制后片劑仍然完整。合適的粘合劑或成粒劑包括但不限于淀粉、例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預膠化淀粉(例如STARCH1500);明膠；糖，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜(molasses)和乳糖；天然和合成樹膠，例如阿拉伯樹膠、藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭蘚(Irishmoss)的提取物、Panwar樹膠、印度樹膠、依莎貝果皮的膠漿劑(mucilageofisabgolbusks)、羧甲基纖維素、甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、硅酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚銜larchambogalactan)、粉狀黃芪膠和瓜爾膠；纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC);微晶纖維素，例如AVICEL-PH-lOl、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.,MarcusHook，PA);和其混合物。合適的填充劑包括但不限于滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結(jié)合劑(dextmtes)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預膠化淀粉和其混合物。所述粘合劑或填充劑在本文提供的藥物組合物中可以以按重量計約50至約99%存在。合適的稀釋劑包括但不限于磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、干淀粉和粉狀糖。某些稀釋劑(例如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇)在以充足的量存在時，可以賦予一些壓制片劑允許通過咀嚼在口中崩解的性質(zhì)。此類壓制片劑可以用作咀嚼片劑。合適的崩解劑包括但不限于瓊脂；膨潤土；纖維素，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素；木制品；天然海綿；陽離子交換樹脂；藻酸；樹膠，例如瓜爾膠和硅酸鎂鋁HV;柑橘渣；交聯(lián)纖維素，例如交聯(lián)甲羧纖維素(croscarmdlose);交聯(lián)聚合物，例如交聚維酮；交聯(lián)淀粉；碳酸鈣；微晶纖維素，例如羥基乙酸淀粉鈉；波拉克林鉀(polacrilinpotassium);淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、木薯淀粉和預膠化淀粉；粘土；aligns;和其混合物。本文提供的藥物組合物中的崩解劑的量依據(jù)制劑類型變化，并且容易被本領域普通技術人員辨別。本文提供的藥物組合物可以含有按重量計約0.5至約15%或約1至約5%的崩解劑。合適的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質(zhì)礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類(glycols)，例如甘油山崳酸酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸；十二垸基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；淀粉；石松(lycopodium);二氧化硅(silica)和硅膠，例如AEROSIL200(W.R.GraceCo，Baltimore,MD)和CAB-O-SIL(CabotCo.ofBoston,MA);和其混合物。本文提供的藥物組合物可以含有按重量計約0.1至約5%的潤滑劑。合適的助流劑包括膠態(tài)二氧化硅、CAB-O-SIL(CabotCo.ofBoston,MA)和不含石棉的滑石。著色劑包括任何批準的、'合格的水溶性FD&C染料和懸浮于水化氧化鋁的水不溶性FD&C染料，和色淀以及其混合物。色淀是通過將水溶性染料吸附至重金屬的水合氧化物，產(chǎn)生染料的不溶形式的組合。調(diào)味劑包括從諸如水果的植物中提取的天然香料和產(chǎn)生愉快味覺的化合物的合成混合物，例如薄荷和水楊酸甲酯。增添劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油和人工增添劑，例如糖精和阿斯巴甜(aspartame)。合適的乳化劑包括明膠、阿拉伯樹膠、黃芪膠、膨潤土和表面活性劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酉旨(TWEEN⑧20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80(TWEEN^0)和油酸三乙醇胺。懸浮和分散劑包括羧甲基纖維素鈉、果膠、黃芪膠、硅酸鎂鋁、阿拉伯樹膠、碳甲基纖維素鈉(carbomethylcdlulose)、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。防腐劑包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸(benzoicadd)、苯甲酸鈉和醇(alcohol)。潤濕劑包括丙二醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯和聚氧乙烯十二垸基醚。溶劑包括甘油、山梨醇、乙醇和糖漿。乳劑中應用的非水性液體的實例包括礦物油和棉籽油。有機酸包括檸檬酸和酒石酸。二氧化碳的來源包括碳酸氫鈉和碳酸鈉。85應理解，許多載體和賦形劑可以具有幾種功能，甚至在同一制劑中。本文提供的藥物組合物可以提供為壓制片、模印片、咀嚼糖錠、速溶片、多層壓制片或腸溶衣片、糖衣或薄膜包衣片。腸溶衣片是用耐受胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣、從而保護活性成分不受胃的酸性環(huán)境影響的壓制片。腸溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和酞酸乙酸纖維素(celluloseacetatephthalates)。糖衣片是糖衣包圍的壓制片，其可以有益于裹住令人不快的味道或氣味和保護片劑免于氧化。薄膜包衣片是用水溶性材料薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括但不限于羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和酞酸乙酸纖維素。薄膜包衣提供與糖衣相同的一般特征。多層壓制片是通過超過一個的壓制循環(huán)制備的壓制片，包括層狀片劑和壓制包衣(press-coated)或干包衣(dry-coated)片劑。片劑劑型可以由粉狀、結(jié)晶或顆粒形式的活性成分單獨或與本文描述的一種或多種載體或賦形劑(包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和域著色劑)一起制備。調(diào)味劑和增添劑在咀嚼片劑和錠劑的形成中特別有用。本文描述的藥物組合物可以提供為軟膠囊或硬膠囊，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或藻酸鈣制備。硬明膠膠囊，也稱為干式填充膠囊(dry-filledcapsule，DFC)，由兩個部分組成，一個套在另一個上，因此完全地包裹活性成分。軟彈性膠囊(softelasticcapsule,SEC)是軟的球狀的殼，例如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或相似多元醇增塑。所述軟明膠殼可以含有防腐劑以防止微生物生長。合適的防腐劑是本文描述的那些，包括對羥基苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本文提供的液體、半固體和固體劑型可以封裝于膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯的溶液和懸浮液。含有此類溶液的膠囊可以按照美國專利第4,328,245;4,409.239和4,410,545號的描述制備。如本領域技術人員所知，還可以包衣膠囊以修改或維持活性成分的溶解。本文描述的藥物組合物可以以液體和半固體劑型包括乳劑、溶液、懸浮液、酏劑和糖漿提供。乳劑是兩相系統(tǒng)，其中一種液體以小球的形式完全分散于另一種液體，其可以是水包油或油包水。乳劑可以包括藥學可接受非水性液體或溶劑、乳化劑和防腐劑。懸浮液可以包括藥學可接受懸浮劑和防腐劑。醇的水溶液可以包括藥學可接受縮醛，例如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛(術語"低級"指含有1和6之間的碳原子的垸基")，例如乙醛二乙縮醛(acetaldehydediethylacetal)和含有一個或多個羥基的水混溶性(water-misdble)溶劑，例如丙二醇和乙醇。酏劑是澄清的、增甜的和水醇的溶液。糖漿是糖(例如蔗糖)的濃縮水溶液，并且還可以含有防腐劑。對于液體劑型，例如于聚乙二醇中的溶液，可以用充足量的藥學可接受液體載體(例如水)稀釋，以為了施用方便地測量。其他有用的液體和半固體劑型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烴基化的單-或聚-亞烷基二醇(alkyleneglycol)，包括l,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550和750指所述聚乙二醇的近似平均分子量)的那些。這些制劑可以進一步包含一種或多種抗氧化劑、例如二丁基羥基甲苯(butylatedhydroxytoluene，BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫二丙酸和它的酯和二硫代氨基甲酸酯。本文提供的用于口服的藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束(micdles)、微球或納米系統(tǒng)的形式提供。膠束劑型可以按照美國專利第6，350，458號的描述制備。本文提供的藥物組合物可以提供為待被重建成液體劑型的非泡騰或泡騰粒劑和粉劑。非泡騰粒劑或粉劑中使用的藥學可接受載體和賦形劑可以包括稀釋劑、增添劑和潤濕劑。泡騰粒劑或粉劑中使用的藥學可接受載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳來源。著色劑和調(diào)味劑可以用于所有以上的劑型中。本文提供的藥物組合物可以配制成速釋或調(diào)釋劑型，包括延遲、持續(xù)、脈動、控制、靶向和程序化釋放形式。本文提供的藥物組合物可以與不損害預期治療作用的其他活性成分或與增補預期作用的物質(zhì)(例如其他a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑)共同配制。B.腸胃外施用87本文提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入(implantation)腸胃外地施用以局部或全身施用。如本文所用，腸胃外施用包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱骨內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下施用。本文提供的藥物組合物可以以適于腸胃外施用的任何劑型配制，所述劑型包括溶液、懸浮液、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米系統(tǒng)和適于注射前制成于液體中的溶液或懸浮液的固體形式。所述劑型可以跟據(jù)藥學領域技術人員已知的常規(guī)方法制備(參見^ew/"g/o".'772e5We"ce戶rac"ceq/7^wmaqy(雷明頓藥劑學科學與實踐)，見上)。意在腸胃外施用的藥物組合物可以包括一種或多種藥學可接受載體和賦形劑，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生長的抗菌劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或乳化劑、絡合劑(complexingagents)、掩蔽齊U或螯合齊U(sequesteringorchelatingagents)、冷凍保護劑、凍干保護劑(lyoprotectant)、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的水性媒介物包括但不限于水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖液(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖和乳酸鹽Ringers注射液。非水性媒介物包括但不限于植物來源的不揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油及棕櫚籽油的中鏈甘油三酯。水混溶性媒介物包括但不限于乙醇、1，2-丁二醇、液態(tài)聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯垸酮、二甲乙酰胺和二甲基亞砜。合適的抗菌劑或防腐劑包括但不限于苯酚、甲酚、汞制劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥苯甲酸(p-hydroxybenzates)甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(BenzalkoniumChloride)、芐索氯銨(Benzethoniumchloride)、對羥苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。合適的等滲劑包括但不限于氯化鈉、甘油和右旋糖。合適的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑是本文描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸鈉。合適的局部麻醉劑包括但不限于鹽酸普魯卡因。合適的懸浮或分散劑是本文描述的那些，包括羧甲基纖88維素鈉、羧丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本文描述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80和油酸三乙醇胺。合適的掩蔽劑或螯合劑包括但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于氫氧化鈉、鹽酸、擰檬酸和乳酸。合適的絡合劑包括但不限于環(huán)糊精，包括(x-環(huán)糊精、卩-環(huán)糊精、羥丙基-p-環(huán)糊精、丁基硫醚-(3-環(huán)糊精和丁基硫醚7-P-環(huán)糊精(CAPTIS01^，CyDex，Lenexa，KS)。本文提供的藥物組合物可以配制用于單一或多劑量施用。單一劑量制劑包裝于安瓿、小瓶或注射器中。多劑量腸胃外制劑必須含有細菌抑制或真菌抑制濃度的抗菌劑。如本領域所知和所實踐的，所有腸胃外制劑必須是無菌的。在一個實施方案中，所述藥物組合物提供為即用的無菌溶液。在另一個實施方案中，所述藥物組合物提供為在使用前用媒介物重建的無菌干燥可溶性產(chǎn)品，包括凍干粉和皮下注射片。在又一個實施方案中，所述藥物組合物提供為即用的無菌懸浮液。在又一個實施方案中，所述藥物組合物提供為在使用前用媒介物重建的無菌干燥不溶性產(chǎn)品。在又一個實施方案中，藥物組合物被提供為即用的無菌乳劑。本文提供的藥物組合物可以配制成速釋或調(diào)釋劑型，包括延遲、持續(xù)、脈動、控制、耙向和程序化釋放形式。所述藥物組合物可以配制成懸浮液、固體、半固體或觸變性液體，用于作為植入式儲存劑(depot)施用。在一個實施方案中，本文提供的藥物組合物被分散于固體內(nèi)基質(zhì)(solidinnermatrix),其由不溶于體液但是允許藥物組合物的活性成分擴散通過的外層聚合物膜包圍。合適的內(nèi)基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或非增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯(polyethyleneterephthalate)、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧烷、碳酸硅氧垸酯共聚物、親水聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠)、膠原蛋白、交聯(lián)聚丙烯醇和交聯(lián)的部分水解的聚醋酸乙烯酯。合適的外層聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯89酸乙酯共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、硅橡膠、聚二甲基硅氧垸、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與醋酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯離聚物(ionomerpolyethyleneterephthalate)、丁基橡膠、氯醚橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧乙醇共聚物。C.局部施用本文提供的藥物組合物可以局部施用于皮膚、孔(orifices)或粘膜。如本文所用，局部施用包括皮(內(nèi))、結(jié)膜(conjuctival)、角膜內(nèi)、眼內(nèi)、眼、耳、透皮、鼻、陰道、尿道(uretheral)、呼吸和直腸施用。本文提供的藥物組合物可以以適于為了局部或全身效應的局部施用的任何劑型配制，包括乳劑、溶液、懸浮液、乳膏、凝膠、水凝膠、軟膏(ointments)、撒粉(dustingpowders)、敷料、酏劑、洗液、懸浮液、酊劑、糊齊!J、泡沫、薄膜、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓齊IJ、繃帶、皮膚貼片(dermalpatches)。本文提供的藥物組合物的局部制劑還可以包括脂質(zhì)體、膠束、微球、納米系統(tǒng)和其混合物。適合在本文提供的局部制劑中使用的藥學可接受載體和賦形劑包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生長的抗菌劑或防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮和分散劑、潤濕或乳化劑、絡合劑、掩蔽劑或螯合劑、滲透促進劑、冷凍保護劑、凍干保護劑、增稠劑和惰性氣體。藥物組合物還可以通過電穿孔、離子電滲療法、超聲透入療法(phonophoresis)、超聲促滲(sonophoresis)和顯微操作針或無針注射(例如POWDERJECTtm(ChironCorp，Emeryville,CA)和BIOJECT(BiojectMedicalTechnologiesInc，Tualatin,OR))來局部施用。本文提供的藥物組合物可以以軟膏、乳膏和凝膠的形式提供。合適的軟膏媒介物包括油性或烴媒介物，包括例如豬油、殺螨特豬油(benzomatedlard)、橄欖油、棉籽油和其他的油、白凡士林；可乳化或吸收媒介物，例如親水礦脂、硫酸羥基硬月旨(hydroxystearinsulfate)和無水羊毛脂；水可去除的(water-removable)媒介物，例如親水軟膏；水溶性軟膏媒介物，包括變化分子量的聚乙二醇；乳劑媒介物，油包水(W/O)乳劑或水包油(O/W)乳劑，包括十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(參見7e鹿'"gto".T/2e5We"ceaw/尸ra"z'ceo/尸/zawwc少(雷明頓藥劑學科學與實踐)，見上)。這些媒介物是軟化劑，但是一般需要添加抗氧化劑和防腐劑。適合的乳膏基質(zhì)(base)可為水包油或油包水。乳膏媒介物可以是可水洗的，且含有油相、乳化劑和水相。油相也被稱為"內(nèi)"相，其一般由凡士林和脂肪醇，如十六烷醇或十八烷醇組成。水相雖然不是必須地，但通常在體積上超過油相，且一般含有保濕劑。乳膏制劑中的乳化劑可為非離子型表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑。凝膠劑為半固體、懸浮型系統(tǒng)。單相凝膠劑含有基本均勻地分布在液體載體各處的有機大分子。適合的膠凝劑包括，交聯(lián)的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烯烴、Carbopol;親水聚合物，如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纖維素聚合物，如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素；樹膠，如黃芪膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備均勻的凝膠劑，可添加諸如乙醇或甘油的分散劑，或可通過研磨、機械混合和/或機械攪拌來分散膠凝劑。本文提供的藥物組合物可以栓劑、陰道栓劑、桿劑、泥敷劑或巴布劑、糊劑、粉劑、敷料劑、乳膏、硬膏劑、避孕藥、軟膏劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、棉塞、凝膠劑、泡沫劑、噴霧劑或灌腸劑形式直腸地、尿道地、陰道地或陰道周地來施用?？墒褂萌缭?em!'"gto"..7^Scfe"ceam//Vac"ce0/尸/^maqy(同上)所描述的常規(guī)方法來生產(chǎn)這些劑型。直腸栓劑、尿道栓劑和陰道栓劑為用于插入到身體孔的固體，其在常溫下為固體，但在體溫下熔化或軟化以在孔內(nèi)釋放活性成分。在直腸栓劑和陰道栓劑中使用的藥學上可接受的載體包括，當與本文提供的藥物組合物配制時產(chǎn)生近似于體溫的熔點的基質(zhì)或媒介物，如硬化劑；及如本文所描述的抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽和焦亞硫酸氫鈉。適合的媒介物包括，但不限于，可可脂(cocoabutter)(可可油(theobromaoil))，甘油-明膠、聚乙二醇(聚氧乙烯二醇)、鯨油、石蠟、白蠟和黃蠟、及脂肪酸的單、二和三甘油酯的適當混合物、水凝膠，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酸；甘油化明膠?？墒褂酶鞣N媒介物的組合。直腸栓劑和陰道栓劑可通過壓制91方法或模塑而制備。直腸栓劑和陰道栓劑的典型重量為約2g到約3g。本文提供的藥物組合物可以溶液劑、混懸劑、軟膏劑、乳劑、形成凝膠的溶液劑、用于溶液的粉劑、凝膠劑、眼插入物和植入物的形式來通過服施用。本文提供的藥物組合物可經(jīng)鼻內(nèi)或通過吸入被施用到呼吸道。可提供單獨或與適合的推進劑，如1，1，1，2-四氟乙垸或1，1,1，2，3，3，3-七氟丙垸結(jié)合的、用于使用加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器如使用電流體力學制造細霧的霧化器、或噴灑器(nebulizer)來輸送的氣溶膠或溶液劑形式的藥物組合物。藥物組合物也可作為單獨或與惰性載體如乳糖或磷脂結(jié)合的用于吹入的干粉；和鼻滴劑被提供。對于鼻內(nèi)使用，該粉劑可包括生物粘合劑，包括殼聚糖或環(huán)糊精。用于在加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中使用的溶液劑或混懸劑可被配制為含有乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶、緩釋本文提供的活性成分的適合替代劑、作為溶劑的推進劑；和/或表面活性劑，如失水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。可將本文提供的藥物組合物微粉化為適于通過吸入輸送的尺寸，如約50微米或更少，或約IO微米或更少?？墒褂帽绢I域技術人員已知的粉碎方法，如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、形成納米微粒的超臨界流體方法、高壓勻漿化或噴霧干燥，來制備此類尺寸的顆粒。用于在吸入器或吹入器中使用的膠囊、發(fā)皰藥(blisters)和藥筒可被配制為含有本文提供的藥物組合物的粉末混合物；適合的粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉；及性能調(diào)節(jié)劑，如/-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水的或為一水合物的形式。其它適合的賦形劑包括右旋糖苷、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本文提供的藥物組合物可進一步包括適合的調(diào)味劑如薄荷醇和左薄荷腦，或增甜劑如糖精或糖精鈉。用于局部給藥的本文提供的藥物組合物可被配制為速釋或調(diào)釋，包括延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、控制釋放、靶向釋放和程序釋放。D.調(diào)釋本文提供的藥物組合物可作為調(diào)釋劑型被配制。本文使用的術語"調(diào)釋"指當以相同途徑施用時，其中活性成分的釋放速率和位置與速釋劑型的不同的劑型。調(diào)釋劑型包括延遲釋放劑型、緩釋劑型、延長釋放劑型、持續(xù)釋放劑型、脈沖釋放劑型、控制釋放劑型、加速釋放劑型和快速釋放劑型、靶向釋放劑型、程序釋放劑型和胃滯留劑型?？墒褂帽绢I域技術人員己知的多種調(diào)釋設備和方法，來制備調(diào)釋劑型的藥物組合物，該設備和方法，包括但不限于，基質(zhì)控制釋放設備、滲透控制釋放設備、多微?？刂漆尫旁O備、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質(zhì)體及其組合?；钚猿煞值尼尫潘俾室部赏ㄟ^改變活性成分的粒度和多晶現(xiàn)象來調(diào)節(jié)。調(diào)釋的例子包括，但不限于，在美國專利第3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4，008，719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5，354，556;5,639,480;5,733,566;5，739，108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6，248，363;6,264,970;6'267，981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;及6，699，500號中所描述的那些調(diào)釋。l.基質(zhì)控釋設備可使用本領域技術人員已知的基質(zhì)控制釋放設備，來制成調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物(參見，Takada等人，在"EncyclopediaofControlledDrugDelivery",第2巻，Mathiowitz編輯，Wiley,1999)。在一個實施方式中，使用可侵蝕基質(zhì)設備來配制調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物，所述可侵蝕基質(zhì)設備是可水膨脹的、可侵蝕的或可溶的聚合物，包括合成聚合物和天然存在的聚合物及衍生物，如多糖和蛋白質(zhì)。用于形成可侵蝕基質(zhì)的物質(zhì)包括，但不限于，甲殼質(zhì)、殼聚糖、右旋糖苷和普魯蘭多糖；瓊脂膠(gumagar)、阿拉伯膠、刺梧桐膠、刺槐豆膠、黃芪膠、角叉膠、印度膠、瓜爾膠、黃原膠和硬葡聚糖；淀粉、如糊精和麥芽糊精；親水膠體、如果膠；磷脂、如卵磷脂；藻酸鹽；藻酸丙二醇酯；明膠；膠原；和纖維素、如乙基纖維素(EC)、甲基乙基纖維素(MEC)、羧甲基纖維素(CMC)、CMEC、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、醋酸纖維素(CA)、丙酸纖維素(CP)、丁酸纖維素(CB)、醋酸丁酸纖維素(CAB)、CAP、CAT、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸偏苯三酸f5丙基甲基纟千纟隹素(hydroxypropylmethylcelluloseacetate93trimellitate，HPMCAT)、和乙羥基乙基纖維素(EHEC);聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT⑧、RohmAmerica、Inc.、Piscataway、NJ);聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)；聚交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羥基丁酸；和其它丙烯酸衍生物、如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯、和甲基丙烯斷三甲氨基乙基)酯氯化物的均聚物和共聚物。在進一步實施方式中，以不可侵蝕基質(zhì)設備來配制藥物組合物?；钚猿煞秩芙饣蚍稚⒃诙栊曰|(zhì)中，且一旦施用，主要通過在惰性基質(zhì)中擴散而被釋放。適于用作不可侵蝕基質(zhì)設備的物質(zhì)包括，但不限于，不溶的塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙烯基醋酸酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，氯乙烯與醋酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯離聚體、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/醋酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、硅橡膠、聚二甲基硅氧垸、碳酸硅氧烷酯共聚物；和親水聚合物，如乙基纖維素、醋酸纖維素、交聯(lián)聚維酮和部分交聯(lián)的水解的聚醋酸乙烯酯；和脂肪族化合物，如巴西棕櫚蠟、微晶蠟和甘油三酸酯。在基質(zhì)控釋系統(tǒng)中，可以控制預期的釋放動力學，例如經(jīng)由使用的聚合物類型、聚合物粘性、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分與聚合物的比和組合物中的其他賦形劑。調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物可以通過本領域技術人員已知的方法制備，所述方法包括直接壓制、干法或濕法制粒然后壓制、熔融法制粒然后壓制。2.滲透控釋設備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物可以使用滲透控釋設備(包括單室系統(tǒng)、雙室系統(tǒng)、不對稱膜技術(AMT)和擠芯系統(tǒng)(extrudingcoresystem,ECS))來制作。通常，所述設備具有至少兩個組成部分(a)含有活性成分的芯，和(b)包圍芯的具有至少一個傳遞口的半透膜。所述半透膜控制水從使用的水性環(huán)境向芯的流入，以通過擠壓使藥物通過傳遞口釋放。除了活性成分，滲透控釋設備的芯任選地包括滲透劑，其產(chǎn)生使水從使用的環(huán)境中向設備的芯的運輸驅(qū)動力。滲透劑的一類是水可膨脹的親水聚合物，其還稱為"滲透聚合物"和"水凝膠"，包括但不限于親水乙烯和丙烯酸共聚物、諸如藻酸鈣的多糖、聚氧乙烯(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交聯(lián)PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP與諸如甲基丙烯酸甲酯和醋酸乙烯酯的疏水單體的共聚物、含有大型PEO嵌段(block)的親水聚氨酯、交聯(lián)羧甲纖維素納、角叉膠、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)和羧乙基纖維素(CEC)、藻酸鈉、聚卡波非、明膠、黃原膠和羧基乙酸淀粉鈉。滲透劑的另一類是酶原(osmogen)，其能夠吸水以實現(xiàn)穿越外周包衣障礙的滲透壓梯度。合適的酶原包括但不限于無機鹽，例如硫酸鎂、氯化鎂、氯化鈣、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、磷酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀和硫酸鈉；糖，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麥芽糖、甘露醇、蜜三糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有機酸，例如抗壞血酸、苯甲酸、富馬酸、檸檬酸、馬來酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、對甲苯磺酸(tolunesulfonicacid)、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。不同溶解速率的滲透劑可以用于影響活性成分從劑型中開始傳遞的速度。例如，無定形糖如MannogemeEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可以用于在前兩個小時期間提供較快的傳遞以迅速地產(chǎn)生預期的治療效應，而逐漸地和連續(xù)地釋放剩余量以在延長的時間周期中維持治療或預防效應的預期水平。在此情況下，活性成分以取代代謝和排泄的活性成分的量的速率釋放。所述芯還可以包括本文描述的許多種其他賦形劑和載體以增強劑型的性能或提高穩(wěn)定性或促進加工。用于形成半透膜的材料包括各種等級的丙烯酸樹脂、乙烯樹脂(vinyls)、醚、聚酰胺、聚酯和纖維素衍生物，其在生理學相關的pH下是水可滲透的和水不可溶的，或是易于通過化學變化(例如交聯(lián))被賦予水不溶性。用于形成包衣的合適的聚合物的實例包括增塑、未增塑和加強的乙酸纖維素(CA)、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸CA、硝酸纖維素、乙酸丁酸纖維素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、琥珀酸CA、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、二甲氨基乙酸CA、碳酸乙酯CA、氯乙酸CA、草酸乙酯CA、甲磺酸CA、磺酸丁酯CA、磺酸對甲苯酯CA、乙酸鹽瓊脂、三乙酸直鏈淀粉、乙酸P葡聚糖、三乙酸P葡聚糖、二甲乙酸乙醛、剌槐豆膠的三乙酸酯、羥化(hydroxlated)乙烯醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯以及聚甲基丙烯酸和酯以及其共聚物、淀粉、右旋糖苷、糊精、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、聚烯烴、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卣化乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜還可以是疏水微孔膜，其中所述孔基本上用氣體填充并且不被水性介質(zhì)潤濕，但是可透過水蒸汽，參見美國專利第5,798,119號。所述疏水但可透過水蒸汽的膜通常由疏水聚合物組成，例如聚烯烴、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚鹵化乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蠟和合成蠟。半透膜上的傳遞孔可以通過機械或激光鉆孔在包衣后形成。傳遞孔還可以通過腐蝕水溶性材料的塞或通過破裂芯的凹口上的膜的較薄部分原位形成。此外，傳遞孔可以在包衣過程中形成，如公開于美國專利第5,612,059和5,698,220號的類型的不對稱膜包衣的情形。釋放的活性成分的總量和釋放速率可以經(jīng)由半透膜的厚度和孔隙率、芯的組成和傳遞孔的數(shù)量、大小和位置來基本調(diào)節(jié)。滲透控釋劑型的藥物組合物可以進一步包括附加的本文描述的常規(guī)賦形劑以促進制劑的性能或加工。所述滲透控釋劑型可以根據(jù)本領域技術人員所知的常規(guī)方法和技術制備(參見Aew/"gto":7T2e5We"ceo/P/zormac;;(雷明頓藥劑學科學與實踐)，見上)；Santus和Baker,JCow^o〃eo^e/ease1995，55，1-21;96Verma等人，Z)rwgZ)eve—mefa^iWM欲/a/尸)Wmacy2000，26，695-708;Verma等人，/Ow/ro〃edie/eose2002，79，7-27)。在某些實施方案中，本文提供的藥物組合物配制為AMT控釋劑型，其包括包芯的非對稱滲透膜，所述芯包括活性成分和其它藥學上可接受的賦形劑或載體。參見美國專利第5,612,059號和WO2002/17918。AMT控釋劑型可以根據(jù)本領域技術人員已知的常規(guī)方法和技術制備，包括直接壓制、干法制粒、濕法制粒和浸涂法。在某些實施方案中，本文提供的藥物組合物配制為ESC控釋劑型，其包括包芯的滲透膜，所述芯包括活性成分、羥乙基纖維素和其它藥學上可接受的賦形劑或載體。3.多微?？蒯屧O備調(diào)釋劑型的本文提供的藥物組合物可以用多微?？蒯屧O備制作，其包含大量粒子、顆?；蛐⊥?，直徑范圍從約10pm至約3mm、約5(^m至約2.5mm或約100nm至約lmm。此類多微粒可以通過本領域技術人員已知的方法(包括濕法和干法制粒、擠壓/滾圓、碾壓法、熔體凝結(jié)法)和通過噴涂種核來制備。參見，例如，MM/rt》aWcw/afeOra/Dn^Z)Wve7(多微粒口服藥物傳遞)；MarcelDekker:1994;禾口戶/2ar附a固"ca/Pe歸z加'o"rec/mo/ogy(藥物制粒技術)；MarcelDekker:1989?？梢詫⒈疚拿枋龅钠渌x形劑與所述藥物組合物混合以幫助加工和形成多微粒。產(chǎn)生的粒子可以自身構(gòu)建多微粒設備或可以由多種薄膜形成材料例如腸衣聚合物(entericpolymers)、水可膨脹和水溶性聚合物包衣。所述多微?？梢赃M一步加工成膠囊劑或片劑。4.靶向傳遞本文提供的藥物組合物還可以配制為靶向被治療的受治療者身體的特定組織、受體或其他區(qū)域，包括基于脂質(zhì)體、重新包封的紅細胞(resealederythrocyte)和抗體的傳遞系統(tǒng)。實例包括但不限于美國專利第6,316,652;6,274,552;6,271,359;6,253,872;6,139,865;6,131,570;6，120,751;6,071,495;6,060,082;6,048,736;6,039,975;6，004，534;5,985,307;5,972,366;5,900,252;5,840,674;5,759,542;和5,709,874號。使用方法提供了治療、預防或改善高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括向具有或懷疑具有此疾病的受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10°/。或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。心力衰竭的癥狀包括但不限于呼吸困難、端坐呼吸、疲勞、夜嗽、精神錯亂和記憶損傷(memoryimpairment)。前列腺炎的癥狀包括但不限于寒戰(zhàn)、發(fā)熱、身體疼痛、下背和生殖區(qū)(genitalarea)的疼痛和泌尿灼燒或疼痛。前列腺增生的癥狀包括但不限于夜尿癥、尿急、解尿遲疑(hesitancy)、間歇尿(intermittency)、不完全排尿(incompletevoiding)、虛弱的泌尿系統(tǒng)(weakurinarysystem)禾卩排尿費力(straining)。在一個實施方案中，是治療、預防或改善a腎上腺素能受體介導的疾病的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以在疾病治療期間實現(xiàn)與相應非同位素富集的化合物相比減少的所述化合物或其代謝物血漿水平的個體間差異。在某些實施方案中，與相應非同位素富集的化合物相比，式1化合物98或其代謝物的血漿水平的個體間差異減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30°/。、大于約40%或大于約50%、本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以實現(xiàn)與相應非同位素富集的化合物相比每劑量單位增加的所述化合物的平均血漿水平或減少的所述化合物的至少一種代謝物的平均血漿水平。在某些實施方案中，與相應非同位素富集的化合物相比，式1化合物的平均血漿水平增加了大于約5%、大于約10%、大于約20°/。、大于約30%、大于約40%或大于約50%。在某些實施方案中，與相應非同位素富集的化合物相比，式1化合物的代謝物的平均血漿水平減少了大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。式1化合物或其代謝物的血漿水平使用由Li等人(/^pWCommww/ca"ora/"A^ws5^e"ramef^2005，"，1943-1950)描述的方法測量。本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以在疾病治療期間實現(xiàn)與相應非同位素富集的化合物相比降低的受治療者中至少一種細胞色素P45o同種型的抑制或由至少一種細胞色素P45。同種型的代謝。99哺乳動物受治療者中細胞色素P45Q同種型的實例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，式1化合物對細胞色素P45。同種型抑制的減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30°/。、大于約40%或大于約50%。細胞色素P45o同種型的抑制通過Ko等人(Bn'to/zJow"a/o/C"m'ca/戶/zawraco/ogy，2000，49，343-35l)的方法測量。本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90°/?；蚋嗟?+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以在疾病治療期間實現(xiàn)與相應非同位素富集的化合物相比減少的受治療者中經(jīng)由至少一種多態(tài)表達的細胞色素P45o同種型的代謝。在哺乳動物受治療者中，多態(tài)表達的細胞色素P45Q同種型的實例包括但不限于CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。在某些實施方案中，與相應的非同位素富集的化合物相比，式1化合物由至少一種多態(tài)表達的細胞色素P45Q同種型的代謝的減少大于約5%、大于約10%、大于約20%、大于約30%、大于約40%或大于約50%。細胞色素P^同種型的代謝活性通過實施例1描述的方法測量。本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10°/。或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以實現(xiàn)與相應的非同位素富集的化合物相比至少一種統(tǒng)計上顯著地改善的疾病控制和/疾病根除終點。改善的疾病控制和/疾病根除的終點的實例包括但不限于與相應的非同位素富集的化合物相比，變時性(chronotropic)、變力性(inotropic)、血管舒張和纖維性顫動減少的統(tǒng)計顯著改善。本文提供治療具有或懷疑具有涉及高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的疾病的受治療者(包括人)的方法，或在易患所述疾病的受治療者中預防此類疾病的方法；所述方法包括向受治療者施用治療有效量的式1化合物，包括其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥；以實現(xiàn)與相應的非同位素富集的化合物相比改善的臨床效應。改善的疾病控帝,嫉病根除的終點的實例包括但不限于與相應的非同位素富集的化合物相比，變時性、變力性、血管舒張和纖維性顫動減少的統(tǒng)計顯著改善。在一些實施方案中，其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患選自由高血壓、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生組成的組。在一些實施方案中，提供了治療具有、懷疑具有或易患其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物受治療者(特別是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動物受治療者施用治療有效量的a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑，其包括向需要其的哺乳動物受治療者施用治療有效量的式1化合物、式1的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、式1的單個非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，條件是所述式1化合物含有至少一個氘原子；并且條件是所述式1化合物的氘富集為至少約1%。在其他的實施方案中，提供了治療具有、懷疑具有或易患其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物受治療者(特別是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動物受治療者施用治療有效量的a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑，其包括向需要其的哺乳動物受治療者施用治療有效量的式1化合物、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10°/。或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物，條件是所述式1化合物含有至少一個氘原子；并且條件是所述式1化合物的氘富集為至少約1%。在其他的實施方案中，提供了治療具有、懷疑具有或易患其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物受治療者(特別是人)的方法，所述方法包括向需要其的哺乳動物受治療者施用治療有效量的a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑，其包含至少一種式1化合物或根據(jù)式1的單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、根據(jù)式1的單個非對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體的混合物或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，其中所述化合物不能是根據(jù)治療的疾病和受治療者的情況，本文提供的式1化合物可以通過施用的口服、腸胃外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)(intracistemal)注射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻內(nèi)、陰道、直腸、舌下或局部(例如透皮或局部)施用途徑來施用，并且可以單獨配制或以合適劑量單位與適于每種施用途徑的藥學可接受載體、佐劑和媒介物一起配制。所述劑量可以是每天以合適的間隔施用的一、二、三、四、五、六或更多的亞劑量的形式。所述劑量或亞劑量可以以劑量單位的形式施用，每劑量單位含有約0.1至約1000毫克、約0.1至約500毫克、約0.5至約100毫克的活性成分，并且如果患者的情況需要，作為替換，所述劑量可以按連續(xù)輸注施用。在某些實施方案中，合適的劑量水平是每天每kg患者體重約0.01至約100mg(每天mg/kg)、每天約0.01至約50mg/kg、每天約0.01至約25mg/kg或每天約0.05至約10mg/kg，其可以以單一劑量或多劑量施用。合適的劑量水平可以是每天約0.01至約100mg/kg、每天約0.05至約50mg/kg或每天約0.1至約10mg/kg。在這一范圍內(nèi)，所述劑量可以是每天約0.01至約0.1、約0.1至約1.0、約1.0至約10或約10至約50mg/kg。組合治療本文提供的化合物還可以與用于治療、預防或改善高血壓、心力衰竭、前列腺炎和/或良性前列腺增生的一種或多種癥狀的其他試劑組合或組合使用。或，僅作為例子，本文描述的化合物中的一個的治療效力可以通過施用佐劑來增強(即佐劑自身可以只具有極小的治療效益，但是與其它治療劑組合時，對患者的總治療效益被加強)。此類其他試劑、佐劑或藥物可以因此通過普遍使用的路線和以普遍使用的量和式1化合物同時地或順序地施用。當本文提供的式1化合物和一種或多種其他藥物同時地使用時，可以應用除了本文提供的化合物以外還含有此類其他藥物的藥物組合物，但不是必須的。因此，本文提供的藥物組合物包括除本文提供的化合物以外還含有一種或多種其他活性成分或治療劑的那些藥物組合物。在一些實施方案中，本文提供的化合物可以與一種或多種a腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑組合，所述調(diào)節(jié)劑包括但不限于可樂定(cloiridine)、胍乙啶、胍法辛、洛非西定、美加明、甲基多巴、莫索尼定、瑞西那明、利血平、波生坦和酮色林。在某些實施方案中，本文提供的化合物可以與本領域已知的一種或多種鈣通道阻斷劑組合，所述f5通道阻斷包括但不限于包括氨氯地平、地爾硫卓(diltiazem)、非洛地平、戈洛帕米、拉西地平、樂卡地平、薄荷腦、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米的組。在某些實施方案中，本文提供的化合物可以與本領域已知的一種或多種P腎上腺素能拮抗劑(P阻斷劑)組合，所述拮抗劑包括但不限于包括以下的組醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、布托沙明、卡維地洛、塞利洛爾、艾司洛爾、卡替洛爾、二氯異丙腎上腺素(dichloroisoprenaline)、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、奈比洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾(pronethaolol)、普萘洛爾、索他洛爾和噻嗎洛爾。在某些實施方案中，本文提供的化合物可以與本領域已知的一種或多種硝酸酯或亞硝酸酯組合，所述硝酸酯或亞硝酸酯包括但不限于包括以下的組三硝酸甘油酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、亞硝酸戊酯、亞硝酸丁酯、亞硝酸異丁酯和亞硝酸環(huán)己酯。本文提供的化合物還可以和其他類化合物的組合施用，所述其他類化合物包括但不限于內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑，例如磷酰二肽；凝血烷受體拮抗劑，例如伊非曲班；鉀通道開放劑(openers);凝血酶抑制劑，例如水蛭素；生長因子抑制劑，例如PDGF活性調(diào)節(jié)劑；血小板活化因子(PAF)拮抗劑；抗血小板劑，例如GPlIb/IIIa阻斷齊i」(例如阿昔單抗(abdximab)、依替巴肽和替羅非班)、P2Y(AC)拮抗劑(例如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血劑，例如華法林(warfarin);低分子量肝素，例如依諾肝素；Vila因子抑制劑和Xa因子抑制劑；腎素抑制劑；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；血管肽酶(vasopepsidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，例如奧馬曲拉和吉莫曲拉(gemopatrilat);HMGCoA還原酶抑制劑，例如帕伐他丁、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又稱伊伐他汀、尼伐他汀或尼巴他汀(nisbastatin))和ZD-4522(又稱羅蘇伐他汀或阿伐他汀(atavastatin)或危沙他汀(visastatin));鯊烯合成酶抑制劑；貝特類(fibrates):膽酸螯合劑，例如消膽胺；尼克酸；抗動脈粥樣硬化劑，例如ACAT抑制劑；MTP抑制劑;鈣通道阻斷劑，例如苯磺酸氨氯地平；鉀通道活化劑；a腎上腺素能劑；P腎上腺素能劑，例如卡維地洛和美托洛爾；抗心律不齊劑；利尿劑，例如氯噻嗪、雙氫氯噻嗪(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氫氟甲噻嗪、芐氟104噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、forosenilde、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內(nèi)酉旨；血栓溶解劑，例如組織血漿酶原活化劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯?；獫{酶原鏈激酶活化劑復合體(APSAC);抗糖尿病劑，例如雙胍類(如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)、胰島素、美格列奈類(例如瑞格列奈)、磺脲類(格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑垸二酮類(例如曲格列酮、羅格列酮和匹格列酮)和PPARy拮抗劑；鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如螺內(nèi)酯和依普利酮；生長激素促分泌素；aP2抑制劑；磷酸二酯酶抑制劑，例如PDEIII抑制劑(例如西洛他唑)和PDEV抑制劑(例如西地那非、他達拉非、伐地那非)；酪氨酸蛋白激酶抑制劑；抗炎劑；抗增殖劑，例如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，普樂可復)、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolatemofetil);化療劑；免疫抑制劑；抗癌劑和細胞毒性劑(例如烷化劑，如氮芥、烷基磺酸酯、亞硝基脲、乙撐亞胺和三氮烯)；抗代謝物，例如葉酸酯拮抗劑、嘌呤類似物和吡啶類似物；抗生素，例如蒽環(huán)類抗生素、博來霉素、絲裂霉素、放線菌素和光輝霉素；酶，例如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑；激素劑，例如糖皮質(zhì)激素(例如可的松)、雌激素/抗雌激素、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黃體生成激素-釋放激素拮抗劑(anatagonist)和醋酸奧曲肽；微管破裂劑，例如海鞘素；微管穩(wěn)定劑，例如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F;植物來源的產(chǎn)物，例如長春花生物堿、表鬼臼毒素和紫杉垸；和拓撲異構(gòu)酶抑制劑；異戊二烯基-蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑；和環(huán)孢菌素；類固醇，例如強的松和地塞米松；細胞毒性藥物，例如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；TNF-a抑制劑，例如替尼達普；抗TNP抗體或可溶TNF受體，例如依那西普、雷伯霉素和來氟米特(leflunimide);和環(huán)氧合酶-2(C0X-2)抑制劑，例如塞來考昔和羅非考昔；和雜類(miscdlaneous)試劑，例如羥基脲、甲基芐肼、米托坦、六甲密胺、金化合物、鉑配位復合體，例如順鉑、沙鉑(satmplatin)和碳鉑。試劑盒/制品為了在本文描述的治療應用中使用，試劑盒和制品也在本文中被描述。此類試劑盒可包括載體、包裝(package)或被劃分以容納一種或多種容器如小瓶、管及相似物的容器，容器中的每一個包括將在本文描述的方法中使105用的單獨成分中的一種。適合的容器包括，例如，瓶、小瓶、注射器和試管。容器可由各種材料如玻璃或塑料形成。例如，容器可含有任選地在組合物中或與本文所公開的另一種藥劑結(jié)合的本文所描述的一種或多種化合物。容器任選地具有無菌入口(例如，容器可為靜脈內(nèi)溶液包或具有可用皮下注射針頭穿透的塞子的小瓶)。此類試劑盒任選地含有化合物和涉及其在本文描述的方法中的使用的鑒別描述或標簽或說明書。試劑盒通常將包括一種或多種另外的容器，每個具有從商業(yè)角度和用戶角度，可令人滿意地使用本文所描述的化合物的各種物質(zhì)(如，任選地為濃縮形式的試劑，和/或設備)中的一種或多種。此類物質(zhì)的非限制性例子包括，但不限于，緩沖液、稀釋劑、過濾器、針頭、注射器；載體、包裝、容器、列舉內(nèi)含物的小瓶和域管標簽和/或使用說明書，及帶有使用說明書的包裝說明書。通常也將包括一套說明書。標簽可在容器上或與容器相連。當構(gòu)成標簽的字母、數(shù)字或其它字符被附著、模塑或蝕刻到容器自身上時，標簽可在容器上；當標簽存在于也儲存容器的貯器或載體中，如作為包裝說明書時，標簽可與容器相連。標簽可用于說明內(nèi)含物將被用于特定治療應用。標簽也可說明內(nèi)含物如在本文所描述的方法中的用法說明。這些其它治療劑也可以，例如，以在Physicians'sDeskReference(PDR)中指出的或如通過本領域一般技術人員以其它方式確定的量來使用。實施例對于所有以下的實施例，可以應用本領域技術人員已知的標準制備(work-up)和純化的方法。闡述于方案1-4的合成方法意在通過具體實施例的使用示例可應用的化學，并且不代表本文要求保護的范圍。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage106</formula>方案l實施例1使用人細胞色素Pyn酶的體外代謝細胞色素P45。酶是使用桿狀病毒表達系統(tǒng)(BDBiosciences)從相應的人cDNA表達的。在100毫摩爾磷酸鉀(pH7.4)中的含有0.8毫克/毫升蛋白質(zhì)、13毫摩爾NADP+、3.3毫摩爾葡萄糖-6-磷酸酯、0.4U/mL葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶、3.3毫摩爾氯化鎂和0.2毫摩爾的式1化合物、相應的非同位素富集的化合物或標準品或?qū)φ盏?.25毫升反應混合物在37'C下孵育20分鐘。孵育后，通過加入合適溶劑(例如乙腈、20%三氯乙酸、94%乙腈/6%冰醋酸、,0NHj0-阿夫唑溱10770%高氯酸、94%乙腈/6%冰醋酸)終止反應并且離心(10，000g)3分鐘。通過HPLC/MS/MS分析上清液。細胞色素P45o標準品CYP1A2非那西汀CYP2A6香豆素CYP2B6^C]-(S)-美芬妥因CYP2C8紫杉醇CYP2C9雙氯芬酸CYP2C19["c]-(s)-美芬妥因CYP2D6(+/+丁呋洛爾CYP2E1氯唑沙宗CYP3A4睪酮CYP4A[13q-月桂酸藥理學實施例2對a,腎上腺素能受體的a阻斷劑活性放射性配體結(jié)合測定按照之前在Greengrass等人，五wrapefl"Jowma/o/尸/2"rm"co/ogv1979，W，323-326中的描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。SH-哌唑嗪(33Ci/mmol)通過用氣氣還原溴代哌唑嗪來制備。放射化學純度可以通過于乙酸乙酯-甲醇-二乙胺(80:20:l)RF0.7和醚-異丙胺(95:5)RF0.2中的硅膠薄層色譜來測定。3H-哌唑嗪貯液儲存于-20'C的乙醇中并且于使用前在0.1%抗壞血酸中稀釋至合適的體積。雄性SpragueDawley大鼠(~200g)通過斬首殺死，迅速摘除腦(除去小腦)，使用Polytron(裝置號5，持續(xù)20秒)在20體積(w/v)的50毫摩爾冰冷的Tris鹽酸緩沖液(pH7.7,25。C)中勻漿。勻漿物(homegenates)在MSE超高速65制備離心機中(4。C)以50，0000xg、10分鐘離心兩次，且在旋轉(zhuǎn)(spin)之間用新鮮緩沖液重懸沉淀。最后的沉淀在80體積(w/v)的50毫摩爾冰冷Tris鹽酸緩沖溶液(pH8.0，25'C)勻漿。在lmL最終體積中制備含有311-哌唑嗪、不同濃度的藥物或0.1%抗壞血酸(50pl)和一等份800微升新鮮重懸的組織(500g蛋白質(zhì))的孵育108管的三個重復。在0-1%抗壞血酸溶液中制備所有的放射性配體和加入的藥物?？箟难岬臐舛?<0.01%)不影響SH-哌唑嗪的結(jié)合。用于飽和測定的3H-哌唑嗪的最終濃度是(0.05-5nM)，而用于競爭研究的是0.2nM。管在25°C下孵育30分鐘，孵育由在真空下通過GF/B玻璃纖維過濾器快速過濾來終止。過濾器用三份冰冷50毫摩爾Tris緩沖液(pH7.7，25。C)的5mL洗液沖洗。將過濾器置于含有10mLInstagef的小瓶中，冷卻過夜并且在SearleMark3液體閃爍計數(shù)器以45%的效能計數(shù)。特異性結(jié)合定義為超過含有2.0微摩爾的酚妥拉明或IO納摩爾的哌唑嗪的空白的余量，并且對于低配體濃度通常是約90%的總結(jié)合。實施例3&-3,4-二甲氧基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>所述反應按照Ramaswamy等人，五"Wra"Sdrec/wo/.1985，79，507-512的先前描述來執(zhí)行，其容通過引用在此整體并入。在2ml二氯甲烷中的3,4-二羥基苯甲酸(lmmol)、(16-硫酸二甲酯或(13-碘甲烷(1.5當量)和四正丁基氫氧化銨(1.5當量，1.5M水溶液)的混合物在室溫下強力攪拌過夜。所述反應混合物用40mL乙酸乙酯萃取。然后萃取液用10mL—份的水洗滌3次并且用無水Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑，并且殘留物用硅膠色譜(25%乙酸乙酯于己垸中)純化以獲得預期的產(chǎn)物d6-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯。實施例4c^-4.5-二甲氧基，2-硝基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>所述反應按照US3,954,748中的先前描述來執(zhí)行，其內(nèi)容過引用在此整體并入。d6-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(將144g，074摩爾加入560mL40%的硝酸)。加入完成后，混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到獲得稠膏。然后允許所述混合物靜置過夜，之后用少量水稀釋所述混合物、過濾并且水洗直到中性。獲得的固體減壓干燥以獲得預期產(chǎn)物d6-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯。實施例5c^-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>所述反應按照Khumna等人，2004，/35，83-87中的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。KOH、d6-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯和甲醇的混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到消耗掉所有的起始材料。然后混合物用醚萃取，并且水層用6NHC1酸化。在下一步中，水層用乙酸乙酯萃取并用無水Na2S04干燥。蒸發(fā)溶劑以獲得預期的產(chǎn)物d6-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸。_實施例6d",5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>所述反應按照Andrus等人，Jow"a/o/Ogaw!'cOze/m'W^2002，67(23)，8284-8286中的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。(16-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(5g，22mmol)和在25ml2-丙醇中的10%阮內(nèi)鎳的混合物在H2環(huán)境(80bar)下于45。C加熱。5小時后，過濾反應混合物、真空干燥并在乙醇中重結(jié)晶以獲得預期產(chǎn)物d6-4，5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸。實施例7d^-6,7-二甲氧基-2,4-喹唑啉二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage110</formula>所述反應按照八!1(11115等人的先前描述來執(zhí)行。35°(:下，向攪拌的^-4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(2.48g，15mmoI)于水(90mL)和冰醋酸(15mL)的混合物中的懸浮液緩慢加入氰酸鈉(24g，36.9mmol)的水(10mL)溶液。加入完成后，反應混合物攪拌30分鐘。然后以小份向懸浮液加入氫氧化鈉(26.6g，067mol)以獲得無色沉淀。冷卻到室溫后，懸浮液的pH用濃HC1調(diào)節(jié)到pH4。過濾沉淀，用水徹底洗滌并在IO(TC干燥以獲得預期產(chǎn)物d6-6,7-二甲氧基_2,4-喹唑啉二酮。所述反應按照Andrus等人的先前描述來執(zhí)行。^-6,7-二甲氧基-2,4-喹唑啉二酮(3.34g，15.05mmol)、10mL(0.107mo1)POCl3|tIlmL(12.8mmo1)N，N-二甲基苯胺的混合物回流4.5小時，冷卻并允許其在環(huán)境溫度下攪拌過夜。然后將所述混合物加入至70mL冰水，并且過濾產(chǎn)生的沉淀，用水洗滌并干燥以獲得預期的產(chǎn)物d6-2，4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。所述反應按照Andrus等人的先前描述來執(zhí)行。d6-2,4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(15g，8mmol)的400mLTHF溶液用無水順3飽和，并在環(huán)境溫度下攪拌44小時。收集產(chǎn)生的沉淀并用甲醇重結(jié)晶以獲得預期產(chǎn)物(16-2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉。實施例8^-2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>實施例9c^-2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉實施例10&-呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>所述反應按照Bandgar等人，^w^e"cComww"/ca"ora2004，34(16)，2917-2924中的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。將在二氯甲烷(10mL)中的呋喃甲酸(lmmol)和三苯基膦(2mmol)的混合物冷卻至0"C。加入NBS(2.5mmol)并且將所述反應混合物攪拌15分鐘。然后加入dr哌嗪(C/D/N同位素，lmmol)和吡啶(2.5mmol)的混合物，并且產(chǎn)生的混合物在環(huán)境溫度下攪拌直到反應完成。然后移除溶劑，殘留物用正己烷萃取、用水(10mL)和碳酸氫鈉水溶液(10y。，10mL)洗滌。粗產(chǎn)物38-呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮通過柱色譜進一步純化。實施例11dg-(2,3-二氫-苯并『l,41二噁烯(dioxin)-2-基V哌嗪-l-基-甲酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>所述反應按照實施例10的描述來執(zhí)行。實施例12d,4-r4-(4-氨基-6.7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V哌嗪-l-基l-a3-二氫-苯并「l,41二噁烯-2-基)-甲酮鹽酸鹽(du-多沙唑嗪鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>所述反應按照Campbell等人，Jow"a/o/Afe^c/"a/O^/m;/^1987，30，49-57的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。將在1-丁醇中的4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噁烯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(1.1當量)和(16-2-氯-4-氨基_6,7-二甲氧基喹唑啉(1當量)的混合物加熱至回流，并且過濾和重結(jié)晶產(chǎn)生的白色沉淀以獲得預期的產(chǎn)物(114-多沙唑嗪鹽酸鹽。實施例13d^r4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-l-基l-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(du-哌唑嗪鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>所述反應按照Althuis等人，Jbw"a/o/^W^Z/c/wa/CTzew/j^y1976，20(1)，146-9的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。加熱在異戊醇中的d8-呋喃-2-基-哌嗪-l-基-甲酮(U當量)和d6-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(l當量)的混合物，并且過濾和重結(jié)晶產(chǎn)生的白色沉淀以獲得預期的產(chǎn)物dM-哌唑嗪鹽酸鹽。實施例14d^r4-(4-氨基-6.7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V哌嗪-l-基l-(四氫呋喃-2-基V甲酮(dw-特拉唑嗪)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>所述反應按照Egan等人，Sy"A"/cCommwm'ca"ora2004，34(10)，1881-1884的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。dM-哌唑嗪鹽酸鹽的乙醇:水(8:1)溶液使用5%Pd/C催化劑用&氣在環(huán)境溫度下快速攪拌過夜來還原。過濾反應并用乙醇洗滌催化劑。粗殘留物通過硅膠色譜(乙酸乙酯-甲醇-三乙胺，70:20:5)純化以獲得d『特拉唑嗪。實施例15四氫-N-(3-氰丙基VN-甲基呋喃甲酰胺所述反應按照Manoury等人，Jb腳"/o/MWc/"a/C/ze/"/"/^1986，29，19-25的先前描述來執(zhí)行，其通過引用在此整體并入。在250mL的THF中的34.8g(0.3mol)的四氫-2-呋喃甲酸和30.3gEt3N在(TC下逐滴地滴加于32.4g(0.3mol)的氯甲酸乙酯。加入期間，保持混合物的溫度低于5°C。然后化合物在5'C下攪拌15分鐘，并且緩慢加入25.2g(0.3mol)的3-(甲氨基)-丙腈的100mLTHF的溶液。然后混合物在5'C下攪拌1小時、允許升溫至環(huán)境溫度并且保持攪拌過夜。然后過濾混合物并蒸發(fā)溶劑。蒸餾殘留液體以獲得預期的產(chǎn)物四氫^-(3-氰丙基)-:^-甲基呋喃甲酰胺。實施例16四氫-N-『3-(甲氨基)丙基l-2-呋喃甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>所述反應按照Manoury等人的先前描述來執(zhí)行。26.5g(0.145mol)四氫-N-(3-氰丙基)-N-甲基呋喃甲酰胺的300mL10%乙醇氨溶液在80°C、Rh/C、840psi氫壓下氫化。H2攝取完成后，冷卻混合物，濾掉催化劑并濃縮濾液以提供預期產(chǎn)物四氫-N-[3-(甲氨基)丙基]-2-呋喃甲酰胺。實施例17dft-N，r3-f(4-氨基-6.7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基l-丙基卿氫-2-呋喃甲酰胺鹽酸鹽(dg-阿夫唑嗪鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>所述反應按照Manoury等人的先前描述來執(zhí)行。在250ml異戊醇中的18.4g(O.lmol)四氫-N-[3-(甲氨基)丙基]-2-呋喃甲酰胺和21.5g(0.09mol)d6-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉的混合物加熱至回流，在氬氣下持續(xù)12小時。冷卻混合物，濾掉沉淀并用異戊醇和乙醚洗滌。真空濃縮濾液。殘留物在丙酮中滴定并過濾掉。重結(jié)晶粗固體以獲得預期產(chǎn)物4-阿夫唑嗪鹽酸鹽。實施例18d6-3,4-二甲氧基苯甲酸甲都<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>在0'C下將3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.36g，0.056mol)加入到氫化鈉(6.6g，0.168mol)的干燥A^V-二甲基甲酰胺(200mL)懸浮液?；旌衔飻嚢?小時，滴加d3-甲磺酸甲酯(2.5當量)并在環(huán)境溫度下維持攪拌過夜。反應用水淬滅并且用乙酸乙酯萃取。用水、鹽水洗滌合并的有機層，干燥并濃縮以產(chǎn)生黃色油狀物。粗殘留物通過柱色譜純化以獲得預期產(chǎn)物d6-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.57g，40°/。)。HNMR(300MHz，CDC13)S7.71(dd，《/=8.4,2.1Hz,1H)，7.55(d，聲2.1Hz，1H)，6.94(d，《/=8.4Hz，1H)，3.9(s，3H)，MS(EI+)203。實施例19&-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>將d6-3，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(4.57g，0.023mol)加入15mL65。/o的硝酸?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌過夜、過濾，固體用水洗至中性并干燥以獲得預期產(chǎn)物d6-4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.5g，產(chǎn)率78°/。)。^NMR(300MHz，DMSO-d6)S7.64(s，1H)，7.32(s，1H),383(s，3H)，MS(EI+)248。實施例20cU-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸氫氧化鉀(3.07g，55mmol)、d6-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4.5g，18mmol)和甲醇(50mL)的混合物在55'C下攪拌過夜?；旌衔镉?N鹽酸酸化、過濾、用水和乙醚洗滌并干燥以獲得為黃色固體的標題產(chǎn)物(3.6g，86。/。)。'HNMR(3O0固z，DMSO-^)513.57(s，1H)，7.56(s，1H)，7.28(s，1H)，ESI-MSm/z232(M畫H)。實施例21d—.5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>在80rnL甲醇中的d6-4,5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.6g，15.5mmol)和10%碳載Pd(Pdoncarbon)混合物在氫環(huán)境下氫化5小時。過濾催化劑，加入鹽酸的甲醇溶液，移除溶劑并且用甲醇重結(jié)晶粗殘留物以獲得預期的產(chǎn)物d6-4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸(2.29g，61%)。^NMR(300MHz，DMSO-^)57.18(s，1H)，6.45(s，1H)，ESI-MSw/z204(M+H)。實施例22dg-6.7-二甲氧基-2.4-喹唑啉二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage116</formula>將d6-4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸鹽酸鹽(0.78g，3.3mmol)溶于水(23mL)中并用氫氧化鈉將pH調(diào)至4D加入乙酸(0.36mL)和氰酸鈉(0.47g，7.26mmo1)的水溶液(2.5mL)并將反應維持于35。C持續(xù)3小時。以小份加入氫氧化鈉并且將混合物加熱至90。C持續(xù)1小時，冷卻并用濃鹽酸將pH調(diào)至4。過濾沉淀，水洗并干燥以獲得為白色固體的預期產(chǎn)物(0.76g，100y。)^HNMR(300MHz，DMSO-40511.08(br.s，1H)，10.91(br.s，1H)，7.258(s，1H)，6.68(s，1H);ESI掘附/z229(M+H)。實施例23d6-2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>將d6-6，7-二甲氧基-2，4-喹唑啉二酮(0.76g，3.33mmoI)、4.2mL三氯氧化磷和0.22mLN,N-二甲基苯胺的混合物加熱至回流，持續(xù)4小時，冷卻并允許其在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將混合物傾入冰水，并且過濾產(chǎn)生的沉淀，水洗并干燥以獲得預期產(chǎn)物d6-2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(0.81g，92%)。!H麗R(300MHz，CDC13)57.37(s，1H)，7.29(s，1H);ESI-MSm/z266(M+H)。實施例24^-2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage117</formula>d6-2,4-二氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(810mg,3mmol)的25ml四氫呋喃溶液用無水氨飽和，并在環(huán)境溫度下在密封的管中攪拌40小時。收集產(chǎn)生的沉淀、用乙醚洗滌并干燥以產(chǎn)生預期的產(chǎn)物d6-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(440mg，59%)。'HNMR(300MHz，DMSO-^)57.91(s，1H)，7.57(s，1H)，7.04(s，1H);ESI掘m/z246(M+H)。實施例25d6-「4-(4-氨基-6.7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V哌嗪-l-基l-呋喃-2-基-甲酮鹽酸鹽(&-哌唑嗪鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>將在異戊醇(25mL)中的呋喃-2-基-哌嗪-l-基-甲酮(198mg，l.lmmol)和d6-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(246mg，lmmol)的混合物在回流下加熱過夜。過濾產(chǎn)生的白色沉淀并干燥以產(chǎn)生預期的產(chǎn)物d6-哌唑嗪鹽酸鹽。'HNMR(300畫z，D2ODMSO-d6)512.35(br.s，1H)，7.79(s，1H)，7.53(s，1H)，7.03(d，/=3.6Hz，1H)，7.01(d，/=3.6Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.90-3.81(m，8H);ESI畫MSw/z390(M+H)。實施例26c^-r4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V哌嗪-l-基l-(四氫呋喃-2-基V甲酮(d5-特拉唑嗪鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>將四氫呋喃甲酸(U6g，lOmmol)、哌嗪(0.86g，10mmol)和六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)的混合物加熱至110'C，持續(xù)15小時。冷卻反應，濃縮，并用柱色譜純化以產(chǎn)生四氫呋喃-2-基-哌嗪-l-基-甲酮(729mg)。'HNMR(300MHz，CDC13)54.61(dd，《/=7.2，5.4Hz，1H)，3.97(m，1H)，3.87(m，1H)，3.66(m，2H)，3.48(m，2H)，2.83-2.92(m，4H)，2.41(br.s，1H)，2.23(m，1H)，1.84-2.21(m，3H);ESI掘附/z185(M+H)。將在異戊醇(25mL)中的四氫呋喃-2-基-哌嗪-1-基-甲酮(245mg,1Ommol)和d6-2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(184mg，10mmol)的混合物在回流下加熱過夜。過濾產(chǎn)生的白色沉淀并干燥以產(chǎn)生預期的產(chǎn)物d6-特拉唑嗪鹽酸鹽。NMR(300MHz，DMSO-d6)S12.22(br.s，1H)，8.86(br.s，1H)，8.67(br.s，1H)，7.71(s，1H)，742(br.s，1H)，4.715(dd，J=7.2、5.4Hz，1H)，3.91-3.62(m，IOH)，2.03(m，2H)，1.83(m，2H);ESI-MSm/z394(M+H)。實施例27d^4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V哌嗪-l-基1-(2，3-二氫-苯并n,41二噁烯-2-基V甲酮鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>將1，4-苯并二噁烯-6-羧酸(卯lmg，5mmo1)、哌嗪(431mg，5mmol)和六甲基二硅氮烷(1.61g，10mmol)的混合物加熱至U(TC，持續(xù)15小時。冷卻反應，濃縮并通過柱色譜純化以產(chǎn)生(2，3-二氫-苯并[l，4]二噁烯-2-基)-哌嗪-1-基-甲酮(40011^，32%)。^HNMR(300MHz，CDC13)56.94-6.85(m，4H)，4.84(dd，/=8.1、2.4Hz，1H),4.52(dd，J-12.0、2.4Hz，1H)，4.330(dd，J=12.0，8.1Hz，1H)，3.75(m,2H),3,56(m，2H),2.99-2.91(m,4H)，ESI-MS附/z249(M+H)。將在異戊醇(25mL)中的(2，3-二氫-苯并[l,4]二噁烯-2-基)-哌嗪-l-基-甲酮(2卯mg，12mmol)和d6-2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉(lmmo1,245.5mg)的混合物加熱至回流過夜，并且過濾產(chǎn)生的白色沉淀以獲得預期的產(chǎn)物(210mg，43%)。！H顧R(300MHz，DMSO-g6)512.23(br.s，1H)，8.89(br.s，1H)，8.68(br.s，1H)，7.73(s，1H)，7.46(s，1H)，6.92-6.82(m，4H)，5.32(d，J-4,2Hz，1H),4.42(d，1H)，4.208(dd,6.3Hz，1H)，3.94-3.65(m，8H);ESI-MSm/z458(M+H)。實施例28&-34(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基V甲基-氨基V丙腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>將在6mL的異戊醇中的d6-2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉(209mg，0.85mmol)和N-(甲氨基)-3-丙腈(143mg，17mmol)的混合物在回流、氮氣下攪拌5小時。冷卻混合物，過濾并用乙醚洗滌固體幾次以獲得標題產(chǎn)物(120mg，43%)。'H畫R(300MHz，CD3OD-^)S7.49(s，1H)，7.12(s，1H)，3.98(t，《/=6.6Hz，2H)，3.252(s，3H)，2.84(t，聲6.6Hz，2H);ESI掘m/z294(M+H)。實施例29N、(3-氨基-丙基V6,7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2,4-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>d6-[(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-甲氨基]-丙腈(360mg，1.2mmo1)的甲醇溶液在50°C、50psi氫氣下使用5%的A1203載銠(rhodiumonA1203)氫化24小時。冷卻混合物，過濾催化劑并移除溶劑以獲得黃色固體，其直接用于下一步。ESI-MSm/z298(M+H)。實施例30c^-N-r3-「(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲氨基l-丙基l四氫-2-呋喃甲酰膣<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將四氫呋喃-2-糠酸(235mg，2.2mmol)和N，N'-羰基二咪唑(357mg，2.2mmo1)的4mLN，N-二甲基甲酰胺溶液在45。C氮氣環(huán)境下攪拌30分鐘。然后加入d6-N2-(3-氨基丙基)-6,7-二甲氧基-N2-甲基-喹唑啉-2,4-二胺(405mg，1.36mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液，并將混合物加熱至回流，持續(xù)2.5小時。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋并用二氯甲烷萃取。用水和鹽水洗滌有機層，干燥并蒸發(fā)溶劑以獲得黃色油狀物，其通過制備HPLC純化以產(chǎn)生標題產(chǎn)物(200mg，37%)。NMR(300MHz，CDCl3)S8.32(br.s，1H)，7.70(br.s，1H)，7.41(s，1H)，7.03(s，1H)，4.43(dd，J-7.2、6.0Hz，1H)，4.02(m，2H)，3.66(m，2H)，3.48-3.23(m，4H)，3.13(s，3H)，2.34(m，1H)，2.20-1.88(m，3H)，1.744(s，1H);ESI-MS附/z395(M+H)。以上所列的實施例的提供是為了給予本領域普通技術人員如何制備和使用所要求保護的實施方案的完整公開和說明，而非意在限制本文公開內(nèi)容的范圍。本說明書引用的所有出版物、專利和專利申請在此通過引用并入，如同將每個此類出版物、專利或?qū)＠暾埫鞔_并單獨地指定為在此通過引用并入。權(quán)利要求1.一種下式1的化合物，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90％或更多的(-)-對映體和按重量計約10％或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90％或更多的(+)-對映體和按重量計約10％或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥式1其中R1、R4、R5和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3組成的組；R7選自由以下組成的組和其中R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是式1的化合物含有至少一個氘原子，并且在式1的化合物中氘富集為至少約1％；條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物。3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物含有按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物。4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥。5.—種治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比減少的所述化合物或其代謝物的血漿水平的個體間差異；其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氖組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-CHD2和-CD3組成的組;R7選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>其中Rg、Rp、Rio、Rn、R12、R13、R14、R15、Ri6、Rn、尺i8、R19、R20、R2l、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R-29、R30、R>31、R32、R33、R34、尺35、R36、R37、R38、R39、Rt0、^41、^42、^43、R*4、R45、^46、^47、^48、R49、R"50、R51、R52、R53、K_54、R55、Rs6、R"57、仗58、尺59、^60、^61、&2、R63、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氘原子；并且條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>6.—種治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位增加的所述化合物的平均血漿水平；其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10°/?；蚋俚?-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥R,、R4、R5和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-0102和《03組成的組;R7選自由以下組成的組其中Rs、R9、RlO、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、Rl9、R20、R49、R50、R51、R52、R"53、K"54、R55、K"56、R57、R58、K"59、^60、&1、&2、R、RM和R^獨立選自氫和氘組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個気原子；并且其中:條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組:7.—種治療患有其中調(diào)節(jié)ci腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位減少的所述化合物的至少一種代謝物的平均血槳水平；其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(外對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2E>、-CHD2和-CD3組成的組;R7選自由以下組成的組其中:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中R~8、Rs>、Rio、Rii、R12、R13、R"、Ris、Ri6、Rn、Ris、Ri"R20、R_21、R22、R23、R之4、R25、R~26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、Rs8、R39、^40、^41、Rt2、Rl3、^44、Rt5、^46、&7、&8、R49、R50、R51、R"52、R53、R54、R55、R56、R57、R"58、R59、^60、R<51、^62、R63、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氘原子；并且條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組-8.—種治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位降低的哺乳動物受治療者中通過至少一種多態(tài)表達的細胞色素P450同種型的代謝，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(+>對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥式1其中R,、R4、Rs和R^獨立選自由氫和氖組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-02和《03組成的組;R7選自由以下組成的組其中R8、R"Rio、Rii、Ri2、Rn'、Rl4、Ri5、Rl6、Rp、Rl8、Rl9、R20、R_21、R_22、R23、R24、R25、R"26、&27、R"28、R29、R30、R31、R32、R33、R"34、^■35、R36、R37、R"38、R39、^40、^41、R42、Rt3、Rw、R46、R47、Rt8、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、^60、^61、^62、R、R64和R65獨立選自氫和氖組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氘原子；并且條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述至少一種多態(tài)表達的細胞色素P450同種型選自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6組成的組。10.—種治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以實現(xiàn)與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位減少的哺乳動物受治療者中的至少一種細胞色素P^同種型的抑制，其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+>對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-02和^03組成的組;R7選自由以下組成的組<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中Rs、R9、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7、Rl8、尺19、R20、R_2i、R22、R23、R24、R"25、R26、仗27、尺28、R之9、R30、&31、&32、尺33、&34、R35、R36、R37、R~38、R39、^40、^41、Rj2、^43、&4、&5、R46、Rt7、&8、R49、R50、R"51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、^60、^61、R62、R、R64和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氖原子；并且條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述至少一種細胞色素P450同種型選自由CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51組成的組。12.—種治療患有其中調(diào)節(jié)ct腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括施用治療有效量的式1的化合物，以引出與非同位素富集的化合物相比其每劑量單位在治療所述哺乳動物期間改善的臨床效應；其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥式l其中R,、R4、Rs和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-02和-003組成的組;R7選自由以下組成的組其中R8、R>、Ro、Rn、R2、Ri3、R"、Ris、Ri6、Rn、Ris、Ri9、R20、R"21、R22、R"23、R24、R25、R26、R27、R28、K>29、尺30、仗31、尺32、K_33、R34、R"35、R36、R37、R38、R39、^40、^41、^42、^43、^44、R45、^46、^47、^48、R49、R50、R51、尺52、R53、尺54、R"55、R"56、K~57、R"58、R"59、尺60、^61、&2、R、R64和R65獨立選自氫和氖組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氘原子；并且條件是在所述式1的化合物中気富集為至少約1%;條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組13.—種治療患有其中調(diào)節(jié)a腎上腺素能受體有益的疾病或疾患的哺乳動物的方法，所述方法包括向所述哺乳動物施用治療有效量的式1的化合物；其中所述式1的化合物具有下述結(jié)構(gòu)，或其單一對映體、(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、單個非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>//R,、Rt、R5和R6獨立選自由氫和氘組成的組；R2和R3獨立選自由-CH3、-CH2D、-02和-€03組成的組;R"7選自由以下會且成的組，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R8、R9、Rio、Ru、R12、R13、R14、R15、Ri6、RI7、R18、R!9、R20、R49、R50、R51、R52、R53、R"54、R55、R"56、仗57、仗58、尺59、^60、&1、&2、&3、RM和R65獨立選自氫和氘組成的組；條件是所述式1的化合物含有至少一個氘原子；并且條件是在所述式1的化合物中氘富集為至少約1%;其中:條件是式1的化合物不能選自由以下組成的組-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>14.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物，或權(quán)利要求1所述的化合物的單一對映體、權(quán)利要求1所述的化合物的(+)-對映體和(-)-對映體的混合物、權(quán)利要求1所述的化合物的按重量計約90%或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物、權(quán)利要求1所述的化合物的按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物、權(quán)利要求1所述的化合物的單個非對映異構(gòu)體或權(quán)利要求1所述的化合物的非對映異構(gòu)體的混合物；或藥學可接受鹽、溶劑化物或前藥，和藥學可接受載體或賦形劑。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物適于口服、腸胃外或靜脈內(nèi)輸注施用。16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述口服施用包括施用片劑或膠囊劑。17.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中權(quán)利要求1所述的化合物以每日共計約O.l毫克至約IOO毫克的劑量施用。18.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物含有按重量計約卯％或更多的(-)-對映體和按重量計約10%或更少的(+)-對映體的混合物。19.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物含有按重量計約90%或更多的(+)-對映體和按重量計約10%或更少的(-)-對映體的混合物。20.如權(quán)利要求5、6、7、8、10、12或13所述的方法，其中所述疾病或疾患選自由高血壓、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生組成的組。21.如權(quán)利要求5、6、7、8、10、12或13所述的方法，其中所述化合物不能選自由以下組成的組22.<image>imageseeoriginaldocumentpage32</image>全文摘要本公開涉及α腎上腺素能受體調(diào)節(jié)劑和其藥學可接受的鹽和前藥、其化學合成、和所述化合物用于治療和/或管理高血壓、心力衰竭、前列腺炎和良性前列腺增生以及其中調(diào)節(jié)α腎上腺素能受體有益的任何其他疾患的用途。文檔編號A61K31/517GK101547696SQ200780037608公開日2009年9月30日申請日期2007年8月8日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者S·薩沙,T·G.·甘特申請人:奧斯拜客斯制藥有限公司