專利名稱：：丹酚酸微孔滲透泵控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種丹酚酸微孔滲透泵控釋片及其制備方法。技術(shù)背景丹酚酸是中藥丹參水溶性有效成分，臨床上用于治療冠心病和腦動脈硬化。丹酚酸在藥理活性方面有對心臟的具有保護(hù)作用，對腦損傷的保護(hù)作用，抑制血栓的形成，抗血小板凝集具有良好的選擇性，抗白內(nèi)障形成作用，對肝，腎損傷的保護(hù)作用。目前國內(nèi)在丹酚酸的開發(fā)主要集中在靜脈注射粉針。但丹酚酸靜脈注射后在體內(nèi)分布快，消除快，難以維持長時(shí)間的有效血藥濃度。如多次靜注，順應(yīng)性也差。應(yīng)用滲透泵控釋片技術(shù)，在1224h內(nèi)藥物零級釋放，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的有效作用時(shí)間，具有良好的臨床順應(yīng)性和治療質(zhì)量。在口服DDS制劑中，滲透泵控釋片劑技術(shù)是實(shí)現(xiàn)零級釋放較為成熟的技術(shù)，成為1224h控釋給藥的一個(gè)理想的劑型。滲透泵系統(tǒng)釋藥機(jī)理及制備技術(shù)的研究近二十年由基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向?qū)嵱眉夹g(shù)。在該項(xiàng)研究中，激光打孔技術(shù)是其重要的關(guān)鍵技術(shù)。目前上市產(chǎn)品均為激光打孔控速釋放，結(jié)構(gòu)上分為單室滲透泵(單層或多層)、多室滲透泵。水溶性藥物可應(yīng)用于單室滲透泵，難溶性藥物可應(yīng)用更復(fù)雜的多室滲透泵?，F(xiàn)己有國際公司的維拉帕米、硝苯地平、奧昔布寧、沙丁胺醇、偽麻黃堿滲透泵片等產(chǎn)品上市，其中拜爾公司的硝苯地平滲透泵片在中國市場具有很強(qiáng)的技術(shù)和市場優(yōu)勢。國內(nèi)滲透泵片研究自九十年代以來比較活躍，研究的項(xiàng)目有數(shù)種，但由于激光技術(shù)和其他關(guān)鍵性技術(shù)的限制，其產(chǎn)業(yè)化僅僅是起步，研究項(xiàng)目大多為基礎(chǔ)研究。因而，開發(fā)非激光打孔的微孔滲透泵片是符合我國國情的可行的研發(fā)途徑，例如開發(fā)微孔型滲透泵片。微孔型滲透泵片在制備中無需用激光或機(jī)械打孔，是在與水分接觸后半透膜產(chǎn)生多微L。微多孔型滲透泵控釋膜中含有水溶性成份，與水接觸后溶解，使得控釋膜變?yōu)槲⒖啄?。微孔膜可以透水和可溶性成分。該系統(tǒng)主要靠滲透釋藥，簡單的滲透壓擴(kuò)散是此系統(tǒng)的主要推動力，克服了激光打孔的技術(shù)復(fù)雜性，使?jié)B透泵片的模型藥在1224h內(nèi)達(dá)到零級釋放。但是，如果要將不同的、具體的藥物制備成微多孔型滲透泵片，仍有許多需要克服和解決的技術(shù)問題，不同的藥物需要尋找不同的輔料配伍并確定輔料的不同用量等等，只有確定特定的、準(zhǔn)確和完整技術(shù)方案才可以實(shí)現(xiàn)所述藥物微多孔型滲透泵片的制備。目前尚未見任何關(guān)于丹酚酸微孔滲透泵控釋片的技術(shù)報(bào)道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是填補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的空白，提供一種丹酚酸微孔滲透泵控釋片。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片的制備方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來予以實(shí)現(xiàn)提供一種丹酚酸微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，所述片芯由丹酚酸原料藥、控釋輔料、潤滑劑與適量的無水乙醇組成，所述丹參酚酸原料藥、控釋輔料和潤滑劑的重量比例為50:150:1;所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯和溶劑組成，所述醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯與溶劑的重量體積比為30mg:612ml:39ml:1000ml。所述包衣增重占片芯重量的3%。所述丹參酚酸原料藥丹酚酸B含量為5090%，丹參素、原二茶醛和丹酚酸C含量為520%。控制方法是根據(jù)藥材的質(zhì)地選擇合乎要求的原藥材，或者根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)對藥材進(jìn)一步的精制提高丹酚酸B的含量。所述控釋輔料為乳糖、蔗糖、氯化鈉或甘露醇的一種或其中兩種的混合物。所述潤滑劑為硬脂酸鎂。所述溶劑為丙酮-異丙醇混合溶液；所述丙酮與異丙醇的體積比為4:1。所述醋酸纖維素中乙酰基重量百分含量2940%，結(jié)合酸重量百分含量5356%。所述包衣增厚2%5%。本發(fā)明同時(shí)提供了所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片的制備方法，包括以下步驟(1)將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，加入95%乙醇制軟材，過20目篩制粒，40。C干燥5min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，用9.5mm的沖頭壓片，制得片芯；(2)片芯置于包衣鍋，加入包衣液包衣后，烘箱中固化即得。步驟(2)所述固化是于4050。C烘箱中固化1216小時(shí)。本發(fā)明的有益效果是(1)本發(fā)明通過大量的實(shí)驗(yàn)篩選，在控制原料中丹酚酸B含量5090%，丹參素、原兒茶醛、丹酚酸C等成分515呢的基礎(chǔ)上，通過促滲透劑、致孔劑、增塑劑和膜厚度的優(yōu)化篩選，可實(shí)現(xiàn)丹酚酸在1224h內(nèi)達(dá)到零級釋放，應(yīng)用于制備治療冠心病和腦動脈硬化藥物，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的有效作用時(shí)間，具有良好的臨床順應(yīng)性和治療質(zhì)量。(2)本發(fā)明技術(shù)方案完整，制備方法簡單，設(shè)備要求低，批間工藝重現(xiàn)性非常好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。圖1均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化最佳處方10h的體外釋放曲線圖2均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化最佳處方在12h的體外釋放曲線圖3不同批次的丹酚酸微孔滲透泵控釋片12h的體外釋放曲線具體實(shí)施方式實(shí)施例1按照以下配方準(zhǔn)備片芯用料丹酚酸5075100mg蔗糖75112.5150mg<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>其中藥用酒精的用量參照制藥常規(guī)，能達(dá)到將片芯用料制軟材的目的即可。所有試劑采用本領(lǐng)域常用的市購試劑，以下實(shí)施例同。將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，加入95%乙醇制軟材，過20目篩制粒，4(TC干燥5min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，用9.5mm的沖頭壓片，制得片芯，硬度為67kg。按照以下配方準(zhǔn)備包衣液料醋酸纖維素30mg聚乙二醇40012ml鄰苯二甲酸二乙酯6ml丙酮800ml異丙醇200ml稱取醋酸纖維素30mg，量取聚乙二醇40012ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml異丙醇組成的混合溶液中，使其完全溶解。于包衣鍋中將片芯包衣，包衣鍋轉(zhuǎn)速10-40rpm，溫度40-60^，至包衣增重3%后，在40'C烘箱中固化12小時(shí)，即得丹酚酸微孔滲透泵控釋片。采用的醋酸纖維素中，乙?；亓堪俜趾?940%，結(jié)合酸重量百分含量5356%，能夠獲得較好的控釋膜。實(shí)施例2按照以下配方準(zhǔn)備片芯用料:丹酚酸5075100mg乳糖75112.5150mg氯化鈉75112.5150mg藥用酒精(95%乙醇)適量硬脂酸鎂1.01.52mg將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，加入95%乙醇制軟材，過20目篩制粒，4(TC干燥5min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，用9.5mm的沖頭壓片，制得片芯，硬度為67kg。按照以下配方準(zhǔn)備包衣液料醋酸纖維素30mg聚乙二醇4006ml鄰苯二甲酸二乙酯9ml丙酮800ml異丙醇200ml稱取醋酸纖維素30mg，量取聚乙二醇4006ml，鄰苯二甲酸二乙酯9ml，溶于由800ml丙酮，200ml異丙醇組成的混合溶液中，使其完全溶解。于包衣鍋中將片芯包衣至包衣增重3%后，在4050°C烘箱中固化1216小時(shí)，即得。實(shí)施例3按照以下配方準(zhǔn)備片芯用料丹酚酸5075100mg甘露醇75112.5150mg氯化鈉75112.5150mg藥用酒精適量硬脂酸鎂1.01.52mg將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，加入無水乙醇制軟材，過20目篩制粒，4(TC干燥5min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，用9.5mm的沖頭壓片，制得片芯，硬度為67kg/nnn2。按照以下配方準(zhǔn)備包衣液料醋酸纖維素30mg聚乙二醇4009ml鄰苯二甲酸二乙酯3ml丙酮800ml異丙醇200ml稱取醋酸纖維素30mg，量取聚乙二醇4009ml，鄰苯二甲酸二乙酯3ml，溶于由800ml丙酮，200ml異丙醇組成的混合溶液中，使其完全溶解。于包衣鍋中將片芯包衣后，在4(TC烘箱中固化12小時(shí)，即得。實(shí)施例4本發(fā)明丹酚酸微孔滲透泵控釋片溶出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1表表1均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化最佳處方組成對照表均勻設(shè)計(jì)優(yōu)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)優(yōu)滲透泵組成，，，，___片芯配方片芯320mg300mg丹參酚酸原料藥100邁g100mg110mg扁mg<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>包衣增重3%。表2均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化最佳處方在10h的累積釋放度_(紫外分光光度法測定)_T2h4h6h8h10h神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化24.1%39.9%53.2%66.7%77.8%均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化21.1%37.0%50.1%62.9%73.6%采用常規(guī)紫外分光光度法測定的10h的體外釋放曲線圖見附圖1，其中曲線l為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)化優(yōu)化處方的10h的體外釋放曲線，曲線2為均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方的10h的體外釋放曲線。表3均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化最佳處方在12h的累積釋放度_(高效液相色譜法測定)_T2h4h6h8h10h12h神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化23.3%39.1%53.9%66.1%77.3%90.3%均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化20.3%36.9%50.1%62.8%72.3%87.6%采用常規(guī)高效液相色譜法測定測定的12h的體外釋放曲線圖見附圖2，其中曲線1為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)化優(yōu)化處方的12h的體外釋放曲線，曲線2為均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方的12h的體外釋放曲線。表4不同批次的丹酚酸微孔滲透泵控釋片12h的體外釋放曲線(n=6)(高效液相色譜法測定)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>采用常規(guī)高效液相色譜法測定測定的不同批次的丹酚酸微孔滲透泵控釋片12h的體外釋放曲線圖(n=6)見附圖3，從附圖中可以觀察到曲線幾乎重合，不同批次批間工藝重現(xiàn)性良好。權(quán)利要求1.一種丹酚酸微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，其特征在于所述片芯由丹酚酸原料藥、控釋輔料、潤滑劑與適量的無水乙醇組成，所述丹參酚酸原料藥、控釋輔料和潤滑劑的重量比例為50∶150∶1；所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯和溶劑組成，所述醋酸纖維素、聚乙二醇400、鄰苯二甲酸二乙酯與溶劑的重量體積比為30mg∶6～12ml∶3～9ml∶1000ml。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述包衣增重占片芯重量的3%。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述丹參酚酸原料藥丹酚酸B含量為509(m，丹參素、原二茶醛和丹酚酸C含量為520%。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述控釋輔料為乳糖、蔗糖、氯化鈉或甘露醇的一種或其中兩種的混合物。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述潤滑劑為硬脂酸鎂。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述溶劑為丙酮-異丙醇混合溶液；所述丙酮與異丙醇的體積比為4:7、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述醋酸纖維素中乙?；亓堪俜趾?940%，結(jié)合酸重量百分含量5356%。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片，其特征在于所述包衣增厚2%5%。9、一種權(quán)利要求1所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于包括以下步驟-(1)將片芯用料分別過60目篩，按配比混合均勻，加入無水乙醇制軟材，過20目篩制粒，4(TC干燥5min，過20目篩整粒，加入潤滑劑混勻，用9.5mm的沖頭壓片，制得片芯；(2)片芯置于包衣鍋，加入包衣液包衣后，烘箱中固化即得。10、根據(jù)權(quán)利要求9所述丹酚酸微孔滲透泵控釋片的制備方法，其特征在于步驟(2)所述固化是于4050'C烘箱中固化1216小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開了一種丹酚酸微孔滲透泵控釋片，包括片芯和包衣，所述片芯由丹酚酸原料藥、控釋輔料、潤滑劑與適量的無水乙醇組成，所述丹酚酸原料藥、控釋輔料和潤滑劑的重量比例為50∶150∶1；所述包衣由醋酸纖維素、聚乙二醇400溶液和鄰苯二甲酸二乙酯組成。本發(fā)明在控制原料中丹酚酸B含量50～90％，丹參素、原兒茶醛、丹酚酸C等成分5～15％的基礎(chǔ)上，通過促滲透劑、致孔劑、增塑劑和膜厚度的優(yōu)化篩選，成功制備12小時(shí)釋放藥物85～95％，符合零級動力學(xué)釋放特征的滲透泵控釋片，應(yīng)用于制備治療冠心病和腦動脈硬化藥物，有利于藥物在體內(nèi)形成平穩(wěn)的血藥濃度，延長藥物的有效作用時(shí)間，具有良好的臨床順應(yīng)性和治療質(zhì)量。文檔編號A61K31/343GK101278920SQ20081002766公開日2008年10月8日申請日期2008年4月25日優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日發(fā)明者徐文進(jìn),寧李,高崇凱申請人:廣東藥學(xué)院