專利名稱：：用于抗感染的含氟光學活性化合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種喹諾酮類有光學活性的含氟化合物抗感染藥物，具體涉及(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(卜哌嗪基)-lH，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸與有機酸或無機酸形成藥學上可接受的化合物。
背景技術：
：感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，涉及臨床幾乎所有?？疲彩且鸹颊咚劳龅淖畛Ｒ姷脑蛑?。據(jù)世界衛(wèi)生組織2000年報告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達各類原因死亡人數(shù)總和的33.3%。國際市場上，喹諾酮類占抗感染藥物市場份額的18%左右，平均年增長率為7%，并繼續(xù)以高速度增長，銷售額僅次于P內酰胺類藥物居第二位。氟喹諾酮類藥也是近年來發(fā)展十分迅速的抗菌藥物，因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和注射劑型，目前在我國臨床應用已經相當普遍。氟喹諾酮類藥物其殺菌機理是以細菌的DNA為作用耙點，通過阻礙DNA拓撲異構酶使細菌DNA無法形成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌細胞無法分裂繁殖。6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸國際通用名為Ulifloxacin，中文名為尤利沙星，代號為麗394。中國發(fā)明專利CN101003540A公開了一種6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-lH，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲磺鹽在制備抗感染藥物中的應用，該專利所述的化合物是一種光學異構體的消旋體即含有等量的S和R構型的尤利沙星異構體的鹽。日本公開特許公報平3—2183S3，公開了黃瀨正博等通過實驗室高效液相色譜法，用3X250mm的ODS柱，.分離了消旋的6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸，分別得到約80mg左右S和R構型的，確定為左、右旋的異構體，但該方法分離消旋體的批量很小，成本高，不適合產業(yè)化大生產。左旋異構體其化學名為(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-111,411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(即左旋尤利沙星)，結構式見下式2。ooH3C2JunSegawa等在ChemPharmBull(Tokyo).1995Jul;43(7):1238報道，進行了(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1,3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸與(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1,3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸的體外抗菌活性試驗，表明S構型的比R構型的6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-冚，411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的抗菌活性高28倍，但(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]噻嗪[3，2-a]喹啉-3-羧酸的水溶性差，限制了其在臨床上的應用。消旋尤利沙星雖具有優(yōu)良的抗菌活性，但也有比較大的毒性。IshidaS在TheJournaloftoxicologicalsciences,1996Jun;21Suppl1:131t艮導大鼠青爭注NM394四周的毒性研究結果，雄性和雌性Spmgue-Drwlog大鼠，分別靜注劑量為3、10和30mg/kg的NM394,為期四周，10、30mg/kg劑量的大鼠的水消耗量和尿排量明顯增加，尿沉淀物中發(fā)現(xiàn)結晶性物質和小上皮細胞。30mg/kg劑量的大鼠出現(xiàn)尿濁現(xiàn)象，10和30mg/kg劑量組血Y-球蛋白減少，10和30mg/kg組小鼠血尿素氮和肌酐增加，這表明腎功能己受到損害，此外，10和30mg/kg劑量組大鼠發(fā)生病理學的改變，如管狀腎病變，同時發(fā)現(xiàn)結晶狀物質;30mg/kg劑量組大鼠腎和盲腸的重量增加；3mg/kg劑量組沒有發(fā)現(xiàn)明顯的問題，所以NM394對大鼠的NOAEL(沒有觀察到不良反應的藥物水平)劑量應該是3mg/kg。ShimazuH等在TheJournaloftoxicologicalsciences,1996，Jun;21Suppl1:33上報道，靜脈注射NM394，大鼠出現(xiàn)痙攣、呼吸困難，注射部位充血、腫脹、壞死，小鼠體重減少，睪丸萎縮，肉眼可見肺部充血。以上文獻充分說明消旋尤利沙星剌激性大，毒性也大，無臨床應用意義。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的是提供一種用作抗感染藥物的新的喹諾酮類有光學活性的化合物，其水溶性好，該化合物的抗菌活性比NM394強，毒性低，對肌肉和皮膚的刺激性低，副作用少，抗菌譜廣，更適合臨床應用。本發(fā)明的技術方案是提供一種抗感染的藥物，它是以下式表示的喹諾酮類有光學活性的含氟化合物l:HA1式中HA為可與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3,2-a]喹啉-3-羧酸形成藥學上可接受的化合物的有機酸或無機酸。具體是將無光學活性的尤利沙星拆分成左旋尤利沙星，再與有機酸或無機酸或無機酸形成藥學上可接受的化合物。常用的有機酸可采用乙酸、甘氨酸、甲磺酸、乳酸、谷氨酸、扁桃酸、葡萄糖酸、天門冬氨酸、枸櫞酸、琥柏酸、富馬酸、馬來酸、草酸、乳糖酸、苯磺酸中的任意一種有機酸；無機酸可采用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸中的任意一種無機酸。天門冬氨酸可分別選用DL、D和L構型，其中優(yōu)選甲磺酸或乳酸或谷氨酸或葡萄糖酸或天門冬氨酸。當優(yōu)選乳酸時，與(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[a]^為—U2.5一118.2°，IR1698cm"，1629cm"，1605cm"，1501cm-1，1396cm.1，1257cm誦1。當優(yōu)選甲磺酸時，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度[o]S為—106.6一112.6°，IR1707cm-1,1629cm-1，1602cm-1，1501cm"。當優(yōu)選葡萄糖酸時，與(S)-6-氟-卜甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-lH，4H-[l，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是葡萄糖酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1695cm"，1629cm-1,1601cm"，1503cm-1。當優(yōu)選谷氨酸酸時，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1628cm",1603cm"，1499cm"，1457cm—1,1397cm—、1257cm—1。當優(yōu)選天門冬氨酸時，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,IR1695cm"，1628cm"，1602cm",1499cm"。本發(fā)明所提供的化合物1的制備方法是通過以下途徑實現(xiàn)的將D-酒石酸的二甲基亞砜溶液與(±)-6-氟-卜甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸二甲基亞砜溶液作用生成(S)—6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-D-酒石酸鹽沉淀，然后用氫氧化鈉溶液將此鹽水解，得到(S)—6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸；在06(TC溫度下，先將HA配制成一定濃度的水溶液，然后加入(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉_3-羧酸，反應攪拌1~6小時，以反應液基本澄清，不見有固體物為止，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，加入1100倍的有機溶劑，即析出沉淀，過濾干燥即得化合物l，其中所說的有機溶劑是甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃或它們的混合物。(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7_(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸與HA的投料摩爾比為1:0.81.5，所以只要當HA為上述所述的任意一種酸時，按上述的方法就可得到相應的化合物。本發(fā)明還提供含有喹諾酮類有光學活性的含氟化合物1作為有效成分，并添加一種或多種藥學上可接受的常規(guī)載體制成抗感染藥物組合物，例如優(yōu)選的組合物是添加常規(guī)的藥用輔料制成片劑、膠囊(包括緩釋和控釋制劑)、散劑、顆粒劑等固體口服制劑，或是制成非胃腸道給藥的制劑形式，如制成注射劑等。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明所提供的化合物性質穩(wěn)定，與尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更強，腎毒性小，無皮膚和肌肉刺激性，在本實驗中，沒有觀察到不良反應的藥物水平為30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌譜廣，活性比消旋的尤利沙星高13倍。下面結合具體實施例進一步闡述本發(fā)明的技術方案和有益效果。但本發(fā)明的技術應用不限于實施例。具體實施例方式實施例l、(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，31硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物2)的制備將消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亞砜中，攪拌下滴加27克D-酒石酸溶解于405mL二甲基亞砜的溶液，出現(xiàn)渾濁和沉淀，室溫下攪拌20小時，過濾，所得固體在真空下干燥得86克，將此固體于二甲基亞砜中重結晶純化，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊,411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-D-酒石酸鹽37克，經元素分析C49.08o/o，H5.06o/。,N9.50yo,S7.44o/o(分子組成C16H16FN303S.1/2C4H606.H20，計算值C48.86%，H4.78,N9.50%，S7.25%);將此鹽加入水成懸浮液，攪拌下用2。/。NaOH水溶液調節(jié)pH值到78，沉淀過濾干燥，得到(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸24.5克，比旋度[]=—143.4°(c=0.15,0.1mol/LNaOH);1H畫畫R(DMSO-d6)S2.11(3H,d，j=6.2Hz)，2.87(4H，m)，3.19(4H，m)，6.40(1H，q，j=6.2Hz)，6.89(1H，d，j=7.4Hz)，7.79(1H，d，j=13.9Hz)，光學純度e.e.〉95%。實施例2、(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物3)的制備將消旋的尤利沙星105克溶解于1500mL的二甲基亞砜中，攪拌下滴加27克L-酒石酸溶解于405mL二甲基亞砜的溶液，出現(xiàn)渾濁和沉淀，室溫下攪拌20小時，過濾，得到的固體于真空下干燥得82克，將此固體于二甲基亞砜中重結晶純化，得到(R)-6-氟一1_甲基_4-氧代-(l-哌嗪基)-1&4&[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸-L-酒石酸鹽34克，將此鹽加入水成懸浮液，攪拌下用2%NaOH水溶液調節(jié)pH值到78，沉淀過濾干燥，得到(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-出，4&[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸22克,比旋度["]^十139.2°(c=0.15，0.1mol/LNaOH)，光學純度e.e〉95%。實施例3乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物4)的制備于室溫20"C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入乳酸1.6克，再加入5克(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1&很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅粉碎，在5(TC真空干燥，得到3.6克乳酸(S)-6-氟-l-甲基-4墨氧代-(l-哌嗪基)-lH，4H-[l,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，測定[《°二一116.5(c=1.0，水)；iH-畫R(H2D)S1.30(3H，d，j=6.4Hz)，2,06(3H，d，j=6.0Hz)，3.443.51(8H,m)，4.10(1H，q，j=10.4Hz)，6.07(1H，q，j=6.4Hz)，6.47(1H，d，j=6.8Hz)，7.24(1H，d，j=13.2Hz)，IR1698cm"，1629cm"，1605cm-1，1501cm陽1，1396cm"，1257cm隱1。實施例4甲磺酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a贈啉-3-羧酸(簡稱化合物5)的制備在室溫2(TC下，向反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入甲磺酸2.1克，再加入5克(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1&41"1-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下l小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，固體過濾，6(TC真空干燥，得到4.0克甲磺酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-出,4:-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。["]^°=—109.4°(c=1.0，水)，IR1707cm"，1629cm-1,1602cm隱1，1501cm";^-NMR(H2D)S2.00(3H，d，j=6Hz)，2.73(3H.s)，3.39~3.45(8H，m)，6.05(1H，q，j=6Hz)，6.42(lH，d，j=5.2Hz)，7'21(1H，d，j=13.2Hz);元素分析C45.32%,H4.85%,N9.25%,(C16H16FN303SCH403S1/2H20計算值C44.93%,H4.66%N9.25%)實施例5葡萄糖酸(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物6)的制備于室溫20。C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入50%的葡萄糖酸水溶液6.8ml，再加入5克(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-出,4&[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，固體過濾，5(TC真空干燥，得到4.0克葡萄糖酸(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,很-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。分析結果IR1695cm"，1629cm"，1601cm國1，1503cm";&畫畫11(DMSO-d6)S2.12(3H，s)，6.39(1H，s)，6.95(1H，s)，7.80(1H，d，j=13.6Hz)。實施例6、天門冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(簡稱化合物7)于室溫2(TC，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入天門冬氨酸20克，再加入5克(S》6-氟-1-甲基-4-氧代.-(l-哌嗪基)-1&很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，固體過濾，5(TC真空干燥，得到3.7克門冬氨酸(8)-6-氟_1_甲基_4_氧代_(l-哌嗪基)-舊,很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。IR1695cm"，1628cm"，1602cm墨1,1499cm";iH-醒R(H2D)S2.13(2H，m)，2.70~2.89(3H.s)，3.50~3.57(8H，m)，3.93(lH，q,j=4.8Hz),6.16(lH，s)，6.57(1H，s)，7.35(1H，d，j=12,8Hz);實施例7谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基，4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(簡稱化合物8)于室溫20'C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入谷氨酸2.8ml，再加入5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，固體過濾，50。C真空干燥，得到3.6克谷氨酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。'H-畫R(H2D)S2.12.5(6H，m)，2.402.47(3H,m)，3.493.59(8H,m)，3.80(1H，q，j=1.6Hz)，6.09(1H，s)，6.49(1H，s)，7.20(1H，d,j=13.2Hz)。實施例8甲磺酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3硫氮雜環(huán)丁垸并3，2-al喹啉-3-羧酸(簡稱化合物9)在室溫2(TC下，向反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入甲磺酸2.1克，再加入5克(R)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,州-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3—羧酸(m)，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，固體60。C真空干燥，得到4.0克甲磺酸(10-6-氟一1_甲基_4_氧代-(l-哌嗪基)-1&4!^[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。[《=+107.1°，(c=1.0，水)，IR1705cm",1628cm",1602cm"，1501cm—1;'H-畫R(H2D)S2.02(3H，d，j=3.6Hz)，2.73(3H.s)，3.403.48(8H,m)，6.09(1H，s)，6.46(1H，d，j=5.2Hz),7.21(1H，d，j=13.2Hz);元素分析C44.60%,H5.01%，N9.080/0,(C16H16FN3O3SCH403S1/2H20計算值C44.930/o，H4.66%N9,250/o)實施例9葡萄糖酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物IO)的制備于室溫20'C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入50%的葡萄糖酸水溶液6.8ml，再加入5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III)，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅粉碎，在50。C真空干燥，得到4.0克葡萄糖酸(11)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，4}1-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。實施例IO天門冬氨酸(司-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗉基)-1H，4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-al喹啉-3-羧酸(簡稱化合物ll)的制備于室溫2(TC，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入天門冬氨酸20克，再加入5克(R)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅粉碎，在6(TC真空干燥，得到3.7克天冬氨酸(R)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。實施例ll谷氨酸(R)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物12)的制備在室溫2(TC下，向反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入谷氨酸2.8ml，再加入5克(10-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III),攪拌60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下1小時內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅粉碎，在5(TC真空干燥，得到3.6克谷氨酸(11)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。實施例12乳酸(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，31硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸(簡稱化合物13)的制備于室溫20°C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入乳酸1.6克、5克(R)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(III),攪拌約60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5°/?；钚蕴棵撋?0分鐘后過濾，濾液于攪拌下內滴加無水乙醇200ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，濾餅粉碎，在5(TC真空干燥，得到3.6克乳酸(R)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。[a]2D°=+109.9°，(c=1.0，水)。實施例13鹽酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1,3硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸的制備于室溫20°C，在反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入乳酸1.6克、5克(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)"11,411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2力]喹啉-3-羧酸，攪拌約60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下內滴加36y。鹽酸1.8ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，水洗，濾餅粉碎，在5(TC真空干燥，得到4.6克鹽酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1&4&[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。實施例14硫酸(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a喹啉-3-羧酸的制備在室溫2(TC下，向反應瓶中加入30mL水，攪拌下加入乳酸1.6克、5克(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪'基)-1&很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(n)，攪拌約60分鐘后得到基本澄清的溶液，加入5%活性炭脫色30分鐘后過濾，濾液于攪拌下內滴加98M硫酸1.4ml，此時析出固體，繼續(xù)攪拌2小時，過濾，水洗，濾餅粉碎，在5(TC真空干燥，得到4.8克硫酸(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1&411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。實施例15溶解性試驗樣品分別取上述實施例的化合物2、3、4、5、9、13、(±)-尤利沙星、甲磺酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊，很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2力]喹啉-3-羧酸和乳酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。方法參照2005年版《中華人民共和國藥典》凡例中藥品溶解度測定方法，稱取研成細粉的樣品適量，加入25r士2-C的一定量的水中，每隔5分鐘搖勻30秒，30分鐘觀察溶解情況，如無目視可見的固體顆粒時，即視為完全溶解；如觀察到未完全溶解，則添加水直到完全溶解，經過計算可得到各個樣品的溶解度。結果見下表l。表l:不同化合物的水溶解試驗比較<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>從表1明顯可見，各種光學異構體的尤利沙星均幾乎不溶于水，而生成鹽后水溶性大大增加，甲磺酸鹽比乳酸鹽水溶性好，其中甲磺酸鹽的光學異構體的水溶解度比消旋體更大。實施例16體外抑菌試驗試驗方法采用瓊脂稀釋法進行最小抑菌濃度(MIC)的測定，將不同濃度的抗菌供試品分別加入到定量的瓊脂培養(yǎng)基中，混勻，制成固體平皿，使每一各平皿中所含抗菌供試品的濃度相差二倍，再把待測細菌點種到加含有抗菌供試品的瓊脂培養(yǎng)基的表面上，培養(yǎng)，根據(jù)細菌生長情況判讀結果。根據(jù)美國臨床實驗室標準化委員會(NCCIS)標準，將平板置于暗色、無反光物體表面上判斷試驗終點，以無菌生長的最低供試品濃度為對該株細菌的最低抑菌濃度(MIC)，在全部實驗中均以質控菌株的MIC判斷是否符合NCCIS質控標準。如果出現(xiàn)有2個以上菌落生長于含藥濃度高于終點水平的瓊脂平板上，或低濃度供試品瓊脂平板上不長而高濃度供試品瓊脂平板上生長現(xiàn)象，則應檢査培養(yǎng)物純度或重復試驗。試驗樣品環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、(±)-尤利沙星為市售樣品，作為對照藥。甲磺酸(8)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊,犯-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物5);乳酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊，州-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物4);谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-出，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物8);葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊，很-[1,3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物6);天門冬氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-舊,411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸(化合物7);均按本專利實施例自制。乳酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中國專禾lJ(申請?zhí)?00610033042.0)實施例方法制備。甲磺酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中國專禾U(申請?zhí)?00610033028.0)實施例方法制備。葡萄糖酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111，411-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中國專利(申請?zhí)?00610033033.1)實施例方法制備。天門冬氨酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中國專利(申請?zhí)?00610033034.6)實施例方法制備。谷氨酸(±)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-111,411-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸按中國專利(申請?zhí)?00610033039.9)實施例方法制備。實驗菌珠為標準質控菌株肺炎克雷伯菌(菌株號為CMCC46114-8)、銅綠假單胞菌(菌株號為ATCC27853)、大腸埃希菌(菌株號為ATCC25922)、金黃色葡萄球菌(菌株號為ATCC25925)，其他實驗菌珠為醫(yī)院臨床急性細菌性呼吸道或泌尿道感染患者的痰、咽拭子或尿中分離，并經醫(yī)院鑒定的細菌。將乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-(l-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸等供試品按標示量校正后精密稱取相當于96mg尤利沙星的受試藥物，用滅菌蒸餾水溶解定容至50ml;鹽酸左氧氟沙星注射液、乳酸環(huán)丙沙星氯化鈉注射液，均用滅菌蒸餾水稀釋至濃度為1920pg/ml的溶液。體外抗菌實驗結果見表l。表1、體外抗菌試驗MIC(ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>結論結果表明，S構型尤利沙星的抗菌活性是R構型尤利沙星的310倍，S構型尤利沙星的抗菌活性是RS構型尤利沙星的2倍或以上?；衔?、4、5、6、7、8對肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、陰溝腸桿菌、霍亂弧菌均有較強的抗菌作用，其中對肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌的抗菌作用強于銅綠假單胞菌、糞腸球菌、金黃色葡萄球菌。S構型的尤利沙星系列樣品對銅綠假單胞菌的體外抗菌作用強于左氧氟沙星，與環(huán)丙沙星作用相近，對肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌的體外抗菌活性與環(huán)丙沙星及左氧氟沙星略好或相近。如果尤利沙星系列樣品以NM394的濃度計，則化合物4、5、6、對以上4種菌的抗菌活性稍強于化合物7、8。實施例17血管刺激性試驗試驗用新西蘭兔16只，分為4組化合物4、5、6組和對照組，每組4只。給藥組分別于兔左耳耳緣靜脈注射高劑量供試品，于右耳耳緣靜脈注射低劑量供試品。陰性對照組于左右耳耳緣靜脈均注射等量的氯化鈉注射液。每天1次，連續(xù)給藥3天。各組各取的2只兔于末次給藥后48小時剖檢，各組余下的動物在末次給藥2周恢復期結束后剖檢。結果14只動物雙耳血管輪廓較清晰，兔耳厚薄均勻，未見明顯改變；病理組織學檢查，動物雙耳血管未見有毒理學意義的改變。提示化合物4、5、6對新西蘭兔耳緣靜脈及周圍組織無刺激性反應。實施例18毒性試驗選用化合物4和5為代表樣品，觀察靜脈注射給藥后對SD大鼠產生的毒性反應及其嚴重程度，主要的毒性靶器官或靶組織及其損害的可逆性，確定無毒反應劑量，進行SD大鼠長期毒性試驗。試驗用SD大鼠140只，按體重和性別隨機分為7組，每組20只，雌雄各半?；衔?和4均各設10、30、60mg/kg.bw(均以NM394計算)三個劑量組及一個空白對照組，靜脈注射給藥，每天給藥1次，連續(xù)給藥4周，停藥后恢復性觀察2周。試驗分組和劑量設置如上所述，試驗分三個劑量組和一個空白對照組(注射用生理鹽水)，每組動物雌雄各4只。試驗分組和劑量設置見表2。表2.試驗分組和劑量設置組另u齊lj量(mg動物數(shù)(只)/kg'bw)雌雄空白對照組01010化合物5低劑量組101010化合物5中劑量組301010化合物5高劑量組601010化合物4低劑量組101010化合物4中劑量組301010化合物4高劑量組601010受試藥物配制給藥前用注射用生理鹽水溶解并配至所需的濃度。給藥途徑和方法尾靜脈注射。給藥期限連續(xù)28天。觀察和檢査觀察和檢查項目、指標及時間包括一般狀況觀察(7項)、血液學檢查(16項)、血液生化學檢查(18項)、尿液檢査(IO項)及病理學檢査。受試藥物名稱化合物4、5。觀察和檢查方法一般狀況觀察外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸和糞便性狀，每天觀察，并及時做好記錄，發(fā)現(xiàn)死亡或瀕死動物，及時解剖檢查，攝食量和體重每周測定一次。血液學檢查腹主動脈采血進行血液學檢測，在16項檢測指標中，白細胞分類用全血涂片，瑞氏染色法染色鏡檢；凝血酶原時間(PT)用0.109mmol/L的枸櫞酸鈉(和血液的體積比為l:9)抗凝，3000r/min離心10min，取血漿用BEThromotimer血凝儀(德國)測定；其余指標以EDTA抗凝，用SWELABAC920EQ自動血球分析儀(瑞典)測定。血液生化學檢查取血方法同上，血液經3000r/min離心10min取血清。21項指標中Na+、K+、Cr用EasyLytePlusNa/K/Cl分析儀(美國)測定，其余指標用日立7020自動血液生化分析儀(日本)測定。尿液檢查收集16h尿液，用CLINITEK100尿液分析儀測定。病理學檢查動物麻醉后，腹主動脈放血處死。系統(tǒng)解剖，肉眼觀察各器官和組織的變化，測定臟器重量。組織用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石臘制片，H-E染色，光鏡檢查。統(tǒng)計分析在不同組別中，對體重、血液學、血液生化學、尿常規(guī)測定值、臟器重量、臟器系數(shù)計算平均值士標準差，并用t檢驗進行組間比較。病理檢査異常情況則按其發(fā)生率和程度進行組間比較。實驗結果一般狀況觀察給藥期間及恢復觀察期，與空白對照組比較，各給藥組動物的體重、攝食量、外觀、行為、腺體分泌、呼吸狀況、糞便性狀等均未見異常變化。血液學檢査與空白對照組比較，各給藥低劑量組動物給藥4周，雌性動物中性白細胞略有減少及淋巴細胞略有增加，與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，其他指標未見異常變化。各給藥中劑量組動物給藥4周，雌性動物中性白細胞略有減少及淋巴細胞略有增加，與空白對照組比較，差異無顯著性意義(P>0.05)，其他指標未見異常變化。各給藥高劑量組動物給藥4周，雌性動物中性白細胞減少，與空白對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05);雌性動物淋巴細胞增加，與空白對照組比較，差異有顯著性意義(P<0.05)，其他指標未見異常變化?；謴托杂^察期末，與空白對照組比較，各給藥組動物血液學指標均未見異常變化。血液生化學檢查與空白對照組比較，各給藥低、中劑量組動物給藥4周及恢復性觀察期末，血液生化學檢查指標均未見異常變化(P>0.05)。與空白對照組比較，各給藥高劑量組動物給藥4周，雄性動物尿素氮及肌酐含量明顯升高(P<0.05)，其他指標未見異常變化?；謴托杂^察期末，與空白對照組比較，各給藥高劑量組動物血液生化學指標均未見異常變化。尿液檢查與空白對照組比較，各給藥低劑量組動物給藥4周，雄性動物尿液pH值明顯降低(PO.05);各給藥中劑量組動物給藥4周，雄性動物尿液pH值明顯降低(PO.05);各給藥高劑量組動物給藥4周，雄性動物尿液pH值明顯降低(P<0.05)，且尿液磷酸鹽結晶很少，其他指標未見異常變化?；謴托杂^察期末，與空白對照組比較，各給藥組動物尿液檢查指標均未見明顯異常變化。病理組織學檢查大體病理檢查與空白對照組比較，各給藥高劑量組動物給藥4周，雄性動物左腎及右腎重量系數(shù)值明顯上升(PO.05);雄性動物腎上腺重量系數(shù)值明顯上升(P<0.05)，其他組織器官肉眼觀察及臟器重量、臟器系數(shù)均未見有毒理學意義的改變。與空白對照組比較，各給藥中、低劑量組動物給藥4周，組織器官肉眼觀察及臟器重量、臟器系數(shù)均未見有毒理學意義的改變?；謴托杂^察期末，與空白對照組比較，各給藥組動物組織器官肉眼觀察及臟器重量、臟器系數(shù)均未見有毒理學意義的改變。組織鏡檢連續(xù)給藥28天，化合物5高劑量組2例動物，可見輕度皮質腎小管擴張，化合物5高劑量組1例動物動物腎臟可見蛋白管型，化合物5高劑量組1例動物可見輕度腎間質炎細胞浸潤，化合物5高劑量組2例動物(5S、76)可見腎小管內結晶。連續(xù)給藥28天，化合物4高劑量組3例動物，可見輕度皮質腎小管擴張，化合物4高劑量組1例動物動物腎臟可見蛋白管型?；衔?高劑量組l例動物可見輕度腎間質炎細胞浸潤，化合物4高劑量組3例動物可見腎小管內結晶。其余臟器及其他各組動物組織鏡檢均未見有毒理學意義的病理改變。實驗結論根據(jù)上述實驗結果綜合分析可以認為化合物5和化合物4對SD大鼠連續(xù)28天尾靜脈給藥劑量為30mg/kgbw(均以NM394計算)以下時，SD大鼠未見者毒理學意義的變化，判斷此劑量為無毒性反應劑量?；衔?和4對SD大鼠連續(xù)28天尾靜脈給藥劑量為60mg/kg，bw時，SD大鼠出現(xiàn)毒性反應，靶器官為腎臟，血液敏感指標為肌酐和尿素氮，尿液敏感指標為磷酸鹽結晶和pH值?？梢酝茰y化合物5和4在臨床應用時要密切監(jiān)測腎功能及尿液的變化。從以上試驗證明本發(fā)明所提供的化合物結構確定，性質穩(wěn)定，與尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更強，腎毒性小，無皮膚和肌肉刺激性，沒有觀察到不良反應的藥物水平為30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌譜廣，活性比消旋的尤利沙星高l3倍。權利要求1、一種抗感染的藥物，其特征在于是以下式表示的喹諾酮類有光學活性的含氟化合物(1)，式中HA為可與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成藥學上可接受化合物的有機酸或無機酸。2、根據(jù)權利要求l所述的抗感染藥物，其特征在于所說的有機酸為乙酸、甘氨酸、甲磺酸、乳酸、谷氨酸、扁桃酸、葡萄糖酸、天門冬氨酸、枸櫞酸、琥柏酸、富馬酸、馬來酸、草酸、乳糖酸、苯磺酸中的任意一種有機酸；所說的無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸中的任意一種無機酸。3、根據(jù)權利要求2所述的抗感染藥物，其特征在于所說的有機酸為乳酸，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(卜哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是乳酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁垸并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度["]^為—112.5--118.2°，IR1698cm-1，1629cm-1，1605cm-1，1501cm-1，1396cm—'，1257cm"。4、根據(jù)權利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所說的有機酸為甲磺酸，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是甲磺酸(S)-6-氟-卜甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-lH,4H-[l，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，其旋光度["〗，為—106.6一112.6°，IR1707cm"，1629cm-1，1602cm"，1501cm.1。5、根據(jù)權利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所說的有機酸為葡萄糖酸，與(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是葡萄糖酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1695cnT1，1629cm",1601cm-1，1503cm-1。6、根據(jù)權利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所說的有機酸為谷氨酸酸，與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是谷氨酸(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(l-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1628cm-1，1603cm人1499cm"，1457cm-1,1397cm-1，1257cm-1。7、根據(jù)權利要求2所述的抗感染化合物，其特征在于所說的有機酸為天門冬氨酸，與(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成的含氟化合物，化學名是天門冬氨酸(S)-6-氟-l-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，IR1695cm-1，1628cm-1，1602cm"，1499cm"。全文摘要用于抗感染的含氟光學活性化合物，涉及喹諾酮類有光學活性的含氟化合物抗感染藥物，具體是右式表示的喹諾酮類有光學活性的含氟化合物1，式中HA為可與(S)-6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸形成藥學上可接受化合物的有機酸或無機酸。本發(fā)明所提供的化合物1性質穩(wěn)定，與尤利沙星相比，改善了水溶性以及降低了水溶液的pH值，在水中易溶，生物活性更強，腎毒性小，無皮膚和肌肉刺激性，沒有觀察到不良反應的藥物水平為30mg/kg，比尤利沙星提高了10倍，副作用低，抗菌譜廣，活性比消旋的尤利沙星高1～3倍。文檔編號A61P31/00GK101550153SQ20081002721公開日2009年10月7日申請日期2008年4月3日優(yōu)先權日2008年4月3日發(fā)明者馮偉成,劉學斌,鋒彭,曾琳玲,朱少璇,威楊,王玉平,許淑文,鄭麗珍,矛陳申請人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所;廣州白云山制藥股份有限公司廣州白云山制藥總廠