專利名稱：：2′-羧基-4′-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯衍生物及其制備和應(yīng)用，具體地說(shuō)涉及一種2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物及其制備和應(yīng)用。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中由于血管緊張素II(AngII)的存在導(dǎo)致其在血壓的調(diào)節(jié)過(guò)程中起著相當(dāng)重要的作用，因此被作為降壓治療的靶點(diǎn)受到廣泛的研究。自1994年，Dupont小組研發(fā)了第一個(gè)非肽類且具有口服活性的血管緊張素II受體(ATI亞型)拮抗劑氯沙坦(Losartan)之后，一系列類似的血管緊張素II受體拮抗劑相繼被開(kāi)發(fā)上市。如1996年12月上市的纈沙坦(valsartan)、1997年9月和12月分別上市的伊貝沙坦(Ibersartan)和伊普沙坦(Eprosartan)、1998年6月和11月分別上市的坎地沙坦(Candesartan)和替米沙坦(Telmisartan)，2002年4月上市的(Olmesartan)等。氯沙坦結(jié)構(gòu)大致可以分三部分組成聯(lián)苯基、咪唑基以及四氮唑基團(tuán)。這三部分基團(tuán)在和受體的結(jié)合中起著不同的作用。而對(duì)于此類結(jié)構(gòu)的大部分研究主要集中于對(duì)咪唑基的修飾，例如1997年上市的伊貝沙坦(irbesartan)。在伊貝沙坦(irbesartan)的結(jié)構(gòu)中，采用了大體積的烷基代替氯沙坦結(jié)構(gòu)中的氯原子，使藥物與ATI受體結(jié)合時(shí)占據(jù)更大的疏水空間；同時(shí)在伊貝沙坦(irbesartan)結(jié)構(gòu)中，咪唑環(huán)上的羰基類似于氯沙坦的CH2OH基團(tuán)，同樣能夠與ATI受體相互作用形成氫鍵。另外，四氮唑在合成和代謝上存在一定的缺陷，如合成四氮唑需要用到毒性的易爆原料疊氮化鈉；四氮唑在體內(nèi)容易以葡萄糖苷酸的形式被代謝，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間縮短，因而需要采用別的基團(tuán)來(lái)取代四氮唑基團(tuán)。
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物及其制備和應(yīng)用。通過(guò)基于伊貝沙坦(Irbesartan)的結(jié)構(gòu)，在結(jié)構(gòu)中用羧基替代四氮唑基團(tuán)，增加藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間，同時(shí)羧酸取代的聯(lián)苯原料易得，制備簡(jiǎn)單，可以大大降低成本，同時(shí)又可以保證了聯(lián)苯鄰位酸性基團(tuán)的存在，不影響藥物的活性。另外，在聯(lián)苯環(huán)上又引入F原子，利用F原子的吸電子效應(yīng)影響苯甲酸的酸性，增強(qiáng)生物活性。本發(fā)明的原理是利用氟原子強(qiáng)的吸電子作用影響聯(lián)苯羧酸的酸性，同時(shí)含氟有機(jī)化合物具有較高的脂溶性和疏水性，能促進(jìn)化合物在生物體內(nèi)的吸收和增加傳遞速度，使其生理作用發(fā)生變化。本發(fā)明的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，是通過(guò)Suzuki偶聯(lián)合成2'-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯，然后用N-溴代丁二酰亞胺(NBS)溴代后和雜螺環(huán)酮反應(yīng)，生成化合物I，具體反應(yīng)方程式如下本發(fā)明的2'-羧基-4，-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物，是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮，結(jié)構(gòu)如下所示(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>該化合物，是一類血管緊張素II受體拮抗劑，其熔點(diǎn)為158~160°C，易溶于二氯甲垸、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等有機(jī)溶劑。本發(fā)明的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，具體包括以下歩驟1)合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入2530mmol4-甲基苯硼酸、3035mmo12-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和過(guò)量K2C03、催化量的Ph3P和Pd(OAC)2，同時(shí)加入140150mL體積比為4:1的1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑，9511(TC加熱回流1.52.5小時(shí)，分離有機(jī)相，濃縮后柱層析分離，得2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯；其中，K2C03與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是68:1，催化劑Ph3P與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是0.60.8:1，催化劑Pd(OAC)2與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是0.40.6:1，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150:1100:1;2)合成4，-氟-4-甲基聯(lián)苯-2，-甲酸1015mmol2，-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯、3035mmo1氫氧化鈉、甲醇2030mL、水1015mL，5565T加熱回流4.55.5小時(shí)后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，棄去有機(jī)相，水相加質(zhì)量濃度為2%4%稀鹽酸中和，得白色物質(zhì)4'-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸；3)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入8.08.5mmo1的4，-氟-4-甲基聯(lián)苯-2，-甲酸和1520mL的CH2C12，冰浴下滴加草酰氯(1012mmoL)，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，旋干反應(yīng)液，加入無(wú)水四氫呋喃2025mL，冰浴下滴加叔丁醇鉀(8.08.5mmo1)，滴加完畢后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，干燥，柱層析分離得產(chǎn)物；柱層析分離中填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為120:卜150:1;4)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入3.54.0mmo12'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯、3.84.2mmo1N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、0.500.55mmo1偶氮二異丁腈(AIBN)、2030mL環(huán)己烷，7585'C加熱回流34小時(shí)反應(yīng)后，反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，固體用二氯甲垸洗滌，收集有機(jī)相，旋干后柱層析分離；柱層析分離，填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150:1200:1;5)合成2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4'-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2.62.7mmol的2-正丁基-l,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-l-烯-4-酮、質(zhì)量濃度為60%的氫化鈉67mmo1、無(wú)水四氫呋喃(THF)1020mL，4555"C攪拌0.5-1小時(shí)，冷卻后滴加0.09-0.11mol/L2'-叔丁氧羰基-4，-氟-4-溴甲基聯(lián)苯的四氫呋喃溶液20~25mL，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2.5~3.5小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，干燥后柱層析分離；柱層析分離，填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為4:12:1;6)合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4'-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮反應(yīng)瓶中加入0.60.7mmo1的2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮、12mLCF3COOH、24mL二氯甲烷，室溫?cái)嚢?.5-2.5小時(shí)，除去溶劑，加入乙醚，得白色2-正丁基-3-U2，-羧基-4，-氟(l,l-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮。本發(fā)明的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物可用于制備預(yù)防或治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病以及肺動(dòng)脈高壓等疾病的藥物。有益效果1)結(jié)構(gòu)中用羧基替代四氮唑基團(tuán)，增加藥物在體內(nèi)的存在時(shí)間；2)羧酸取代的聯(lián)苯原料易得，制備簡(jiǎn)單，可以大大降低成本，同時(shí)又可以保證了聯(lián)苯鄰位酸性基團(tuán)的存在，不影響藥物的活性；3)在聯(lián)苯環(huán)上引入F原子，利用F原子的吸電子效應(yīng)影響苯甲酸的酸性，增強(qiáng)生物活性；4)在自發(fā)性高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中，初步發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的降壓效果。圖1是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-萄甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮的iHNMR譜圖；圖2是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-萄甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮的13CNMR譜圖；圖3是2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮的質(zhì)譜圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。實(shí)施例12-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基甲基}-1,3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-步驟1:合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯250ml反應(yīng)瓶中加入4-甲基苯硼酸(5g，25mmo1)，2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(7.0g，30腿o1),過(guò)量K2C03(17.3g，0.175mol)，Ph3P(4.8g，O扁mol)和Pd(OAC)2(2.8g，0.013mol)，同時(shí)加入體積比為4:1的1,4-二氧六環(huán)和蒸餾水的混合溶劑150ml。100105'C加熱回流2小時(shí)，分離有機(jī)相，濃縮后硅膠H柱層析分離(洗脫劑是石油醚乙酸乙酯=150:1100:1)，得2，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯(纟)5.0g，產(chǎn)率82.60%。步驟2:合成4'-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸50ml反應(yīng)瓶中加入化合物2，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯(2.69g，llmmol)，氫氧化鈉(1.32g，33mmol)，甲醇20ml，蒸餾水10ml，6(TC加熱回流5小時(shí)后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取三次，棄去有機(jī)相，水相加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2%4%的稀鹽酸中和，有白色物質(zhì)酮(1))1.69g，產(chǎn)率66.62%。4'-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸的圖譜，如下iHNMR(400MHz，CDC13)S:7.67~7.12(m,7H,Ph-H),2.42(s,3H,Ph-CH3);MS(ESI)m/z:229.1[M-町。步驟3:合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯50ml反應(yīng)瓶中加入4，-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸(1.88g，8.17mmo1)禾卩CH2Cl215ml，冰浴下滴加草酰氯(0.86ml，lOmmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，旋干反應(yīng)液，加入無(wú)水THF20ml，冰浴下滴加叔丁醇鉀(0.92g,8.19mmo1)，滴加完畢后室溫?cái)嚢?小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，干燥，硅膠H柱層析分離(洗脫劑是石油醚乙酸乙2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯的圖譜，如下1HNMR(400MHz,CDC13)S:7.50-7.27(m,7H,Ph)，2.46(s，3H,PhCH2),1.32(s,9H,PhC00躍2);13CNMR(400MHz,CDC13)S:169.09,169.07,167.73，162,63，140.56，140.52,140.29,139.13，137.00，136.94,135.76，135.67,134.65,134.57,131.05，130.90,124.28,124.03，119.90,119.69,118.81,118.58,116.91，116.70,84.01,54.70,29.89,23.43。步驟4:合成2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-溴甲基聯(lián)苯50ml反應(yīng)瓶中加入2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯(lg,3.5mmol)，NBSC0.68g，3.8mmol)，AIBN(86mg，0.52mmol)，環(huán)己烷20ml，7585。C加熱回流34小時(shí)，反應(yīng)完全后，冷卻，抽濾，固體用二氯甲烷洗滌，收集有機(jī)相，旋干后硅膠H柱層析分離(洗脫劑是石油醚乙酸乙酯=150:1200:1)，得產(chǎn)物(纟)0.84g，產(chǎn)率65.79%。2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基聯(lián)苯的圖譜，如下'HNMR(400MHz,CDC13)S:7.52(dd，1H,J尸9.2Hz,Jf2.8Hz，Ph),7.43(d，2H,J=4.4HzPh),7.23~7.31(m,3H,Ph),7.15~7.22(m,1H，Ph),4.57(s,2H,PhCH2),1.25(s,9H,CH3);13CNMR(400MHz,CDC13)S:168.78,165.36,162.89,143.52,139.86,139.83,139.18，136.97,136.89,134.52,134.44,131.43,131.24,131.09，131.04，120.13,119.92,119.12,118.89,酯=120:1150:1)得產(chǎn)物(A)1.04g,產(chǎn)率44.22%。84.39,35.55,32.03,29.90。步驟5:合成2-正丁基-3-{2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4國(guó)酮50ml反應(yīng)瓶中加入2-正丁基-l,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-l-烯-4-酮(0.58g，2.63mmo1)，質(zhì)量濃度為60%的氫化鈉(0.25g，6.25mmo1)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入無(wú)水THF15ml，5(TC攪拌半小時(shí)，冷卻后滴加2，-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基聯(lián)苯(0.80g，2.2mmo1)的THF2025mL溶液滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，、干燥后硅膠H柱層析分離(洗脫劑是石油醚乙酸乙酯=4:12:l)得產(chǎn)物(纟)0.33g，產(chǎn)率30.65%。2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮的圖譜，如下'麗MR(400MHz,CDC13)5:7.47(dd，1H，力-9.2Hz，J產(chǎn)2.8Hz，Ph)，7.14~7.27(m，6H，Ph),4.72(s，2H，PhCH2)，2.35(t，2H，J:7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，2.01~1.79(m，8H，CH2CH2CH2CH2)，1.61(quint，2H，力7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.35(sext，2H，J=7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3)，1.25(s，9H，3CH3)，0.89(t，3H，J=7.6Hz，-CH2CH2CH2CH3);MS(ESI)m/z:479.2[M+H]+。步驟6:合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮50ml反應(yīng)瓶中加入2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-l-烯-4-酮(0.30g，0.63mmo1)，2mlCF3COOH，2ml二氯甲烷，室溫?cái)嚢?f丫OH小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加入乙醚，可見(jiàn)白色晶體析出，抽濾后干燥得產(chǎn)物(I)0.26g，產(chǎn)率99.3%。2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮的圖譜，如下iHNMR(400MHz，DMSO)S:9.08(s，1H,PhCOOH),7.66(dd,1H,/尸8.8Hz，J產(chǎn)2.8Hz，Ph),7.23~7.33(m,6H,Ph),4.81(s,2H,PhCH2),2.67(t，2H，J=7.6Hz,Qi2CH2CH2CH3),1.99~2.15(m,8H，CH2CH2CH2CH2)，1.56(quint,2H,J:7.6Hz,CH2Qi2CH2CH3)，1.29(sext,2H,^7.6Hz,CH2CH2CH2CH3),0.86(t,3H，J^7.6Hz，N=CCH2CH2CH2Qi3);13CNMR(400MHz，DMSO)S:170.91,164.99,162.55,161.23,142.10,139.59，137.47,136.92,135.46,131.63，129.33,120.66,120.45,118.67,118.44,76.09,45.82,39.55，30.08，29.12,28.08，24.24,16.21;MS(ESI)m/z:423.1[M+H]+。實(shí)施例2降壓藥物活性篩選實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)30只，健康，羋$各半(雌性未孕)，購(gòu)自上海必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司，合格證號(hào)滬動(dòng)合證證字第152號(hào)；受試藥品降壓活性化合物2-正丁基-3-{[2'-羧基-4'-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-l-烯-4-酮(化合物I)陽(yáng)性對(duì)照藥氯沙坦，臨床用量為50mg/kg，設(shè)人體重為60kg，人用劑量為5/6mg/kg，換算為大鼠劑量5mg/kg，氯沙坦分子量為461，換算成摩爾濃度為1.86mol/L，陽(yáng)性對(duì)照藥相當(dāng)于藥效實(shí)驗(yàn)中劑量(低、中、高劑量之比為l:2:4)，設(shè)定為3.72mol/L。實(shí)驗(yàn)方法選用30只自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)模型，分為空白組，陽(yáng)性對(duì)照組，化合物l給藥組，用小動(dòng)物無(wú)創(chuàng)傷血壓換能器經(jīng)載波放大之后連至MPA-HBBS型清醒自由活動(dòng)動(dòng)物血壓記錄分析系統(tǒng)(上海，奧爾科特)，四肢皮下插入針形電極，連接到交流放大器用于監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)二導(dǎo)聯(lián)心電圖。尾袖發(fā)測(cè)量清醒大鼠尾動(dòng)脈平均動(dòng)脈壓(MAP)，收縮壓(SAP)，舒張壓(DAP)，心率(HR)及心電圖(ECG)。試驗(yàn)時(shí)將化合物1配制成濃度為3.72mol/L的水溶液。陽(yáng)性對(duì)照藥氯沙坦片，試驗(yàn)時(shí)配制成濃度為3.72mol/L的水溶液。各組動(dòng)物每天按上述劑量灌胃給藥1次，空白組給同體積的生理鹽水，連續(xù)用藥2周。血壓測(cè)定釆用無(wú)創(chuàng)測(cè)量大鼠血壓的尾動(dòng)脈搏動(dòng)法，所有大鼠分別于給藥前及給藥后1個(gè)月各測(cè)血壓1次，每次血壓取3次測(cè)量的平均值。血漿內(nèi)皮素(ET)、NO的測(cè)定采用2ml，注入含10%的EDTA二鈉30和抑肽酶40的試管中，混勻，4'C，3000r/min離心10min，分離血漿，放一2(TC的冰箱內(nèi)保存。測(cè)定前使樣本置于室溫中復(fù)融，再次4X:，3000r/min離心5mn，取上清測(cè)定，然后按個(gè)自試劑說(shuō)明書嚴(yán)格操作。數(shù)據(jù)處理所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差(S士SD)表示，用藥后各組間血壓、NO及ET比較用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的方差分析，如各組總體均數(shù)不等，再用多個(gè)樣本均數(shù)建的多重比較，即q檢驗(yàn)進(jìn)行處理。實(shí)驗(yàn)結(jié)果血壓結(jié)果以治療前血壓差值作為變量，各組均值比較有顯著差異(P<0.01)，再經(jīng)多樣本均數(shù)的q檢驗(yàn)證明，化合物l組及陽(yáng)性對(duì)照與空白組比較有顯著差異(P<0.01)，化合物1組與陽(yáng)性對(duì)照組比較無(wú)顯著差異(P<0.01)，說(shuō)明化合物1具有明顯的降壓作用，活性與氯沙坦相當(dāng)。一氧化氮(NO)結(jié)果用藥后NO值經(jīng)方差分析(P〈0.05)，說(shuō)明各組之間比較有顯著差異，再經(jīng)多樣本均數(shù)q檢驗(yàn)證明，化合物l組明顯優(yōu)于其他組(P<0.05)內(nèi)皮素(ET)結(jié)果用藥后ET值經(jīng)方差分析(P〈0.01)，說(shuō)明各組之間比較有極顯著差異，再經(jīng)多樣本均數(shù)的q檢驗(yàn)證明，化合物l組明顯優(yōu)于其他組(P〈0.01)。表l實(shí)驗(yàn)后各組血壓、一氧化氮(NO)及內(nèi)皮素(ET)值比較(x±N=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注與空白組比較**PO.01;與陽(yáng)性對(duì)照組比較#P<0.05，##P<0.0權(quán)利要求1.一種2’-羧基-4’-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物，其特征在于該化合物是2-正丁基-3-{[2’-羧基-4’-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮，其結(jié)構(gòu)為id="icf0001"file="A2008100405860002C1.tif"wi="53"he="52"top="43"left="31"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其熔點(diǎn)為158～160℃。2.2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，包括以下步驟1)合成2'-甲氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入2530mmol4-甲基苯硼酸、3035mmo12-溴-5-氟苯甲酸甲酯，和過(guò)量K2C03，催化量的Ph3P和Pd(OAC)2，同時(shí)加入140150mL體積比為4:1的1,4-二氧六環(huán)和水的混合溶劑，95110。C加熱回流1.52.5小時(shí)，分離有機(jī)相，濃縮后柱層析分離，得2'-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯，其中，K2C03與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是68:1，催化劑Ph3P與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是0.60.8:1,催化劑Pd(OAC)2與4-甲基苯硼酸的摩爾數(shù)比是0.40.6:1;2)合成4'-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸反應(yīng)瓶中加入1012mmo12，-甲氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯、3035mmo1氫氧化鈉、甲醇2030mL、水1015mL，5565。C加熱回流4.55.5小時(shí)后，旋干甲醇，水相用乙醚萃取，棄去有機(jī)相，水相加稀鹽酸中和，得4'-氟-4-甲基聯(lián)苯-2'-甲酸；3)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入8.08.5mmo1的4，-氟-4-甲基聯(lián)苯-2，-甲酸和1520mL的CH2C12，冰浴下滴加1012mmoL草酰氯，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，旋干反應(yīng)液，加入2025mL無(wú)水四氫呋喃，冰浴下滴加8.08.5mmol叔丁醇鉀，滴加完畢后室溫?cái)嚢?2小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，干燥，柱層析分離得產(chǎn)物；4)合成2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基聯(lián)苯反應(yīng)瓶中加入3.54.0mmo1的2，-叔丁氧羰基-4，-氟-4-甲基聯(lián)苯、3.84.2mmo1N-溴代丁二酰亞胺、0.500.55mmol偶氮二異丁腈、2030mL環(huán)己烷，7585。C加熱回流3~4小時(shí)反應(yīng)后，冷卻，抽濾，固體用二氯甲烷洗滌，收集有機(jī)相，旋干后柱層析分離；其熔點(diǎn)為158~160°C。5)合成2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4，4)壬-1-烯-4-酮氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2.62.7mmol的2-正丁基-l，3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-l-烯-4-酮、質(zhì)量濃度為60°/。的氫化鈉67mmo1、無(wú)水四氫呋喃1020mL，4555'C攪拌0.5-1小時(shí)，冷卻后滴加0.090.11mol/L2'-叔丁氧羰基-4'-氟-4-溴甲基聯(lián)苯的四氫呋喃溶液20~25mL，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2.5~3.5小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相，干燥后柱層析分離；6)合成2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1，1-聯(lián)苯)-4-萄甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮反應(yīng)瓶中加入0.60.7mmo1的2-正丁基-3-{[2，-叔丁氧羰基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-基]甲基}1,3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮、12mL的CF3COOH、24mL的二氯甲烷，室溫?cái)嚢?.5~2.5小時(shí)，除去溶劑，加入乙醚，得2-正丁基-3-{[2，-羧基-4，-氟(1,1-聯(lián)苯)-4-萄甲基}1，3-二氮雜螺環(huán)(4,4)壬-1-烯-4-酮。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，其特征在于所述步驟l)中，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150:1100:1。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，稀鹽酸的質(zhì)量濃度是2%4%。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為120:1150:1。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，其特征在于所述步驟4)中，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為150:1200:1。7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物的制備方法，其特征在于所述步驟5)中，柱層析分離中的填充劑為硅膠H，洗脫劑為石油醚乙酸乙酯的混合溶劑，混合比例范圍為4:12:1。8.—種2'-羧基-4'-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物應(yīng)用于制備預(yù)防或治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病以及肺動(dòng)脈高壓疾病的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一種2′-羧基-4′-氟聯(lián)苯雜螺環(huán)酮化合物及其制備和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)通式為右式(I)；制備通過(guò)Suzuki偶聯(lián)合成2′-甲氧羰基-4′-氟-4-甲基聯(lián)苯，然后用N-溴代丁二酰亞胺溴代后和雜螺環(huán)酮反應(yīng)，生成化合物I。應(yīng)用該類化合物可用于制備預(yù)防或治療高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病以及肺動(dòng)脈高壓等疾病的藥物，是一類血管緊張素II受體拮抗劑。本發(fā)明的藥物增加了在體內(nèi)的存在時(shí)間；增強(qiáng)了生物活性；制備簡(jiǎn)單，成本降低。文檔編號(hào)A61P9/12GK101318934SQ20081004058公開(kāi)日2008年12月10日申請(qǐng)日期2008年7月15日優(yōu)先權(quán)日2008年7月15日發(fā)明者筠孫,張丹萍,張薇莉,楊曉霞,娟田,婷辛,驪郄,陳志龍,麗高申請(qǐng)人:東華大學(xué)