專利名稱：：磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種磷酸川芎嗪微孔賴透泵控釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：川芎嗪是由中藥傘形科植物川芎(LigusticumChuanxiong)的根莖提取的有效成分，分子式CsHi2N2，化學結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪。磷酸川芎嗪(LigustrazinePhophate)，為川芎嗪的磷酸鹽，化學名四甲基吡嗪磷酸鹽一水合物(TetramethlprazinePhophate,TMPP)。本品在水、乙醇中溶解，在氯仿中不溶?；瘜W結(jié)構(gòu)式如下乂CH3H3P04-H20分子式C8H12N2H3P04H20分子量252.12熔點:173177°C川芎嗪具有療效確切，作用迅速，副作用小等特點。現(xiàn)代藥理試驗結(jié)果表明TMPP為一種新型的鈣拮抗劑，它的藥理作用廣泛，具有活血化瘀，抑止血小板聚集，阻斷鈣通道，提高機體免疫功能，影響一氧化氮合成酶基因表達，提高超氧化酶歧化酶活性，清除氧自由基、降低脂質(zhì)過氧化物含量，改善微循環(huán)，松弛支氣管平滑肌等多重藥理作用。臨床上主要用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛，脈管炎，對缺血性腦血管疾病的急性期、恢復期及其后遺癥，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞、腦動脈硬化等均有較好療效，并能改善這些疾病引起的偏癱、失語、吞咽困難、肢體麻木無力、頭痛、頭暈、失眠、耳鳴、走路不穩(wěn)、記憶力衰退等癥狀，同時對高血壓、肺炎、小兒哮喘性支氣管炎、肺纖維化和肺癌等疾病也有一定的預(yù)防作用。現(xiàn)有的磷酸川芎嗪制劑品種有片抓50mg/片、膠囊劑50mg/粒及注射劑50mg/2ml。普通片及膠囊劑口服吸收和消除均非常迅速，生物半衰期僅為2.89士0.56h，常規(guī)片劑及膠囊劑每天需服藥34次，而且口服給藥會產(chǎn)生胃部不適、口干、嗜睡等副作用。磷酸川芎嗪注射劑為肌注，每天12次，15天為一個療程，而且血藥濃度會有較打波動，造成"峰谷"現(xiàn)象，血藥濃度太高時，有可能引起毒副作用，血藥濃度太低時，不能起到治療作用。尤其對于老年人這類心腦血管病高發(fā)人群，"峰谷"現(xiàn)象更容易導致危險，對藥物的平穩(wěn)釋放要求也更高。上述給藥途徑或給藥方式給患者與醫(yī)護人員帶來不便與痛苦?？诜B透泵控釋片(OPT)是目前為止最理想的口服控釋劑型，其以滲透壓為驅(qū)動力，能使藥物達到零級釋放。其優(yōu)點有延長給藥時間，減少給藥次數(shù)；減少不良反應(yīng)發(fā)生次數(shù)和程度；釋藥受體內(nèi)條件如PH、胃腸道蠕動及食物等影響小，體內(nèi)外相關(guān)性較好，極大的提高了藥物的安全性和有效性。按照其結(jié)構(gòu)特點，可將口服滲透泵分為單室滲透泵和雙室滲透泵兩類。其中單室滲透泵片片芯包含藥物和促滲劑，外包一層控釋的半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開一個釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，形成藥物的飽和溶液或混懸液，加之高滲透輔料溶解，使膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，將藥液以恒定速率壓出釋藥孔，其流出量與滲透進入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯藥物溶盡。雙室滲透泵主要適用于難溶于水或有配伍禁忌的藥物。其藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上面的室內(nèi)含有藥物，遇水后形成溶液或混懸液，下面的為鹽類或膨脹劑，片外再包以半透膜衣，在靠片劑上面一室的片面上用激光打一釋藥小孔。水分子滲透進入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上層藥液頂出小孔。此類片劑工藝復雜，生產(chǎn)成本高及技術(shù)復雜。相比之下，單室滲透泵由于工藝簡單而受到了廣大藥學工作者的青睞。按照制劑表面是否打孔又將滲透泵分為有孔滲透泵(ElementaryOsmoticPump，簡稱E0P)禾口微孑L滲透栗(Micro—PorousOsmoticPump,簡稱MPOP或PorousityOsmoticPumpPOP)。E0P即在制劑表面開一個或多個釋藥孔，孔徑一方而要小得可以避免藥物不受控制的釋放，另一方面又要大得足以防止片芯內(nèi)的壓力增加。典型代表為吲哚美辛、鹽酸苯丙醇胺滲透泵片等。早期的機械鉆孔不適用于機械化大生產(chǎn)，并且所導致的包衣膜破損將影響滲透泵片的釋藥速率；目前工業(yè)生產(chǎn)中常采用激光打孔的方式，但激光打孔有可能將膜灼燒或使孔徑不一，且釋藥孔道較少時，口服后孔道易在胃腸道被堵塞而導致無規(guī)則釋藥。80年代發(fā)生的吲哚美辛滲透泵片的醫(yī)療事故，即在于高濃度的吲哚美辛從釋藥孔釋放出來，在消化道造成局部藥物濃度過高，對消化道乳膜產(chǎn)生剌激。MP0P是在包衣膜內(nèi)加入致孔劑，包括例如多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料、小分子無機鹽類，改善膜的通透性。這種包衣膜表面沒有釋藥孔，藥物溶液通過致孔劑形成的海綿狀膜上的微孔釋放出來。致孔劑在一定程度上可以增強膜的柔韌性，并且使?jié)B透泵制劑的制備工藝簡化，也減少了由于單一釋藥孔所造成的局部藥物濃度過高所引起的刺激性。因此，這種制劑有廣闊的應(yīng)用前景。典型代表為氯化鉀滲透泵片等，為研究類似的滲透泵片提供了一定的理論參照。但是，如果要將不同的、具體的藥物制備成微多孔型滲透泵片，仍有許多需要克服和解決的技術(shù)問題，不同的藥物需要尋找促滲透劑、致孔劑和增塑劑等不同的輔料及其不同用量等等，只有確定特定的、準確的技術(shù)方案才可以實現(xiàn)所述藥物微多孔型滲透泵片的制備。目前尚未見任何關(guān)于磷酸〗11芎嗪微孔滲透泵控釋片的技術(shù)報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是填補現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片。本發(fā)明的另一個目的是提供所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來予以實現(xiàn)提供一種磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，所述片芯由磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑、潤滑劑、溶解度調(diào)節(jié)劑與適量的含20%粘合劑的無水乙醇溶液組成，所述磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑和潤滑劑的重量比例為75:240:30:1.8;所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯和溶劑組成，所述醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯與溶劑的重量體積比為30mg:612ml:39ml:1000ml。所述包衣增重占片芯重量的25%。所述滲透劑為乳糖、蔗糖、氯化鈉或甘露醇的一種或其中兩種的混合物。所述粘合劑為聚乙烯基吡咯垸酮(PVP)，規(guī)格K15。所述無水乙醇溶液含20%的聚乙烯基吡咯烷酮。所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述溶劑為丙酮-異丙醇混合溶液；所述丙酮與異丙醇的體積比為4:1。作為優(yōu)選，片芯中還包括溶解度調(diào)節(jié)劑，溶解度調(diào)節(jié)劑選用碳酸氫鈉，片芯加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)磷酸川芎嗪的溶解度來調(diào)控其溶出速度。本發(fā)明同時提供了所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法，包括以下步驟(1)將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，以20XPVP無水乙醇溶液為粘合劑，過20目篩，濕法制粒，烘干，過篩整粒，加入潤滑劑混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為lOmm的片芯；(2)稱取醋酸纖維素、量取聚乙二醇400和鄰苯二甲酸二乙酯溶于丙酮、異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解；(3)將片芯置于制藥常規(guī)使用的包衣鍋中，噴霧法包衣至片芯包衣增重達標后置于烘箱中熟化。步驟(1)所述烘干是于5(TC烘箱烘10分鐘。步驟(3)所述包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，溫度為304(TC，濕度為50%,噴槍噴霧速率為10ml/min。步驟(3)所述熟化是于40'C烘箱中熟化1220h。本發(fā)明的有益效果是(1)本發(fā)明通過大量的實驗篩選，通過滲透劑、致孔劑和增塑劑、膜厚度的優(yōu)化篩選，將TMPP制成能12h控制釋放的微孔滲透泵控釋片，有效提高藥物作用的時間，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性;基本保持血藥濃度平穩(wěn)，避免"峰谷"現(xiàn)象，降低藥物毒副作用，從而極大的提高藥物安全性和穩(wěn)定性，將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟效益，并為同類藥物的劑型開發(fā)提供經(jīng)驗和技術(shù)。(2)本發(fā)明的制備方法簡單，設(shè)備要求低。圖1實施例1磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片累計釋放度與時間的曲線2實施例2磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片累計釋放度與時間的曲線3實施例5磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片累計釋放度與時間的曲線圖具體實施方式實施例1按照下述配方:片芯共重350mg:磷酸川芎嗪氯化鈉乳糖75mg120mg120mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂Omg其中，20Q/。PVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可，氯化鈉含量范圍可為0240mg，相應(yīng)的，乳糖含量范圍可為2400mg。包衣液按照下述配方醋酸纖維素PEG-40030g12ml鄰苯二甲酸二乙酯9ml丙酮異丙醇800ml200ml包衣增重3.5%具體制備方法:1、稱取磷酸川芎嗪75g，氯化鈉120g，乳糖120g，PVP30g，過60目篩混合幾次至混合完全，以20%PVP無水乙醇溶液為粘合劑，20目篩，濕法制粒，置于50度烘箱中烘干，時間約為IO分鐘。取出后過篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂1.8g混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為10mm的片芯。2、稱取醋酸纖維素30g，量取PEG-40012ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮和200ml異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解。3、將片芯置于常規(guī)的包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，包衣鍋溫度為3040°C，濕度約為50%，噴槍噴霧速率約為10ml/min，噴霧法包衣至片芯包衣增重3.5%，然后將包衣片放置于4(TC烘箱中熟化1220h即得。按照中國藥典2005版的規(guī)定測定磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在12h內(nèi)累計釋放量與時間呈零級釋放模式。溶出數(shù)據(jù)見表1;曲線圖見附圖1，y=7.720lx+2.6208，R2=0.9945。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實施例2按照下述配方片芯共重350mg:磷酸川芎嗪75mg氯化鈉200mg碳酸氫鈉40mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.8mg其中，20XPVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可。包衣液按照下述配方醋酸纖維素30gPEG-40012ml鄰苯二甲酸二乙酯9ml丙酮800ml異丙醇200ml包衣增重4%具體制備方法1、稱取磷酸川芎嗪75g，氯化鈉240g，PVP30g，過60目篩混合幾次至混合完全，以20%PVP無水乙醇溶液為粘合劑，20目篩，濕法制粒，置于50度烘箱中烘干，時間約為10分鐘。取出后過篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂1.8g混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為10mm的片芯。2、稱取醋酸纖維素30g，量取PEG-40012ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮和200ml異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解。3、將片芯置于常規(guī)的包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，包衣鍋溫度為3040°C，濕度約為50%，噴槍噴霧速率約為10ml/min，噴霧法包衣至片芯包衣增重4%，然后將包衣片放置于40'C烘箱中熟化1220h即得。按照中國藥典2005版的規(guī)定所得磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在12h內(nèi)累計釋放量與時間呈零級釋放模式。溶出數(shù)據(jù)見表2;曲線圖見附圖2，y=0.0727x+0.0068，R2=0.9984。表2:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實施例3按照下述配方:片芯共重350mg:磷酸川芎嗪75mg氯化鈉200mg甘露醇40mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.8mg其中，20XPVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可。氯化鈉含量范圍可為0240mg，相應(yīng)的，甘露醇含量范圍可為2400mg。包衣液配方原則是溶劑采用丙酮和異丙醇以4:1比例混合的混合液，醋酸纖維素含量約為3mg/100ml溶劑，鄰苯二甲酸二乙酯占醋酸纖維素含量的103O%，PEG-400占醋酸纖維素含量1040%(本實施例包衣液按照下述具體配方醋酸纖維素30gPEG-4003ml鄰苯二甲酸二乙酯6ml丙酮異丙醇800ml200ml包衣增重2%具體制備方法同實施例l,實施例4按照下述配方片芯共重350mg:磷酸川芎嗪乳糖甘露醇75mg120mg120mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.8mg其中，20XPVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可。乳糖含量范圍可為0240mg，相應(yīng)的，甘露醇含量范圍可為2400mg。包衣液按照下述配方醋酸纖維素30gPEG-4006ml鄰苯二甲酸二乙酯3ml丙酮異丙醇漏ml200ml包衣增重5%具體制備方法同實施例l,實施例5按照下述配方片芯共重350mg:磷酸川芎嗪氯化鈉甘露醇75mg210mg30mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.8mg其中，20XPVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可。氯化鈉含量范圍可為0240mg，相應(yīng)的，甘露醇含量范圍可為2400mg。包衣液按照下述配方醋酸纖維素30gPEG-40012ml卩苯二甲酸二乙酯9ml丙酮800ml異丙醇200ml包衣增重4%具體制備方法1、稱取磷酸川芎嗪75g，氯化鈉210g，乳糖30g，PVP30g，過60目篩混合幾次至混合完全，以20XPVP無水乙醇溶液為粘合劑，20目篩，濕法制粒，置于50度烘箱中烘干，時間約為10分鐘。取出后過篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂1.8g混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為10mm的片芯。2、稱取醋酸纖維素30g，量取PEG-40012ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解。3、將片芯置于常規(guī)的包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，包衣鍋溫度為3040°C，濕度約為50%，噴槍噴霧速率約為10ml/min，噴霧法包衣至片芯包衣增重4%，然后將包衣片放置于40。C烘箱中熟化1220h即得。按照中國藥典2005版的規(guī)定所得磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在12h內(nèi)累計釋放量與時間呈零級釋放模式。溶出數(shù)據(jù)見表3;曲線圖見附圖3，y二7.5889x+3.8504，R^0.9911。表3:<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例6按照下述配方:片芯共重350mg:磷酸川芎嗪氯化鈉甘露醇75mg180mg30mg30mgPVP30mg20XPVP無水乙醇溶液適量硬脂酸鎂1.8mg其中，20XPVP無水乙醇溶液參照本領(lǐng)域常規(guī)使用量，達到片芯用料基本粘合即可。包衣液按照下述配方:醋酸纖維素PEG-40030g12ml鄰苯二甲酸二乙酯9ml丙酮異丙醇800ml200ml包衣增重4%具體制備方法:1、稱取磷酸川芎嗪75g，氯化鈉210g，乳糖30g，PVP30g，過60目篩混合幾次至混合完全，以20XPVP無水乙醇溶液為粘合劑，20目篩，濕法制粒，置于50度烘箱中烘干，時間約為10分鐘。取出后過篩整粒，加入潤滑劑硬脂酸鎂1.8g混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為10mm的片芯。2、稱取醋酸纖維素30g，量取PEG-40012ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解。3、將片芯置于常規(guī)的包衣鍋中，調(diào)節(jié)包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，包衣鍋溫度為3040°C，濕度約為50%,噴槍噴霧速率約為10ml/min，噴霧法包衣至片芯包衣增重4%，然后將包衣片放置于40。C烘箱中熟化1220h即得。按照中國藥典2005版的規(guī)定所得磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的體外釋放度，磷酸川芎嗪在12h內(nèi)累計釋放量與時間呈零級釋放模式。溶出數(shù)據(jù)見表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>累計釋放量(%)16.1935.3149.5867.1178.6190.1權(quán)利要求1.一種磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，其特征在于所述片芯由磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑和潤滑劑與適量的含20％PVP粘合劑的無水乙醇溶液組成，所述磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑和和潤滑劑的重量比例為75∶240∶30∶1.8；所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯和溶劑組成，所述醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯與溶劑的重量體積比為30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述包衣增重占片芯重量的25%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述促滲透劑為乳糖、蔗糖、氯化鈉或甘露醇的一種或其中兩種的混合物。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述粘合劑為聚乙烯基吡咯烷酮；所述潤滑劑為硬脂酸鎂。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述溶劑為丙酮-異丙醇混合溶液；所述丙酮與異丙醇的體積比為4:1。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述片芯還包括溶解度調(diào)節(jié)劑碳酸氫鈉。7、一種權(quán)利要求1所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，以20XPVP無水乙醇溶液為粘合劑，過20目篩，濕法制粒，烘干，過篩整粒，加入潤滑劑混合均勻，用單沖壓片機壓成直徑為10mm的片芯；(2)稱取醋酸纖維素、量取聚乙二醇400和鄰苯二甲酸二乙酯溶于丙酮、異丙醇組成的混合溶液中，利用超聲使其完全溶解；(3)將片芯置于制藥常規(guī)使用的包衣鍋中，噴霧法包衣至片芯包衣增重達標后置于烘箱中熟化。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于步驟(1)所述烘干是于5(TC烘箱烘10分鐘。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于步驟(3)所述包衣鍋轉(zhuǎn)速為1040轉(zhuǎn)/min，溫度為3040°C，濕度為50%，噴槍噴霧速率為10ml/min。10、根據(jù)權(quán)利要求7所述磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于步驟(3)所述熟化是于4(TC烘箱中熟化1220h。全文摘要本發(fā)明公開了一種磷酸川芎嗪微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，所述片芯由磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑和潤滑劑與適量的含20％粘結(jié)劑的無水乙醇溶液組成，所述磷酸川芎嗪、促滲劑、粘合劑和潤滑劑的重量比例為75∶240∶30∶1.8；所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯和溶劑組成，所述醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯與溶劑的重量體積比為30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。本發(fā)明通過促滲透劑、致孔劑和增塑劑、膜厚度的優(yōu)化篩選，將TMPP制成能12h控制釋放的微孔滲透泵控釋片，有效提高藥物作用的時間，減少給藥次數(shù)，提高患者順應(yīng)性，并為同類藥物的劑型開發(fā)提供經(jīng)驗和技術(shù)。文檔編號A61K9/36GK101269049SQ200810027660公開日2008年9月24日申請日期2008年4月25日優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日發(fā)明者利劉,寧李,高崇凱申請人:廣東藥學院