專利名稱：：左炔諾孕酮滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種高生物利用度的左炔諾孕酮滴丸及其制備方法，屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
。技術(shù)背景左炔諾孕酮化學(xué)名為(-)-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，是一種孕激素，從2001年1月1日起，開始在英國具有非處方藥地位，其口服主要用于女性緊急避孕。分子式C2iH2802，相對分子質(zhì)量312.47。本品為白色或白色結(jié)晶性粉末；在三氯甲烷中溶解，在甲醇中微溶，在水中不溶。其結(jié)構(gòu)式為藥理作用左炔諾孕酮為孕激素，主要作用于下丘腦和垂體，可使月經(jīng)中期的促卵泡激素和促黃體生成激素水平高峰降低或消失，抑制排卵。左炔諾孕酮可使子宮內(nèi)膜變薄，分泌功能不良，改變宮頸黏液理化性質(zhì)的作用、不利于孕卵著床。用于緊急避孕時，可通過延遲或抑制排卵及影響子宮內(nèi)膜正常發(fā)育，使之與受精卵的發(fā)育不同步，干擾著床，受精卵變性并停止發(fā)育，達到避免妊娠的目的。目前，左炔諾孕酮單方主要以口服片劑的形式給藥，但由于左炔諾孕酮的水溶性較差，生物利用度低，因此本發(fā)明通過制備左炔諾孕酮固體分散體來提高其生物利用度。本發(fā)明的目的是提供一種左炔諾孕酮滴丸及其制備方法，在制備過程中將主藥均勻分散于載體中，形成固體分散體，從而改善藥物的水溶性，提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用。本發(fā)明滴丸是由丸芯和包衣層組成，丸芯的組成為左炔諾孕酮活性成份、作為分散劑的載體、表面活性劑，三者重量比為l:10-60:1-10。載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中幾種的混合物。
發(fā)明內(nèi)容表面活性劑選自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油其中之一或其中幾種的混合物。包衣層所用包衣材料包括包衣粉和矯味劑，包衣粉選用胃溶型薄膜包衣粉，用量為左炔諾孕酮滴丸總量的2-6%(Ww)，矯味劑主要為甜味劑和芳香劑，甜味劑包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、紐甜，芳香劑包括桔子香精、蘋果香精、檸檬香精，矯味劑用量為左炔諾孕酮滴丸總量的0.1-2%(w/w)。左炔諾孕酮滴丸制備時設(shè)備可采用行星式研磨儀、球磨機、滴丸機、包衣機等。制備工藝將左炔諾孕酮原料置于研磨儀或球磨機中研磨，研磨所得粉末粒徑應(yīng)在20um以下；按載體材料與左炔諾孕酮重量比為10-60:1比例稱取載體材料，放入燒杯，加熱至約80'C待熔化后攪拌使其混合均勻；按表面活性劑與左炔諾孕酮的重量比為1-10:1比例稱取表面活性劑，并與左炔諾孕酮放入另一燒杯中，加熱至約8(TC充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?；將熔化的載體、左炔諾孕酮和表面活性劑混合均勻；用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的冷凝液中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液，將矯味劑加入到包衣液中包衣即得。冷凝劑選自液體石蠟、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中幾種的混合物，其中最佳為二甲基硅油。本發(fā)明左炔諾孕酮滴丸的體外溶出度、生物利用度試驗、穩(wěn)定性試驗結(jié)果如下1、左炔諾孕酮滴丸體外溶出度的測定取本品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)，以1%十二垸基硫酸鈉溶液100ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，在30分鐘，取溶液10ml,濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取左炔諾孕酮對照品15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，取5.0ml置100ml量瓶中，加1%十二垸基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；取上述兩種溶液照高效液相色譜法(中國藥典2005年版二部附錄VD)進行測定，波長為240nm，以外標(biāo)法計算出每粒的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。市售樣品購自北京紫竹藥業(yè)有限公司。表l市售樣品與各實施例制品的溶出度比較結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>結(jié)論本品溶出度良好。2、生物利用度試驗方法采用LC-MS/MS法測定血漿中左炔諾孕酮濃度。試驗設(shè)計及流程本試驗選擇24名女性健康受試者，受試者按A、B、C、...、W、X隨機順序編號，隨機分為三組進行三交叉單劑量口服受試制劑或參比制劑，服藥試驗采用標(biāo)準(zhǔn)3制劑，3周期的二重3x3拉丁方式自身對照試驗設(shè)計，按完全隨機對照試驗方案，24例受試者3周期交叉口服受試制劑A(左炔諾孕酮滴丸，山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司)、受試制劑B(左炔諾孕酮片，四川川大華西藥業(yè)股份有限公司)、參比制劑R[毓婷(左炔諾孕酮片)，北京紫竹藥業(yè)有限公司]，劑量為口服1.5mg，清洗期均為7天。數(shù)據(jù)處理采用BAPP3.0軟件以非房室依賴型方法進行計算。C皿和T,為實測值。消除相半衰期(t1/2)、曲線下面積(AUC)、平均駐留時間(MRT)等分別用下列各式計算fI/2=0.693/人<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>AUC(ot)(試驗藥A)FA=--------------------------------------------------X100%AUC(0T)(對照藥R)AUC(0T)(試驗藥B)FB=---------------------------------------------------X100%AUC(0T)(對照藥R)式中q為服藥后t小時的血藥濃度，人z為末端相消除速率常數(shù)。對血藥log對數(shù)濃度-時間數(shù)據(jù)的末端進行直線回歸，所得斜率的絕對值乘以2.303即為A^(采用血藥log對數(shù)濃度-時間數(shù)據(jù)的末端6點進行回歸計算)。試驗結(jié)果如下表所述-<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>可見本品生物利用度與上市參比制劑基本一致，生物等效性良好。3、穩(wěn)定性試驗(1)加速試驗表明本品在4(TC士2'C、相對濕度75%±5%條件下放置6個月，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。(2)長期試驗表明本品在25。C士2'C、相對濕度60%±10%條件下放置6個月，各項指標(biāo)均符合規(guī)定。本發(fā)明側(cè)重于使左炔諾孕酮與i^;體形成固體分散體而增加藥物的溶解度，與現(xiàn)有技術(shù)的一個主要不同之處在于，本發(fā)明將藥物均勻分散于載體中，而載體能夠增加藥物的溶解度和潤濕性，防止藥物重新聚集，借助于載體的幫助，藥物溶出得到極大提高。具體實施例方式下述實施例用于具體闡述本發(fā)明，但并不對本發(fā)明構(gòu)成限制。實施例11、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇6000240g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g阿斯帕坦2g蘋果香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇6000放入燒杯，加熱至約8(TC待熔化后攪拌使其混合均勻;(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約8(TC充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭?，再加入處方量的阿斯帕坦、蘋果香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。實施例21、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇6000180g硬脂酸聚烴氧(40)酯60g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g阿斯帕坦2g桔子香精2g80%乙醇溶液i20ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧(40)酯放入燒杯，加熱至約80'C待熔化后攪拌使其混合均勻；(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約80'C充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻；(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭?，再加入處方量的阿斯帕坦、桔子香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。實施例31、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇400080g聚乙二醇6000160g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g紐甜0.2g桔子香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000放入燒杯，加熱至約80。C待熔化后攪拌使其混合均勻；(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約80'C充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻；(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭?，再加入處方量的紐甜、桔子香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。實施例41、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇400060g聚乙二醇6000120g泊洛沙姆60g聚山梨酯8028g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯275.5g包衣粉10g紐甜0.2g檸檬香精2g80°/。乙醇溶液120ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入燒杯，加熱至約80。C待熔化后攪拌使其混合均勻；(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約80。C充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻；(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭颍偌尤胩幏搅康募~甜、檸檬香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。實施例51、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇6000155g泊洛沙姆71g聚山梨酯8026g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯259.5g包衣粉10g紐甜0.2g桔子香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇6000、泊洛沙姆放入燒杯，加熱至約8(TC待熔化后攪拌使其混合均勻；(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約8(TC充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻；(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭颍偌尤胩幏搅康募~甜、桔子香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。實施例61、處方(1)左炔諾孕酮滴丸丸芯組分左炔諾孕酮7.5g聚乙二醇6000120g硬脂酸聚烴氧(40)酯50泊洛沙姆60g聚山梨酯8026g制成10000丸(2)包衣層處方滴丸丸芯263.5g包衣粉10g紐甜0.2g蘋果香精2g80%乙醇溶液120ml2、左炔諾孕酮滴丸的制備方法(1)將聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧(40)脂、泊洛沙姆放入燒杯，加熱至約80。C待熔化后攪拌使其混合均勻；(2)將已微粉化的左炔諾孕酮，聚山梨酯80放入另一燒杯，加熱至約80。C充分?jǐn)嚢枋够旌贤耆?3)將(1)和(2)混合均勻；(4)用12號標(biāo)準(zhǔn)針頭，將混合液滴入在冷卻的二甲基硅油中，沉降放置約30分鐘，過濾，除去附著冷凝液；(5)將包衣粉攪拌下分散于乙醇中，充分溶脹后加入純化水?dāng)噭?，再加入處方量的紐甜、蘋果香精，充分溶解攪勻后過120目篩，包衣。權(quán)利要求1、一種左炔諾孕酮滴丸，其特征在于滴丸是由丸芯和包衣層組成(1)丸芯的組成為左炔諾孕酮活性成份、作為分散劑的載體、表面活性劑，三者重量比為1∶10-60∶1-10，載體材料選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧(40)脂、泊洛沙姆其中之一或其中幾種的混合物，表面活性劑選自聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油其中之一或其中幾種的混合物；(2)包衣層所用包衣材料包括包衣粉和矯味劑，包衣粉選用胃溶型薄膜包衣粉，用量為左炔諾孕酮滴丸總量的2-6％(w/w)，矯味劑主要為甜味劑和芳香劑，甜味劑包括糖精、阿斯帕坦、三氯蔗糖、蜂蜜、紐甜，芳香劑包括桔子香精、蘋果香精、檸檬香精，矯味劑用量為左炔諾孕酮滴丸總量的0.1-2％(w/w)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的左炔諾孕酮滴丸，其特征在于制備方法如下(1)將左炔諾孕酮原料微粉化至粒徑小于20prn;(2)按載體材料與左炔諾孕酮重量比為10-60:1比例稱取載體材料加熱熔化；(3)按表面活性劑與左炔諾孕酮的重量比為1-10:1比例稱取表面活性劑，并與左炔諾孕酮加熱分散均勻；(4)將(2)和(3)混勻后于滴丸機中滴丸至冷凝液中；(5)去除冷凝液后，將矯味劑加入包衣液中包衣。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的左炔諾孕酮滴丸，其特征在于所述的冷凝劑選自液體石蠟、二甲基硅油、花生油、大豆油其中之一或其中幾種的混合物。全文摘要本發(fā)明提供了一種左炔諾孕酮滴丸及其制備方法，左炔諾孕酮滴丸是由丸芯和包衣層組成，丸芯的組成為左炔諾孕酮活性成份、作為分散劑的載體、表面活性劑，三者重量比為1∶10-60∶1-10。包衣層所用包衣材料包括包衣粉和矯味劑，包衣粉選用胃溶型薄膜包衣粉，用量為左炔諾孕酮滴丸總量的2-6％(w/w)，矯味劑用量為左炔諾孕酮滴丸總量的0.1-2％(w/w)。左炔諾孕酮滴丸制備方法是將左炔諾孕酮原料微粉化至粒徑小于20μm，在制備過程中將主藥均勻分散于載體中，形成固體分散體，從而改善藥物的水溶性，提高藥物的溶出速率和生物利用度，更有效的發(fā)揮治療作用。文檔編號A61K31/567GK101288660SQ20081001647公開日2008年10月22日申請日期2008年6月6日優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日發(fā)明者侯金升,麗王申請人:山東誠創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司